Способ прогнозирования эффективности коррекции холодовой гиперреактивности дыхательных путей у больных бронхиальной астмой при применении экстрамелкодисперсного аэрозоля для ингаляций беклометазона дипропионата/формотерола фумарата Российский патент 2020 года по МПК A61K9/12 A61K31/542 A61P11/06 

Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии.

С целью поддержания контроля над бронхиальной астмой (БА) проводится длительное лечение больных с применением ингаляционных глюкокортикостероидов в комплексе с длительно действующими β₂-агонистами. В ответ на предложенную стандартную комбинированную терапию около 60% больных не достигают адекватного контроля над симптомами астмы [1]. Это связано с тем, что БА является гетерогенным заболеванием, на ее течение могут влиять различные экзогенные триггеры. К последним относится низкая температура и высокая относительная влажность окружающего воздуха, способные приводить к появлению холодовой и осмотической гиперреактивности дыхательных путей [2].

Анализ клинического течения заболевания больных БА с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей показал, что при стандартной противовоспалительной терапии с применением ингаляционных глюкокортикостероидов не у всех больных купируется реакция со стороны дыхательных путей на воздействие холодного воздуха [3].

Известен способ лечения холодовой гиперреактивности дыхательных путей [4].

Недостатками известного способа является:

- наличие широкого круга противопоказаний для проведения пробы изокапнической гипервентиляции холодным воздухом [5] (нарушения вентиляционной функции легких по обструктивному типу с уменьшением объема форсированного выдоха за 1 сек. (ОФВ₁) ниже 70% должной величины, индекса ОФВ₁/жизненная емкость легких ниже 60% должной величины; наличие выраженной аллергической реакции, холодовой аллергии, сопутствующей патологии; преклонный возраст);

- невысокая специфичность пробы у пациентов с нарушенной вентиляционной функцией легких по обструктивному типу (исходная бронхиальная обструкция может нивелировать реакцию гладкой мускулатуры бронхов на холодовой стимул и, следовательно, можно получить ложноотрицательный результат);

- длительность обследования у пациентов с нарушенной вентиляционной функцией легких по обструктивному типу (пациентам данного контингента необходимо назначить пробную терапию до восстановления бронхиальной проходимости к лучшим значениям для пациента и только после этого проводить пробу изокапнической гипервентиляции холодным воздухом).

Целью предлагаемого изобретения является обеспечение возможности прогнозирования эффективности коррекции холодовой гиперреактивности дыхательных путей у больных БА (без проведения на диагностическом этапе пробы изокапнической гипервентиляции холодным воздухом) при применении экстрамелкодисперсного аэрозоля для ингаляций беклометазона дипропионата/формотерола фумарата, что может служить основой выбора тактики лечения данного контингента пациентов.

Цель достигается тем, что прогнозирование эффективности коррекции холодовой гиперреактивности дыхательных путей у больных БА при применении экстрамелкодисперсного аэрозоля для ингаляций беклометазона дипропионата/формотерола фумарата осуществляется посредством анкетного опроса с балльной оценкой (Б) семи клинических симптомов, которые наблюдаются у больного в зимний период времени при контакте с холодом [6] и оценки степени выраженности реакции дыхательных путей в ответ на ингаляцию β₂-адреномиметического препарата сальбутамола (400 мкг) (по изменению величины ОФВ₁, выраженному в процентах от исходных значений этого показателя - ΔОФВ_1Б) [7]. Затем, с помощью дискриминантного уравнения, включающего Б и ΔОФВ_1Б, прогнозируют эффективность коррекциихолодовой гиперреактивности дыхательных путей у больных БА при применении экстрамелкодисперсного аэрозоля для ингаляций беклометазона дипропионата/формотерола фумарата.

Сущность способа заключается в определении у больных легкой и среднетяжелой БА с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей дискриминантной функции (D), по отношению которой к граничному значению дискриминантной функции прогнозируют эффективность коррекции холодовой гиперреактивности дыхательных путей при использовании экстрамелкодисперсного аэрозоля для ингаляций беклометазона дипропионата/формотерола фумарата.

Способ содержит следующие приемы:

1. Для оценки клинических симптомов реакции дыхательных путей в зимний период при контакте с холодом пациент заполняет анкету, отвечая на вопрос «Как часто в зимнее время года Вы испытываете следующие симптомы (оцените симптом по шкале от 1 до 7 баллов и отметьте в таблице соответствующую оценку в баллах)»:

2. Подсчитывают общую сумму полученных баллов (Б).

