КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛИ У ПАЦИЕНТОВ, ПЕРЕНЕСШИХ ПЛАНОВУЮ АРТРОПЛАСТИКУ Российский патент 2020 года по МПК A61K31/195 A61K31/405 A61K31/4172 A61P29/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к композициям, пригодным для лечения боли у пациентов, которым была выполнена плановая артропластика, предпочтительно во время реабилитации.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Плановая артропластика тазобедренного сустава (АТС) – это хирургическая методика, используемая для пациентов с поврежденными тазобедренными суставами после дегенеративного остеоартрита или травмы. По всему миру ежегодно проводится полтора миллиона АТС. В Италии насчитывают около 100000 ежегодных операций АТС стоимостью около 1,3 миллиарда евро, из которых 500 миллионов евро следует добавить для последующего реабилитационного лечения. Общая экономическая нагрузка АТС и реабилитации составляет 1,6% от годового бюджета страны для системы здравоохранения.

АТС и реабилитация после АТС позволяют пациентам восстановить физические способности и улучшить качество их жизни. Однако ряд факторов может препятствовать как течению, так и результату реабилитации, включая предоперационное функциональное состояние, послеоперационную боль и инфекцию. В частности, сохранение боли может продлить время функционального восстановления, ухудшить клинический результат и увеличить потребность в дополнительной реабилитации.

Ограничение этих послеоперационных изменений может ускорить и улучшить восстановление от дисфункции оперированного тазобедренного сустава.

Поэтому существует потребность в новых композициях, которые могут улучшить восстановление пациентов, переносящих плановую артропластику.

ОБЪЕКТ И КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью настоящего изобретения является создание новых композиций, которые могут улучшить восстановление пациентов, переносящих плановую артропластику, путем уменьшения и/или устранения боли, предпочтительно во время реабилитации.

Согласно изобретению вышеуказанная цель достигается благодаря способу, указанному в последующей формуле изобретения, которую понимают как составляющую неотъемлемую часть настоящего описания.

В одном из воплощений в настоящем описании изобретения раскрыта аминокислотная композиция для применения при лечении боли у пациентов, перенесших плановую артропластику, которая включает по меньшей мере первый активный агент, включающий аминокислоты лейцин, изолейцин, валин, лизин, треонин, гистидин, фенилаланин, метионин, триптофан, тирозин, цистин.

В еще одном воплощении в настоящем описании раскрыта аминокислотная композиция для использования при лечении боли у пациентов, перенесших плановую артропластику, которая включает по меньшей мере первый и второй активные агенты, причем первый активный агент включает аминокислоты лейцин, изолейцин, валин, лизин, треонин, гистидин, фенилаланин, метионин, триптофан, тирозин и цистин, и второй активный агент включает аминокислоты глутамин, глицин и серин.

Данные, раскрытые в настоящем описании, показывают, что введение аминокислотных композиций, таких как здесь описано, способно лечить боль у пациентов, перенесших плановую артропластику, что ускоряет их восстановление.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Далее изобретение будет описано только в качестве примера со ссылкой на прилагаемые фигуры, на которых:

– на Фигуре 1 показаны значения шкалы Харриса (HHS, система оценки функции тазобедренного сустава Харриса) для групп, получавших плацебо и EAA;

– на Фигуре 2 показаны относительные баллы разделов, способствующих определению показателя по шкале Харриса.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение теперь будет описано подробно, в качестве неограничивающего примера, со ссылкой на пациентов, перенесших плановую артропластику тазобедренного сустава.

Понятно, что объем этого описания никоим образом не ограничивается только плановой артропластикой тазобедренного сустава; пациенты, которым была выполнена другая плановая артропластика, например, коленного или плечевого сустава, могут получить полезный эффект с точки зрения лечения боли от введения аминокислотной композиции, раскрытой в настоящем описании.

