Способ повышения регенерационного потенциала имплантируемого материала для восстановительной хирургии (варианты) Российский патент 2020 года по МПК A61F2/00 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к способам повышения регенерационной способности имплантируемых материалов для восстановительной хирургии при повреждении соединительной ткани, включая опорные ткани внутренних органов, кости, хрящи, связки.

Имплантаты обеспечивают выполнение функции поврежденной соединительной ткани и могут способствовать ее восстановлению. Особый интерес вызывают синтетические полимерные материалы. Однако синтетические полимеры по своей структуре отличаются от тканей человеческого тела, что составляет риск возникновения асептического воспаления, реакции отторжения и может препятствовать восстановлению поврежденной ткани (см., например, Федоров И.В. Протезы в хирургии грыж: столетняя эволюция, Новый Хирургический Архив, 2002, том 1, номер 4, с. 122-133).

В связи с этим важно, чтобы имплантируемые материалы наряду с выполнением функций поврежденной соединительной ткани способствовали ее регенерации: постепенно резорбировались и замещались новообразованной поврежденной тканью.

В настоящее время нет четкого понимания процессов, обеспечивающих восстановление собственной соединительной ткани в области дефекта. Известно, что в этих процессах в организме принимают участие множество цитокинов, ростовых факторов, что в область дефектов мигрируют клетки-предшественники и эта миграция управляется цитокинами, что в области дефекта происходит дифференцировка клеток и они сами сигнализируют осуществление процессов миграции, пролиферации, дифференцировки. В результате всех этих процессов формируется система с множественными обратными связями. Детально разобраться в этих процессах в конкретных случаях пока не представляется возможным, поэтому при разработке новых имплантируемых материалов стараются обеспечить высокие кондуктивные и адгезионные свойства материалов, а также пористость, чтобы клетки могли мигрировать в область дефекта для инициирования процесса образования новой ткани.

Для улучшения кондуктивных и адгезионных свойств имплантируемых материалов, определяющих их регенерационный потенциал, предлагаются различные способы.

В патенте FR 2.651.994, A61F 2/08, 22.03.1991 для повышения регенерационной способности протеза связки из полиэтилентерефталата предложено пропитывать связку коллагеном. Способ недостаточно эффективен.

В патенте RU 2339407, A61L 27/34, A61F 2/08, 27.11.2008 задача улучшения биосовместимости аналогичного протеза связки решается путем прививки к полиэфирной поверхности протеза биосовместимых полимеров или сополимеров метакриловой кислоты и стиролсульфоната, для чего полиэфирную поверхность протеза сначала окисляют озоном с образованием пероксидных соединений, а затем проводят радикальную полимеризацию. В результате на поверхности полиэтилентерефталата формируется полимерная пленка с улучшенными кондуктивными и адгезионными свойствами. Способ сложен и многостадиен и также недостаточно эффективен.

В патенте RU 2561830, A61L 27/34, A61F 2/08, 27.11.2008 повышение регенерационного потенциала имплантатов достигается путем размещения в пространстве между элементами опорной конструкции имплантата и вокруг нее кондуктивного материала в виде трехмерной волокнистой структуры из нано- и микроволокон биорезорбируемого биополимера. Данный способ позволяет многократно увеличить удельную поверхность кондуктивного слоя имплантата, но отличается сложностью изготовления имплантата и его размещения в организме пациента. Кроме того, такая конструкция имплантата подходит только для замещения соединительных тканей организма и не подходит, например, для замещения костной ткани в силу низких значений механических показателей на сжатие и изгиб. В патенте US 6800082, A61F 2/00, A61F 2/02, 05.10.2004 с целью улучшения приживления в тканях организма сетчатого эндопротеза, изготовленного из инертных синтетических волокон, его покрывают слоем биорезорбируемых полимеров: полилактидов, полигликолидов. Полилактиды и полигликолиды в тканях организма подвергаются гидролитическому и ферментативному гидролизу, следствием чего является их активная деструкция. Однако это приводит к нарушению баланса между скоростью резорбции биоразлагаемого полимерного покрытия эндопротеза и репаративными процессами в зоне его имплантации, в результате слой биоразлагаемых полимеров используется лишь в качестве временного средства при размещении инертного слоя. Кроме того, изделия из полилактидов и полигликолидов в силу их большой гидрофильности требуют специальных условий хранения (отсутствие влаги и отрицательная температура).

