УСТРОЙСТВА ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА, ИМЕЮЩИЕ ОТДЕЛЯЕМЫЕ МИКРОИГЛЫ Российский патент 2020 года по МПК A61M37/00 

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Данная заявка имеет приоритет по предварительной заявке на патент США No. 62/149,043, поданной 17 апреля 2015 г., которая включена в настоящее описание путем ссылки.

Уровень техники

Настоящее описание в целом относится к микроиглам для переноса лечебных, диагностических, косметических, биологических или других молекул в биологические ткани, из биологических тканей или по биологическим тканям, включая кожу.

Микроиглы имеют малый размер, что позволяет направленно вводить их в слои ткани относительно безболезненным образом. Однако их малый размер обычно требует совместного использования микроигл с подложкой или другой структурой, чтобы обеспечивать работу с ними в процессе производства и применения для биологической ткани (т.е. при введении микроигл в биологическую ткань). Таким образом, может быть необходимо чтобы после применения подложка или другая структура (например, накладка) оставалась на поверхности ткани после введения микроигл и в период высвобождения лекарственного средства или другого агента, что может быть неблагоприятным фактором.

Подложка или другая структура после проникновения микроигл в биологическую ткань может причинять дискомфорт и/или быть неудобной для пациента и/или субъекта и подвергаться воздействию внешних сил, которые нежелательным образом изменяют местоположение или характеристики микроигл. Кроме того, используемые в настоящее время подложки и другие структуры, связанные с микроиглами, не обеспечивают удобного и/или надежного и быстрого способа отделения микроигл от подложек или других структур.

Микроиглы благодаря их размеру можно направленно вводить в конкретные соли ткани и обеспечивать управляемое высвобождение лекарственного средства в эти ткани. Желательно создать дополнительные технологии управления кинетикой высвобождения, чтобы увеличить количество типов и диапазоны обеспечиваемых профилей высвобождения. Например, хотя известно, что определенные матричные материалы высвобождают лекарственные средства с определенной скоростью, существующие конфигурации микроигл не обладают способностью “сведения к нулю” или существенного увеличения либо уменьшения скорости высвобождения лекарственного средства в требуемый момент времени после их размещения. Традиционные конфигурации также не могут обеспечить создание механизма для задания направления диффузии при высвобождении лекарственного средства и/или не могут управлять областью микроигл, из которых происходит высвобождение лекарственного средства.

Сохраняется потребность в усовершенствовании конструкций устройств доставки лекарственного средства для улучшения введения и отделения микроигл, и/или управления скоростью высвобождения лекарственного средства и контроля местоположения.

Сущность изобретения

Разработаны усовершенствованные устройства доставки лекарственного средства и способы доставки лекарственного средства, направленные на удовлетворение одной или более из вышеописанных потребностей.

В одном аспекте предложено устройство доставки лекарственного средства для доставки лекарственного средства, имеющее отделяемые микроиглы. В одном варианте осуществления устройство доставки лекарственного средства с отделяемыми микроиглами включает в себя подложку, имеющую сторону микроигл и противоположную заднюю сторону, массив микроигл, проходящих от стороны микроигл подложки и содержащих лекарственное средство, опорный слой, расположенный на противоположной задней стороне подложки, и по меньшей мере один элемент, выполненный с возможностью отделения массива микроигл от подложки при приложении силы к подложке, достаточной для того, чтобы массив микроигл по меньшей мере частично проник в поверхность ткани.

В другом варианте осуществления устройство доставки лекарственного средства, имеющее отделяемые микроиглы, включает в себя корпус, имеющий нажимную часть, подложку, имеющую сторону микроигл и противоположную заднюю сторону, массив микроигл, проходящих от стороны микроигл подложки и содержащих лекарственное средство, и опорный слой, расположенный на противоположной задней стороне подложки и установленный с возможностью перемещения в корпусе, при этом нажимную часть выполнена с возможностью, при нажатии на нее, прикладывать или активировать сдвиговое усилие, действующее по меньшей мере на опорный слой или подложку, которое приводит к отделению массива микроигл от подложки. Сдвиговое усилие в вариантах осуществления представляет собой поворотное или линейное/боковое сдвиговое усилие. Устройство доставки лекарственного средства может также включать в себя устройство, прикладывающее сдвиговое усилие при нажатии нажимной части.

В одном аспекте предложен способ введения микроигл в биологическую ткань для введения лекарственного средства в биологическую ткань. В вариантах осуществления способы включают в себя размещение на поверхности биологической ткани устройства доставки лекарственного средства, содержащего массив микроигл, содержащих лекарственное средство и походящих от подложки, и приложение к устройству силы, приводящей к (i) проникновению массива микроигл в поверхность ткани и (ii) отделению массива микроигл от подложки. Этапы размещения и прикладывания силы каждый в отдельности или оба могут выполняться вручную. В одном варианте осуществления проникновение в поверхность ткани и отделение массива микроигл от подложки выполняют по существу одновременно.

В другом аспекте предложено устройство доставки лекарственного средства, способное контролировать скорость и/или направление высвобождение лекарственного средства. В одном варианте осуществления устройство доставки лекарственного средства включает в себя массив микроигл, содержащих лекарственное средство и проходящих от основания, а также систему для инициирования, после того как микроиглы по меньшей мере частично введены в биологическую ткань, изменения скорости высвобождения лекарственного средства из микроигл в биологическую ткань. В другом варианте осуществления устройство доставки лекарственного средства включает в себя подложку, имеющую сторону микроигл и противоположную заднюю сторону, массив микроигл, проходящих от стороны микроигл подложки и содержащих лекарственное средство, опорный слой, расположенный на противоположной задней стороне подложки, а также барьер, выполненный с возможностью обеспечения (i) высвобождения лекарственного средства в течение дискретных периодов времени при имплантации или после нее, (ii) управления областью микроигл, из которой происходит высвобождение лекарственного средства, или (iii) сочетания указанного. В дополнительном варианте осуществления устройства доставки лекарственного средства включают в себя барьер, выполненный с возможностью управления скоростью высвобождения лекарственного средства и/или местом высвобождения лекарственного средства.

Дополнительные аспекты частично будут изложены в нижеследующем описании и частично станут очевидными из этого описания, либо могут быть усвоены путем практического применения аспектов, описанных ниже. Преимущества, описанные ниже, реализуются и приобретаются посредством элементов и их комбинаций, конкретно указанных в прилагаемой формуле изобретения. Следует понимать, что как приведенное выше общее описание, так и нижеследующее подробное описание приведены лишь в качестве примера с целью пояснений и не носят ограничительного характера.

Краткое описание чертежей

На ФИГ. 1A на виде в разрезе изображен один вариант осуществления устройства доставки лекарственного средства, имеющего массив микроигл, где микроиглы содержат пример заданной области разрушения.

На ФИГ. 1B на виде в разрезе изображен один вариант осуществления устройства доставки лекарственного средства, имеющего массив микроигл, где участок микроигл проник в поверхность биологической ткани.

На ФИГ. 1C на виде в разрезе изображен один вариант осуществления устройства доставки лекарственного средства, где заданная область разрушения разрушена, отделив микроиглы от их подложки, после того как микроиглы введены в биологическую ткань.

На ФИГ. 2A на виде в разрезе изображен один вариант осуществления устройства доставки лекарственного средства, а также изображено отделение микроигл, содержащих один пример заданной области разрушения.

На ФИГ. 2B на виде в разрезе изображен один вариант осуществления устройства доставки лекарственного средства, а также изображено отделение микроигл, содержащих другой пример заданной области разрушения.

На ФИГ. 3A на виде в разрезе изображен один вариант осуществления устройства доставки лекарственного средства, а также изображены микроиглы под поверхностью биологической ткани.

На ФИГ. 3B на виде в разрезе изображен один вариант осуществления устройства доставки лекарственного средства, а также изображены микроиглы, частично погруженные в биологическую ткань.

На ФИГ. 4 на видах сбоку и в разрезе изображен один вариант осуществления устройства доставки лекарственного средства, имеющего нажимную часть, выполненную с возможностью передавать боковое сдвиговое усилие для отделения микроигл, введенных в биологическую ткань.

На ФИГ. 5 на видах сбоку и в разрезе изображен другой вариант осуществления устройства доставки лекарственного средства, имеющего нажимную часть, выполненную с возможностью передавать боковое сдвиговое усилие для отделения микроигл, введенных в биологическую ткань.

На ФИГ. 6 на видах сбоку и в разрезе изображен один вариант осуществления устройства доставки лекарственного средства, имеющего нажимную часть, выполненную с возможностью передавать поворотное сдвиговое усилие для отделения микроигл, введенных в биологическую ткань.

На ФИГ. 7 на виде в разрезе изображен один вариант осуществления устройства доставки лекарственного средства, имеющего микроиглы, обладающие барьерным покрытием.

На ФИГ. 8A на виде в разрезе изображен один вариант осуществления устройства доставки лекарственного средства, содержащего барьерные частицы в микроиглах.

На ФИГ. 8B на виде в разрезе изображено высвобождение лекарственного средства из устройства доставки лекарственного средства по варианту осуществлению, показанному на ФИГ. 8A.

На ФИГ. 9A на виде в разрезе изображен один вариант осуществления устройства доставки лекарственного средства, имеющего микроиглы, обладающие барьерным покрытием, в состав которого входят два разных материала.

На ФИГ. 9B на виде в разрезе изображено высвобождение лекарственного средства из устройства доставки лекарственного средства по варианту осуществлению, показанному на ФИГ. 9A.

На ФИГ. 10A на виде в разрезе изображен другой вариант осуществления устройства доставки лекарственного средства, имеющего микроиглы, обладающие барьерным покрытием.

На ФИГ. 10B на виде в разрезе изображено высвобождение лекарственного средства из микроигл, отделенных от устройства доставки лекарственного средства, показанного на ФИГ. 10A.

Подробное описание

Разработаны усовершенствованные устройства доставки лекарственного средства, а также способы введения микроигл. В вариантах осуществления устройства доставки лекарственного средства включают в себя массив микроигл, проходящих от подложки, а также по меньшей мере один элемент, выполненный с возможностью отделения массива микроигл от подложки при приложении силы к подложке. Сила, прикладываемая к подложке, может быть такой, чтобы массив микроигл по меньшей мере частично проникал в биологическую ткань. Для ясности следует отметить, что входное усилие порождает две разные силы, прикладываемые к микроиглам. Первая сила главным образом обеспечивает введение микроигл в ткань, а вторая сила главным образом обеспечивает отделение микроигл от подложки.

В вариантах осуществления одна или более микроигл массива микроигл предпочтительно отделяются от подложки при приложении силы, приводящей к проникновению массива микроигл по меньшей мере частично в биологическую ткань. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления приложение силы приводит к [1] проникновению массива микроигл в биологическую ткань и последующему [2] отделению одной или более микроигл массива микроигл от подложки. Отделенные микроиглы могут затем оставаться по меньшей мере частично погруженными в биологическую ткань. Подложка и остальная часть устройства предпочтительно могут быть удалены с поверхности ткани после отделения микроигл.

В предпочтительном варианте осуществления проникновение в ткань и отделение микроигл происходит последовательно, но почти одновременно. Таким образом, например, пользователь может вручную приложить устройство к коже человека и просто нажать на кнопку или другой участок устройства, либо повернуть устройство, чтобы ввести микроиглы в кожу и вместе с тем отделить микроиглы от устройства, совершив простое и быстрое движение. Это предпочтительно упрощает процесс введения лекарственного средства и устраняет необходимость в том, чтобы какой-либо наружный участок устройства оставался на поверхности кожи в течение длительного времени, например, в процессе высвобождения лекарственного средства или в ожидании того, когда произойдет отделение, управляемое растворением.

В контексте настоящего описания термин “пользователь” в привязке к использованию устройств, представленных в настоящем описании, может подразумевать человека, которому вводятся микроиглы (т.е. при самостоятельном введении), либо человека, который вводит микроиглы другому человеку или животному. Например, пользователь может быть врачом, специалистом со средним медицинским образованием или другим медицинским работником, применяющим устройство с микроиглами к пациенту, нуждающемуся в лекарственном средстве для лечения или профилактики.

В вариантах осуществления устройств и их использования, представленных в настоящем описании, существует разрыв кривой сила-смещение, т.е. зависимости, при которой входное усилие (т.е. сила, прикладываемая пользователем к устройству) приводит к смещению микроигл. В одном случае непрерывное входное усилие приводит к смещению микроигл, не обладающему непрерывностью. Например, выходное усилие (т.е. сила, прикладываемая к микроиглам или подложке) первоначально приводит к перемещению микроигл в перпендикулярном направлении (в направлении целевого участка ткани или в него), а затем неожиданному сдвигу перемещения в боковом направлении. В альтернативном примере сдвиг от перпендикулярного к боковому перемещению происходит непрерывно.

Важным аспектом устройств и способов, представленных в настоящем описании, является то, что отделение микроигл от подложки происходит в процессе приложения входного усилия пользователем. Наоборот, в традиционной системе отделение происходит на основе процесса растворения, который имеет место после введения микроигл, после чего никакого дополнительного усилия к устройству с микроиглами не прикладывается. В таких традиционных случаях через некоторое время (например, несколько минут или часов) микроиглы (или участок микроигл) намокают и становятся мягкими, при этом могут образовывать гель и частично растворяться, так что подложку можно удалить с ткани, сами же микроиглы могут оставаться в ткани. Опять-таки в отличие от этого случая при использовании устройств и способов, представленных в настоящем описании, отделение микроигл предпочтительно не обеспечивается (полностью или по существу) взаимодействием микроигл с жидкостью в ткани или впитыванием жидкости, или растворением, или любым другим подобным процессом.

Дополнительное преимущество раскрытых здесь устройств и способов заключается в том, что отделение микроигл не зависит от наличия у микроиглы каких-либо зацепляющих элементов для сопротивления извлечению микроиглы из биологической ткани в отличие от некоторых традиционных систем. Микроиглы по настоящему раскрытию, таким образом, могут иметь по существу гладкие или прямые боковые стенки.

В некоторых вариантах осуществления к микроиглам прикладывается физическое усилие, например сдвиговое усилие, которое приводит к их разрушению. В других вариантах осуществления происходит изменение механических свойств микроигл и/или подложки, которое вызывает их отделение, т.е. граница раздела иглы с подложкой ослабляется, что приводит к отделению при меньшем сдвиге или даже без какого-либо сдвига. Например, заданная область разрушения может быть образована одним или несколькими анизотропными материалами или композитами, либо содержать таковые. В некоторых вариантах осуществления существует триггерный механизм, который может изменять механические свойства микроигл при введении в кожу или другую биологическую ткань. В число примеров таких триггеров входят (i) давление, обусловленное силой введения, которое вызывает фазовый переход (например, фазовый переход из твердого состояния в жидкое, от одной кристаллической структуры к другой кристаллической структуре), способствующий отделению микроигл; (ii) жидкость, контактирующая с границей раздела иглы и растворяющая ее либо ослабляющая ее иным образом, при этом сила введения инициирует высвобождение жидкости, хранящейся в устройстве, при этом эта жидкость растворяет/ослабляет границу раздела иглы; а также (iii) нажатие на устройство для введения микроигл в биологическую ткань замыкает (или размыкает) электрическую цепь, запускающую переход к механическому разрушению микроигл или изменяющую свойства материала в микроиглах (например, выстраивание заряженных молекул) под воздействием электрического поля, что, в свою очередь, приводит к разрушению области устройства, поддающейся разрушению.

