Способ прогнозирования течения сахарного диабета 2 типа с применением различных видов сахароснижающей терапии на основании оценки вариабельности гликемии Российский патент 2020 года по МПК G01N33/66 

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии и предназначено для прогнозирования течения и эффективности терапии сахарного диабета 2 типа. Актуальность.

В Российской Федерации распространенность сахарного диабета (СД) растет высокими темпами: за последние 18 лет она увеличилась на 2,5 млн. человек и более чем у 4,5 млн. имеются официально зарегистрированные случаи заболевания, что, однако не отражает истинную картину (Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова O.K., Железнякова А.В., Исаков М.А. Сахарный диабет в Российской Федерации: распространенность, заболеваемость, смертность, параметры углеводного обмена, структура сахароснижающей терапии по данным Федерального регистра сахарного диабета // Сахарный диабет. 2018. Т. 21, №3. С. 144-159). Согласно общемировым сведениям, каждый второй больной СД остается нераспознанным.

Ущерб, наносимый обществу СД 2 типа, связан с увеличением сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, а растущая инвалидизация в виду развития поздних микро- и макрососудистых осложнений приводит к колоссальной потере трудовых и экономических ресурсов. Учитывая отсутствие выраженных клинических симптомов при СД 2 типа, к моменту постановки диагноза у 20-30% больных выявляются уже имеющиеся микро- и макрососудистые осложнения.

Как известно, непременным условием профилактики поздних осложнений диабета является строгий гликемический контроль, заключающийся в поддержании уровня гликированного гемоглобина (HbAlc) близким к нормальному (HolmanR.R. etal. 10-yearfollow-upofintensiveglucosecontrolintype 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2008. Vol.359, №15. P. 1577-1589). В связи с этим HbAlc является «золотым стандартом» в оценке качества контроля гликемии. Тем не менее, научные данные демонстрируют, что чередование нормальной и высокой концентрации глюкозы оказывает не менее важное влияние на формирование сосудистых поражений, по сравнению со стабильно высокой гликемией (Климонтов В.В., Мякина Н.Е. Вариабельность гликемии при сахарном диабете: инструмент для оценки качества гликемического контроля и риска осложнений // Сахарный диабет. 2014. Vol.17, №2. Р. 76-82).

За последние два десятилетия в мировой литературе накопилось большое количество данных о роли вариабельности гликемии (ВГ) в развитии осложнений диабета. Вариабельность рассматривается как самостоятельный предиктор осложнений СД. В ряде исследований установлено, что параметры ВГ имеют самостоятельное значение в прогнозировании диабетической ретинопатии, нефропатии и сердечнососудистых осложнений. Предполагают, что повреждающий эффект подъемов гликемии на сосудистую стенку может реализоваться путем индукции окислительного стресса, выработки маркеров воспаления, развития эндотелиальной дисфункции (Ceriello A., Novials A., Ortega Е. et al. Hyperglycemia following recovery from hypoglycemia worsens endothelial damage and thrombosis activation in type 1 diabetes and in healthy controls. NutrMetabCardiovascDis 2014; 24 (2): 116-123).

В настоящее время разработаны методы оценки ВГ, позволяющие количественно судить о колебаниях гликемии в разных диапазонах значений и в разные временные отрезки.

Традиционной мерой ВГ является стандартное отклонение (standartdeviation - SD), характеризующее степень разброса значений гликемии, а также коэффициент вариации (coeffitient of variation - CV), показывающий, какой процент от среднего значения гликемии составляет SD. Основными отличиями перечисленных методов оценки ВГ является простота расчета и отсутствие специальных требований к частоте и длительности контроля гликемии, а так же возможности использования для анализа результатов самоконтроля глюкозы крови (СКГК). При этом использование в качестве показателя ВГ CV имеет преимущества, поскольку является относительным показателем среднего, что делает его более точным описательным методом, характеризующим экскурсию гликемии, чем SD.

Оценка ВГ является наиболее перспективным подходом к оценке эффективности управления СД, а снижение ВГ можно рассматривать как одну из важных терапевтических целей при лечении СД. Соответственно, все больше внимания уделяется изучению влияния различных сахароснижающих препаратов (ССП) на параметры гликемической изменчивости. В последнее время параметры ВГ все чаще входят в протоколы клинических исследований, где служат критерием эффективности при регистрации новых сахароснижающих препаратов. Основной проблемой, препятствующей внедрению известных параметров в широкую клиническую практику, является отсутствие четких диагностических критериев, по которым следовало бы оценивать течение СД, а также эффективность проводимой терапии.