Наиболее близким к предлагаемому способу повышения регенерационного потенциала имплантируемого материала для восстановительной хирургии (вариантов) является способ, описанный в патенте RU 2316290, A61F 2/00, 10.02.2008 (прототип). Для повышения регенерационного потенциала сетчатого эндопротеза, изготовленного из синтетических волокон (полипропилен или полиэфир), его покрывают слоем биорезорбируемого полимера поли-3-гидроксибутирата (ПГБ), для чего сетчатое полотно эндопротеза погружают в раствор ПГБ. Биорезорбция ПГБ в тканях организма происходит только ферментативным путем. Скорость биорезорбции ПГБ зависит от молекулярной массы полимера, то есть, регулируя молекулярную массу ПГБ, можно регулировать скорость биорезорбции покрытия, чтобы она соответствовала репаративным процессам в зоне имплантации эндопротеза. ПГБ термостабилен, обладает низким влагопоглощением, изделия из него могут сохранять свои эксплуатационные свойства в течение длительного периода (3-4 года) при обычных условиях хранения.

Недостатками способа-прототипа являются высокая хрупкость получаемого пленочного покрытия из ПГБ на поверхности синтетических волокон имплантата, низкая удельная поверхность биополимерного слоя, а также невозможность создания покрытия данным способом на металлической поверхности из-за низкой прочности адгезионного сцепления ПГБ с металлом. Отмеченные недостатки снижают эффективность данного способа повышения регенерационного потенциала имплантируемого материала.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка способа повышения регенерационного потенциала имплантируемого материала для восстановительной хирургии (вариантов) путем нанесения на имплантируемый материал покрытия из биорезорбируемого биополимера, который позволит увеличить прочность адгезионного сцепления покрытия как с полимерной, так и с металлической поверхностью имплантируемого материала, позволит многократно увеличить удельную поверхность биополимерного слоя, обладающего кондуктивными и адгезионными свойствами, и позволит регулировать толщину биорезорбируемого покрытия, что приведет к существенному повышению эффективности способа.

Решение поставленной задачи достигается предлагаемыми:

- способом повышения регенерационного потенциала имплантируемого материала для восстановительной хирургии, изготовленного из неэлектропроводного полимера, путем нанесения на имплантируемый материал покрытия из биорезорбируемого биополимера, в котором сначала на поверхности имплантируемого материала, изготовленного из неэлектропроводного полимера, создают токопроводящий слой толщиной 100-200 нм, на который затем наносят покрытие из биорезорбируемого биополимера методом электростатического формования из раствора полимера в органическом растворителе, имеющего удельную электропроводность 9-10 мкСм/см, в виде слоя микроволокон с диаметром до 5000 нм и толщиной 15-50 мкм из биорезорбируемого биополимера: полигидроксибутирата, полилактида или их смеси.

Токопроводящий слой на поверхности имплантируемого материала можно создавать методом напыления металла в вакууме, при этом в качестве металла используют золото или платину.

- способом повышения регенерационного потенциала имплантируемого материала для восстановительной хирургии путем нанесения на имплантируемый материал покрытия из биорезорбируемого биополимера, в котором при изготовлении имплантируемого материала из металла покрытие из биорезорбируемого биополимера на имплантируемый материал наносят методом электростатического формования из раствора полимера в органическом растворителе, имеющего удельную электропроводность 9-10 мкСм/см, в виде слоя микроволокон с диаметром не более 1400 нм и толщиной не менее 50 мкм из биорезорбируемого биополимера: полигидроксибутирата, полилактида или их смеси.