В некоторых вариантах осуществления прикладывание силы пользователем вниз к устройству в направлении биологической ткани приводит к приложению силы по нормали к подложке, чтобы вызвать отделение микроигл от подложки. Например, эта сила может привести к проталкиванию проксимального концевого участка микроигл через подложку, разрушая его. В других вариантах осуществления прикладывание силы пользователем вниз к устройству в направлении биологической ткани приводит к приложению силы, параллельной подложке, чтобы вызвать отделение микроигл от подложки. Например, параллельная сила может быть линейной или поворотной.

Один вариант осуществления устройства доставки лекарственного средства изображен на ФИГ. 1A. Устройство 100 доставки лекарственного средства включает в себя опорный слой 110 и подложку 120, от которой проходит массив микроигл 130. Микроиглы 130 устройства 100 доставки лекарственного средства проникают в поверхность 150 ткани (ФИГ. 1B), что приводит к образованию разрушенных микроигл 160 (ФИГ. 1C) при приложении силы. Микроиглы, представленные на ФИГ. 1A, содержат заданную область 140 разрушения, однако наличие заданной области 140 разрушения не является необходимым условием.

Созданы также усовершенствованные устройства доставки лекарственного средства, выполненные с возможностью управления высвобождением лекарственного средства, и предложены соответствующие способы. В вариантах осуществления устройства доставки лекарственного средства включают в себя массив микроигл, содержащих лекарственное средство и проходящих от основания; и систему для инициирования, после того как микроиглы по меньшей мере частично введены в биологическую ткань, изменения скорости высвобождения лекарственного средства из микроигл в биологическую ткань. Система для инициирования может изменять скорость высвобождения лекарственного средства в соответствии с состоянием или в ответ на изменение состояния, например температуры, pH, давления и т.д. В одном варианте осуществления система для инициирования содержит барьерный материал, расположенный по меньшей мере в части иглы или на части иглы, чтобы препятствовать высвобождению лекарственного средства из микроиглы по меньшей мере в одном направлении и/или в течение заданного периода времени. Барьерный материал, например, может инкапсулировать полностью или частично все лекарственное средство микроигл или часть него, покрывать по меньшей мере участок микроигл, или выполнять и то и другое. Инициирование изменений может подпадать под одну из трех категорий: (I) инициирование изменения может быть вызвано эндогенным изменением в среде ткани, не связанным с вмешательством человека (например, изменением концентрации аналита); (II) инициирование изменения может быть вызвано вмешательством человека, например созданием электрического поля или приложением давления, либо (III) инициирование изменения может быть вызвано изменением в микроиглах без вмешательства человека, например процессом растворения, схожим с процессом плавления, когда при достижении достаточной степени растворения может высвобождаться лекарственное средство, которое ранее удерживалось.

В вариантах осуществления устройства доставки лекарственного средства включают в себя микроиглы, которые отделяются при приложении силы к устройствам, а также систему для инициирования изменения скорости и/или места высвобождения лекарственного средства из микроигл. В предпочтительном варианте осуществления микроигла включает в себя барьер поверх микроиглы, так что высвобождение лекарственного средства происходит только из концевой части/ области, где происходит отделение. Таким образом, доставка/высвобождение лекарственного средства происходит преимущественно или исключительно в ткань, расположенную вблизи концевой части/ области, где происходит отделение. В случае кожи микроигла может отделяться от подложки вблизи места соединения дермы с эпидермисом. Таким образом, часть микроиглы, находящаяся в дерме, должна иметь покрытие и не высвобождать лекарственное средство, а верхняя часть микроиглы (где она отделяется) должна высвобождать лекарственное средство в эпидермис, который часто бывает участком кожного заболевания.

Если не указано иное здесь или ниже в оставшейся части описания, все технические и научные термины в данном документе имеют смысловые значения, являющиеся общепринятыми среди специалистов в данной области техники, которым адресовано настоящее раскрытие. Следует также понимать, что терминология, использованная в настоящем описании, служит лишь для описания конкретных вариантов осуществления и не носит ограничительного характера. При описании настоящих вариантов осуществления и в формуле изобретения будет использована следующая терминология согласно определениям, приведенным ниже.

В контексте настоящего описания и в прилагаемой формуле изобретения грамматические средства выражения единственного числа могут использоваться для объектов во множественном числе, если в тексте явно не указано обратное. Таким образом, например, ссылка на "барьерный материал" может содержать сочетание двух или более компонентов; ссылка на "заданную область разрушения" может содержать две различные заданные области разрушения и т.п. Термин "около", относящийся в контексте настоящего описания к заданной величине, может содержать количественные величины, лежащие в диапазоне 10% от объявленной величины, либо в качестве опции в пределах 5% от этой величины, либо в некоторых вариантах осуществления в пределах 1% от этой величины.

Массив микроигл

Массивы микроигл содержат две или более микроигл, проходящих от поверхности базовой подложки. Словосочетание “базовая подложка” и термин “подложка” в настоящем описании используются равноправно. Каждая микроигла имеет проксимальный конец, прикрепленный к базовой подложке непосредственно либо опосредованно через одну или более заданных областей разрушения, а также дистальный кончик, который является острым и эффективно проникает в биологическую ткань. Микроигла может иметь сужающиеся боковые стенки между проксимальным и дистальным концами.

Длина микроиглы (L_MN) может составлять от около 50 мкм до около 2 мм. В большинстве случаев она составляет от около 200 мкм до около 1200 мкм, в идеале от около 500 мкм до около 1000 мкм. Объем микроиглы (V_MN) может составлять от около 1 нл до около 100 нл. В большинстве случаев он составляет от около 5 нл до около 20 нл.

В одном варианте осуществления массив микроигл содержит от 10 до 1000 микроигл.

В предпочтительном варианте осуществления микроиглы представляют собой твердые микроиглы, содержащие целевое вещество, такое как активный фармацевтический ингредиент (АФИ), который становится растворимым в организме после введения микроиглы в биологическую ткань, например, в кожу пациента. Например, целевое вещество может быть подмешено в водорастворимый матричный материал, образующий твердую микроиглу. Целевое вещество может предоставляться в лекарственной форме, которая является биоразлагаемой. В контексте настоящего описания термин “биоразлагаемый” означает, что структура/материал деградирует в организме путем растворения, ферментативного расщепления связей, гидролиза, эрозии, резорбции или сочетания указанного. В предпочтительном варианте осуществления целевое вещество и матричный материал, в котором диспергировано целевое вещество, образуют структуру микроиглы. В предпочтительном варианте осуществления матричный материал биоразлагаемой микроиглы является водорастворимым, так что микроигла полностью растворяется в организме. В другом варианте осуществления матричный материал биоразлагаемой микроиглы является биодеградируемым, так что микроиглы не являются растворимыми в той форме, в которой они изначально вводятся в биологическую ткань, но претерпевают химическое изменение в организме (например, химические связи полимера разрушаются), что делает продукты химического изменения (например, мономеры или олигомеры полимера) водорастворимыми или выводимыми из организма другими способами.

В одном варианте осуществления все микроиглы в заданном массиве микроигл содержат одно и то же активное вещества и одинаковые вспомогательные вещества. Однако активные вещества и/или вспомогательные вещества могут быть разными в каждой микроигле, в разных рядах микроигл или секциях/областях массива микроигл. Возможные причины разработки микроигл с таким разделением: i) различные активные вещества несовместимы друг с другом, ii) различные активные вещества требуют разных стабилизирующих вспомогательных веществ, а также iii) требуются разные профили высвобождения (например, сочетание быстрого болюса с последующим продолжительным высвобождением) одного активного вещества или разных активных веществ.

Массив микроигл также включает в себя лекарственное средство, активный ингредиент или агент, либо целевое вещество. Термины и словосочетания “лекарственное средство”, “активный ингредиент”, “активный агент”, “активное вещество” и “целевое вещество” в настоящем описании используются равноправно. Лекарственное средство может находиться внутри и/или на поверхности микроигл, внутри подложки и/или на подложке либо в сочетании указанного. Лекарственное средство может быть диспергировано в определенной области микроигл, размещено в одном или более резервуарах в микроиглах, расположено в области высокой концентрации либо использовано сочетание указанного.

Заданная область разрушения

В вариантах осуществления устройства доставки лекарственного средства включают в себя заданную область разрушения. Подложка и/или одна или более микроигл могут включать в себя заданную область разрушения. В вариантах осуществления эту область можно рассматривать как хрупкую границу раздела между микроиглами и подложкой. Заданная область разрушения может увеличивать вероятность того, что микроиглы либо микроиглы и участок подложки отделятся в требуемом месте или вблизи него. В некоторых вариантах осуществления заданная область разрушения гарантирует, что микроиглы или микроиглы и участок подложки отделятся в требуемом месте или вблизи него.

В одном варианте осуществления подложка включает в себя заданную область разрушения вокруг каждой из одной или более микроигл массива микроигл. Например, подложка может включать в себя заданные области разрушения, выполненные с возможностью разрушения при приложении к устройству силы. Заданные области разрушения могут разрушаться при приложении силы обычно после того как микроиглы по меньшей мере частично проталкиваются в подложку. Подложка после разрушения заданной области разрушения может считаться неспособной удерживать массив микроигл. В некоторых вариантах осуществления часть подложки может быть связана с одной или несколькими микроиглами после отделения и/или часть одной или более микроигл может быть связана с подложкой после отделения.

В одном варианте осуществления одна или более микроигл массива микроигл содержат заданную область разрушения. Заданная область разрушения может располагаться на проксимальном конце одной или более микроигл массива микроигл.

В одном варианте осуществления одна или более заданных областей разрушения содержатся в подложке и одной или более микроиглах массива микроигл.

В вариантах осуществления заданная область разрушения содержит структурный или физический признак (т.е. геометрический признак), увеличивающий вероятность того, что отделение одной или более микроигл произойдет в требуемом месте, например, там, где сила, необходимая для отделения микроиглы от подложки, больше в перпендикулярном направлении и меньше в боковом направлении. Например, заданная область разрушения может включать в себя по существу зауженный участок, шероховатый участок, участок с надрезом, границу раздела разных материалов либо сочетание указанного. Граница раздела разных материалов может быть создана путем образования по меньшей мере участка подложки и по меньшей мере участка одной или более микроигл из разных материалов или комбинаций материалов.

В других вариантах осуществления заданная область разрушения образуется/управляется на основе свойств материалов (а не геометрических признаков), так что материал является более прочным в условиях сжатия и более слабым в условиях сдвига. Иными словами, заданная область разрушения может быть выполнена из одного или более материалов, обладающих анизотропными механическими свойствами. Это может достигаться с использованием одного материала либо может достигаться с использованием композитных материалов с применением способов, известных в данной области техники.

В одном варианте осуществления каждая микроигла включает в себя заданную область разрушения на своем проксимальном концевом участке, где он встречается с горловинным участком, соединяющим микроиглу с основанием.

Одиночный массив микроигл может включать в себя две или более заданных областей разрушения. Например, массив может включать в себя один ряд микроигл, имеющих заданные области разрушения первого типа, а также второй ряд микроигл, имеющих заданные области разрушения второго типа. Например, различия могут быть с выгодой разработаны для доставки двух разных целевых веществ.

Один вариант осуществления заданной области разрушения изображен на ФИГ. 1A. Устройство 100 доставки лекарственного средства, представленное на ФИГ. 1A, включает в себя опорный слой 110 и подложку 120, от которой проходит массив микроигл 130. Каждая из микроигл 130 содержит надрез 140, способствующий отделению участка микроигл 160 ниже надрезов 140, как показано на ФИГ. 1C.

Один вариант осуществления заданной области разрушения изображен на ФИГ. 2A. Устройство 200 включает в себя подложку 210, а также массив микроигл 220, проходящих от нее. Микроиглы 220 и подложка 210 выполнены из разных материалов, при этом граница раздела этих разных материалов 225 представляет собой заданную область разрушения. Микроиглы 220 отделяются от подложки 210 на границе раздела разных материалов 225 при приложении силы или после приложения силы, приводящей к проникновению микроигл 220 в поверхность 230 ткани.

Другой вариант осуществления заданной области разрушения изображен на ФИГ. 2B. Устройство 240 включает в себя подложку 250, от которой проходит массив микроигл. Микроиглы содержат горловинный участок 270, а также по существу зауженный участок 260, что обеспечивает отделение зауженного участка 260 микроигл от подложки 250 при приложении силы или после приложения силы, приводящей к проникновению в поверхность 280 ткани.

Еще в одном варианте осуществления отделение микроигл от подложки включает в себя разрушение по механизму выпучивания. В одном случае граница раздела между подложкой и микроиглами включает в себя соединяющие их столбцы, при этом между столбцами имеется открытое пространство. Далее приложение к столбцам исключительно перпендикулярного усилия заставляет столбцы изогнуться, что приводит к их разрушению. Когда столбец изгибается, возникает боковая сила, которая приводит к выпучиванию материала столбца в боковом направлении, так что в столбце происходит переход от перпендикулярной к боковой силовой нагрузке. Таким образом, следует понимать, что в некоторых вариантах осуществления, например, в вариантах осуществления, представленных на ФИГ. 4 и 5, переход от перпендикулярной к боковой силе происходит на стадии переноса силы до границы раздела подложка-микроигла, в то время как в других вариантах осуществления, например в варианте осуществления со столбцами, переход силы происходит на границе раздела между подложкой и микроиглами.

Биологическая ткань

Словосочетание “биологическая ткань” в контексте настоящего описания, в общем, включает в себя любую ткань человека или млекопитающих. Биологическая ткань может представлять собой кожу или ткань слизистой оболочки человека или другого млекопитающего, которому требуется лечение или проведение профилактики. Предполагается, что настоящие устройства и способы могут также быть приспособлены к другим биологическим тканям и другим животным.

Словосочетание “проникнуть в поверхность ткани” в контексте настоящего описания включает в себя проникновение в поверхность биологической ткани любого участка одной или более микроигл. При отделении микроиглы от подложки, проксимальный конец микроиглы может находиться выше поверхности ткани, по существу вровень с поверхностью ткани или ниже поверхности ткани.

