СУППОЗИТОРИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕВОГО СИНДРОМА СРЕДНЕЙ И ВЫСОКОЙ ИНТЕНСИВНОСТИ Российский патент 2020 года по МПК A61K9/02 A61K31/395 A61K47/44 A61K47/00 A61P25/04 

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, конкретно к созданию, производству и применению лекарственного средства в ректальной форме для лечения (купирования) болевого синдрома средней и высокой интенсивности в разных областях медицины, в частности, в онкологии.

Боль - интегративная функция многих систем организма для защиты от вредоносного фактора. Они включают сознание, ощущение, память, мотивацию, вегетативные механизмы, поведенческие реакции и эмоции. У онкологических больных этот феномен обычно проявляется в виде хронического болевого синдрома. Боль, отягощающая жизнь онкологического больного, представляет серьезную медицинскую и социальную проблему. Качество жизни и результаты любого лечения в онкологии невозможно оценить без учета динамики хронического болевого синдрома. По данным ВОЗ, в мире ежегодно выявляют 7 млн. онкологических больных, 5 млн. умирают от прогрессирования опухоли. В России регистрируют более 450 тыс.больных злокачественными новообразованиями ежегодно. В крупных городах около 14% умирают в сроки до 1 месяца, а 40% - в течение 1 года после подтверждения диагноза в связи с запущенностью заболевания. Более 70% больных в терминальном периоде считают боль основным симптомом опухоли.

Известны лекарственные средства системного действия, содержащие опиоидные анальгетики (бупренорфин, трамадол, налбуфин), для лечения (купирования) боли средней и высокой интенсивности. Бупренорфин производят и применяют в форме растворов для инъекций и трансдермальных терапевтических систем, трамадол - в форме растворов для инъекций, капель для приема внутрь, капсул, таблеток и суппозиториев. Известны пероральные формы и формы растворов для инъекций Налбуфина. Следует уточнить, что использование опиодных анальгетиков может быть сопряжено с определенным риском для пациентов, так как при длительном использовании или при больших дозировках могут наблюдаться выраженный седативный эффект, угнетение дыхания, тошноту, рвоту, парез ЖКТ, дисфункцию желче- и мочевыводящих путей.

Достаточно эффективным неопиоидным анальгетиком центрального действия является Нефопам, который представляет собой производное бензоксазозина, а именно 5-метил-1-фенил-1,3,4,6-тетрагидро-2,5-бензоксазозин. Фармакологическое действие препарата реализуется на спинальном и супраспинальном уровнях ЦНС путем влияния на нисходящие моноаминергические пути контроля болевого импульса, а именно - путем ингибирования обратного синаптического захвата серотонина, норадреналина и дофамина.

Следует уточнить, что в мире известны такие лекарственные формы нефопама как раствор для инъекций и таблетки покрытые оболочкой, в России зарегистрированы только растворы для инъекционного введения. Растворы для инъекций имеют ряд недостатков: свойственны недостатки: травматизация больного при введении препарата, необходимость наличия стерильного шприца и медицинского персонала, возможность заражения больного инфекциями, связанными с оказанием медицинской помощи, особенно в случае нарушения кожных покровов и др.

Альтернативой инъекционному лечению и пероральному приему может служить применение нефопама в новой лекарственной форме ректальных суппозиториев.

Ректальные суппозитории, как лекарственная форма обладают определенными преимуществами: высокой относительной био доступностью лекарственного вещества, обусловливающей эффективность фармакотерапевтического действия, сопоставимую с его эффективностью при инъекционном введении; простотой и возможностью применения в амбулаторных условиях, отсутствием влияния на действующее вещество кишечного сока, возможностью применения у больных с рвотным рефлексом, отсутствием травматизации при введении.

Известен патент RU 2661617- 17.07.2018, раскрывающий нефопам в виде ректальных суппозиториев, включающих полиэтиленоксид 400 и гидрофильную эмульсионную основу, где до 90% суспендированных частиц нефопама гидрохлорида имеют размер от 0,5 до 90 мкм при среднем медианном размере частиц не более 30 мкм. Данный источник может быть указан в качестве ближайшего аналога.

Следует отметить, что предложенное технологическое решение имеет ограничение на срок годности около 2 лет, что обусловлено во многом используемой основой и распределением частиц нефопама гидрохлорида.

