СЕТЧАТЫЙ ЭНДОПРОТЕЗ ДЛЯ ВОССТАНОВИТЕЛЬНОЙ ХИРУРГИИ Российский патент 2008 года по МПК A61F2/00 D06M16/00 

Изобретение относится к медицинской технике, а именно к сетчатым эндопротезам для восстановительной хирургии, имплантируемых в человеческий организм. Сетчатые эндопротезы используются для герниопластики, а также для восстановления абдоминальной и грудной стенок, скальпа, трахеи, орбиты глаза и других заболеваний, связанных с необходимостью закрытия дефектов и укрепления собственных тканей.

Известны сетчатые эндопротезы для восстановительной хирургии на основе синтетических материалов: нейлона, силастика, полиэфиров, полипропилена, полиэтилена, политетрафторэтилена [Патент США №6287316, 2001; Патент США №4452245, 1984]. Они отличаются между собой по толщине, структуре поверхности, размеру ячеек, степени жесткости, прочности на разрыв. Основными условиями успешного использования протеза являются его биосовместимость, резистентность к инфекциям, низкая тромбогенность и антиспаечные свойства, низкая проницаемость по отношению к белкам и форменным элементам крови, механическая прочность, которые находят выражение в сохранении физико-механических свойств протеза при его интеграции в организм, а также в отсутствии аллергических и воспалительных реакций и отторжения имплантата со стороны организма. Сетчатые эндопротезы на основе синтетических волокон обладают недостаточной биосовместимостью и тромборезистентностью, что может приводить к развитию воспалительных и спаечных процессов [Федоров И.В. Протезы в хирургии грыж: столетняя эволюция, Новый Хирургический Архив, 2002, том 1, номер 4, с.122-133]. С целью улучшения приживления сетчатого эндопротеза в тканях организма в настоящее время используются полимерные покрытия на основе резорбируемых полимеров: полилактидов и полигликолидов. Основными преимуществами этой композиции должно быть, с одной стороны, обеспечение стабильности поддержки в зоне тканевой реконструкции, с другой стороны, стимуляция роста соединительной ткани и формирование равномерного соединительнотканного рубца после имплантации.

Наиболее близким по совокупности существенных признаков к заявляемому сетчатому эндопротезу является эндопротез, выполненный в виде сетчатого плетеного полотна, изготовленный из синтетических волокон, с покрытием на основе биорезорбируемых полимеров, полилактидов и полигликолидов, фирмы Ethicon Inc. [Патент США №6800082, 2004]. Полилактиды и полигликолиды в тканях организма подвергаются гидролитическому и ферментативному гидролизу, следствием чего является их активная деструкция. Это может приводить к нарушению баланса между скоростью резорбции полимерного покрытия сетчатых эндопротезов и репаративными процессами в зоне имплантации эндопротеза.

Задачей изобретения является создание сетчатого эндопротеза для восстановительной хирургии, представляющего собой комбинацию плетеного полотна из синтетических волокон и резорбируемого биосовместимого полимерного покрытия на основе поли-3-гидроксибутирата (ПГБ).

Практический результат, достигаемый в заявляемом изобретении, заключается в улучшении биосовместимости, тромборезистентности и противоспаечных свойств сетчатого эндопротеза, что улучшает интеграцию эндопротеза в окружающие ткани, при этом скорость биорезорбции покрытия может регулироваться и соответствовать репаративным процессам в зоне имплантации эндопротеза за счет регуляции молекулярной массы используемого полимера. Указанный результат достигается тем, что синтетические волокона сетчатого эндопротеза покрываются биорезорбируемым, биосовместимым и тромборезистентным термопластиком - ПГБ [Медицинский биополимер ПГБ, ТУ 9393-001-0269944 1-00; Токсикологическое заключение ВНИИМТ МЗ №38899 от 10.01.2000 г.]. Высокоочищенный ПГБ медицинского назначения получен биотехнологическим путем [Бонарцева Г.А., Мышкина В.Л., Загреба Е.Д., Фурина Е.К. Штамм Azotobacter chroococcum - продуцент полиоксибутирата. Патент на изобретение №2194759 от 18 октября 2001 г.; Бонарцева Г.А., Мышкина В.Л., Загреба Е.Д., Николаева Д.А. Способ получения полиоксибутирата заданной молекулярной массы. Патент на изобретение №2201453 от 18 октября 2001 г.]. Биорезорбция ПГБ в тканях организма происходит только ферментативным путем. Используемый в качестве материала покрытия заявляемого изделия ПГБ имеет молекулярную массу от 300 до 1500 кДа. Скорость биорезорбции ПГБ зависит от молекулярной массы полимера. ПГБ является термопластичным материалом, который может легко перерабатываться экструзионным методом, методами сухого и мокрого формования. ПГБ термостабилен, устойчив к воздействию кислот и ультрафиолета. Важным преимуществом при применении ПГБ является возможность его стерилизации гамма-облучением. ПГБ обладает низким влагопоглощением и изделия из него могут сохранять свои эксплуатационные свойства в течение длительного периода (3-4 года) при обычных условиях хранения, тогда как изделия из полилактидов и полигликолидов в силу их большей гидрофильности требуют специальных условий хранения (отсутствие влаги и отрицательная температура).