В нижеследующем описании приведены многочисленные конкретные детали, для обеспечения полного понимания вариантов воплощения. Воплощения могут быть осуществлены на практике без одной или нескольких конкретных деталей или с другими способами, компонентами, материалами и т. д. В других случаях хорошо известные структуры, материалы или операции не показаны или не описаны подробно, чтобы избежать затенения аспектов воплощений.

Ссылки в данном описании на "одно из воплощений" или "воплощение" означает, что конкретный признак, структура или характеристика, описанные в связи с вариантом осуществления, включены по меньшей мере в одно воплощение. Таким образом, появление фраз "в одном из воплощений" или "в воплощении" в разных местах по всему описанию не обязательно относится к одному и тому же воплощению. Более того, конкретные особенности, структуры или характеристики могут быть объединены любым подходящим способом в одном или нескольких воплощениях.

Заголовки, представленные здесь, предназначены только для удобства и не интерпретируют объем или значение воплощений.

Согласно одному из воплощений, аминокислотная композиция для применения в лечении боли у пациентов, перенесших плановую артропластику, включает по меньшей мере первый активный агент, включающий аминокислоты лейцин, изолейцин, валин, лизин, треонин, гистидин, фенилаланин, метионин, триптофан, тирозин, цистин.

Согласно еще одному воплощению, аминокислотная композиция для применения в лечении боли у пациентов, перенесших плановую артропластику, включает по меньшей мере первый и второй активные агенты, где первый активный агент включает аминокислоты лейцин, изолейцин, валин, лизин, треонин, гистидин, фенилаланин, метионин, триптофан, тирозин и цистин, и второй активный агент включает аминокислоты глутамин, глицин и серин.

Согласно предпочтительному воплощению, раскрытые здесь аминокислотные композиции предназначены для лечения боли у пациентов, перенесших плановую артропластику тазобедренного сустава.

Дальнейшие детали, касающиеся количеств и соотношений между различными аминокислотами, предусмотренными композициями для применения в лечении боли у пациентов, перенесших плановую артропластику, содержатся в прилагаемых пунктах формулы изобретения, которая является неотъемлемой частью раскрытого здесь технического руководства, касающегося настоящего изобретения.

Согласно еще одному воплощению аминокислотная композиция может содержать фармацевтически приемлемые эксципиенты, такие как, например, белки, витамины, углеводы, натуральные и искусственные подсластители и/или ароматизирующие вещества. В предпочтительном воплощении фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны из сывороточных белков, мальтодекстринов, фруктозы, казеината кальция, рыбьего жира, лимонной кислоты или их солей, сукралозы, сложных эфиров сахарозы, витаминов D3, витаминов группы B.

Настоящее исследование показывает, что этап реабилитации после плановой артропластики тазобедренного сустава пациенты может быть ассоциирован с болью, которая может сохраняться до конца реабилитации. Введение аминокислотных композиций, описанных в настоящей заявке, неожиданно уменьшает боль и улучшает функциональное восстановление тазобедренного сустава, как показано в разделе "Результаты".

После АТС пациенты проявляют, по сути, мышечную болезненность, боль и слабость, особенно после каждого сеанса физической терапии. Снижение мышечной болезненности объясняет сокращение болевой области, наблюдаемой в исследовании, и более выражено в группах лечения, чем в плацебо группах.

Не желая быть связанным с какой-либо конкретной теорией, разумно полагать, что добавление описанных здесь аминокислотных композиций может влиять на центральную нервную систему, способствуя уменьшению области боли в тесте HHS. Аминокислоты в значительной степени потребляются клетками нервной системы, а некоторые из них являются предшественниками нейротрансмиттеров, и, следовательно, достигается лучшее восстановление нормальной работы тазобедренного сустава.

В соответствии с некоторыми воплощениями настоящего изобретения аминокислоты изолейцин, лейцин и валин присутствуют в количестве, выраженном в молярных процентах, составляющем 50-70 мол.% относительно общего количества моль первого активного агента, предпочтительно 52-67 мол.%.

В еще одном воплощении аминокислоты треонин и лизин присутствуют в количестве, выраженном в молярных процентах, составляющем 20-30 мол.% относительно общего количества моль первого активного агента, предпочтительно между 22-27 мол.%.