Таким образом, существует потребность в болеутоляющем лекарственном средстве системного действия, обладающим сильной анальгетической активностью, применение которого не было бы осложнено в амбулаторных условиях и не было ограничено у пациентов с рвотным рефлексом и дистрофией мышц, и сроком годности более 2 лет. Для этого в качестве технического решения могут быть предложены фармацевтические композиции в форме ректальных суппозиториев.

Задачей данного изобретения является создание новых фармацевтических композиций в форме ректальных суппозиториев, содержащих нефопам или его соль на липофильных основах с добавками, предназначенных для лечения (купирования) приступов боли от средней до высокой интенсивности, обладающих эффективным и пролонгированным анальгезирующим действием при отсутствии послабляющего эффекта, а также в разработке способов получения этих композиций.

Задача решается тем, что фармацевтическая композиция для лечения острого и хронического болевого синдрома в форме ректальных суппозиториев содержит в качестве активного компонента нефопам или его фармацевтически приемлемую соль, до 90% частиц которого имеют размер от 0,5 до 90 мкм, при среднем медианном размере частиц от 31 до 90 мкм, и липофильную основу с фармацевтически приемлемыми добавками, выбранными из консерванта, эмульгатора и стабилизатора или их смесей при следующем соотношении компонентов, г/100 г композиции:

Нефопам или его фармацевтически приемлемая соль 0,10-10,00 Липофильная основа с добавками до 100.

Предпочтительным средним медианным размером до 90% частиц нефопама или его фармацевтически приемлемой соли является размер от 40 до 90 мкм.

Соль нефопама может представлять собой соль с фармацевтически приемлемыми кислотами. Предпочтительно фармацевтически приемлемой солью нефопама является гидрохлорид нефопама.

В качестве основообразующих веществ для суппозиториев могут быть использованы в качестве гидрофобных основ производные твердого жира, состоящие из фракций моно-, ди-, и триглидеридов C₁₀-C₁₈ (например, каприновой и/или стеариновой кислот), такие как торговые марки витепсолов. Предпочтительным являются витепсол Н-15, основы Supposire NAIS 10, NA.

Предпочтительно в качестве стабилизаторов в состав могут входить ПЭГ 1500 и ПЭГ 400, например, в объемном соотношении 8:2 соответственно.

В качестве противомикробных и противогрибковых реагентов (консерванов) могут быть использованы, например бензоат натрия, нипагин, нипазол или их смеси.

Эмульгатор может быть выбран из группы, включающей моно- и диглицериды жирных кислот, эфиры глицерина, жирных и органических кислот, лецитины, полисорбаты и их производные, эфиры сорбитана, спэны, эфиры полиглицерина. В частности, в качестве эмульгаторов могут использоваться твин-80, ланит, моноглицеродистиллят (МГД), эмульгатор №1, эмульгатор Т-2.

В одном из вариантов в качестве добавки к основе используется смесь консервантов, представляющую собой парабен(ы) и бензоат натрия, эмульгатор и стабилизатор в весовом соотношении 1:1:4:7 соответственно.

До 90% суспендированных частиц нефопама гидрохлорида имеют размер от 0,5 до 90 мкм, при среднем медианном размере частиц от 31 до 90 мкм (определение проводят согласно ОФС.1.2.1.0008.15 «Определение распределения частиц по размеру методом лазерной дифракции света» Государственная Фармакопея РФ XIII, том 1).

Заявляемое соотношение нефопама и липофильной основы с добавками является оптимальным.

Приводим конкретные примеры осуществления изобретения.

Пример 1.

Измельченные частицы нефопама вводят в расплав гидрофобной основы с фармацевтически приемлемыми добавками, выбранными из консерванта (ов), эмульгатора и стабилизатора или их смесей и перемешивают до получения гомогенной смеси (25-40 минут). Полученную взвесь разливают в предварительно охлажденные суппозиторные формы и помещают в холодильник при -4°С. Препарат используют в качестве ректальных суппозиториев.

Примеры составов приведены в Таблице 1 (г/100 г массы).

Пример 2.

Были проведены исследования анальгетической активности нефопама при ректальном введении суппозиториев на модели воспалительной гиперальгезии (каррагенинового отека) у крыс-самцов. Предварительно у всех крыс проводили определение исходных показателей порога болевой чувствительности (ПБЧ) с помощью анальгезиметра Ugo Basile 37215, стимулируя болевую реакцию на правой задней лапе.