По своим технологическим, механическим и физико-химическим характеристикам ПГБ соответствует традиционным для имплантации биодеградируемым полиэфирам. Основные характеристики ПГБ: температура плавления - 180°С, плотность 1,25 г/см³, степень кристалличности - 65%, относительное удлинение при разрыве - 4%, модуль упругости - 4 ГПа.

Эндопротез представляет собой сетчатое плетеное полотно из синтетических волокон на основе полипропилена или полиэфира, покрытых биорезорбируемым биосовместимым полимером - ПГБ. Масса покрытия составляет от 1 до 10 мг/см² эндопротеза. Сетки-эндопротезы с полимерным покрытием на основе ПГБ по токсиколого-гигиеническим и санитарно-химическим показателям отвечают требованиям, предъявляемым к медицинским изделиям, контактирующим с внутренней средой организма и соответствуют требованиям нормативной документации [Стандарты серии ГОСТ Р ИСО 10993. «Оценка биологического действия медицинских изделий». ГОСТ 31214-2003. «Изделия медицинские. Требования к образцам и документации, представляемым на токсикологические, санитарно-химические испытания, испытания на стерильность и пирогенность». ГН 2.3.3.972-00 «Предельно допустимые количества химических веществ, выделяющихся из материалов, контактирующих с пищевыми продуктами». Токсикологическое заключение на «Сетки-эндопротезы для восстановительной хирургии с биополимерным покрытием» института биохимии им. А.Н. Баха РАН. №599-04 от 02.11.2004 г.].

Характеристики сетчатых эндопротезов с полимерным покрытием на основе ПГБ максимально приближены к свойствам коллагеновой волокнистой ткани человека, то есть эндопротезы:

- обладают биосовместимостью,

- биологически инертны,

- обладают резистентностью к инфекциям,

- не вызывают аллергические реакции и сенсибилизацию,

- не вызывают воспаление и отторжение,

- обладают тромборезистентностью и антиспаечными свойствами,

- атравматичны,

- обладают механической прочностью (достаточно гибкие и эластичные, чтобы сохранять свою целостность; достаточно крепкие, чтобы предотвратить развитие ранних рецидивов; устойчивы к распусканию и разволокнению краев),

- не оказывают общетоксического действия на организм человека.

При нанесении покрытия из ПГБ на синтетические волокна сетчатых эндопротезов из полипропилена или полиэфира физико-механические характеристики этих эндопротезов практически не меняются и соответствуют следующим показателям:

- прочность на продавливание не менее 100 Н,

- удлинение при разрыве не более 130%,

- поверхностная плотность не выше 120 г/м²,

- размер пор ячеек не менее 75 мкм.

Конфигурация и типоразмерный ряд сетчатых эндопротезов определяется в зависимости от места имплантирования изделия.

Основные размеры сеток-эндопротезов:

- общая толщина изделия в зависимости от функционального использования от 300 до 600 мкм,

- толщина покрытия на основе ПГБ в зависимости от функционального использования от 10 до 100 мкм,

- типоразмерный ряд: 6×11 см, 8×12 см, 15×10 см, 15×15 см, 15×20 см, 20×10 см, 25×25 см, 30×10 см, 30×15 см, 30×20 см, 30×25 см, 30×30 см,

- относительная пористость (%) 5-50.