В другом воплощении аминокислоты гистидин, фенилаланин, метионин и триптофан присутствуют в количестве, выраженном в молярных процентах, составляющем 5-15 мол.% относительно общего количества моль первого активного агента.

В еще одном воплощении аминокислоты тирозин и цистин присутствуют в количестве, выраженном в молярных процентах, составляющем 2-8 мол.% относительно общего количества моль первого активного агента.

В еще одном воплощении первый активный агент содержит до 70 мол.% изолейцина, лейцина и валина, до 50 мол.% треонина и лизина, до 23 мол.% цистина, гистидина, фенилаланина, метионина, триптофана и тирозина, где треонин и лизин присутствуют вместе в количестве моль большем, чем другие незаменимые аминокислоты, за исключением изолейцина, лейцина и валина.

В еще одном воплощении первый активный агент состоит из аминокислот лейцина, изолейцина, валина, лизина, треонина, гистидина, фенилаланина, метионина, триптофана, тирозина и цистина.

В одном из воплощений раскрытая здесь композиция может дополнительно содержать второй активный агент, включающий глутамин, серин и глицин.

В еще одном воплощении количество второго активного агента, выраженное как процентное отношение молей относительно общего количества моль первого активного агента, составляет от 35 до 45 мол.%, предпочтительно от 37 до 42 мол.%, более предпочтительно около 40 мол.%.

Согласно воплощению, когда аминокислотная композиция содержит первый и второй активные агенты, тирозин присутствует в молярном количестве, превышающем молярное количество, по меньшей мере, одного из метионина, фенилаланина и цистина. В предпочтительном воплощении тирозин присутствует в молярном отношении относительно метионина, равном или превышающем 0,43, и/или тирозин присутствует в молярном отношении относительно фенилаланина, равном или превышающем 0,85, и/или тирозин присутствует в молярном отношении относительно цистина, равном или превышающем 0,49.

Согласно одному из воплощений, когда аминокислотная композиция содержит первый и второй активные агенты, гистидин присутствует в молярном количестве, превышающем молярное количество треонина. В предпочтительном воплощении гистидин присутствует в молярном отношении относительно треонина, равном или превышающем 0,95.

Согласно одному из воплощений, когда аминокислотная композиция содержит первый и второй активные агенты, глутамин присутствует в молярном количестве, превышающем молярное количество по меньшей мере одного из изолейцина и валина. В предпочтительном воплощении глутамин присутствует в молярном отношении относительно изолейцина, равном или превышающем 0,67, и/или глутамин присутствует в молярном отношении относительно валина равном или превышающем 0,92.

Согласно одному из воплощений, когда аминокислотная композиция содержит первый и второй активные агенты, глицин присутствует в молярном количестве, превышающем молярное количество по меньшей мере одного из изолейцина и валина. В предпочтительном воплощении глицин присутствует в молярном отношении относительно изолейцина, равном или превышающем 0,57, и/или глутамин присутствует в молярном отношении относительно валина, равном или превышающем 0,78.

Согласно одному из воплощений, когда аминокислотная композиция содержит первый и второй активные агенты, заменимые аминокислоты тирозин, цистин, глутамин, серин и глицин присутствуют в молярном количестве меньшем чем молярное количество незаменимых аминокислот, содержащихся в композиции; предпочтительно тирозин, цистин, глутамин, серин и глицин присутствуют в количестве, выраженном в молярных процентах, составляющем 25-45 мол.% относительно общего количества моль композиции, предпочтительно между 30-40 мол.%, более предпочтительно примерно 34 мол.%.

В еще одном воплощении второй активный агент состоит из аминокислот глутамина, глицина и серина.

Присутствие глутамина во втором активном агенте усиливает анаболический эффект, стимулируемый незаменимыми аминокислотами, содержащимися в первом активном агенте, то есть противодействует протеолизу в мышечной ткани.

