Способ получения мицеллярных комплексов меди (II) с использованием неионогенных поверхностно-активных веществ (ПАВ) Российский патент 2020 года по МПК C07F1/08 C23F11/00 

Изобретение относится к коллоидным системам и растворам. Получаемые предложенным способом мицеллярные комплексы могут быть использованы в рецептуре косметических профилактических средств, обладающих фунгицидным и антисептическим действием, в приготовлении составов с фунгицидным и антисептическим действием для применения в медицине, ветеринарии и строительстве.

В настоящее время мицеллярные комплексы представляют немалый научный интерес. Благодаря своим свойствам, данные структуры находят применение во многих областях: пищевой, фармацевтической, нефтедобывающей, а также косметической промышленности. Структура мицелл позволяет поместить внутрь оболочки активный компонент, стабилизируя его и защищая от воздействия факторов окружающей среды, а, кроме этого, благодаря размерам и структуре, схожей со структурой биологических объектов-липосом, облегчает проникновение сквозь клеточные мембраны, что приводит к более интенсивному воздействию. Получение мицеллированных стабильных комплексов катионов меди позволит улучшить известные антисептические и фунгицидные свойства составов на основе меди.

Известен ряд работ, в которых рассматривается получение фунгицидных и антисептических препаратов на основе меди, а также помещение активных косметических компонентов в мицеллярную оболочку.

Известен способ борьбы с бактериально-грибковыми инфекциями (Патент РФ на изобретение №2094988, дата приоритета: 02.04.1993). Медьсодержащие композиции, как правило, не стабильны. В данном способе осуществляют покрытие защищаемого объекта медьсодержащей композицией, состоящей из водного раствора комплекса меди и 0,2-80 мас. % частично нейтрализованного водорастворимого карбоксилсодержащего полимера. Полученный препарат относят к композиционным соединениям, стабилизацию гидроксида меди осуществляют за счет взаимодействия с поликарбоновыми кислотами. Применение данного способа ограничивается сельским хозяйством.

Также известен состав с бактерицидными свойствами (Патент РФ на изобретение №21868100, дата приоритета: 20.07.2000). Рассмотренные в патенте покрытия с бактерицидными свойствами преимущественно используются для изготовления лакокрасочных материалов, пленкообразователей, пропиток, сухих смесей, которые могут быть применены в строительстве. В качестве металлосодержащего бактерицидного компонента в данном случае использованы наноструктурные частицы металлов, в том числе меди, которые вводятся в состав композитного материала для обработки поверхностей. К недостаткам данного изобретения можно отнести дороговизну наночастиц металлов и большой их расход при введении в композицию.

При рассмотрении работ, связанных с разработкой лекарственных и профилактических средств, которые можно использовать в медицине, выделяется перечень антисептических составов с использованием частиц металлов меди и серебра в виде коллоидных или наночастиц, в которых данные металлы являются нуль-валентными.

Например, известен патент РФ на изобретение №2429820 «Антисептическая мазь наружного применения (2 варианта)» (дата приоритета: 24.09.2009). В вазелин или смесь вазелина и ланолина диспергируют бентонитовые потошки с интеркалированными катионами серебра или меди, которые получают при модификации неорганических солей этих металлов. Данный состав имеет ограничения по способу применения и используется только в форме мази.

В техническом решении по патенту РФ на изобретение №2331407 «Рецептура геля (варианты)» (дата приоритета: 09.11.2006) для повышения активности препарата предложен гель в виде липосомальной формы водорастворимых веществ с антисептическим агентом на основе электролитического серебра. Дополнительные энергетические затраты при электролитическом процессе и использование в виде геля ограничивают его применение.

Наиболее интересными для использования представляются водные растворы, содержащие медь в различных формах, поскольку расширяют область применения. Использование водных растворов предполагает дополнительную стабилизацию металлических частиц, в какой бы форме они не находились.

Так, в Патенте РФ на изобретение №2574400 «Имидазолмалат меди(II), проявляющий антибактериальную активность, и способ его получения» (дата приоритета: 20.03.2015) получают координационные соединения металлов, а именно меди, проявляющие антибактериальную активность. Изобретение может быть использовано в медицине и ветеринарии для целей химиотерапии. Недостатком данного изобретения является то, что синтез проводится в несколько стадий и представляется трудоемким. Кроме того, согласно описанию, полученное соединение обладает хорошими антисептическими свойствами, но отсутствует информация о стабильности и сохранении активности спустя некоторое время.