Сетчатые эндопротезы сохраняют свойства в течение заданного срока функционирования, а резорбция покрытия из ПГБ поддается контролю, чтобы соответствовать заданным требованиям, но не ранее чем через 2 недели после их имплантации, а полный ферментативный гидролиз - от 1 месяца до 4 месяцев в зависимости от молекулярной массы ПГБ, размера и толщины изделия. Продукты деструкции ПГБ включаются в метаболические процессы в организме, не оказывая отрицательного влияния на него. Если этого не происходит, то остающиеся в организме продукты деструкции покрытия из ПОБ по концентрации не превышают физиологически допустимых норм (концентрация гидроксибутирата в крови не более 0,1 мг/мл).

Пример 1.

Сетчатый эндопротез из синтетических волокон на основе полипропилена с покрытием на основе ПГБ. Толщина сетчатого эндопротеза - 530 мкм, толщина покрытия из ПГБ - 20 мкм, размер - 8×12 см, пористость - 25%, молекулярная масса ПГБ - 1100 кДа.

Фрагмент данного образца (1,5×1,5 см) сетчатого эндопротеза имплантировали самцам крыс линии "Вистар" (средний вес - 195 г) в боковые отделы передней брюшной стенки. Имплантация стерильных образцов проводилась справа под апоневроз и слева - на апоневроз. Исследования биоаптатов ткани передней брюшной стенки вместе с сетчатым эндопротезом проводили на 7-й, 14-й, 21-й, 28-й, 42-й и 56-й дни от момента имплантации. Морфологически установлено, что к 7-му дню после операции в области ячеек сетчатого эндопротеза отмечается рост молодой грануляционной ткани с новообразованными сосудами капиллярного типа. В период с 14-го по 28-ой день отмечается трансформация грануляционной ткани в молодую соединительную ткань и замещение ею до 50% площади имплантата. Гистологическое изучение области имплантации к 56-му дню показало, что синтетические нити бесцветны, их покрытие гистологически не определяется, спаечный процесс отсутствует, прорастание рыхлой соединительной ткани наблюдается на всей площади имплантата. Проведено исследование цитотоксичности вытяжек из образцов сетчатых эндопротезов на суспензионной культуре подвижных клеток с определением индекса токсичности. Индекс токсичности составил 92-102% при нормативном значении 70-120%. Вытяжки не проявили гемолитического действия в опытах «in vitro» с изолированными эритроцитами кроликов: гемолиз 0,2-0,6% при допустимом значении показателя не более 2%.

Пример 2.

Сетчатый эндопротез из полиэфира с покрытием на основе ПГБ. Толщина сетчатого эндопротеза - 340 мкм, толщина покрытия из ПГБ - 10 мкм, размер - 8×12 см, пористость - 20%, молекулярная масса ПГБ - 720 кДа.

Испытания осуществляются по примеру 1. Результаты испытаний показали, что к 7-му дню после операции в области ячеек сетчатого эндопротеза отмечается рост молодой грануляционной ткани с новообразованными сосудами капиллярного типа. В период с 14-го по 21-ый день отмечается трансформация грануляционной ткани в молодую соединительную ткань и замещение ею до 70% площади имплантата. Гистологическое изучение области имплантации к 42-му дню показало, что синтетические нити бесцветны, их покрытие гистологически не определяется, спаечный процесс отсутствует, прорастание рыхлой соединительной ткани наблюдается на всей площади имплантата. Индекс токсичности составил 89-97%. Вытяжки не проявили гемолитического действия в опытах «in vitro» с изолированными эритроцитами кроликов: гемолиз 0,2-0,6%.

Изобретение относится к медицинской технике, а именно к сетчатым эндопротезам для восстановительной хирургии. Структура сетчатого эндопротеза представляет собой сетчатое полотно из синтетических волокон, покрытых биорезорбируемым биосовместимым полимером, поли-3-гидроксибутиратом. Изобретение обеспечивает улучшение биосовместимости сетчатого эндопротеза.

Сетчатый эндопротез для восстановительной хирургии, состоящий из синтетических волокон, отличающийся тем, что волокна покрыты биорезорбируемым биополимером поли-3-гидроксибутиратом молекулярной массы от 300 до 1500 кДа.