При разработке предлагаемого способа (вариантов) были проведены опыты по нанесению покрытия из микроволокон биорезорбируемого биополимера методом электростатического формования на поверхность различных материалов. Метод электростатического формования позволяет получать ультратонкие волокна (Филатов Ю.Н. Электроформование волокнистых материалов (ЭФВ-процесс). Под ред. проф. В.Н. Кириченко. Москва, 2001, 231 с.), однако при использовании технологии формования волокон ПГБ или полилактида из расплава полимера средний диаметр волокон составляет от 7000 до 25000 нм (Сао K., Liu Y., Olkhov А.А., Siracusa V., Iordanskii A.L. PLLA-PHB fiber membranes obtained by solvent PHB fiber membranes obtained by solvent-free electrospinning for short-time drug delivery // Drug Delivery and Translational Research. 2018. 8 (1). P. 291-302.). При этом не удается получить прочное покрытие и хорошую адгезию волокна к металлической или полимерной поверхности. В заявляемом способе использована технология формования волокон методом электростатического формования из раствора полимера в органическом растворителе, что позволило получать микроволокна требуемого диаметра и улучшить такие свойства покрытия, как удельная поверхность биополимерного слоя и адгезионное сцепление покрытия с поверхностью имплантируемого материала. Для получения покрытия из биоразлагаемого полимера использовали: ПГБ серии 16F, полученный методом микробиологического синтеза компанией "BIOMER®" (Германия); полилактид марки NatureWorks® Ingeo™ 3801Х Injection Grade PLA (SONGHAN Plastics Technology Co., Ltd.); или их смеси при соотношении 1:10-10:1.

Обоснование заявляемых параметров.

Увеличение значения диаметра микроволокон в биорезорбируемом покрытии от заявленных значений приводит к уменьшению удельной поверхности биополимерного слоя и падению его кондуктивных и адгезионных свойств, кроме того, снижается прочность адгезионного сцепления покрытия с поверхностью имплантируемого материала.

Уменьшение толщины слоя микроволокон биополимера от заявленных значений сопровождается снижением кондуктивных и адгезионных свойств нанесенного покрытия из биорезорбируемого полимера, а увеличение свыше 50 мкм приводит к сложности размещения имплантата в организме пациента.

При значении удельной электропроводности формовочного раствора менее 9 мкСм/см возникают нарушения стационарного режима истечения полимерного раствора (биения, пульсации и т.п.), что приводит к ухудшению свойств волокон, в частности, на них образуется значительное число веретенообразных утолщений. В результате уменьшается удельная поверхность биополимерного слоя микроволокон и снижаются его кондуктивные и адгезионные свойства, кроме того, падает прочность адгезионного сцепления покрытия с поверхностью имплантируемого материала.

Заявленная толщина токопроводящего слоя 100-200 нм достаточна для нанесения покрытия из микроволокон биополимера методом электростатического формования, увеличение толщины слоя приведет к неоправданному расходу дорогостоящего металла, а уменьшение приведет к снижению прочности адгезионного сцепления покрытия с поверхностью имплантируемого материала и к дефектам на этапе нанесения покрытия.

Приводим примеры реализации предлагаемого способа.

Пример 1.

На одну из сторон образца полипропилена толщиной 0,5 мм, диаметром 4 см напылили в вакууме токопроводящий слой золота толщиной 100 нм. Образец поместили в лабораторную капиллярную установку для электростатического формования и на электропроводящей поверхности образца сформировали покрытие из микроволокон ПГБ толщиной 50 мкм, диаметр волокон 2500-3500 нм. Использовали раствор ПГБ в хлороформе с добавкой муравьиной кислоты до удельной электропроводности раствора полимера 10 мкСм/см. Напряжение электрического поля при электроформовании волокон составляло 12 кВ. Прочность фиксации слоя волокон ПГБ на поверхности образца проверяли вручную: при царапании покрытия тонким металлическим шпателем отслаивания покрытия не наблюдалось. На рис. 1 приведена фотография структуры полученного покрытия из микроволокон ПГБ (сканирующая электронная микроскопия HITACHI ТМ-3000).

Пример 2.

На одну из сторон образца высокопористого полилактида, полученного методом 3D печати, толщиной 0,5 мм, диаметр 4 см, пористость 40% напылили в вакууме токопроводящий слой меди толщиной 200 нм. (Для материалов биомедицинского применения лучше использовать золото или платину). Образец поместили в лабораторную капиллярную установку для электростатического формования и на токопроводящей поверхности образца сформировали покрытие из микроволокон ПГБ толщиной 15 мкм, диаметр волокон 4000-5000 нм. Использовали раствор ПГБ в хлороформе с добавкой муравьиной кислоты до удельной электропроводности раствора полимера 10 мкСм/см. Напряжение электрического поля при электроформовании волокон составляло 15 кВ. Прочность фиксации слоя волокон ПГБ на поверхности образца проверяли вручную: при царапании покрытия тонким металлическим шпателем отслаивания покрытия не наблюдалось. На рис. 2 приведена фотография полученного покрытия из микроволокон ПГБ (оптический микроскоп, 200-кратное увеличение), на которой сквозь слой волокон можно видеть структуру поверхности подложки из высокопористого полилактида.