Кроме того, в частности, при приготовлении композиций в соответствии с настоящим раскрытием и, в частности, активных агентов, предпочтительно избегать аминокислот пролина, аланина и, прежде всего, аргинина, учитывая, что они могут быть контрпродуктивными или даже вредными. Пролин и аланин могут, по сути, благоприятствовать гипертонии; аргинин может отрицательно взаимодействовать с лекарствами, используемыми при лечении боли.

Аминокислоты, содержащиеся в раскрытых и заявленных композициях, могут быть заменены соответствующими фармацевтически приемлемыми производными, а именно солями.

В предпочтительном воплощении композиция согласно настоящему раскрытию имеет состав (выраженный в виде однократной дозы саше из 5 мг аминокислот), как описано в следующей Таблице 1.

Таблица 1

Ингредиент мг/саше моль/саше мол/мол % Интервал
мол/мол % Предпочтительный интервал
мол/мол % L-лейцин 1562,50 11,9175 31,97 15-50 25-37 L-изолейцин 781,25 5,9587 15,98 5-30 10-20 L-валин 781,25 6,6722 17,90 5-30 12-22 L-лизин 812,50 5,5601 14,92 5-30 10-20 L-треонин 437,50 3,6740 9,86 2-20 5-15 L-гистидин 187,50 1,2090 3,24 1-5 2-4 L-фенилаланин 125,00 0,7572 2,03 0,5-6 1-4 L-триптофан 62,50 0,1225 0,33 0,1-0,5 0,2-0,4 L-метионин 25,00 0,4191 1,12 0,5-2 0,75-1,5 L-тирозин 37,50 0,2071 0,56 0,1-1 0,2-0,7 L-цистин 187,50 0,7805 2,09 0,5-5 1,5-2,5 Всего 5000,00 37,28  100%

Из данных Таблицы 1 можно рассчитать молярные соотношения отдельных аминокислот либо относительно общей композиции, либо относительно каждой отдельной аминокислоты.

В еще одном предпочтительном воплощении композиция согласно настоящему раскрытию имеет состав (выраженный в виде однократной дозы саше 6651,00 мг аминокислот), как описано в следующей Таблице 2.

Таблица 2

Ингредиент мг/саше моль/саше мол/мол% Интервал
мол/мол% Предпочтительный интервал
мол/мол% L-лейцин 1500,00 11,4408 22,58 15-30 20-25 L-изолейцин 450,00 3,4322 6,77 3-10 5-8 L-валин 550,00 4,6972 9,27 5-15 7-12 L-лизин 1000,00 6,8432 13,51 6-20 10-15 L-треонин 246,00 2,0658 4,08 2-6 3-5 L-гистидин 336,00 2,1665 4,28 2-7 3-6 L-фенилаланин 264,00 1,5991 3,16 1-5 2-4 L-триптофан 75,00 0,3674 0,73 0,3-1 0,5-0,9 L-метионин 121,00 0,8114 1,60 0,5-3 1-2 L-тирозин 340,00 1,8775 3,71 1,5-6 3-4 L-цистин 219,00 0,9116 1,80 0,9-2,7 1,5-2,0 L-глутамин 750,00 5,1317 10,13 5-15 7-12 L-глицин 450,00 5,9944 11,83 5-20 7-15 L-серин 350,00 3,3305 6,57 3-10 5-9 Всего: 6651,00 50,67  100%

Из данных Таблицы 2 можно рассчитать молярные соотношения отдельных аминокислот либо относительно общей композиции, либо относительно каждой отдельной аминокислоты.