3. При помощи метода спирометрии определяют ОФВ₁ (в литрах).

4. Проводят пациенту ингаляцию 400 мкг сальбутамола.

5. Через 15 минут после ингаляции 400 мкг сальбутамола при помощи метода спирометрии определяют ОФВ₁ (в литрах).

6. Определяют степень изменения ОФВ₁ после ингаляции сальбутамола в процентах от исходного значения ОФВ₁ до ингаляции препарата (ΔОФВ_1Б).

7. Используя дискриминантное уравнение, определяют величину дискриминантной функции:

D=2,361×Б+0,397×ΔОФВ_1Б, где D - дискриминантная функция.

8. Сравнивают величину дискриминантной функции с ее граничным значением, равным +55,88.

9. Прогнозируют эффективность коррекции холодовой гиперреактивности дыхательных путей у больных легкой и среднетяжелой БА при применении экстрамелкодисперсного аэрозоля для ингаляций беклометазона дипропионата/формотерола фумарата: при D меньше граничного значения дискриминантной функции прогнозируют эффективность коррекции холодовой гиперреактивности дыхательных путей; при D равной или больше граничного значения дискриминантной функции прогнозируют неэффективность коррекции холодовой гиперреактивности дыхательных путей.

Эффективность применения в клинической практике заявляемого способа иллюстрируют следующие примеры.

Пример 1: Больная Г., 27 лет, обратилась к пульмонологу с жалобами на периодически возникающее удушье при контакте с холодным воздухом.

Клинический диагноз: Бронхиальная астма, смешанная форма, легкая степень тяжести, впервые выявленная, ДН0. Холодовая гиперреактивность дыхательных путей?

Больная направлена пульмонологом в отделение функциональной диагностики для проведения обследования с целью подтверждения или исключения синдрома холодовой гиперреактивности дыхательных путей.

Выполнена стандартная бронхопровокационная проба 3-минутной изокапнической гипервентиляции холодным воздухом (-20°С). После пробы зарегистрировано уменьшение ОФВ₁ на 23% (проба положительная), что подтверждает наличие у больной холодовой гиперреактивности дыхательных путей.

С целью прогнозирования эффективности назначения противовоспалительного препарата - экстрамелкодисперсного аэрозоля для ингаляций беклометазона дипропионата/формотерола фумарата [100/6,0 мкг] для купирования синдрома холодовой гиперреактивности дыхательных путей проведено дополнительное обследование:

1. Для оценки клинических симптомов реакции дыхательных путей в зимний период при контакте с холодом больная заполнила анкету, в которой ответила на вопрос: «Как часто в зимнее время года Вы испытываете следующие симптомы?» (оцените симптом по шкале от 1 до 7 баллов и отметьте в таблице соответствующую оценку в баллах)

Общая сумма составила 21 балл.

2. Больной выполнена спирометрия исходно и через 15 минут после ингаляции 400 мкг сальбутамола, ΔОФВ_1Б составил +13%.

3. Далее было решено дискриминантное уравнение:

D=2,361×21+0,397×13=54,742.

Осуществлен прогноз эффективности коррекции холодовой гиперреактивности дыхательных путей при применении экстрамелкодисперсного аэрозоля для ингаляций беклометазона дипропионата/формотерола фумарата (исчезновение холодовой гиперреактивности дыхательных путей).

Больной назначен на 12 недель беклометазона дипропионат/формотерола фумарат [100/6,0 мкг] при помощи дозированного аэрозольного ингалятора, 2 раза в сутки.

Через 12 недель после терапии беклометазона дипропионатом/формотерола фумаратом больная Г. повторно обследована в отделении функциональной диагностики. Выполнена стандартная 3-минутная бронхо-провокационная проба изокапнической гипервентиляции холодным воздухом (-20°С). После пробы зарегистрировано уменьшение ОФВ₁ на 6% (проба отрицательная), что позволило подтвердить у больной эффективность коррекции холодовой гиперреактивности дыхательных путей при применении экстрамелкодисперсного аэрозоля для ингаляций беклометазона дипропионата/формотерола фумарата (исчезновение холодовой гиперреактивности дыхательных путей).

Пример 2: Больная Ж., 39 лет, поступила в пульмонологическое отделение с жалобами на периодически возникающее удушье при контакте с холодным воздухом, дыхательный дискомфорт и кашель.

Клинический диагноз: Бронхиальная астма, смешанная форма, средняя степень тяжести, неконтролируемое течение, ДН1. Холодовая гиперреактивность дыхательных путей.