Пример 3.

В качестве образца имплантируемого материала использовали тонкую пластину из алюминия размером 0,5×10×20 мм. Образец поместили в лабораторную капиллярную установку для электростатического формования и на одной стороне образца сформировали покрытие из микроволокон полилактида толщиной 50 мкм, диаметр волокон от 400 до 1400 нм. Использовали раствор полилактида в хлороформе с добавкой муравьиной кислоты до удельной электропроводности раствора полимера 9 мкСм/см. Напряжение электрического поля при электроформовании волокон составляло 12 кВ. Прочность фиксации слоя волокон ПГБ на поверхности образца проверяли вручную: при царапании покрытия тонким металлическим шпателем отслаивания покрытия не наблюдалось.

Таким образом, предлагаемый способ повышения регенерационного потенциала имплантируемого материала для восстановительной хирургии (вариантов) отличается высокой эффективностью, так как позволяет создавать прочное покрытие в виде слоя из волокон биополимера микронного и субмикронного размера, как на полимерной, так и на металлической поверхности имплантируемого материала, что приводит к многократному увеличению удельной поверхности биополимерного слоя, обладающего кондуктивными и адгезионными свойствами, и обеспечивает возможность регулирования толщины биорезорбируемого покрытия.

Изобретение относится к области медицины, а именно к вариантам способов повышения регенерационного потенциала имплантируемого материала для восстановительной хирургии. В первом варианте изготавливают из неэлектропроводного полимера путем нанесения на имплантируемый материал покрытия из биорезорбируемого биополимера. Сначала на поверхности имплантируемого материала, изготовленного из неэлектропроводного полимера, создают токопроводящий слой толщиной 100-200 нм, на который затем наносят покрытие из биорезорбируемого биополимера методом электростатического формования из раствора полимера в органическом растворителе, имеющего удельную электропроводность 9-10 мкСм/см, в виде слоя микроволокон с диаметром до 5000 нм и толщиной 15-50 мкм из биорезорбируемого биополимера: полигидроксибутирата, полилактида или их смеси. Во втором варианте при изготовлении имплантируемого материала из металла покрытие из биорезорбируемого биополимера на имплантируемый материал наносят методом электростатического формования из раствора полимера в органическом растворителе, имеющего удельную электропроводность 9-10 мкСм/см, в виде слоя микроволокон с диаметром не более 1400 нм и толщиной не менее 50 мкм из биорезорбируемого биополимера: полигидроксибутирата, полилактида или их смеси. Техническим результатом является повышение эффективности и обеспечение многократного увеличения удельной поверхности биополимерного слоя, созданного из волокон субмикронного размера, обладающего кондуктивными и адгезионными свойствами. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 ил.

1. Способ повышения регенерационного потенциала имплантируемого материала для восстановительной хирургии, изготовленного из неэлектропроводного полимера, путем нанесения на имплантируемый материал покрытия из биорезорбируемого биополимера, отличающийся тем, что сначала на поверхности имплантируемого материала, изготовленного из неэлектропроводного полимера, создают токопроводящий слой толщиной 100-200 нм, на который затем наносят покрытие из биорезорбируемого биополимера методом электростатического формования из раствора полимера в органическом растворителе, имеющего удельную электропроводность 9-10 мкСм/см, в виде слоя микроволокон с диаметром до 5000 нм и толщиной 15-50 мкм из биорезорбируемого биополимера: полигидроксибутирата, полилактида или их смеси.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что токопроводящий слой на поверхности имплантируемого материала создают методом напыления металла в вакууме, при этом в качестве металла используют золото или платину.

3. Способ повышения регенерационного потенциала имплантируемого материала для восстановительной хирургии путем нанесения на имплантируемый материал покрытия из биорезорбируемого биополимера, отличающийся тем, что при изготовлении имплантируемого материала из металла покрытие из биорезорбируемого биополимера на имплантируемый материал наносят методом электростатического формования из раствора полимера в органическом растворителе, имеющего удельную электропроводность 9-10 мкСм/см, в виде слоя микроволокон с диаметром не более 1400 нм и толщиной не менее 50 мкм из биорезорбируемого биополимера: полигидроксибутирата, полилактида или их смеси.