Например, на ФИГ. 3A изображен один вариант осуществления устройства 300, включающего в себя подложку 310 и микроиглы 320, проникшие в поверхность биологической ткани 330. После отделения микроигл 320 от подложки 310 отделенные микроиглы 340 оказываются полностью под поверхностью ткани 330. В качестве дополнительного примера на ФИГ. 3B изображен другой вариант осуществления устройства 350, включающего в себя подложку 360 и микроиглы 320, проникшие в поверхность биологической ткани 380. После отделения микроигл 320 от подложки 360 дистальный участок отделенных микроигл 390 расположен под поверхностью ткани 380, при этом проксимальный участок проходит от поверхности ткани. Другими словами, отделенные микроиглы 390 частично погружены в биологическую ткань.

В альтернативном варианте осуществления биологическая ткань представляет собой растительную ткань.

Сила

В вариантах осуществления устройства доставки лекарственного средства, представленные в настоящем описании, выполнены с возможностью предпочтительно реагировать на силу, приложенную к устройствам доставки лекарственного средства. Эта сила в одном варианте осуществления является приводящей к проникновению в поверхность биологической ткани одной или более микроигл массива микроигл. Эта сила в другом варианте осуществления является приводящей к проникновению в поверхность биологической ткани одной или более микроигл массива микроигл, а также отделения одной или более микроигл массива микроигл от подложки.

В одном варианте осуществления проникновение в поверхность биологической ткани микроигл массива микроигл при приложении силы предшествует отделению микроигл от подложки. В другом варианте осуществления проникновение в поверхность биологической ткани микроигл массива микроигл и отделение микроигл от подложки при приложении силы происходит последовательно, но по существу одновременно. В контексте настоящего описания словосочетание “по существу одновременно” относится к событиям, происходящим в течение 5 секунд, 3 секунд, 1 секунды или менее относительно друг друга. В предпочтительном варианте осуществления введение и отделение происходят при непрерывном движении, выполняемом пользователем. Другими словами, пользователем прикладывается непрерывная сила, в процессе чего микроиглы проникают в ткань, а затем в некоторый момент после проникновения они отламываются. Если силы, приложенные к микроиглам, могут даже не обладать непрерывностью в некотором направлении в ходе этого процесса (например, являются перпендикулярными, а затем боковыми относительно поверхности ткани), сила, прикладываемая пользователем, по существу непрерывна в некотором направлении (например, перпендикулярно поверхности ткани). Часто при использовании данного варианта осуществления перпендикулярное перемещение (т.е. по нормали к поверхности биологической ткани) микроигл по существу прекращается к моменту отделения микроигл, так что введение и отделение представляют собой последовательные события.

Один из путей рассмотрения данных вариантов осуществления заключается в том, что входное действие пользователя приводит к двум выходным действиям устройство. Пользователь осуществляет нажим непрерывным образом в течение некоторого периода времени. На протяжении этого периода устройство вводит микроиглы в ткань и отламывает их в ткани. Приложение силы к устройству - однофазный процесс. Силовое воздействие на выходе устройства - двухфазный процесс. Возможен также вариант, при котором изменение направления действия силы не является двухфазным, а включает в себя непрерывное изменение направления действия силы; например, сила первоначально действует перпендикулярно, а затем с течением времени постепенно изменяет свой угол действия с 90 градусов приблизительно до 0 градусов и в конце действует по существу в боковом направлении.

В одном предпочтительном варианте осуществления сила может вручную прикладываться пользователем. Устройство может передавать силу напрямую или опосредованно на заданную область разрушения. Устройство может изменять направление действия приложенной вручную силы, например, преобразуя направленную вниз силу, приложенную пользователем, оказывающим нажим на участок устройства (которое приводит к проникновению микроигл в биологическую ткань), в боковое или поворотное усилие, приводящее к разрушению заданной области разрушения. В другом предпочтительном варианте осуществления сила может представлять собой сочетание ручного усилия и высвобождаемой механической силы, накопленной в пружине или другом компоненте в устройстве.

В другом предпочтительном варианте осуществления сила может прикладываться вручную путем нажатия на участок устройства, сообщающий энергию деформации устройству, которая накапливается в течение короткого времени, например, в течение нескольких секунд или менее, а затем высвобождается в виде поворотного или горизонтального сдвига, тем самым сдвигая микроиглы. Это может достигаться путем преобразования направленной вниз силы с помощью поворотного винтового механизма, который временно накапливает энергию деформации в торсионной пружине. Когда требуемая сила (регулируемая нагрузкой/взводом торсионной пружины) прикладывается (т.е. становится достаточной для того, чтобы микроиглы могли частично или полностью войти в ткань), фиксатор высвобождает эту вращательную энергия на подложку, тем самым срезая микроиглы с подложки и оставляя их погруженными в ткань.

Вообще входная сила может прикладываться к устройству пользователем по любому вектору или под любым углом, приводящим к проникновению, отделению или сочетанию указанного. В одном варианте осуществления входная сила представляет собой по существу перпендикулярное усилие относительно подложки. Выходная сила, приложенная к микроиглам, т.е. сила, вызывающая отделение, может действовать по тому же вектору или вектору, отличному от того, по которому действует входная сила.

В вариантах осуществления входная сила, которая обычно прикладывается к корпусу устройства, сообщает выходное сдвиговое усилие микроиглам и/или подложке, которое приводит к отделению одной или более микроигл из массива микроигл. Входная сила может сообщать сдвиговое усилие путем приложения сдвигового усилия к подложке, путем активации элемента, прикладывающего сдвиговое усилие к подложке, или сочетания указанного. В одном случае входная сила по существу является однонаправленной, а выходная сила является по меньшей мере двунаправленной. В одном варианте осуществления сдвиговое усилие представляет собой поворотное сдвиговое усилие. В другом варианте осуществления сдвиговое усилие представляет собой боковое усилие.

Вообще сила может прикладываться к любому участку устройств доставки лекарственного средства, представленных в настоящем описании. Сила, например, может прикладываться непосредственно к подложке, опорному слою или другим участкам устройств, представленных в настоящем описании.

Корпус

В вариантах осуществления устройства доставки лекарственного средства, представленные в настоящем описании, включают в себя корпус. По меньшей мере подложка или опорный слой может иметь связь с корпусом любым способом. Например, по меньшей мере подложка или опорный слой может располагаться в корпусе. В качестве дополнительного примера по меньшей мере подложка или опорный слой может неподвижно или с возможностью движения устанавливаться в корпусе или на корпусе с помощью любого средства, известного в данной области техники. Например, подложка и/или опорный слой, будучи подвижно установленными, могут монтироваться на направляющих, центральной оси или в сочетании указанного.

Корпус может включать в себя участок, выполненный с возможностью воспринимать приложение силы. В одном варианте осуществления участок, выполненный с возможностью воспринимать приложение силы, представляет собой нажимную часть. Нажимная часть в общем, может представлять собой любой участок корпуса, выполненный с возможностью передачи силы, приложенной к устройству, на подложку. Например, нажимная часть может включать в себя приспособление поршневого типа, подвижно установленное в корпусе. В другом примере нажимная часть может включать в себя упругую часть корпуса, поддающуюся нажатию при приложении силы. Нажимная часть может находиться или не находиться в контакте с опорным слоем и/или подложкой до приложения силы.

Нажимная часть в вариантах осуществления сообщает сдвиговое усилие подложке при приложении входной силы. В некоторых вариантах осуществления входная сила может прикладываться непосредственно к опорному слою, который, в свою очередь, сообщает выходную силу подложке.

Нажимная часть в вариантах осуществления прикладывает сдвиговое усилие к опорному слою и/или подложке путем непосредственного соприкосновения с опорным слоем и/или подложкой. В одном варианте осуществления по меньшей мере часть нажимной части, контактирующая с опорным слоем и/или подложкой, выполнена с возможностью сообщать движение опорному слою и/или подложке при соприкосновении. В другом варианте осуществления по меньшей мере часть нажимной части, контактирующая с опорным слоем и/или подложкой, и по меньшей мере участок опорного слоя и/или подложки, контактирующий с нажимной частью, выполнены с возможностью сообщать движение опорному слою и/или подложке. Контактирующие части нажимной части, подложки, опорного слоя или сочетания указанного могут располагаться под углом, быть нелинейными и т.д., при этом контактирующие поверхности могут нести на себе смазку и/или иметь покрытие, либо могут быть выполнены с использованием материала, способствующего движению опорного слоя и/или подложки.

На ФИГ. 4 изображен один вариант осуществления устройства 400 доставки лекарственного средства, которое включает в себя нажимную часть 410, а также корпус 420. В корпусе 420 подвижно установлен опорный слой 430. Опорный слой 430 поддерживает подложку 440, от которой проходит массив микроигл 450. Нажимная часть включает в себя наклонную поверхность 470, соответствующую наклонной поверхности 460 опорного слоя 430. При приложении силы к нажимной части 410 массив микроигл 450 проникает в поверхность 480 ткани, при этом сдвиговое усилие прикладывается к опорному слою 430 одновременно с подложкой 440, что приводит к разрушению микроигл 490 массива микроигл 450. Конфигурация устройства, представленного на ФИГ. 4, может быть изменена для обеспечения поворотного сдвигового усилия, например, путем включения в его состав двух или более наклонных поверхностей на нажимной части и/или опорном слое (или подложке).

В другом варианте осуществления опорный слой и нажимная часть имеют поверхности, входящие в зацепление друг с другом на границе раздела, при этом поверхности этой границы раздела выполнены с возможностью создания большой силы трения между ними (например, посредством нерегулярностей поверхности, покрытий адгезивного типа и т.п.), так что фрикционное зацепление на границе раздела преодолевается только при приложении достаточного усилия, чтобы позволить переместить опорный слой и создать сдвиг на микроиглах.

Нажимная часть в вариантах осуществления активирует сдвиговое усилие путем приведения в действие по меньшей мере одного приспособления, прикладывающего сдвиговое усилие к подложке и/или опорному слою.

В одном варианте осуществления приспособление, прикладывающее сдвиговое усилие, включает в себя одно или более устройств для накопления упругой энергии деформации, выполненных с возможностью приложения сдвигового усилия, например пружину или другой упругий материал. Это приспособление может быть связано с элементом, деблокирующим пружину или другой упругий материал. Устройство для накопления упругой энергии деформации может храниться в устройстве в активированном состоянии (т.е. в сжатом или расширенном состоянии) либо в нейтральном состоянии, которое затем переходит в сжатое или расширенное состояние в процессе прикладывания устройства к биологической ткани. Пружина может представлять собой упругое устройство, включающее в себя, но не ограничиваясь перечисленным, спиральную металлическую катушку, либо устройство, имеющее иную геометрию, которое может быть сжато или растянуто, но возвращается по существу к своей прежней форме, будучи деблокированным.

На ФИГ. 5 изображен один вариант осуществления устройства 500 доставки лекарственного средства, имеющего корпус 520, нажимную часть 510, опорный слой 530 и подложку 540, от которой проходит массив микроигл 550. Устройство также имеет приспособление, включающее в себя пружину 560 и пусковой механизм 570. При нажатии на нажимную часть 510 микроиглы проникают в поверхность 580 ткани, после чего активируется пусковой механизм 570, тем самым деблокируя пружину 560, которая прикладывает сдвиговое усилие к опорному слою 530. Приложение сдвигового усилия приводит к образованию отделенных микроигл 590. Устройство, представленное на ФИГ. 5, может быть перестроено для создания поворотного сдвигового усилия, например, путем изменения точки контакта между пружиной и опорным слоем и/или используя множество пружин. Пусковой механизм может быть выполнен с возможностью совершать поворот в процессе активации для дополнительного сжатия пружины в ходе введения микроигл перед выдачей сдвигового усилия. Таким образом, пусковое усилие может регулироваться, что позволяет создавать сдвиговое усилие только после того, как микроиглы введены в ткань на заданную глубину.

В одном варианте осуществления приспособление, прикладывающее сдвиговое усилие, включает в себя электронный элемент, выполненный с возможностью приложения сдвигового усилия. Электронный элемент может создавать сдвиговое усилие по меньшей мере с помощью магнитного поля или электрического поля. Например, опорный слой и/или подложка могут быть связаны с магнитом, реагирующим на магнитное поле, создаваемое электронным элементом при активации. По меньшей мере одно приспособление может быть выполнено с возможностью приложения поворотного сдвигового усилия.

В другом варианте осуществления устройство включает в себя магниты, которые в первоначальной конфигурации устройства расположены вдали друг от друга. В ходе применения входная сила, оказывающая давление на устройство для введения микроигл, также заставляет магниты сблизиться друг с другом, так что они взаимодействуют (притягиваются или отталкиваются) для создания сдвигового усилия. Предполагается также, что устройство может работать по обратной схеме, при которой магниты взаимодействуют до применения устройства, при этом оказание давления на устройство для введения микроигл приводит к разъединению магнитов и тем самым к созданию сдвигового усилия.

В вариантах осуществления по меньшей мере нажимная часть или подложка, или опорный слой включает в себя резьбовой или спиральный участок, прикладывающий сдвиговое усилие к опорному слою и/или подложке при приложении силы к нажимной части. Сдвиговое усилие может быть поворотным. В одном варианте осуществления нажимная часть включает в себя резьбовой или спиральный стержень, соответствующий резьбовому отверстию опорного слоя и/или подложки. В другом варианте осуществления подложка и/или опорный слой включают в себя резьбовой стержень, соответствующий резьбовому отверстию нажимной части. В дополнительном варианте осуществления нажимная часть включает в себя выступы, соответствующие спиральной направляющей подложки и/или опорного слоя. В другом варианте осуществления подложка и/или опорный слой включают в себя выступы, соответствующие спиральной направляющей нажимной части. Еще в одном варианте осуществления поворотное движение используется для нагружения торсионной пружины, которая затем сообщает поворотный сдвиг подложке или микроиглам. Для ясности следует отметить, что в различных вариантах осуществления поворотная выходная сила может прикладываться посредством приложения входной силы. В качестве альтернативы входная сила может создавать начальную неповоротную выходную силу, которая позднее превращается в поворотную выходную силу.

На ФИГ. 6 изображен один вариант осуществления устройства 600 доставки лекарственного средства, включающего в себя нажимную часть 610 и корпус 620, в котором опорный слой 630 и подложка 640 установлены с возможностью поворота. Массив микроигл 650 проходит от подложки 640. Нажимная часть 610, включает в себя стержень 660, имеющий резьбу 670, соответствующую резьбовому отверстию опорного слоя 630, так что приложение силы к нажимной части 610 [1] приводит к проникновению в поверхность 680 биологической ткани микроигл 650, а также [2] приводит к прикладыванию сдвигового усилия к подложке 640 и опорному слою 630, в результате чего отделенные микроиглы 690 «осаждаются» под поверхностью биологической ткани 680.

Системы для инициирования изменения скорости высвобождения лекарственного средства

В вариантах осуществления устройства доставки лекарственного средства включают в себя систему для инициирования изменения скорости высвобождения лекарственного средства из микроигл в биологическую ткань, после того как микроиглы по меньшей мере частично введены в биологическую ткань. Высвобождение лекарственного средства из устройств доставки лекарственного средств может достигаться благодаря триггерным событиям, происходящим постепенно или в конкретные моменты времени при размещении или после него.