Больная направлена лечащим врачом в отделение функциональной диагностики для проведения обследования с целью подтверждения синдрома холодовой гиперреактивности дыхательных путей.

Выполнена стандартная бронхопровокационная проба 3-минутной изокапнической гипервентиляции холодным воздухом (-20°С). После пробы зарегистрировано уменьшение ОФВ₁ на 20% (проба положительная), у больной выявлена холодовая гиперреактивность дыхательных путей.

С целью определения эффективности назначения противовоспалительного препарата - экстрамелкодисперсного аэрозоля для ингаляций беклометазона дипропионата/формотерола фумарата [100/6,0 мкг] для купирования синдрома холодовой гиперреактивности дыхательных путей проведено дополнительное обследование:

1. Для оценки клинических симптомов реакции дыхательных путей в зимний период при контакте с холодом больная заполнила анкету, в которой ответила на вопрос: «Как часто в зимнее время года Вы испытываете следующие симптомы?» (оцените симптом по шкале от 1 до 7 баллов и отметьте в таблице соответствующую оценку в баллах)

Общая сумма составила 23 баллов.

2. Больной выполнена спирометрия исходно и после ингаляции 400 мкг сальбутамола, ΔОФВ_1Б составил +12%

3. Далее было решено дискриминантное уравнение:

D=2,361×23+0,397×12=59,067.

Прогнозировалась неэффективность коррекции холодовой гиперреактивности дыхательных путей с помощью экстрамелкодисперсного беклометазона дипропионата/формотерола фумарата (сохранение холодовой гиперреактивности дыхательных путей).

Больной назначен на 12 недель беклометазона дипропионат/формотерола фумарат [100/6,0 мкг] при помощи дозированного аэрозольного ингалятора, 2 дозы 2 раза в сутки.

Через 12 недель после терапии беклометазона дипропионатом/формотерола фумаратом больная Ж. повторно обследована в отделении функциональной диагностики.

Выполнена стандартная бронхопровокационная проба 3-минутной изокапнической гипервентиляции холодным воздухом (-20°С). После пробы зарегистрировано снижение ОФВ₁ на 11% (проба положительная), у больной сохранялась холодовая гиперреактивность дыхательных путей.

Приведенные примеры наглядно показывают эффективность предлагаемого способа прогнозирования.

Заявляемый способ апробирован в 58 клинических наблюдениях у больных легкой и среднетяжелой БА с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей.

На основании наблюдения за этой категорией пациентов были рассчитаны чувствительность, специфичность и точность прогнозирования [8] эффективности коррекции холодовой гиперреактивности дыхательных путей у больных легкой и среднетяжелой БА при применении экстрамелкодисперсного беклометазона дипропионата/формотерола фумарата.

Чувствительность (в %) определяли как отношение истинно положительных результатов прогноза (26 наблюдений) к сумме истинно положительных результатов (26 наблюдений) и ложноотрицательных (6 наблюдений). Показатель составил 81,5%.

Специфичность (в %) рассчитывалась как отношение истинно отрицательных результатов прогноза (22 наблюдения) к сумме истинно отрицательных результатов (22 наблюдения) и ложно положительных (6 наблюдений). Показатель специфичности составил 84,6%.

Точность (в %) рассчитывалась как отношение всех правильных результатов прогноза, т.е. суммы истинно положительных (26 наблюдений) и истинно отрицательных (22 наблюдения) результатов прогноза к общему количеству выполненных прогнозов (т.е., к общему количеству больных). Точность прогноза составила 82,7%.

Технический результат предлагаемого изобретения заключается в следующем. Заявляемый способ позволяет оптимизировать тактику лечения больных легкой и среднетяжелой БА с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей, обоснованно назначить этим больным лекарственный препарат - экстрамелкодисперсный аэрозоль для ингаляций беклометазона дипропионата/формотерола фумарата, с целью купирования холодовой гиперреактивности дыхательных путей, и существенно сократить сроки подбора оптимального метода лечения.

Используемые информационные источники.

1. Levy М.L. Asthma still kills: little change over five decades. NPJ Prim. Care Respir. Med. 2014; 24: 14029. doi:10.1038/npjpcrm.2014.29.

2. Приходько А.Г., Перельман Ю.М., Колосов В.П. Гиперреактивность дыхательных путей. Владивосток: Дальнаука; 2011. С. 61-93.