Добавление раскрытых здесь и заявленных композиций аминокислот пациентам, которые перенесли плановую артропластику, как при восстановлении после тренировки, так и в течение дня, позволяет пациентам продолжать реабилитацию, которая, наоборот, могла быть прекращена, благодаря неожиданному уменьшению боли и болезненность мышц.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Пациенты

Шестьдесят восемь субъектов на 17 ± 1,12 сутки после плановой артропластики тазобедренного сустава (АТС) были набраны при поступлении в реабилитационный центр. Пациенты были отобраны на основе типа хирургического доступа, который у них производили (наружный доступ), для того, чтобы получить большую равномерность с точки зрения времени восстановления. Причинами АТС были: асептический некроз головки бедренной кости (5%), ревматоидный артрит (1,6%), врожденная дисплазия тазобедренного сустава (1,6%), остеоартрит (91,8%) 3-й и 4-й степени, диагностированный с помощью предоперационного рентгена. Восемь субъектов были исключены из-за диабета с приемом инсулина и/или пероральных гипогликемических препаратов (n = 5), гипертиреоза (n = 1), хронического заболевания почек (n = 2). Таким образом, было изучено 60 пациентов.

На второй день после приема пациенты прошли следующие процедуры:

а) Антропометрические измерения: масса тела (МТ; кг) и рост (м). Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали как кг/м².

б) Биогуморальные показатели:

- рутинные показатели, включая сывороточный общий белок (г/дл) и белковый электрофорез.

в) Клинико-функциональный статус: его измеряли с использованием системы оценки функции тазобедренного сустава Харриса (HHS) [1]. Это тест, состоящий из нескольких разделов, касающихся боли, хромоты, поддержки, проходимой дистанции, сидения, входа в общественный транспорт, лестницы, надевания обуви и носков, отсутствия деформации и диапазон движения; диапазон оценки для каждого раздела показан на Фигуре 2. Тест дал выходную классификацию результатов как плохую меньше 70 баллов), достаточную (70-79 баллов), хорошую (80-89 баллов) или отличную (90-100 баллов) [2].

После выполнения этих процедур пациенты были случайным образом распределены на 14-суточное дополнение диеты описанными здесь аминокислотными композициями (EAA – незаменимые аминокислоты) или плацебо (мальтодекстрин).

Лечение в течение 14 суток было продиктовано политикой реабилитационного центра, позволяющей пациентам оставаться в нем максимум 20 дней.

Протокол реабилитации

Этот протокол имеет целью полное функциональное восстановление измененной статики тела и возобновление нормальной картины ходьбы. Программа реабилитации включала 2 сеанса ежедневной терапии продолжительностью 45 минут каждый (утром и днем) с пациентами, которых поддерживал один и тот же физиотерапевт. Весь цикл реабилитации включал 24 сеанса. Программа реабилитации состояла из:

1) Пассивная мобилизация тазобедренного сустава с движениями при тройном сгибании (бедро, колено и голеностоп).

2) Растяжение приводящих мышц и мышц-сгибателей оперированной конечности.

3) Растяжение тазобедренного сустава с применением изотонического сокращения ягодичной мышцы.

4) Изотоническое сокращение мышц квадрицепса с сопротивлением 1 кг.

5) Тренировка походки с поддержкой с использованием трости и тренировка для ходьбы по лестнице.

6) Поддержание возможностей сердечно-сосудистой системы (кардиореспираторных возможностей).

Протокол был маскирован для пациентов и врачей, оценивающих функциональный статус испытуемых. В течение 2 дней до выписки пациента все процедуры повторяли.

Местный этический научный комитет одобрил протокол (№ 118 в Maugeri Foundation Scientific Annals 2011, с. 432) после того, как субъекты дали свое информированное согласие.

Аминокислотная композиция (EAA №1)

Экспериментальная группа (группа EAA) получала композицию, раскрытую в Таблице 3 (кратко названную EAA № 1), которая обеспечивала 10 г незаменимых аминокислот/сутки (5 г утром + 5 г во второй половине дня, разведенную в примерно половине стакана воды до выписки пациента).