В вариантах осуществления система для инициирования изменения скорости высвобождения лекарственного средства предусматривает существование дискретных периодов времени высвобождения лекарственного средства после размещения устройств доставки лекарственного средства. Например, в течение дискретных периодов времени после размещения устройства доставки лекарственного средства могут высвобождать небольшое количество лекарственного средства или не высвобождать его совсем, либо высвобождать одно или более требуемых количеств в любой последовательности. В качестве дополнительного примера устройства доставки лекарственного средства после размещения могут позволить высвобождать небольшое количество лекарственного средства или не высвобождать его совсем в течение первого периода времени, высвобождать значительное количество лекарственного средства в течение второго периода времени, высвобождать мало или совсем не высвобождать в течение третьего периода времени, а также высвобождать умеренное количество лекарственного средства в течение четвертого периода времени. Любая последовательность этих трех периодов высвобождения лекарственного средства может использоваться по меньшей мере на двух последовательных периодах. Кроме того, устройство доставки лекарственного средства может содержать более одного лекарственного средства, при этом каждое лекарственное средство может иметь свой профиль высвобождения.

В вариантах осуществления устройства доставки лекарственного средства содержат лекарственное средство с разными профилями высвобождения в моменты времени t1, t2 и t3, как показано в нижеследующей таблице.

T = 0 = введение микроигл 0 ≤ t < t1 t1 ≤ t < t2 t2 ≤ t < t3 Вариант осуществления 1 Высвобождение отсутствует Значительное высвобождение Высвобождение мало или отсутствует Значительное высвобождение Вариант осуществления 2 Высвобождение отсутствует Значительное высвобождение Умеренное высвобождение Небольшое высвобождение Вариант осуществления 3 Высвобождение отсутствует Высвобождение мало или отсутствует Значительное высвобождение Высвобождение мало или отсутствует Вариант осуществления 4 Высвобождение отсутствует Значительное высвобождение Высвобождение отсутствует Высвобождение отсутствует

В одном варианте осуществления система для инициирования высвобождения лекарственного средства включает в себя первый участок микроигл, выполненный с возможностью биоразложения с большей скоростью, чем второй участок микроигл, при контакте с биологической текучей средой. Например, изменение проницаемости может позволить тканевой жидкости (например, интерстициальной жидкости) проникать в микроиглы и, как следствие, обеспечивает возможность высвобождения лекарственного средства из микроигл в окружающие ткани посредством диффузии. Кроме того, изменение осмотического давления может вызывать высвобождение лекарственного средства или управлять им. Изменения в окружающей среде или в микроиглах могут приводить к изменению осмотического давления и в итоге - к высвобождению лекарственного средства. Например, текучая среда из окружающей среды, например биологическая текучая среда, может поступать в микроиглы под воздействием осмотических сил, что может способствовать вытеснению лекарственных средств из микроигл, а также, барьера согласно настоящему описанию, если таковой содержится в устройствах доставки лекарственного средства. Конвективный поток, управляемый перепадом давления (в том числе, осмотического давления), может также индуцировать поток, поступающий из микроиглы, что может способствовать переносу лекарственного средства из микроиглы.

В одном варианте осуществления система для инициирования высвобождения лекарственного средства включает в себя изменение связи между лекарственным средством и другим веществом в микроиглах. Другое вещество может являться вспомогательным веществом. Связь может быть ковалентной или нековалентной. Эта связь может удерживать лекарственное средство в пределах микроигл, пока изменение связи лекарственного средства не позволит лекарственному средству высвободиться из микроигл. Сила связи/сродство между лекарственным средством и микроиглами может специально подбираться для медленного высвобождения лекарственного средства из микроигл в окружающие ткани. Это может достигаться, например, опираясь на особые межмолекулярные силы, такие как ионные связи, водородные связи или силы Ван-дер-Ваальса, чтобы достичь заданного профиля высвобождения.

В одном варианте осуществления система для инициирования высвобождения лекарственного средства включает в себя изменение коэффициента диффузии лекарственного средства. Изменение коэффициента диффузии может быть вызвано изменением [1] заряда (pH) лекарственного средства и/или другого вещества в микроиглах, [2] гидрофильности или гидрофобности лекарственного средства и/или другого вещества в микроиглах, [3] размера/формы молекул лекарственного средства и/или другого вещества в микроиглах, [4] формы/конформации молекул лекарственного средства и/или другого вещества в микроиглах или [5] сочетанием указанного. Уменьшение размера (массы) молекул может приводить к увеличению диффузии лекарственного средства. Изменение молекулярного размера может быть результатом разрушения ковалентных связей (например, деградации) либо результатом разрушения более слабых связей (например, освобождением/связыванием, деагрегацией/агрегацией). Лекарственные средства могут быть ковалентно связаны с компонентом микроигл, при этом такие ковалентные связи могут подвергаться расщеплению под воздействием ферментов, химически, либо посредством изменения pH. Изменение формы/конформации молекул лекарственного средства может влиять на скорость его высвобождения, причем иногда нелинейным образом, поскольку небольшое изменение формы/конформации может по существу сказываться на высвобождении из микроигл, т.к. могут существовать поры или иные пути переноса, имеющие размер молекулы лекарственного средства, так что конформационное изменение может определять, смогут ли молекулы лекарственного средства легко пройти по этому пути и смогут ли вообще. Изменение конформации может также влиять на то, какие области молекулы лекарственного средства будут изолированы во внутреннем пространстве молекулы, а какие будут открытыми на наружной поверхности молекулы. Полученная разница в поверхностных свойствах молекулы может влиять на ее взаимодействие с окружающей средой и тем самым обусловливать разную скорость высвобождения в связи с изменениями сил притяжения и отталкивания (например, гидрофобности, заряда). Изменение формы/конформации может быть вызвано изменениями температуры, pH, ионной силой, иными приемами, известными в данной области техники, или сочетанием указанного. Сила связи/сродство может варьироваться в процессе размещения устройств доставки лекарственного средства, чтобы изменять, т.е. увеличивать или уменьшать, высвобождение лекарственного средства. Это может быть результатом действия внешнего стимула (например, пользователь инициирует изменение силы связи) либо результатом действия внутреннего стимула (например, химического или биологического изменения, когда пользователь инициирует изменение силы связи/степени сродства).

В одном варианте осуществления система для инициирования высвобождения лекарственного средства включает в себя структурное изменение микроигл. Структурное изменение может касаться отделяемых микроигл, таких как иглы, представленные в настоящем описании. Структурное изменение, в том числе отделение микроигл, может приводить к высвобождению лекарственного средства из микроигл при воздействии или после воздействия со стороны окружающих тканей или текучих сред вслед за структурным изменением.

В одном варианте осуществления система для инициирования высвобождения лекарственного средства включает в себя изменение формы микроигл. Например, кончик или внешний слой микроигл может растворяться первым, тем самым подвергая лекарственные средства в микроиглах воздействию биологических тканей и текучих сред.

В вариантах осуществления система для инициирования высвобождения лекарственного средства включает в себя изменение одного или более свойств тканей, являющихся целевыми и/или окруженных устройствами доставки лекарственного средства после размещения. В одном варианте осуществления ток крови/перфузия может увеличиваться или уменьшаться в тканях в окрестности участка введения микроигл и вследствие этого влиять на высвобождение и поглощение лекарственного средства. Ток крови/перфузия может регулироваться, опираясь на [1] температуру (например, нагревание или охлаждение устройства доставки лекарственного средства и/или участка/области введения), [2] механические силы (например, прикладывание давления, растирание, создание вибраций, использование кольца/жгута), [3] химические способы (например, использование биоактивных веществ, раздражителей, вазодилататоров, вазоконстрикторов) и [4] сочетание указанного. В другом варианте осуществления проницаемость ткани и/или конвективный поток могут варьироваться для достижения увеличения или уменьшения высвобождения лекарственного средства. Изменения проницаемости ткани/конвективного потока могут достигаться [1] химически/биохимически (например, гиалуронидаза может использоваться для деградации внеклеточного матрикса либо изменения давления интерстициальной жидкости также могут достигаться для изменения активного поглощения окружающими тканями), [2] физически (например, температура, давление, содержание воды, механическое воздействие (в том числе механическое повреждение ткани, например с помощью микроигл), электропорация, термическая пертурбация/термическое повреждение, ультразвук, кавитация, лазер, радиочастотная энергия – все это являются средствами для изменения проницаемости ткани) или [3] сочетанием указанного. В дополнительном варианте осуществления материал из биологической ткани или внеклеточного матрикса взаимодействует с микроиглами либо покрывает, попадает внутрь и/или блокирует их, чтобы изменить скорость высвобождения лекарственного средства. Например, жидкость может поступать в микроиглы, чтобы растворить материал и/или аналит из ткани может смещать связанное лекарственное средство. Еще в одном варианте осуществления регулируются движущие силы, транспортирующие лекарственное средство из микроигл и через ткани. Движущие силы, которые могут влиять на скорость высвобождения активных веществ, могут регулироваться для управления профилем высвобождения лекарственного средства. Движущие силы, поддающиеся регулировке, включают в себя [1] электрофорез, [2] электроосмос, [3] градиент концентрации (который при его увеличении может усиливать выведение лекарственного средства из ткани током крови, потоком лимфы, путем метаболизма, с использованием других активных и пассивных процессов переноса (или наоборот)), [4] градиент давления (например, ультразвук, механическая пертурбация, растирание/вибрация, например, чтобы вызвать конвекцию) или [5] сочетание указанного.

В одном варианте осуществления система для инициирования включает в себя барьерный материал, расположенный по меньшей мере в части иглы или на части иглы. Барьер, создаваемый барьерным материалом, в вариантах осуществления препятствует высвобождению лекарственного средства из микроиглы по меньшей мере в одном направлении и/или в течение заданного периода времени.

В вариантах осуществления система для инициирования изменяет скорость высвобождения в ответ на один или более из следующих параметров: концентрация аналита, температура, pH, давление, электрическое поле, магнитное поле, электрический заряд, электрический ток, вибрация, ультразвук, сдвиговое усилие, механическое перемещение/механическая пертурбация, молекулярная/клеточная связь, содержание влаги/воды в микроиглах, время, диффузия веществ из микроигл, растворение, деградация, химическая реакция, другие механизмы, известные в данной области техники, или сочетание указанного. Другие механизмы, известные в данной области техники, включают в себя те, что раскрыты в публикациях Siepmann, J. B. и др., “Fundamentals and Applications of Controlled Release Drug Delivery,” 1st Edition, 2012, XIII, с. 592; Li, X., “Design of Controlled Release Drug Delivery Systems, McGraw-Hill Chemical Engineering, 3 ноября, 2005; а также Wise, Donald L., Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology, CRC Press, 24 августа, 2000.

В вариантах осуществления система для инициирования изменяет скорость высвобождение лекарственного средства в ответ на изменение pH. Например, изменение PH может представлять собой снижение pH в ответ на увеличение концентрации глюкозы, при этом конечное снижение уровня pH может заставить систему для инициирования высвободить или увеличить высвобождение инсулина из устройства доставки лекарственного средства, представленного в настоящем описании.

В вариантах осуществления система для инициирования изменяет скорость высвобождение лекарственного средства в ответ на изменение температуры. Внешняя или внутренняя (относительно организма) регулировка температуры, таким образом, может регулировать высвобождение лекарственного средства из устройств доставки лекарственного средства.

В вариантах осуществления система для инициирования изменяет скорость высвобождение лекарственного средства в ответ на механическое перемещение/механическую пертурбацию, вибрацию или сочетание указанного. Механическое перемещение/механическая пертурбация и/или вибрация могут прикладываться к устройствам доставки лекарственного средства и/или окружающим тканям устройствами доставки лекарственного средства или сторонним пользователем для регулировки высвобождения лекарственного средства.

В вариантах осуществления система для инициирования изменения скорости высвобождения лекарственного средства включает в себя частичное введение одной или более микроигл массива микроигл, обеспечение возможности высвобождения лекарственного средства из первой части микроигл, а затем полное или дополнительное введение одной или более микроигл и обеспечение возможности высвобождения лекарственного средства из второй части микроигл. Частичное введение микроигл в биологическую ткань может обеспечить возможность частичного растворения микроигл, например растворения только введенной части микроигл, хотя может растворяться дополнительная часть микроигл, если тканевые жидкости благодаря диффузии или действию капиллярных сил достигнут тех частей микроигл, расположенных на поверхности кожи или над поверхностью кожи, которые еще не введены. Если происходит частичное введение, лекарственное средство, связанное с этим участком микроигл, может высвобождаться. Эти технологии могут использоваться для регулировки количественных величин и кинетики высвобождения одного или более лекарственных средств в устройстве доставки лекарственного средства. Например, первоначальное частичное введение и растворение микроигл может обеспечить возможность первоначального высвобождения/выброса лекарственного средства, за которым последуют дополнительные высвобождения в конкретные моменты времени или непрерывным либо полунепрерывным образом в течение некоторого периода времени. Эти технологии также могут использоваться для последовательной доставки разных лекарственных средств, если разные части микроигл содержат разные лекарственные средства. Например, кончик микроигл может содержать лекарственное средство “A”, при этом остальные части тел микроигл могут содержать лекарственное средство “A” или другое лекарственное средство, а именно лекарственное средство “B”. После введения только кончиков будет высвобождаться лекарственное средство “A”, при этом дополнительное введение может позволить высвободить дополнительное количество лекарственного средства “A” либо высвободить лекарственное средство “B”. В каждом из вышеприведенных вариантов количество/степень введения микроигл, а также период, в течение которого происходит частичное или полное введение микроигл, могут варьироваться.

Каждый из вышеуказанных механизмов может использоваться самостоятельно или в любом сочетании в системе для инициирования изменения высвобождение лекарственного средства. Каждый из вышеуказанных механизмов также может включать в себя увеличение или уменьшение концентрации лекарственного средства и/или вспомогательных веществ в микроиглах. Такой подход позволяет изменить градиент концентрации, управляющий переносом путем диффузии, а также изменить количество лекарственного средства, перемещаемого с помощью других механизмов, таких как конвекция и перенос, управляемый электрическим полем. Увеличение или уменьшение концентрации вспомогательных веществ может изменять скорость, с которой лекарственное средство перемещается через среду, содержащую вспомогательные вещества, например, изменяя коэффициент диффузии/подвижность лекарственного средства, среднюю вязкость, среднюю пористость и другие факторы.

Барьер

В вариантах осуществления система для инициирования изменения скорости высвобождения лекарственного средства представляет собой барьер, который может располагаться по меньшей мере в части или на части микроиглы, чтобы препятствовать высвобождению лекарственного средства из микроиглы по меньшей мере в одном направлении и/или в течение заданного периода времени. В одном варианте осуществления барьер выполнен с возможностью обеспечения (i) высвобождения лекарственного средства в течение дискретных периодов времени при имплантации или после нее, (ii) управления областью микроигл, из которой происходит высвобождение лекарственного средства, или (iii) сочетания указанного. Термин “барьер” и словосочетание “барьерный материал” в настоящем описании используются равноправно.