Известны способы получения органических солей меди с органическими кислотами. В патенте РФ на изобретение №2256648 «Способ получения солей меди (II) с дикарбоновыми кислотами» (дата приоритета: 27.02.2004) из растворов неорганических солей меди при взаимодействии с дикарбоновыми кислотами получают тартраты, сукцинаты и некоторые другие соли меди. В работе «Соединения лейцина с катионами меди (II) в водных растворах» (Бондарева Л.П., Русина Е.В., Овсянникова Д.В. Соединения лейцина с катионами меди (II) в водных растворах // Вестник Воронежского государственного университета инженерных технологий. 2017. №4(74), с. 175-180) получают координационные соединения меди с аминокислотами, в частности с лейцином. Полученные соли хорошо растворимы в воде, проявляют антибактериальные свойства, но при длительном хранении велика вероятность гидролиза.

Также известны работы, в которых в качестве мицеллярной оболочки использовались поверхностно-активные вещества (ПАВ), а внутрь структуры инкапсулировались активные компоненты, например, витамины.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению по совокупности существенных признаков является Патент РФ на изобретение № 2303036 «Солюбилизат из аскорбиновой кислоты и эмульгатора, смесь солюбилизатов, способ изготовления солюбилизата и его применение (варианты)» (дата приоритета: 29.05.2003), включающий получение стабильных солюбилизатов за счет добавок полисорбата в высокой концентрации. В полученном растворе зафиксировано наличие мицелл с размером 100 нм. Данная композиция обладает повышенной биологической активностью и применяется в качестве биологически-активных добавок и антиоксидантов. К недостаткам изобретения можно отнести отсутствие информации о возможности включения в состав мицеллы металлических частиц в той или иной форме.

Задачей настоящего изобретения является разработка способа получения устойчивого мицеллярного комплекса на основе катионов меди (II), стабилизированной двуслойной оболочкой неионогенных ПАВ, который позволит в значительной степени увеличить седиментационную устойчивость и светоустойчивость полученных атисептических и фунгицидных составов.

Эта задача решается за счет подбора поверхностно-активного вещества, способного к комплексообразованию с катионом меди (II) и вспомогательного поверхностно-активного вещества (со-ПАВ), стабилизирующего полученный комплекс. Соотношение компонентов для эффективного мицеллообразования определяется через критическую концентрацию мицеллообразования (ККМ) смеси ПАВ в присутствии соли меди. Устойчивость комплекса (К_уст) определялась спектрофотометрически, а изменение распределения частиц по размерам в полученной коллоидной системе методом динамического светорассеяния во времени.

При решении поставленной задачи создается технический результат, заключающийся в получении мицеллярных комплексов меди (II) с использованием неиогоненного ПАВ-комплексообразователя и стабилизирующего со-ПАВ, обладающего высокой стабильностью, седиминтационной устойчивостью и биологической (антисептической и фунгицидной) активностью.

Способ осуществлялся следующим образом. В качестве ПАВ-комплексообразователя был выбран децил глюкозид, в качестве стабилизатора со-ПАВ Твин-80. Оба вещества являются неионогенными и находят широкое распространение в рецептурах косметических средств. К рассчитанной массе децил глюкозида добавляют фиксированный объем бидистиллированной воды либо воды для лабораторного анализа (ГОСТ Р 52501-2005) при комнатной температуре и постоянном перемешивании на магнитной мешалке (допускается перемешивание вручную) до образования прозрачного раствора. Затем берут рассчитанную навеску ацетата меди (ЧДА) и помещают в полученный раствор ПАВ, при этом раствор принимает интенсивную голубую окраску. Далее к полученному раствору последовательно добавляют рассчитанную навеску Твин-80 и бидистиллированную воду до необходимой массы раствора. При этом раствор становится практически бесцветным. После этого емкость с раствором закрывают и помещают в темное место не менее чем на одни сутки. Навески рассчитывают исходя из определенных экспериментально значений ККМ смеси взятых поверхностно-активных веществ при совместном присутствии с ацетатом меди. ККМ определяли вискозиметрическим и рефрактометрическим методами. Устойчивые мицеллярные комплексы образуются при следующих массовых долях компонентов: 2% децил глюкозида, 4% Твин-80, 0,1% ацетата меди. Рассчитанная степень мицеллирования при спектрофотометрическом определении остаточной меди составила K=99,45%.

Устойчивость систем контролировали путем измерения размеров мицелл в полученной коллоидной системе методом динамического светорассеяния.