Таблица 3

Основные ингредиенты мг Всего аминокислот, включая следующие 5000
(всего) L-лейцин (131,17)* 1562,50 L-Изолейцин (131,17)* 781,25 L-валин (117,15)* 781,25 L-лизин (146,19)* 812,50 L-треонин (119,12)* 437,50 L-гистидин (155,16)* 187,50 L-фенилаланин (165,19)* 125,00 L-метионин (149,21)* 62,50 L-триптофан (204,23)* 25,00 L-тирозин (181,19)* 37,50 L-цистин (240,30)* 187,50 Эксципиенты мг Витамин B6 0,15 Витамин B1 0,15 Углеводы – мальтодекстрины 5454,10 Банановый ароматизатор 200,00 Трехосновный дегидрат цитрата натрия 150,00 Порошок аспартама 30,00 Ацесульфам калия 17,50

* Молекулярный вес из “Amino Acid, Nucleic Acids & Related Compounds - Specification/General Tests”, 8^th Ed., Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.

Статистический анализ

Описательная статистика была выполнена для всех зарегистрированных показателей, представляющих среднее и стандартное отклонения для количественных показателей и частот распределения для качественных показателей. Для категориальных показателей использовали критерий хи-квадрат. Для оценки любых различий в закономерностях во времени между пациентами c EAA или плацебо использовали повторный анализ дисперсии измерений. Различия в аминокислотах плазмы между пациентами и контрольной группой здоровых, а также между группами, получавшими EAA и плацебо, были проанализированы непарным t-критерием Стьюдента. Различия в показателях во всей популяции пациентов, наблюдавшиеся при приеме и выписке из реабилитации, тестировали парным t-тестом. Статистическая значимость была установлена при p < 0,05.

Результаты

Базовые характеристики популяции пациентов при приеме в реабилитацию

При приеме тридцать пять процентов пациентов (n = 21) находились на антибиотикотерапии по поводу инфекции (главным образом мочевых путей). Семьдесят процентов (n = 42) получили переливание крови во время острой стадии.

Функционально, у пациентов наблюдали сильное снижение функции бедра, как указано в их исследовании HHS (40,78 ± 2,70 баллов). Тестирование в отношении боли показало, что у пациентов присутствует умеренная боль (19,5 ± 1,7 балла).

После рандомизации

а) при поступлении

После рандомизации группы EAA и плацебо были схожи по статусу питания, приему пищи, распределению при инфекционных осложнениях (40% в плацебо, 30% в EAA, незначимо (нз.). По сравнению с группой плацебо у субъектов с ЕАА был более низкий трансферрин сыворотки (р = 0,04) и общий объем циркулирующих белков (р = 0,04). Дисфункция тазобедренного сустава была сходна между двумя группами пациентов (39,78 ± 4,89 баллов в группе плацебо против 41,80 ± 1,15 балла в группе EAA, нз.). В рамках теста все разделы, в том числе и касающиеся боли, были одинаковыми между плацебо и субъектами с EAA.

б) после 14-дневного лечения

Во время реабилитации гемоглобин (Hb) крови и сывороточный трансферрин повышались: +0,84 ± 0,3 мг/дл в группе плацебо против +0,87 ± 0,19 мг/дл в группе EAA, взаимодействие p = 0,8 для Hb; +1,34 ± 2,5 мг/дл в группе плацебо против +11,45 ± 3,1 мг/дл в группе ЕАА, взаимодействие р = 0,005 для трансферрина. Все другие измеряемые биогуморальные переменные не показали значительных изменений как внутри, так и между группами.

У всех пациентов улучшилось функция тазобедренного сустава (от исходного уровня 48,78 ± 2,70 до 73,18 ± 7,1 балла, p < 0,001), но субъекты группы EAA функция улучшилась больше по сравнению с группой плацебо (с исходного уровня 41,8 ± 1,15 до 76,37 ± 6,6 балла против 39,78 ± 4,89 до 70,0 ± 7,10 оценка) (взаимодействие p = 0,02) (Фигура 1).

В рамках теста HHS группа EAA продемонстрировала более выраженное снижение боли (от 20 ± 0 до 39,2 ± 5,59 баллов), чем у пациентов с плацебо (с 18,7 ± 3,4 до 32,4 ± 6,2 балла) (взаимодействие p = 0,01).

В Таблице 4 показаны показатели HHS и боли для групп EAA и плацебо.