В вариантах осуществления барьер препятствует высвобождению лекарственного средства из микроиглы до тех пор, пока барьер более не будет блокировать высвобождение лекарственного средства. Препятствие, создаваемое барьером, может быть перманентным либо ослабевать постепенно или по существу мгновенно.

Барьер, в общем, может располагаться в микроигле, на микроигле или и там и там. Например, барьер по меньшей мере частично может инкапсулировать лекарственное средство в микроигле, может быть диспергировано в матрице одной или более микроигл, может быть расположенным на поверхности одной или более микроигл и/или у нее, либо возможно сочетание указанного. Будучи диспергированным в матрице одной или более микроигл, барьер может включать в себя дискретные области в пределах матрицы. Если барьер инкапсулирует лекарственное средство, устройство доставки лекарственного средства может содержать одно лекарственное средство, инкапсулированное с помощью разного количества/разной концентрации одного или более барьерных материалов, два или более лекарственных средств, инкапсулированных с помощью разного количества/разной концентрации тех же или других барьерных материалов, или сочетание указанного.

На ФИГ. 7 изображен один вариант осуществления устройства 700 доставки лекарственного средства, содержащего барьер, расположенный на поверхности микроигл. Устройство доставки лекарственного средства включает в себя опорный слой 710, подложку 720, а также массив микроигл 740, содержащих лекарственное средство 730 и походящих от подложки 720. Каждая микроигла 740 имеет барьерный материал 750, расположенный на ее поверхности.

В вариантах осуществления сами микроиглы действуют в качестве барьеров, когда лекарственное средство расположено в подложке.

В вариантах осуществления по меньшей мере участок барьера выполнен с возможностью пребывать перманентным. Другими словами, барьер выполнен с возможностью оставаться на своем месте при размещении и после него, при этом по существу не поддается воздействию всех механизмов, которые могут устранить или ослабить препятствие, создаваемое барьером.

Барьер или барьерный материал может включать в себя один или более разных материалов. Барьер может включать в себя два или более разных материалов, каждый из которых связан с одними и теми же или разными участками устройств доставки лекарственного средства. Будучи связанными с одним и тем же участком устройства доставки лекарственного средства, два или более материалов могут образовывать многослойный барьерный материал. В качестве альтернативы барьер может включать в себя два материала, каждый из которых покрывает отдельный участок микроиглы; либо барьер может включать в себя два материала, при этом первый материал представляет собой жидкость, расположенную во втором материале, который является твердым.

Одиночный массив микроигл может включать в себя два или более типов барьеров. Например, массив может включать в себя один ряд микроигл, имеющих барьер первого типа, и второй ряд микроигл, имеющих барьер второго типа. Например, различия могут быть предпочтительно разработаны для доставки двух разных целевых веществ.

В одном варианте осуществления барьерный материал включает в себя первое покрытие, расположенное по меньшей мере в первом участке или на первом участке одной или более микроигл массива микроигл. Первое покрытие может быть по меньшей мере по существу инертным в биологической текучей среде (например, нерастворимым) и неизменным при размещении и после него, и не допускать высвобождения лекарственного средства из первого участка одной или более микроигл массива микроигл. В качестве альтернативы барьерный материал включает в себя первое покрытие, обладающее одним или несколькими свойствами, такими как проницаемость или пористость, которые изменяются при контакте с биологической текучей средой или после него, а потому позволяет высвобождать лекарственное средство из первого участка одной или более микроигл массива микроигл. Первое покрытие, например, может быть по меньшей мере частично растворимым в биологической текучей среде. В другом варианте осуществления барьерный материал также включает в себя второе покрытие, расположенное во втором участке или на втором участке одной или более микроигл массива микроигл. Первое покрытие может быть инертным (например, нерастворимым) и неизменным при размещении и после него в биологической ткани и текучей среде, при этом второе покрытие может обладать одним или несколькими свойствами, такими как пористость и/или проницаемость, которые изменяются при размещение с обеспечением, таким образом, высвобождения лекарственного средства только из второго участка одной или более микроигл массива микроигл.

В одном варианте осуществления барьерный материал включает в себя первое покрытие, расположенное по меньшей мере в первом участке или на первом участке одной или более микроигл массива микроигл, а также второе покрытие, расположенное во втором участке или на втором участке одной или более микроигл массива микроигл. Первое и второе покрытия могут допускать высвобождение лекарственного средства в различные моменты времени после размещения, тем самым позволяя двум лекарственным средствам высвобождаться одновременно, последовательно или и так и так.

В вариантах осуществления препятствие, создаваемое по меньшей мере участком барьера, устраняется постепенно или полностью при наступлении или после наступления растворения барьерного материала, разбухания/расширения барьерного материала, химической реакции/деградации барьерного материала, испарения барьерного материала, отверждения барьерного материала, плавления барьерного материала, превращения в гель барьерного материала, деформирования/разрушения/коллапса/сокращения барьерного материала, изменения заряженного состояния барьерного материала, или сочетания указанного. Состав барьерного материала может подбираться или разрабатываться так, что его скорость растворение позволяет ему достичь требуемого профиля высвобождения лекарственного средства.

В вариантах осуществления препятствие, создаваемое по меньшей мере участком барьера, устраняется постепенно или полностью при изменении или после изменения связи/сродства между барьером и лекарственным средством. Связь/сродство между лекарственным средством и барьером, таким образом, может использоваться для достижения конкретного профиля высвобождения лекарственного средства или регулирования профиля высвобождения лекарственного средства. Связь/сродство между барьером и лекарственным средством может достигаться с помощью любых технологий, известных в данной области техники. Например, связь/сродство может быть опосредовано зарядом, т.е. основываться на соответствующем заряженном состоянии каждого компонента. Заряженное состояние, как пояснялось в настоящем описании, может изменяться путем регулировки pH. Изменение pH может использоваться для увеличения или уменьшения заряженного состояния лекарственного средства и/или барьерных материалов. Со снижением pH щелочные лекарственные средства могут становиться более заряженными, а кислотные лекарственные средства становятся менее заряженными. Кроме того по меньшей мере к участку устройств доставки лекарственного средства может прикладываться напряжение или электрическое поле, в результате чего изменяется распределение заряда на лекарственном средстве, что приводит к изменению силы связи/сродства. В качестве дополнительного примера связь лекарственного средства с барьерным материалом может изменяться на основе наличия или введения других молекул или веществ, имеющих более высокое сродство к барьерному материалу, чем лекарственному средству. Связь/сродство также может регулироваться с помощью pH, температуры, давления, ионной силы, конкурентного связывания, химических реакций или сочетания указанного.

В одном варианте осуществления препятствие, создаваемое по меньшей мере участком барьера, устраняется постепенно или полностью при наступлении или после наступления растворения барьерного материала. Таким образом, барьер может быть выполнен из барьерного материала, такого как соль, которая растворяется под воздействием биологической текучей среды на участке введения в ткань, либо полимер, деградирующий посредством гидролиза. Например, соль, обладающая низкой растворимостью в воде, может задерживать высвобождение активного вещества. В вариантах осуществления после растворения барьерного материала по меньшей мере участок микроиглы подвергается воздействию биологической ткани и/или текучей среды, тем самым позволяя высвобождать лекарственное средство из участка микроиглы, связанного с барьерным материалом. В дополнительных вариантах осуществления после растворения барьерного материала пористость в микроигле может увеличиваться, тем самым позволяя высвобождать лекарственное средство.

Один вариант осуществления устройства доставки лекарственного средства, содержащего биоразлагаемый барьерный материал, изображен на ФИГ. 8A и на ФИГ. 8B. Устройство 800 доставки лекарственного средства включает в себя опорный слой 810, а также подложку 820, от которой проходят микроиглы 825. Микроиглы 825 содержат лекарственное средство 830, а также дискретные участки биоразлагаемого барьерного материала 840. При растворении или иной деградации барьерного материала 840, после того как микроиглы проникли в поверхность 845 ткани, в микроиглах образуются поры 850, что позволяет лекарственному средству 830 высвобождаться.

Один вариант осуществления устройства доставки лекарственного средства, содержащего барьер, имеющий биоразлагаемый участок, а также участок, (относительно) не поддающийся биоразложению, изображен на ФИГ. 9A и на ФИГ. 9B. На ФИГ. 9A изображено устройство 900 доставки лекарственного средства, имеющее опорный слой 910, а также подложку 920, от которой проходят микроиглы 930. Микроиглы содержат лекарственное средство 940 и связаны с барьерным материалом, который включает в себя первое покрытие 950, являющееся перманентным и нерастворимым в биологических текучих средах, а также второе покрытие 960, являющееся растворимым в биологической текучей среде. После проникновения в кожу второе покрытие 960 растворяется, как показано на ФИГ. 9B, тем самым позволяя лекарственному средству 940 высвободиться в дерме, в то время как первое покрытие 950 остается в неизменном виде, тем самым не допуская высвобождения лекарственного средства в эпидермисе. В альтернативном варианте осуществления участок барьера 950, связанный с эпидермисом, является растворимым в биологической текучей среде, а участок барьера 960, связанный с дермой, является нерастворимым и перманентным, что приводит к высвобождению лекарственного средства только в эпидермис.

В одном варианте осуществления препятствие, создаваемое по меньшей мере участком барьера, может устраняться постепенно или полностью при наступлении или после наступления разбухания/расширения барьерного материала. Таким образом, барьер может быть выполнен из барьерного материала, такого как гель, который расширяется под воздействием биологической текучей среды, температуры, других стимулов или сочетания указанного, тем самым увеличивая проницаемость биологического материала, что позволяет высвобождать лекарственное средство. Например, устройства доставки лекарственного средства, содержащие микроиглы, могут включать в себя канал, по меньшей мере частично заполненный гелем, так что способность лекарственного средства проходить по каналу повышается или снижается, по мере того как гель соответственно сжимается или расширяется.

В одном варианте осуществления препятствие, создаваемое по меньшей мере участком барьера, устраняется постепенно или полностью при наступлении или после наступления химической реакции и/или деградации барьерного материала. Барьерный материал при подвергании воздействию биологических текучих сред или после него может претерпевать изменения своих физико-химических свойств в результате химических, физических, механических и/или биологических взаимодействий с биологической тканью. Таким образом, может происходить деградация барьерного материала. В вариантах осуществления, в которых барьерный материал является полимерным материалом, деградация может инициироваться после контакта с биологической текучей средой путем гидролитического расщепления полимерных цепей, что может приводить к объемной деградации и/или поверхностной эрозии полимера. Деградация также может происходить путем ферментативной деградации.

В одном варианте осуществления препятствие, создаваемое по меньшей мере участком барьера, устраняется постепенно или полностью при испарении или после испарения жидкости, содержащейся в барьерном материале. Испарение жидкости может изменять проницаемость и/или пористость барьерного материала, либо создавать или обнажать поры в микроиглах. Испарение может инициироваться превращением в пар, кипением, испарением капель в звуковом поле или другими средствами, известным в данной области техники. Испаряемая жидкость может быть образована в барьере до размещения устройств доставки лекарственного средства либо представлять собой биологическую текучую среду, проникающую в барьерный материал при размещении или после него.

В одном варианте осуществления препятствие, создаваемое по меньшей мере участком барьера, устраняется постепенно или полностью при отверждении или после отверждения барьерного материала, такого как Aquamelt, который обычно представляет собой гидратированный в естественных условиях полимерный материал, способный отверждаться при определенных температурах путем привнесения управляемых напряжений, в том числе привнесения напряжений механического или химического характера. Может использоваться Aquamelt, образованный из хитина, фиброина или сочетания указанного. Отверждение может инициироваться при подвергании или после подвергания воздействию биологической текучей среды, либо при подвергании или после подвергания воздействию среды до размещения. При отверждении или после него проницаемость барьерного материала увеличивается.

В одном варианте осуществления препятствие, создаваемое по меньшей мере участком барьера, может устраняться постепенно или полностью при плавлении или после плавления барьерного материала. Плавление может инициироваться после введения микроигл в биологическую ткань, при подвергании микроигл воздействию среды после извлечения их из упаковки, путем приложения тепла от внешнего источника или сочетания указанного. Например, устройство доставки лекарственного средства, хранящееся в условиях заморозки, может содержать воду в качестве барьерного материала, при этом вода переходит в жидкую фазу под воздействием условий окружающей среды, биологической текучей среды или сочетания указанного.

В одном варианте осуществления препятствие, создаваемое барьером, устраняется постепенно или полностью при изменении или после изменения заряженного состояния барьерного материала. Например, барьерный материал может быть заряжен или становится заряженным соответственно до или после размещения, а затем заряд барьерного материала изменятся или теряется. Изменение заряженного состояния барьерного материала может использоваться для управления высвобождением лекарственного средства. В вариантах осуществления барьерный материал и лекарственное средство имеют противоположные заряженные состояния, при этом сила отталкивания используется для удерживания лекарственного средства в микроиглах до тех пор, пока заряд барьерного материала не изменится или будет утерян. В дополнительных вариантах осуществления барьерный материал и лекарственное средство имеют одинаковое заряженное состояние, при этом притяжение между барьерным материалом и лекарственным средством используется для удерживания лекарственного средства в микроиглах, пока заряженное состояние барьерного материала не изменится или будет утеряно.

Кроме того, изменение заряженного состояния барьера и/или лекарственного средства может изменять высвобождение лекарственного средства под воздействием электрического поля. Высвобождение также может быть вызвано применением изменения электрического поля. Например, электрическое поле может прикладываться между микроиглами и целевой тканью, а также, в качестве опции, в дискретные моменты времени, чтобы повлиять на кинетику высвобождения. Приложение электрического поля либо изменение напряженности поля и/или направления его действия может запускать высвобождение заряженного лекарственного средства из матрицы. Изменение заряда может осуществляться путем изменения PH или ионной силы (экранирующей заряд) либо с помощью других факторов. Кроме того, электрофорез также может использоваться для приведения в движение заряженных частиц или лекарственных средств из микроигл и/или через барьер. Электроосмос также может использоваться для приведения в движение жидкости, содержащей активное вещество, через заряженный барьер.

В одном варианте осуществления препятствие, создаваемое по меньшей мере участком барьера, устраняется постепенно или полностью при деформации, разрушении, коллапсе и/или сокращении барьерного материала или после них. Барьерный материал может деформироваться, разрушаться, коллапсировать и/или сокращаться под воздействием сжатия, растяжения, сдвига, кручения, вибраций, ультразвука или сочетания указанного. Одно или более из этих силовых воздействий могут прикладываться к любому участку устройств доставки лекарственного средства. Например, в устройстве, изображенном на ФИГ. 9A, участок барьера 960, связанный с дермой, мог бы быть выполненным с возможностью потери работоспособности путем разрушения, деформирования, коллапса или сокращения, в противоположность растворению.