3. Колосов В.П., Пирогов А.Б., Семиреч Ю.О., Ушакова Е.В., Перельман Ю.М. Фармакотерапевтическая эффективность достижения контроля бронхиальной астмы у больных с холодовой бронхиальной гиперреактивностью в контрастные сезоны года. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2010. №37. С. 25-27.

4. Способ лечения холодовой гиперреактивности дыхательных путей: Пат. 2240034, Российская Федерация, МПК7 А61В 5/04, А61К 31/433, А61Р 13/08 / Колосов В.П., Колосов А.В.; заявитель и патентообладатель Государственное учреждение Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания СО РАМН. №2003111114; заявл. 17.04.2003; опубл. 20.11.2004, Бюл. №32.

5. Перельман Ю.М., Наумов Д.Е., Приходько А.Г., Колосов В.П. Механизмы и проявления осмотической гиперреактивности дыхательных путей. Владивосток: Дальнаука. 2016. С. 26-27.

6. Перельман Ю.М., Наумов Д.Е., Приходько А.Г., Колосов В.П. Механизмы и проявления осмотической гиперреактивности дыхательных путей Владивосток: Дальнаука. 2016. С. 17.

7. Global Strategy for Asthma Management and Prevention (2016 update). 2016. P. 17.

8. Кармазановский Г.Г. Оценка диагностической значимости метода ("чувствительность", "специфичность", "общая точность"). Анналы хирургической гепатологии. 1997. Т. 2. С. 139-142.

Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, и может быть использовано для прогнозирования эффективности коррекции холодовой гиперреактивности дыхательных путей у больных легкой и среднетяжелой бронхиальной астмой при применении экстрамелкодисперсного аэрозоля для ингаляций беклометазона дипропионата/формотерола фумарата. Для этого больные проходят анкетный опрос с балльной оценкой 7 клинических симптомов (выраженность симптома оценивается в баллах от 1 до 7), наблюдаемых в зимний период времени при контакте с холодом: 1 - затрудненное дыхание; 2 - усиление одышки при обычной повседневной нагрузке на улице; 3 - усиление или появление кашля; 4 - появление боли, дискомфорта, скованности в грудной клетке (за грудиной); 5 - появление заложенности носа; 6 - появление слизистых выделений из носа; 7 - увеличение количества доз используемого бронхолитика; подсчитывают сумму баллов (Б). Затем оценивают степень выраженности реакции дыхательных путей в ответ на ингаляцию 400 мкг β₂-адреномиметика сальбутамола по изменению величины объема форсированного выдоха за 1 секунду (в % от исходного) после выполнения пробы с бронхолитиком (ΔОФВ_1Б). Прогноз осуществляют посредством сравнения величины D, рассчитанной с помощью уравнения D=2,361×Б+0,397×ΔОФВ_1Б, с ее граничным значением (+55,88). При D меньше граничного значения прогнозируют эффективность коррекции холодовой гиперреактивности дыхательных путей, при D, равной или больше граничного значения - неэффективность коррекции. Способ позволяет оптимизировать тактику лечения больных легкой и среднетяжелой бронхиальной астмой с холодовой гиперреактивностью дыхательных путей при сокращении сроков подбора оптимального метода лечения. 3 табл., 2 пр.

Способ прогнозирования эффективности коррекции холодовой гиперреактивности дыхательных путей у больных бронхиальной астмой при применении экстрамелкодисперсного аэрозоля для ингаляций беклометазона дипропионата/формотерола фумарата, отличающийся тем, что оценивают 7 клинических симптомов (каждый от 1 до 7 баллов), которые наблюдаются у больных в зимний период при контакте с холодом: 1 - затрудненное дыхание; 2 - усиление одышки при выполнении обычной повседневной нагрузки на улице; 3 - усиление или появление кашля; 4 - появление боли, дискомфорта, скованности в грудной клетке; 5 - появление заложенности носа; 6 - появление слизистых выделений из носа; 7 - увеличение количества доз используемого бронхолитика, подсчитывают сумму баллов (Б), определяют степень изменения объема форсированного выдоха за первую секунду (в % от исходного) через 15 минут после ингаляции 400 мкг β₂-адреномиметика сальбутамола (ΔОФВ_1Б), осуществляют прогноз посредством сравнения величины дискриминантной функции (D), рассчитанной с помощью уравнения D=2,361×Б+0,397×ΔОФВ_1Б, с ее граничным значением, равным +55,88: при D меньше граничного значения прогнозируют эффективность коррекции холодовой гиперреактивности дыхательных путей, при D, равной или больше граничного значения, прогнозируют неэффективность коррекции холодовой гиперреактивности дыхательных путей.