Задачей настоящего изобретения является создание способа прогнозирования течения и эффективности проводимой терапии у больных СД 2 типа по данным самоконтроля гликемии.

Технический результат заключается в количественной оценке способа с целью повышения его точности, расширения арсенала средств для оценки течения заболевания и эффективности проводимой терапии у больных, страдающих сахарным диабетом 2 типа. Сущность предлагаемого способа.

В соответствии с поставленной задачей нами был разработан способ прогнозирования течения и эффективности терапии СД 2 типа, включающий: проведения СКГК в количестве 7-ми раз в сутки, в течение 3 дней; сбор данных о СМГ; математическое преобразование данных с вычислением индексов вариабельности, SD и CV; прогноз благоприятного течения заболевания и положительного эффекта от проводимой терапии пероральными сахароснижающими препаратами у больных СД 2 типа в случае, если индекс CV не превышает 30%. Количество дней мониторинга является достаточным для того, чтобы минимизировать межсуточные различия ВГ, обусловленные сменой питания и физической активности, а заданная кратность измерений предоставляет широкую информацию об уровне гликемии в разное время суток (в зависимости от приема пищи), что обеспечивает объективность при оценке результатов исследования.

Новизна способа заключается в использовании методов анализа гликемических кривых для оценки гликемического контроля и эффективности сахароснижающей терапии у больных с СД 2 типа с использованием метода оценки вариабельности гликемии по данным самоконтроля, как наиболее приемлемого для клинической практики, в отличие от НМГ (непрерывного мониторинга глюкозы) с применением специальных устройств.

Способ осуществляется следующим образом.

Основой для анализа ВГ у конкретного пациента с С Д являлись данные повторных измерений уровня глюкозы, выполненных в лабораторных условиях. Мониторирование глюкозы производилось путем измерения уровня гликемии в 7 временных точках, в разное время суток (до и после приема пищи и на ночь). Длительность наблюдения составляла 3 суток. Для анализа гликемических кривых ВГ использовали стандартное отклонение (SD). При вычислении SD результаты серии измерений усредняются, от каждого значения гликемии отнимается среднее значение и из суммы квадратов полученных разниц, разделенной на количество периодов, извлекается квадратный корень:

где G_t - значение гликемии в определенный момент времени;

G^- - среднее значение гликемии; k - число измерений.

Производным показателем является от SD является коэффициент вариации (CV), который показывает, какой процент от среднего значения гликемии составляет SD и рассчитывается по формуле:

CV=(SD/M)

где М - среднее значение глюкозы капиллярной крови по данным семикратного измерения втечение суток, SD - стандартное отклонение

гликемии.

Вычисление индексов ВГ осуществлялось с помощью электронной таблицы Exel.

Указанным способом было обследовано 92 пациента, с длительностью СД 2 типа менее 5 лет, в возрасте 53,5±5,0 лет. Больные были разделены на группы 1, 2а, 2б и 3 (n=32, 19, 23 и 18, соответственно) в зависимости от лечения: 1) диета и/или только метформин (группа контроля); 2) пероральная терапия, включающая ингибиторы дипептидилпептидазы 4, И-ДПП 4 (группа 2а) или препараты сульфонилмочевины, ПСМ (группа 2б); 3) инсулин (группа 3). Проводилось сравнение параметров гликемического контроля в разных группах, как традиционных (гликемия натощак, среднесуточная гликемия и HbAlc), так и отражающих ВГ (SD, CV). Оценивалась частота и тяжесть проявления гипогликемических состояний. Сравнение определяемых показателей в разных группах, представлено в таблице.

Анализ результатов показал, что процент CV (М±σ) увеличивался от группы 1 (18,6±3,3%) до группы 4 (32,7±8,2%). В группе 1 верхний предел CV составил 29,7%, который был взят за основу в качестве ориентира для определения для разделения стабильной и нестабильной гликемии. Так пациенты, у которых CV превышает 30% имели высокую вариабельность гликемии, пациенты с CV менее 30% - низкую ВГ. Процент пациентов с уровнем CV выше этого порога в группах 2а, 2б и 3- составил 8,5%, 16,0% и 53,0%, соответственно. Гипогликемия была более частой в группе 2б (Р<0,01) и группе 3 (Р<0,03). При детальном анализе выяснилось, что у 99% пациентов, перенесших гипогликемию, исследуемый параметр CV превышал установленный порог. Уровень CV в 30%, является подходящим порогом для различения стабильной и нестабильной гликемии при сахарном диабете, поскольку за пределами этого предела частота гипогликемии значительно увеличивается, особенно у пациентов, получающих инсулин. Клинический пример.