В одном варианте осуществления препятствие, создаваемое по меньшей мере участком барьера, является перманентным. Перманентный барьер, например, может не допускать высвобождения лекарственного средства одной или более микроигл из области, связанной с перманентным барьером. Таким образом, перманентный барьер может гарантировать, что микроигла способна высвобождать лекарственное средство только из областей, не заблокированных перманентным барьером, в том числе областей, обнажающихся путем отделения микроигл.

Один вариант осуществления устройства доставки лекарственного средства, имеющего отделяемые микроиглы и перманентный барьер, изображен на ФИГ. 10A и на ФИГ. 10B. Устройство 1000 доставки лекарственного средства, представленное на ФИГ. 10A, включает в себя опорный слой 1010, а также микроиглы 1030, продолжающиеся от подложки 1020. Микроиглы содержат лекарственное средство 1040, при этом каждая из микроигл 1030 имеет покрытие в виде перманентного барьера 1050, так что после отделения микроигл, как показано на ФИГ. 10B, лекарственное средство 1040 высвобождается главным образом на поверхность 1060 ткани, поскольку барьер 1050 остается на месте, тем самым не допуская высвобождения лекарственного средства ниже поверхности 1060 ткани.

Опорный слой

Опорный слой может сцепляться с подложкой с помощью любых средств, известных в данной области техники, в том числе адгезии. В одном варианте осуществления для сцепления опорного слоя с подложкой используется адгезивный слой.

Опорный слой может быть выполнен из множества материалов. В некоторых вариантах осуществления опорный слой может представлять собой композитный материал или многослойный материал, содержащий материалы с различными характеристиками для придания требуемых свойств и функций. Например, опорный слой может быть гибким, полужестким или жестким, в зависимости от конкретного применения. В качестве другого примера опорный слой может быть существу непроницаемым, предохраняя одну или более микроигл (или другие компоненты) от влаги, газов и загрязняющих веществ.

В качестве альтернативы опорный слой может иметь другие степени проницаемости и/или пористости на основе требуемого уровня защиты. В число неограничивающих примеров материалов, которые могут использоваться для опорного слоя, входят различные полимеры, эластомеры, пены, материалы на бумажной основе, материалы на основе фольги, металлизированные пленки, а также нетканые и тканые материалы.

Между опорным слоем и подложкой может располагаться добавочный индикатор механической силы, либо он может располагаться в опорном слое или быть его составной частью. Индикатор механический силы может использоваться для указания человеку величины силы и/или давления, прикладываемого к устройству доставки лекарственного средства в ходе его применения. Например, в одном варианте осуществления индикатор выполнен с возможностью выдачи сигнала, когда сила, приложенная к устройству доставки лекарственного средства человеком (в ходе приложения устройства доставки лекарственного средства к коже пациента для введения одной или более микроигл в кожу пациента), достигает заданного порога или превышает его. Заданный порог может представлять собой минимальную силу или силу, превышающую минимальную силу на некоторую величину, которая требуется для эффективного прикладывания конкретного устройства доставки лекарственного средства к коже пациента. Другими словами, он может представлять собой силу, необходимую для того, чтобы микроиглы надлежащим образом, например частично или полностью, были введены в кожу пациента; либо он может представлять собой силу, необходимую для того, чтобы микроиглы надлежащим образом, например частично или полностью, были введены в кожу пациента, а также для отделения микроигл от подложки.

Способы использования устройств доставки лекарственного средства

В контексте настоящего описания словосочетание “проникать в поверхность ткани” либо термины “проникать” или “проникновение” относятся к введению по меньшей мере 50%, обычно по существу всех микроигл массива микроигл, включая по меньшей мере кончик или дистальную концевую часть микроигл, в биологическую ткань. В предпочтительном варианте осуществления понятие “проникновение” предполагает прокалывание рогового слоя кожи пациента, так что по меньшей мере часть кончика микроиглы находится в жизнеспособном эпидермисе или прошел через него.

Устройства доставки лекарственного средства, представленные в настоящем описании, могут использоваться пациентом самостоятельно либо использоваться с помощью другого человека (например, одного из родителей, опекуна, работника здравоохранения с минимальной подготовкой, высокопрофессионального работника здравоохранения и/или других людей).

Таким образом, варианты осуществления, представленные в настоящем описании, дополнительно содержат простой и эффективный способ введения целевого вещества с помощью устройства доставки лекарственного средства. Способы, представленные в настоящем описании, могут включать в себя определение участка наложения, а также предпочтительно санитарную обработку этой области до наложения устройства доставки лекарственного средства (например, с помощью спиртовой салфетки). Устройство доставки лекарственного средства затем прикладывается к коже/ткани пациента и вручную вдавливается в кожу/ткань пациента (например, с помощью большого или другого пальца руки) путем приложения силы согласно настоящему описанию.

После того как введение завершено, подложка, опорный слой, корпус и/или нажимная часть могут быть удалены с кожи пациента/ткани в вариантах осуществления, имеющих отделяемые микроиглы. В вариантах осуществления устройства доставки лекарственного средства, представленные в настоящем описании, используются для доставки одного или более целевых веществ (например, вакцин, лечебных средств, витаминов) в организм, ткань, клетки и/или орган. В одном варианте осуществления устройства доставки лекарственного средства используются для доставки активного вещества в кожу путем введения микроигл через роговой слой (наружные 10 - 20 микрон кожи, являющиеся барьером для трансдермального переноса) в жизнеспособный эпидермис и дерму. Малый размер микроигл позволяет им практически или вовсе не причинять боль и достигать интрадермального пространства. Интрадермальное пространство высоко васкуляризовано, богато иммунными клетками и является привлекательным путем доставки как вакцин, так и лечебных средств. Микроиглы предпочтительно являются растворимыми и, оказавшись в интрадермальном пространстве, они растворяются в интерстициальной жидкости, высвобождая активное вещество в кожу. В вариантах осуществления, содержащих отделяемые микроиглы, подложку можно удалить и утилизировать при отделении микроигл или после него, что предпочтительно происходит почти сразу же после введения.

В одном варианте осуществления предложен способ введения целевого вещества пациенту, который включает в себя создание одного из массивов микроигл, представленных в настоящем описании; а также приложение массива микроигл к поверхности ткани пациента, при этом введение микроигл массива в кожу выполняется вручную без использования отдельного или встроенного аппликаторного устройства. В данном конкретном контексте термин "аппликаторное устройство" относится к механическому устройству, создающему свое собственное усилие, например, посредством действия пружин и т.п., которое служит первичным усилием для прижатия массива микроигл к поверхности ткани, отдельным от какого-либо усилия, которое пользователь может сообщить, удерживая устройство и/или микроиглы вплотную к поверхности ткани.

Целевое вещество/активный фармацевтический ингредиент

С помощью настоящих микроигл и способов может быть составлен широкий диапазон веществ для доставки в биологические ткани. В контексте настоящего описания термин "целевое вещество" включает в себя активные фармацевтические ингредиенты, аллергены, витамины, косметические агенты, косметические средства, диагностические агенты, маркеры (например, цветные красители или радиологические контрастные вещества, или маркеры), а также другие материалы, которые желательно ввести в биологическую ткань. "Целевое вещество" в настоящем описании иногда именуется "активным веществом" или “АФИ” (активным фармакологическим ингредиентом), или “лекарственным средством”.

В одном варианте осуществления целевое вещество представляет собой профилактический, лечебный или диагностический агент, полезный для медицинского или ветеринарного применения. В одном варианте осуществления целевое вещество представляет собой профилактическое или лечебное вещество, которое в настоящем описании может именоваться АФИ. В определенных вариантах осуществления АФИ выбирается из подходящих протеинов, пептидов и их фрагментов, которые могут иметь природное происхождение, синтезированы или получены рекомбинантным путем. В число репрезентативных примеров типов АФИ для доставки входят антибиотики, противовирусные агенты, анальгетики, анестетики, антигистаминные средства, противовоспалительные агенты, антикоагулянты, аллергены, витамины, антинеопластические агенты.

В одном варианте осуществления целевое вещество содержит вакцину. В число примеров вакцин входят вакцины против инфекционных заболеваний, лечебные вакцины против рака, неврологических нарушений, аллергий, а также для отказа от курения или других зависимостей. Нынешние и будущие вакцины, например, служат для предотвращения таких заболеваний, как сибирская язва, рак шейки матки (папилломавирус человека), лихорадка денге, дифтерия, лихорадка Эбола, гепатит A, гепатит B, гепатит C, гемофильная инфекция типа b (Hib), HIV/AIDS, папилломавирус человека (HPV), грипп (сезонный и пандемический), японский энцефалит (JE), болезнь лайма, корь, менингококковая инфекция, обезьянья оспа, свинка, коклюш, пневмококковая инфекция, полиомиелит, бешенство, ротавирусная инфекция, краснуха, опоясывающий лишай (герпес зостер), натуральная оспа, столбняк, тиф, туберкулез (TB), ветрянка (ветряная оспа), лихорадка Западного Нила, а также желтая лихорадка.

В другом варианте осуществления целевое вещество содержит лечебный агент. Лечебный агент может выбираться из низкомолекулярных препаратов, а также полученных биотехнологическим путем или выделенных высокомолекулярных соединений (например, пептидов, протеинов, ДНК, РНК). В число примеров лечебных средств, которые могут включать в себя их аналоги и антогонисты, в частности, входят инсулин, инсулиноподобный фактор роста, инсулотропин, паратиреоидный гормон, прамлинтида ацетат, гормон, высвобождающий гормон роста, фактор, высвобождающий гормон роста, меказермин, Фактор VIII, Фактор IX, антитромбин III, протеин C, протеин S, β-глюкоцереброзидаза, алглюкозидаза-a, ларонидаза, идурсульфаза, галсульфаза, агалсидаза-β, ингибитор протеиназы a-1, лактаза, ферменты поджелудочной железы, аденозиндезаминаза, пул иммуноглобулинов, человеческий альбумин, эритропоэтин, дарбэпоэтин-a, филграстим, пэгфилграстим, сарграмостим, опрелвекин, фолликулостимулирующий гормон человека, хорионический гонадотропин человека, лутропин-a, интерферон (альфа, бета, гамма), альдеслейкин, алтеплаза, ретеплаза, тенектеплаза, урокиназа, фактор Vila, дротрекогин-a, кальцитонин лососевых рыб, эксенатид, октреотид, диботермин-a, рекомбинантный костный морфогенетический белок 7 человека, гистрелина ацетат, палифермин, бекаплермин, трипсин, несиритид, ботулотоксин (типы A и B), коллагеназа, дезоксирибонуклеаза I человека, гиалуронидаза, папаин, 1-аспарагиназа, пэг-аспарагиназа, расбуриказа, лепирудин, бивалирудин, стрептокиназа, анистреплаза, бевацизумаб, цетуксимаб, панитумумаб, алемтузумаб, ритуксимаб, трастузумаб, абатацепт, анакинра, адалимумаб, этанерцепт, инфликсимаб, алефацепт, эфализумаб, натализумаб, экулизумаб, антитимоцитарный глобулин, базиликсимаб, даклизумаб, муромонаб-CD3, омализумаб, паливизумаб, энфувиртид, абциксимаб, пегвисомант, кроталидный поливалентный иммунный FAb-антидот (овечий), дигоксин иммунная Fab-сыворотка (digoxin immune serum fab) (овечья), ранибизумаб, денилейкин дифтитокс, ибритумомаб тиуксетан, гемтузумаб озогамицин, тозитумомаб, I-тозитумомаб, антирезусный (rh) иммуноглобулин G, десмопрессин, вазопрессин, диамино [Val4, D-Arg8] аргинин вазопрессин, соматостатин, соматотропин, брадикинин, блеомицина сульфат, химопапаин, глюкагон, эпопростенол, холецистокинин, окситоцин, кортикотропин, простагландин, пентигетид, тимозин альфа-1, альфа-1 антитрипсин, фентанил, лидокаин, эпинефрин, суматриптан, бензтропина мезилат, лираглутид, фондапаринукс, гепарин, гидроморфон, омацетаксина мепесукцинат, прамлинтида ацетат, тиротропин-альфа, гликопирролат, дигидроэрготамина мезилат, Бортезомиб, трипторелина памоат, тедуглутид, метилналтрексона бромид, пасиреотид, ондансетрона гидрохлорид, дроперидол, триамцинолона (гекс)ацетонид, арипипразол, эстрадиола валерат, морфина сульфат, оланзапин, метадона гидрохлорид, а также метотрексат.

Еще в одном варианте осуществления целевое вещество представляет собой витамин, лекарственное растение или пищевую добавку, известные в данной области техники. В число неограничивающих примеров входят 5-HTP (5-гидрокситриптофан), ягода асаи, ацетил-Lкарнитин, активированный уголь, алоэ вера, альфа-липоевая кислота, яблочный уксус, аргинин, ашитаба, ашвагандха, астаксантин, ячмень, пчелиная пыльца, бета-аланин, бета-каротин, бета-глюканы, биотин, китайская горькая тыква, черемуха, клопогон кистевидный, черная смородина, черный чай, аминокислоты с разветвленными боковыми цепями, бромелайн (бромелин), кальций, камфара, ромашка, авраамово дерево, хитозан, хлорелла, хлорофилл, холин, хондроитин, хром, корица, цитиколин, кокосовое молоко, коэнзим Q10, конъюгированная линолевая кислота, кордицепс, клюква, креатин, D-манноза, дамиана, экстракт из пантов оленя (deer velvet), DHEA, DMSO, эхинацея, EDTA, бузина, жир страуса эму, масло энотеры, пажитник греческий, пиретрум девичий, фолиевая кислота, форсколин, GABA (гамма-аминобутировая кислота), желатин, имбирь, экстракт листьев гинкго билоба, женьшень, глицин, глюкозамин, глюкозамина сульфат, глутатион, готу кола, экстракт виноградных косточек, сырые зерна кофе, гуарана, гуггул, джимнема, боярышник, гибискус, базилик священный, горянка крупноцветковая, инулин, железо, масло криля, L-карнитин, L-цитруллин, L-триптофан, лактобацилла, магний, магнолия, молочный чертополох, MSM (метилсульфонилметан), ниацин, маслина, жирные кислоты омега-3, чай улун, орегано, страстоцвет, пектин, фенилаланин, фосфатидилсерин, калий, пробиотики, прогестерон, кверцетин, рибоза, красный ферментированный рис, гриб рейши, ресвератрол, плоды шиповника, шафран, SAM-e, пальма сереноа, лимонник, облепиха, селен, сенна, вяз ржавый, зверобой продырявленный, жгучая крапива, масло чайного дерева, театин, якорцы стелющиеся, турмерик (куркумин), тирозин, валерьяна, витамин A, витамин B12, витамин C, витамин D, витамин E, витамин K, белок молочной сыворотки, гамамелис виргинский, камедь ксантановая, ксилитол, йохимбе, а также цинк.