Таблица 4

Группа плацебо Группа, леченая EAA Взаимодействие p прием выписка прием выписка Система оценки Харриса 39,78±4,89 70,0±7,10 41,8±1,15 76,37±6,6 0,02 Баллы оценки боли 18,7±3,4 32,4±6,2 20±0 39,2±5,59 0,01

Ссылки

1. Harris WH. Traumatic arthritis of the hip after dislocation and acetabular fractures: treatment by mold arthroplasty. An end-result study using a new method of result evaluation. J Bone Joint Surg Ann 1969; 51: 737-55.

2. Marchetti P, Binazzi R, Vaccari V, Girolami M, Morici F, Impallomeni C, et al. Long-term results with cementless Fitek (or Fitmore) cups. J Arthroplasty 2005; 20: 730-7.

Изобретение относится к применению композиции, которая содержит по меньшей мере первый активный агент, включающий аминокислоты лейцин, изолейцин, валин, лизин, треонин, гистидин, фенилаланин, метионин, триптофан, тирозин и цистин, в лечении боли у пациентов, перенесших плановую артропластику. 14 з.п. ф-лы, 2 ил., 4 табл.

1. Применение композиции, которая содержит по меньшей мере первый активный агент, включающий аминокислоты лейцин, изолейцин, валин, лизин, треонин, гистидин, фенилаланин, метионин, триптофан, тирозин и цистин, в лечении боли у пациентов, перенесших плановую артропластику.

2. Применение по п. 1, где аминокислоты изолейцин, лейцин и валин присутствуют в количестве, выраженном в молярных процентах относительно общего количества моль первого активного агента, составляющем 50-70 мол.% относительно общего количества моль первого активного агента, предпочтительно 52-67 мол.%.

3. Применение по п. 1 или 2, где аминокислоты треонин и лизин присутствуют в количестве, выраженном в молярных процентах относительно общего количества моль первого активного агента, составляющем 20-30 мол.% относительно общего количества моль первого активного агента, предпочтительно 22-27 мол.%.

4. Применение по любому из пп. 1-3, где аминокислоты гистидин, фенилаланин, метионин и триптофан присутствуют в количестве, выраженном в молярных процентах относительно общего количества моль первого активного агента, составляющем 5-15 мол.% относительно общего количества моль первого активного агента.

5. Применение по любому из пп. 1-4, где аминокислоты тирозин и цистин присутствуют в количестве, выраженном в молярных процентах относительно общего количества моль первого активного агента, составляющем 2-8 мол.% относительно общего количества моль первого активного агента.

6. Применение по любому из пп. 1-5, где композиция дополнительно содержит по меньшей мере второй активный агент, который включает глутамин, серин и глицин.

7. Применение по п. 6, где количество второго активного агента, выраженное в молярных процентах относительно общего количества моль первого активного агента, составляет 35-45 мол.%, предпочтительно 37-42 мол.%, более предпочтительно около 40 мол.%.

8. Применение по п. 6 или 7, где молярное количество тирозина превышает молярное количество по меньшей мере одного из метионина, фенилаланина и цистина.

9. Применение по любому из пп. 6-8, где молярное количество гистидина превышает молярное количество треонина.

10. Применение по любому из пп. 6-9, где молярное количество глутамина превышает молярное количество по меньшей мере одного из изолейцина и валина.

11. Применение по любому из пп. 6-10, где молярное количество глицина превышает молярное количество по меньшей мере одного из изолейцина и валина.

12. Применение по любому из пп. 6-11, где тирозин, цистин, глутамин, серин и глицин присутствуют в количестве, выраженном в молярных процентах относительно общего количества моль композиции, составляющем 25-45 мол.%, предпочтительно 30-40 мол.%, более предпочтительно около 34 мол.%.

13. Применение по любому из пп. 1-12, где указанный активный агент не содержит аргинина.

14. Применение по любому из пп. 1-13, где композиция содержит по меньшей мере один эксципиент.

15. Применение по п. 14, где по меньшей мере один эксципиент выбран из белков, витаминов, углеводов, натуральных и/или искусственных подсластителей, ароматизаторов.