Таблица 1 – Распределение частиц по размерам и изменение с течением времени

1 неделя 6 месяцев Размер, нм Интенсивность, % Размер, нм Интенсивность, % 9,171 63,1 8,870 62,3 385,2 31,8 330,1 29,5 4079 5,1 4082 8,3

Из таблицы 1 видно, что в полученной коллоидной системе содержатся частицы трех типов. Частицы с размером 300-400 нм относятся к мицеллярным комплексам, содержащим медь (II). При анализе смеси ПАВ без добавления соли меди (II) такие частицы отсутствуют. В течение 6 месяцев в распределении частиц по размерам существенных изменений не произошло. Дополнительно кондуктометрически была установлена температура, при которой происходило разрушение комплекса, и которая составила 47°С.

Биологическую активность проверяли с помощью микробиологической тест-системы, а также в соответствии с методикой, указанной в ГОСТ 12038-84.

Таблица 2 – Влияние катионов меди (II) на прорастание зерен пшеницы в течение 7 дней

Раствор Всхожесть,
кол-во Средняя длина проростков, мм 1 см³ дистиллированной воды 10/10 1,9±0,3 1 см³ р-р соли Cu²⁺; 0,1% 9/10 1,4±0,7 1 см³ миц. Cu²⁺; 0,1% 8/10 1,1±0,6

Из таблицы 2 видно, что раствор, содержащий мицеллярные комплексы меди (II), обладает более заметным угнетающим действием на прорастающие зерна пшеницы.

С помощью тест-системы можно обнаружить следующие виды микроорганизмов: Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Candida albicans, Saccharomyces cerevisiae по площади окрашенных образований, проявляющихся через некоторое время (указаны площади для стороны 1 и стороны 2). Таблица 3 показывает, что при нанесении раствора, содержащего мицеллярные комплексы меди (II), в течение 10 дней указанные микроорганизмы не обнаруживаются.

Таблица 3 – Микробиологическое тестирование тест-система PCA+TTC +Neutralizing / ROSE Bengal CAF + Neutralizing

Раствор 3 день,
S_ср, мм² 7 день,
S_ср, мм² 10 день,
S_ср, мм² 1 см³ дистиллированной воды 1,29/0,71 3,1/0,9 11,8/1,8 1 см³ миц. Cu²⁺; 0,1% 0 0 0

Таким образом, использование предлагаемого способа получения устойчивых мицеллярных комплексов меди (II) позволяет получить коллоидные системы с термической устойчивостью до 45°С, устойчивостью не менее года при хранении в неосвещенном месте и не менее полугода при хранении на свету, и повышенной биологической активностью по сравнению с немицеллированными формами.

Изобретение относится к коллоидным системам и растворам. Получаемые предложенным способом мицеллярные комплексы могут быть использованы в рецептуре косметических профилактических средств, обладающих фунгицидным и антисептическим действием, в приготовлении составов с фунгицидным и антисептическим действием для применения в медицине, ветеринарии и строительстве. Способ получения устойчивых в водных растворах мицеллярных комплексов на основе катионов меди (II) включает постоянное перемешивание при комнатной температуре поверхностно-активного вещества (ПАВ) децил глюкозида с бидистиллированной водой до образования прозрачного раствора, в который добавляют ацетат меди в качестве биологически активного агента, при этом раствор принимает голубую окраску, далее к полученному раствору последовательно добавляют неионогенное ПАВ Твин-80 в качестве стабилизатора и бидистиллированную воду при следующем соотношении компонентов: 2% децил глюкозида, 4% Твин-80, 0,1% ацетата меди и бидистиллированная вода, при этом раствор становится бесцветным, после чего емкость с раствором помещают в темное место не менее чем на одни сутки, с получением раствора с комплексами меди (II) в двухслойной мицеллярной оболочке. Полученные мицеллярные комплексы проявляют повышенную биологическую активность по сравнению с немицеллированными формами меди и устойчивость не менее года при хранении в неосвещенном месте и не менее полугода при хранении на свету. 3 табл.

Способ получения устойчивых в водных растворах мицеллярных комплексов на основе катионов меди (II), включающий постоянное перемешивание при комнатной температуре поверхностно-активного вещества (ПАВ) децил глюкозида с бидистиллированной водой до образования прозрачного раствора, в который добавляют ацетат меди в качестве биологически активного агента, при этом раствор принимает голубую окраску, далее к полученному раствору последовательно добавляют неионогенное ПАВ Твин-80 в качестве стабилизатора и бидистиллированную воду при следующем соотношении компонентов: 2% децил глюкозида, 4% Твин-80, 0,1% ацетата меди и бидистиллированная вода, при этом раствор становится бесцветным, после чего емкость с раствором помещают в темное место не менее чем на одни сутки, с получением раствора с комплексами меди (II) в двухслойной мицеллярной оболочке.