Массив микроигл может включать в себя единственное целевое вещество либо он может включать в себя два или более целевых веществ. В последнем случае разные вещества могут предоставляться совместно в одной из микроигл либо некоторые микроиглы в массиве микроигл содержат одно целевое вещество, в то время как другие микроиглы содержат другое целевое вещество.

Желательно, чтобы АФИ был представлен в устойчивом препарате или композиции (т.е. таких, в которых биологически активный материал по существу сохраняет физическую стабильность и/или химическую стабильность, и/или биологическую активность при хранении). Стабильность может измеряться при выбранной температуре для выбранного периода времени. Анализ тенденции изменения может использоваться для оценки ожидаемого срока годности, перед тем как материал действительно будет храниться на складе в течение этого периода времени.

В вариантах осуществления целевое вещество предоставляется в виде твердого тела, которое является " сухим" или было "высушено" с получением одной или более микроигл и приобрело способность растворяться в организме после введения микроиглы в биологическую ткань пациента. В контексте настоящего описания термин "сухой" или "высушенный" относится к композиции, из которой удалена существенная часть всякой жидкости для образования твердой фазы композиции. Этот термин не подразумевает полного отсутствия влаги (например, АФИ может иметь содержание влаги от около 0,1% по весу до около 25% по весу).

Целевое вещество может входить в состав лекарственной формы вместе с одним или несколькими вспомогательными веществами и другими добавками, как подробнее описано ниже.

Матричный материал/вспомогательные вещества

Матричный материал образует основную часть микроиглы и подложки. Он обычно включает в себя биосовместимый полимерный материал, имеющийся в единственном числе или в сочетании с другими материалами. В вариантах осуществления матричный материал по меньшей мере микроигл, является водорастворимым. В определенных предпочтительных вариантах осуществления матричный материал включает в себя поливиниловый спирт, декстран, карбоксиметилцеллюлозу, мальтодекстрин, сахарозу, трегалозу, другие сахара или комбинацию указанного. В контексте настоящего описания термины "матричный материал" и "вспомогательное вещество" используются равноправно, когда относятся к любым вспомогательным веществам, которые не улетучиваются в процессе сушки и образования микроигл и подложки.

Жидкий раствор, используемый в процессах заполнения форм, представленных в настоящем описании, может включать в себя любой из множества вспомогательных веществ. Вспомогательные вещества могут состоять из тех, что широко используются в фармацевтических лекарственных формах, или тех, что являются новыми. В предпочтительном варианте осуществления вспомогательные вещества представляют собой одни из лекарственных препаратов, одобренных FDA (управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств) (см. поиск неактивных ингредиентов для одобренных препаратов (Inactive Ingredient Search for Approved Drug Products) на http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.Cfm). Могут использоваться один или более, или не использоваться ни одного из вспомогательных веществ из следующих категорий вспомогательных веществ: стабилизаторы, буферы, объемообразующие агенты или наполнители, вспомогательные средства, поверхностно-активные вещества, разрыхлители, антиоксиданты, растворители, лиопротекторы, противомикробные вещества, антиадгезивы, красители, смазки, усилители вязкости, глиданты, консерванты, материалы для продления или регулировки доставки (например, биодеградируемые полимеры, гели, депообразующие материалы и другие). Кроме того, единственное вспомогательное вещество может выполнять более чем одну роль в лекарственной форме. Например, сахар может использоваться в качестве стабилизатора и объемообразующего агента, либо буфер может использоваться одновременно в качестве pH буфера и защищать активное вещество от окисления. Некоторые примеры вспомогательных веществ содержат, но не ограничиваясь перечисленным, лактозу, сахарозу, глюкозу, маннитол, сорбитол, трегалозу, фруктозу, галактозу, декстрозу, ксилитол, мальтитол, раффинозу, декстран, циклодекстрин, коллаген, глицин, гистидин, карбонат кальция, стеарат магния, серумальбумин (человека и/или животного), желатин, хитозан, ДНК, гиалуроновую кислоту, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, полилактическую кислоту (PLA), полигликолевую кислоту (PGA), сополимер молочной и гликолевой кислот (PLGA), полиэтиленгликоль (PEG, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 3350, PEG 4000), целлюлозу, метилцеллюлозу, карбоксиметицеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, камедь, Лецитин, Полисорбат 20, Полисорбат 80, Плуроник F-68, Сорбитан триолеат (спэн 85), EDTA, гидроксипропилцеллюлозу, хлорид натрия, фосфат натрия, ацетат аммония, фосфат калия, цитрат натрия, гидроксид натрия, карбонат натрия, Трис-основание-65, Трис ацетат, Трис HCl-65, цитратный буфер, тальк, кремний, жиры, метилпарабен, пропилпарабен, селен, витамины (A, E, C, ретинилпальмитат и селен), аминокислоты (метионин, цистеин, аргинин), лимонную кислоту, цитрат натрия, бензиловый спирт, хлорбутанол, крезол, фенол, тиомерсал, ЭДТА, ацетон, бисульфат натрия, аскорбилпальмитат, аскорбат, касторовое масло, хлопковое масло, квасцы, гидроксид алюминия, фосфат алюминия, гидроксид-фосфат кальция, парафиновое масло, сквален, Quil A, IL-1, IL-2, IL-12, полный адъювант Фрейнда, неполный адъювант Фрейнда, убитые коклюшные бактерии, бычью микобактерию, а также токсоиды. Один или более выбранных вспомогательных веществ могут отбираться для повышения устойчивости целевого вещества в процессе сушки и хранения устройств с микроиглами, а также придания объемных и/или механических свойств массиву микроигл и/или использования в качестве адъюванта для повышения иммунного ответа на вакцину.

Изготовление

Массивы микроигл могут изготавливаться любыми способами, известными в данной области техники. Например, массивы микроигл могут изготавливаться с использованием процесса формования, предпочтительно являющегося высоко масштабируемым. Этот процесс может включать в себя заполнение соответствующей формы подходящими флюидизированными материалами; высушивание флюидизированного материала для образования микроигл, заданных областей разрушения, если они предусмотрены, а также базовой подложки; а затем извлечение сформированной части из формы. Эти этапы заполнения и сушки могут именоваться "литьем" в данной области техники. Предпочтительно способы изготовления микроигл выполняются в соответствии со стандартом минимум ISO 7 (класс 10000) или ISO 5 (класс 100).

В одном варианте осуществления изготовление твердых биоразлагаемых микроигл включает в себя заполнение негативной отливной формы одной или более микроигл водным или неводным литейным раствором целевого вещества и высушивание литейного раствора для создания одной или более твердых микроигл. В других вариантах осуществления могут использоваться другие системы с растворителем или без растворителя. В число неограничивающих примеров способов заполнения негативной отливной формы входят технологии осаждения, покрытия, печати, распыления и микрозаполнения. Литейный раствор может высушиваться или отверждаться при комнатной температуре, в условиях искусственного охлаждения или при температурах выше комнатной (например, 30 - 60ºC или выше) в течение периода времени от около 5 секунд до около одной недели для образования сухих твердых микроигл. В некоторых вариантах осуществления время сушки или отверждения составляет от около 10 секунд до около 24 часов, от около 30 минут до около 12 часов, от около 10 минут до около 1 часа или от около 1 минуты до около 30 минут. В предпочтительном варианте осуществления время сушки или отверждения составляет от около 10 секунд до около 30 минут.

В качестве альтернативы литейный раствор может заполняться под вакуумом или заполняться в форму с использованием сочетания невакуумного заполнения и вакуумного заполнения. Например, в одном варианте осуществления негативная отливная форма содержит непористый, но газопроницаемый материал (например, PDMS), через который может прикладываться разрежение с обратной стороны. Хотя негативная отливная форма является твердым телом, установлено, что если формы выполнены из таких материалов, с обратной стороны может прикладываться достаточное разрежение. В некоторых вариантах осуществления разрежение с обратной стороны может использоваться само по себе или в сочетании с положительным давлением, прикладываемым к верхней части формы для более быстрого заполнения. Такие варианты осуществления предпочтительно могут уменьшить требуемое время, а также повысить точность и полноту при заполнении формы литейным раствором. Например, литейный раствор может заполняться под вакуумом с использованием разрежения с обратной стороны в течение периода времени от около 3 минут до около 6 часов, от около 3 минут до около 3 часов, от около 3 минут до около 1 часа или от около 3 минут до около 30 минут.

Хотя для высушивания литейного раствора могут использоваться разные температуры и уровни влажности, лекарственные формы предпочтительно высушиваются при температуре от около 1°C до около 150°C (например, от около 5°C до около 99°C, от около 15°C до около 45°C, от около 25°C до около 45°C, или при температуре, близкой к комнатной) и от около 0 до около 40% относительной влажности, например, от около 0% до около 20% относительной влажности.

В некоторых вариантах осуществления для образования микроигл и подложки может потребоваться многоэтапный процесс литья. Например, на первом этап кончики микроигл могут частично заполняться литейным раствором, содержащим целевое вещество, после чего следуют один или более этапов заполнения литейными растворами объемообразующих полимеров, имеющих или не имеющих то же самое или другое целевое вещество. После заполнения и по меньшей мере частичного высушивания микроигл в негативной отливной форме на базовую подложку могут наноситься адгезивный слой и опорный слой, прежде чем микроиглы будут извлечены из формы. В некоторых вариантах осуществления адгезивный слой и/или опорный слой формируются заранее до нанесения на базовую подложку, в то время как в других вариантах осуществления адгезивный слой и/или опорный слой могут формироваться непосредственно на поточной линии.

В одном варианте осуществления многоэтапный процесс литья включает в себя (1) первую отливку АФИ во вспомогательном веществе, образуя микроиглы, (2) вторую отливку хрупкого материала, образуя область разрушения, а также (3) третью отливку матричного материала, образуя опорную и/или базовую подложку.

После по меньшей мере частичного высушивания микроигл микроиглы могут быть удалены из формы. Например, микроиглы могут быть удалены из формы до того, как будут полностью высушены (например, когда они по-прежнему находятся в высокоэластичном состоянии), но когда они обладают достаточной прочностью, чтобы пройти очистку, а затем пройти дополнительную сушку, будучи извлеченными из формы, для дополнительного отверждения микроигл/придания им твердости. Такая технология может быть целесообразной, когда в качестве объемообразующего полимера (матричного материала) в микроиглах используются натрий-карбоксиметилцеллюлоза, поливиниловый спирт, сахара и другие материалы. В таких вариантах осуществления микроиглы могут заканчивать сушку до упаковывания или после него.

Вышеописанные устройства и способы могут стать более понятными из нижеследующих неограничивающих примеров.

Пример 1

Массив микроигл изготавливали следующим образом. Первый раствор (10 вес.% сахарозы, 1 вес.% карбоксиметилцеллюлозы в калий-фосфатном буфере) заливали под вакуумом в полидиметилсилоксановые (PDMS) формы для игл и высушивали в условиях окружающей среды в течение 10 минут для образования микроигл. Затем второй раствор (10 вес.% сахарозы, 1 вес.% карбоксиметилцеллюлозы в калий-фосфатном буфере) заливали под вакуумом в PDMS-формы для игл и высушивали в течение ночи при 35ºC для образования подложки/базового слоя. Затем на основание массива микроигл наносили клейкую подложку (опорный слой) (3M 1503 коричневую одностороннюю полиэтиленовую медицинскую ленту), образуя накладку микроигл. Массив микроигл далее извлекали из формы и упаковывали с осушителем в пакет из фольги.

Пример 2

Массив микроигл, изготовленный в примере 1, прикладывали к иссеченной коже свиньи, чтобы ввести микроиглы в кожу. Затем накладку сдвигали боково (горизонтально, параллельно поверхности кожи), сохраняя при этом направленную вниз силу, чтобы удерживать накладку прикрепленной к поверхности ткани. Затем накладку отрывали от кожи и получали ее изображение. После этого на свиную кожу в области введения микроигл наносили гидрофильный краситель (генцианвиолет, 1%). Краситель оставляли на поверхности свиной кожи на 30 секунд, а затем стирали с помощью салфетки, пропитанной изопропанолом. После этого получали изображение поверхности свиной кожи и оценивали окрашивание.

Приложенную вниз силу, составляющую приблизительно 10 фунтов силы, прикладывали к накладке немедленно, после чего сдвигали накладку горизонтально по коже. Это приводило к отделению микроигл от подложки, но это также приводило к разрывам поверхности рогового слоя/эпидермиса, о чем свидетельствует окрашивание генцианвиолетом на обработанной свиной коже.

Далее прикладывали меньшую направленную вниз силу (<5 фунтов силы), после чего накладку сдвигали горизонтально по коже. Это приводило к меньшему разрыву рогового слоя/эпидермиса, но также уменьшало проникновение микроигл.

Пример 3

Другой массив микроигл изготавливался следующим образом. Первый раствор (10 вес.% сахарозы, 1 вес.% карбоксиметилцеллюлозы и 0,1% сульфородамина B (красный краситель) в калий-фосфатном буфере) заливали под вакуумом в полидиметилсилоксановые (PDMS) формы для игл и высушивали в течение 30 минут при 40ºC для образования микроигл. Затем вторую текучую среду (смесь двухсоставного полиуретанового эластомера высокой твердости (60D жидкий уретановый эластомер от компании Forsch Polymer Corp.)) заливали под вакуумом в PDMS-формы для игл и оставляли отверждаться на ночь для образования сужающейся подложки/базового слоя. Затем на основание массива микроигл наносили клейкую подложку (опорный слой) (3M 1503 коричневую одностороннюю полиэтиленовую медицинскую ленту), образуя накладку микроигл. Массив микроигл далее извлекали из формы и упаковывали с осушителем в пакет из фольги.

Пример 4

Массив микроигл, изготовленный в примере 3, прикладывали к иссеченной коже свиньи, чтобы ввести микроиглы в кожу. Затем накладку сдвигали боково (горизонтально, параллельно поверхности кожи), сохраняя при этом направленную вниз силу, чтобы удерживать накладку прикрепленной к поверхности ткани. Краситель, входящий в состав микроигл, высвобождался в кожу, так что вторичное окрашивание не проводили. После этого получали изображение поверхности свиной кожи и оценивали окрашивание. Накладку отрывали от кожи и также получали ее изображение.

Все микроиглы отделились от подложки и остались погруженными в кожу, о чем свидетельствуют световые микроснимки остатков массива микроигл и свиной кожи (что показало доставку «полезного груза» красителя микроигл). Разрывы поверхности кожи были минимальными.