Пациентка Н., 57 лет, длительность СД 2 типа - 5 лет. С момента выявления заболевания принимала глибенкламид 3,5 мг/сутки, метформин 1000 мг/сутки. Среди сопутствующих заболеваний имеет ишемическую болезнь сердца (ИБС), перенесенный инфаркт миокарда, гипертоническую болезнь, ожирение I степени, желчнокаменную болезнь. Помимо сахароснижающей терапии регулярно принимает гипотензивные препараты, статины, антиагреганты. При первичном обращении к эндокринологу уровень HbAlc составлял 8,3%. Для оценки ВГ проводилось суточное мониторирование глюкозы путем измерения уровня гликемии в капиллярной крови в 7 временных точках, в разное время суток (до и после каждого приема пищи и ночью) в течение 3-х дней. На основании полученных измерений гликемии определяли CV гликемии. По результатам мониторинга CV на исходной терапии составил 36% (высокая вариабельность гликемии). Уровень глюкозы крови варьировал от 4,1 до 13,7 ммоль/л. Снижение глюкозы крови менее 4,5 ммоль/л вызывало у больной симптомы легкой гипогликемии. Пациентке была проведена коррекция сахароснижающей терапии с целью снижения ВГ и минимизации риска гипогликемий. Для этого глибенкламид был заменен на ситаглиптин в дозе 100 мг/сутки. Прием метформина был продолжен в прежней дозировке. Спустя 3 месяца после смены терапии повторно провели суточный мониторинг глюкозы, по результатам которого CV гликемии составил 21%. Уменьшился размах колебаний гликемии (от 6,8 до 11,3 ммоль/л), гипогликемические состояния не отмечались.

Таким образом, определение вариабельности гликемии (ВГ) является новым перспективным подходом в оценке эффективности управления сахарным диабетом и одной из важных терапевтических целей его лечения. Описанный метод может быть использован в эндокринологических стационарах при обследовании пациентов с СД 2 типа для формирования групп с повышенным риском тяжелого течения заболевания и развития осложнений, с целью оптимизации дальнейшей тактики ведения данных пациентов и подбора соответствующей группы сахароснижающих препаратов.

При определении лечебной тактики и выбора предпочтительного фармакологического препарата следует учитывать особенности отдельных препаратов. Предпочтение следует отдавать препаратам, обладающим минимальной вариабельностью фармакологического профиля и сахароснижающего эффекта в течение дня.

По заявляемому нами способу было обследовано 92 пациента.

Результаты исследования:

Изобретение относится к медицине, а именно к способу прогнозирования течения сахарного диабета 2 типа с применением пероральной сахароснижающей терапии на основании оценки вариабельности гликемии. Способ включает суточное мониторирование глюкозы крови в 7 временных точках в течение 3-х дней, вычисление среднего за время наблюдения коэффициента вариации (CV) гликемии и при значении CV<30% прогнозирование благоприятного течения сахарного диабета 2 типа и положительный эффект от проводимой терапии, а при CV>30% прогнозирование нестабильного течения сахарного диабета и высокий риск гипогликемических состояний. Способ обеспечивает количественную оценку с целью повышения его точности, расширение арсенала средств для оценки течения заболевания и эффективности проводимой терапии у больных, страдающих сахарным диабетом 2 типа. 1 табл., 2 пр.

Способ прогнозирования течения сахарного диабета 2 типа с применением пероральной сахароснижающей терапии на основании оценки вариабельности гликемии, отличающийся тем, что пациентам проводят суточное мониторирование глюкозы крови в 7 временных точках в течение 3-х дней, вычисляют средний за время наблюдения коэффициент вариации (CV) гликемии и при значении CV<30% прогнозируют благоприятное течение сахарного диабета 2 типа и положительный эффект от проводимой терапии, а при CV>30% прогнозируют нестабильное течение сахарного диабета и высокий риск гипогликемических состояний.