Сравнение результатов примеров 1-2 и примеров 3-4 показывает, что массив в примерах 3-4 имел четко выраженную точку отделения, которая представляла собой границу раздела двух отдельных ясно различимых материалов из первой и второй отливок. Первый массив был изготовлен из двух водорастворимых литейных растворов, которые смешались, что не привело к четкому отделению/образованию четкой границы раздела. Массив в примерах 3-4 также имел границу раздела, которая четко определялась стенками, имевшими разный угол наклона, которые пересекались, образуя четкий угол, в отличие от массива в примерах 1-2, где массив образовывал параболу (т.е. имел радиус) на границе раздела двух материалов из первой и второй отливок. Таким образом, геометрия границы раздела между микроиглами и подложкой была важна для процесса отделения в этом примере.

В массиве в примерах 3-4 также использовался эластомерный материал, хотя и высокой твердости, что позволило упростить отделение микроигл и свело к минимуму разрыв кожи в ходе приложения сдвигового усилия для отделения микроигл от подложки/горловинных участков.

Публикации, приведенные в настоящем описании, а также материалы, для которых они процитированы, включены в настоящий документ путем ссылки. Модификации и изменения способов и устройств, представленных в настоящем описании, станут очевидными для специалистов в данной области техники из вышеприведенного подробного описания. Такие модификации и изменения подпадают под объем притязаний прилагаемой формулы изобретения.

Изобретение относится к медицинской технике, а именно к устройствам доставки лекарственного средства. Устройство содержит: корпус, имеющий нажимную часть; подложку, имеющую сторону микроигл и противоположную заднюю сторону; массив микроигл, проходящих от стороны микроигл подложки и содержащих лекарственное средство; и опорный слой, расположенный на противоположной задней стороне подложки и установленный с возможностью перемещения в корпусе; при этом нажимная часть выполнена с возможностью, при нажатии на нее, прикладывать или активировать сдвиговое усилие, действующее по меньшей мере на опорный слой или подложку, которое приводит к отделению массива микроигл от подложки. 5 н. и 45 з.п. ф-лы, 10 ил., 1 табл., 4 пр.

1. Устройство доставки лекарственного средства, содержащее:

корпус, имеющий нажимную часть;

подложку, имеющую сторону микроигл и противоположную заднюю сторону;

массив микроигл, проходящих от стороны микроигл подложки и содержащих лекарственное средство; и

опорный слой, расположенный на противоположной задней стороне подложки и установленный с возможностью перемещения в корпусе;

при этом нажимная часть выполнена с возможностью, при нажатии на нее, прикладывать или активировать сдвиговое усилие, действующее по меньшей мере на опорный слой или подложку, которое приводит к отделению массива микроигл от подложки.

2. Устройство доставки лекарственного средства по п. 1, в котором микроиглы содержат водорастворимый, биодеградируемый или другой биоразлагаемый материал, в котором лекарственное средство диспергировано и/или на которое лекарственное средство нанесено в виде покрытия.

3. Устройство доставки лекарственного средства по п. 1, в котором сдвиговое усилие представляет собой поворотное сдвиговое усилие или боковое сдвиговое усилие.

4. Устройство доставки лекарственного средства по любому из пп. 1-3, дополнительно содержащее устройство для накопления упругой энергии деформации, выполненное с возможностью приложения сдвигового усилия при активации нажимной частью.

5. Устройство доставки лекарственного средства по п. 4, в котором устройство для накопления упругой энергии деформации представляет собой пружину.

6. Устройство доставки лекарственного средства по любому из пп. 1-3, дополнительно содержащее электронный элемент, выполненный с возможностью приложения сдвигового усилия при активации нажимной частью.

7. Устройство доставки лекарственного средства по п. 6, в котором электронный элемент создает сдвиговое усилие по меньшей мере с помощью магнитного поля или электрического поля.

8. Устройство доставки лекарственного средства по любому из пп. 1-3, в котором по меньшей мере нажимная часть или опорный слой содержит резьбовой или спиральный участок, выполненный с возможностью приложения поворотного сдвигового усилия к подложке при нажатии нажимной части.

9. Устройство доставки лекарственного средства по любому из пп. 1-3, в котором устройство доставки лекарственного средства выполнено с возможностью обеспечения возможности контакта поддающемуся нажимной части и опорного слоя друг с другом при нажатии нажимной части.

10. Устройство доставки лекарственного средства по п. 9, в котором опорный слой содержит по существу наклонную поверхность, выполненную с возможностью контакта с нажимной частью при нажатии нажимной части.

11. Устройство доставки лекарственного средства по п. 9, в котором нажимная часть содержит по существу наклонную поверхность, выполненную с возможностью контакта с опорным слоем при нажатии нажимной части.

12. Устройство доставки лекарственного средства по любому из пп. 1-3, в котором одна или более микроигл массива микроигл содержат по меньшей мере один элемент, выполненный с возможностью отделения этих одной или более микроигл от подложки при приложении сдвигового усилия.

13. Устройство доставки лекарственного средства по п. 12, в котором по меньшей мере один элемент содержит заданную область разрушения на проксимальном конце одной или более микроигл массива микроигл и/или подложке, расположенную вокруг каждой из одной или более микроигл массива микроигл.

14. Устройство доставки лекарственного средства по п. 13, в котором заданная область разрушения содержит по существу зауженный участок, хрупкий участок, шероховатый участок, участок с надрезом, границу раздела разных материалов, один или более материалов, обладающих анизотропными механическими свойствами, или сочетание указанного.

15. Устройство доставки лекарственного средства, содержащее:

подложку, имеющую сторону микроигл и противоположную заднюю сторону;

массив микроигл, проходящих от стороны микроигл подложки и содержащих лекарственное средство;

опорный слой, расположенный на противоположной задней стороне подложки; и

заданную область разрушения, которая предусмотрена на проксимальном конце микроигл и/или на подложке вокруг каждой микроиглы и которая выполнена с возможностью отделения массива микроигл от подложки после приложения к подложке силы, достаточной для проникновения массива микроигл, по меньшей мере частично, в поверхность ткани,

причем указанная заданная область разрушения выполнена с возможностью отделения по меньшей мере дистальной части микроигл от подложки при приложении сдвигового усилия,

при этом указанная заданная область разрушения содержит границу раздела между различными материалами и/или расположена в пределах проксимального участка каждой микроиглы таким образом, что после указанного отделения проксимальная часть микроиглы остается соединенной с подложкой.

16. Устройство доставки лекарственного средства по п. 15, в котором указанная прилагаемая к подложке сила, достаточная для обеспечения по меньшей мере частичного проникновения массива микроигл в поверхность ткани, представляет собой по существу перпендикулярное усилие относительно подложки.

17. Устройство доставки лекарственного средства по п. 15, в котором указанная заданная область разрушения, расположенная в пределах проксимального участка каждой микроиглы, содержит хрупкий участок, шероховатый участок, участок с надрезом, один или более материалов, обладающих анизотропными механическими свойствами, или сочетание указанного.

18. Устройство доставки лекарственного средства по п. 1, в котором нажимная часть выполнена с возможностью привносить энергию деформации в устройство, при этом устройство выполнено с возможностью высвобождать энергию деформации в виде сдвигового усилия при приложении вручную заданной силы к нажимной части.

19. Устройство доставки лекарственного средства по п. 1, выполненное с возможностью введения микроигл в биологическую ткань при приложении силы, прикладываемой к устройству, при этом прикладываемая сила меньше сдвигового усилия, при этом сдвиговое усилие по меньшей мере частично подвержено влиянию высвобождения энергии, накопленной в устройстве.

20. Способ введения микроигл в биологическую ткань для введения лекарственного средства в биологическую ткань, включающий:

размещение на поверхности биологической ткани устройства доставки лекарственного средства, содержащего массив микроигл, содержащих лекарственное средство и отходящих от подложки;

и приложение к устройству силы, приводящей к (i) проникновению массива микроигл в поверхность ткани и (ii) отделению массива микроигл от подложки,

причем проникновение в поверхность ткани и отделение массива микроигл от подложки выполняют по существу одновременно.

21. Способ по п. 20, согласно которому сила представляет собой по существу перпендикулярное усилие относительно подложки.

22. Способ по любому из пп. 20, 21, согласно которому сила прикладывает или активирует сдвиговое усилие по отношению к подложке, приводящее по существу к отделению массива микроигл от подложки.

23. Способ по п. 22, согласно которому сдвиговое усилие представляет собой поворотное сдвиговое усилие или боковое сдвиговое усилие.

24. Способ по п. 22, согласно которому устройство доставки лекарственного средства дополнительно содержит устройство для накопления упругой энергии деформации, выполненное с возможностью приложения сдвигового усилия.

25. Способ по п. 24, согласно которому устройство для накопления упругой энергии деформации представляет собой пружину.

26. Способ по п. 22, согласно которому устройство доставки лекарственного средства дополнительно содержит электронный элемент, выполненный с возможностью приложения сдвигового усилия.

27. Способ по п. 26, согласно которому электронный элемент создает сдвиговое усилие по меньшей мере с помощью магнитного поля или электрического поля.

28. Способ по любому из пп. 20, 21, согласно которому устройство доставки лекарственного средства дополнительно содержит нажимную часть и опорный слой, расположенный на подложке, при этом по меньшей мере нажимная часть или опорный слой содержит резьбовой или спиральный участок, выполненный с возможностью приложения поворотного сдвигового усилия к подложке при приложении силы к устройству доставки лекарственного средства.

29. Способ по любому из пп. 20, 21, согласно которому устройство доставки лекарственного средства дополнительно содержит нажимную часть и опорный слой, расположенный на подложке, при этом нажимная часть и опорный слой выполнены с возможностью вхождения в контакт друг с другом при приложении силы к устройству доставки лекарственного средства.

30. Способ по п. 29, согласно которому опорный слой содержит по существу наклонную поверхность, выполненную с возможностью контакта с нажимной частью.

31. Способ по п. 29, согласно которому нажимная часть содержит по существу наклонную поверхность, выполненную с возможностью контакта с опорным слоем.

32. Способ по любому из пп. 20, 21, согласно которому сила разрушает заданную область разрушения на проксимальном конце одной или более микроигл массива микроигл и/или подложке вокруг каждой из одной или более микроигл массива микроигл.

33. Способ по п. 32, согласно которому заданная область разрушения содержит по существу зауженный участок, хрупкий участок, шероховатый участок, участок с надрезом, границу раздела разных материалов, один или более материалов, обладающих анизотропными механическими свойствами, или сочетание указанного.

34. Способ по п. 20, согласно которому этап размещения и/или этап приложения силы выполняются вручную.

35. Устройство доставки лекарственного средства для введения лекарственного средства в биологическую ткань, содержащее:

массив микроигл, содержащих лекарственное средство и проходящих от основания; и

систему для инициирования, после того как микроиглы по меньшей мере частично введены в биологическую ткань, изменения скорости высвобождения лекарственного средства из микроигл в биологическую ткань.

36. Устройство доставки лекарственного средства по п. 35, в котором система для инициирования содержит первый участок микроигл, выполненный с возможностью растворения с большей скоростью, чем второй участок микроигл, при контакте с биологической текучей средой.

37. Устройство доставки лекарственного средства по п. 35, в котором система для инициирования содержит изменение связи между лекарственным средством и другим веществом в микроиглах.

38. Устройство доставки лекарственного средства по п. 35, в котором система для инициирования изменяет скорость высвобождения в ответ на один или более из следующих параметров: концентрация аналита, температура, рН, давление, электрическое поле, магнитное поле, электрический заряд, электрический ток, вибрация, ультразвук, сдвиговое усилие, механическое перемещение, молекулярная/клеточная связь, содержание влаги/воды в микроиглах, время, диффузия веществ из микроигл, растворение, деградация и химическая реакция.

39. Устройство доставки лекарственного средства по п. 35, в котором система для инициирования содержит барьерный материал, расположенный по меньшей мере в части иглы или на части иглы, чтобы препятствовать высвобождению лекарственного средства из микроиглы по меньшей мере в одном направлении и/или в течение заданного периода времени.

40. Устройство доставки лекарственного средства по п. 39, в котором барьерный материал содержит первое покрытие, расположенное по меньшей мере в первом участке или на первом участке одной или более микроигл массива микроигл.

41. Устройство доставки лекарственного средства по п. 40, в котором первое покрытие является по меньшей мере по существу нерастворимым в биологической текучей среде и препятствует высвобождению либо блокирует высвобождение лекарственного средства из первого участка одной или более микроигл массива микроигл.

42. Устройство доставки лекарственного средства по п. 40, в котором первое покрытие является по меньшей мере по существу растворимым в биологической текучей среде и позволяет задержать высвобождение лекарственного средства из первого участка одной или более микроигл массива микроигл.

43. Устройство доставки лекарственного средства по п. 40, в котором барьерный материал дополнительно содержит второе покрытие, расположенное во втором участке или на втором участке одной или более микроигл массива микроигл.

44. Устройство доставки лекарственного средства по п. 43, в котором первое покрытие является нерастворимым в биологической текучей среде, а второе покрытие является растворимым в биологической текучей среде с обеспечением, таким образом, высвобождения лекарственного средства преимущественно из второго участка одной или более микроигл массива микроигл.

45. Устройство доставки лекарственного средства по п. 39, в котором барьер по меньшей мере частично инкапсулирует часть лекарственного средства.

46. Устройство доставки лекарственного средства по п. 38, в котором барьер содержит область в одной или более микроиглах массива микроигл, выполненную с возможностью обеспечения высвобождения лекарственного средства путем увеличения пористости одной или более микроигл при имплантации или после нее.

47. Устройство по любому из пп. 35-46, в котором система для инициирования дополнительно содержит средство для отделения микроигл от основания после введения микроигл в биологическую ткань.

48. Устройство доставки лекарственного средства, содержащее:

подложку, имеющую сторону микроигл и противоположную заднюю сторону;

массив микроигл, проходящих от стороны микроигл подложки и содержащих лекарственное средство;

опорный слой, расположенный на противоположной задней стороне подложки; и

барьер, выполненный с возможностью обеспечения (i) высвобождения лекарственного средства в течение дискретных периодов времени при имплантации или после нее, (ii) управления областью микроигл, из которой происходит высвобождение лекарственного средства, или (iii) сочетания указанного.

49. Способ доставки лекарственного средства в биологическую ткань, включающий:

размещение на поверхности биологической ткани устройства доставки лекарственного средства, содержащего массив микроигл, содержащих лекарственное средство и походящих от подложки, при этом микроиглы включают в себя проксимальный концевой участок, соединенный с подложкой, и противоположный дистальный концевой участок, при этом микроиглы содержат барьерное покрытие поверх по меньшей мере дистального концевого участка; и

приложение к устройству силы, приводящей к (i) проникновению массива микроигл в поверхность ткани и (ii) отделению массива микроигл от подложки,

при этом барьерное покрытие препятствует высвобождению либо блокирует высвобождение лекарственного средства таким образом, что высвобождение лекарственного средства в биологическую ткань происходит предпочтительно из указанного проксимального концевого участка после отделения микроигл от подложки.

50. Способ по п. 49, согласно которому биологическая ткань представляет собой кожу млекопитающего, при этом после отделения проксимальный концевой участок микроигл расположен вблизи дермо-эпидермального соединения в коже.