После этого, не менее чем через 30 минут, у всех крыс воспроизводили асептическое экссудативное воспаление на правой задней лапе путем субплантарного введения 0,1 мл 1% раствора каррагенина. Через 1 час после воспроизведения патологии в 3-х группах крыс с помощью зонда однократно ректально вводили нефопам в соответствующих дозах в виде свечных масс на двухразных основах, содержащих 0,10 мг/г действующего вещества. В 4-й группе крыс нефопам в форме раствора для инъекций вводили внутримышечно в бедренную мышцу задней левой лапы.

Через 0, 5, 1, 2, 3 и 4 часа после введения нефопама у всех крыс определяли порог болевой чувствительности (ПБЧ) и рассчитывали анальгетическую активность (АА) по уровню снижения степени гиперальгезии по сравнению с контрольными животными, выражая АА в процентах:

ΔПБЧо - процент изменения уровня болевой чувствительности в опытной группе до и после воспроизведения воспалительной гиперальгезии и введения исследуемого средства;

ΔПБЧк - процент изменения уровня болевой чувствительности в группе контрольных животных до и после воспроизведения воспалительной гиперальгезии.

Нефопам оказывает анальгетическое действие при ректальном введении крысам в форме суппозиториев на всех типах основ (Таблица 2).

В данном способе применения нефопам показал не только наивысший уровень активности, но и по совокупности наблюдений превзошел уровень активности инъекционной формы. При этом через 1 час после введения уровень активности нефопама в виде ректального суппозитория по примеру А приближался к показателю при внутримышечном введении и далее через 2, 3 и 4 часа превосходил этот показатель приблизительно в 2 раза. Также следует отметить большую длительность анальгетической активности, статистически значимый уровень которой наблюдался на протяжении 4 часов (Таблица 2).

Таким образом, ректальные суппозитории, содержащие нефопам, обладают анальгетическим действием в тесте каррагенинового отека.

Пример 3.

Тест формалиновой боли для выявления анальгетической активности.

Самцов беспородных крыс помещали в индивидуальные пластиковые боксы. Острую воспалительную реакцию (отек) вызывали субплантарным (под подошвенный апоневроз) введением 50 мкл 5% формалина. Регистрировали число болевых реакций (постукивание лапой об пол, грызение лапы и т.д.) в первые 5-10 минут - I фаза (воздействие на первичные афференты боли) и с 30-50 минуту - II фаза (боль, возникающая в результате воспалительной реакции) (Bannonetal., 1998). Критерием анальгетического эффекта считали достоверное уменьшение числа болевых реакций в опытной группе относительно контрольной группы.

Исследуемые образец 1 - суппозиторий по примеру Б с помощью зонда однократно ректально вводили в соответствующей дозе в виде свечных масс одновременно с введением формалина самцам нелинейных белых крыс весом 200-300 г. Контрольным животным с помощью зонда вводили суппозиторные массы без активного вещества. Полученные результаты приведены в Таблице 3.

Из Таблицы 3 видно, что ректальные суппозитории, содержащие нефопам гидрохлорид, уменьшают болевую чувствительность в I фазу формалиновых болей, характеризующую воздействие на первичные афференты, и не оказывают противовоспалительного действия во II фазу, вызванную развитием воспаления.

Таким образом, ректальные суппозитории, содержащие нефопам, обладают анальгетическим действием в тесте формалиновых болей.

Пример 4.

Изучение ректальных суппозиториев с нефопамом в тесте нейрогенного болевого синдрома, вызванного перерезкой седалищного нерва, как модели нейропатической боли для выявления анальгетической активности

Эксперименты проводили на самцах нелинейных белых крыс весом 200-250 г. Нейрогенный болевой синдром у самцов беспородных крыс создавали перерезкой седалищного нерва на уровне подколенной ямки выше места его трифуркации на п. tibialis, п. peroneus и п. suralis и последующем его лигированием для предотвращения регенерации. Развитие болевого синдрома определяли по появлению признаков аутотомий на оперированной лапке. Интенсивность аутотомий оценивали по 11 балльной шкале: 1 балл - повреждение 1-го когтя; 2, 3,4 и 5-ть баллов - повреждение 2-х, 3-х, 4-х и 5-ти когтей; 6 баллов - повреждение фаланги одного пальца; 7, 8,9 и 10 баллов - повреждение фаланг соответственно на 2-х, 3-х, 4-х и 5-ти пальцах; 11 баллов повреждение плюсневых костей. Динамику развития болевого синдрома у крыс опытных и контрольной групп наблюдали в течение 25 дней (Крыжановский Г.Н. и ДР- 1991).

Животным контрольной группы в день перерезки седалищного нерва и последующие 10 дней после операции с помощью зонда вводили суппозиторные массы без активного вещества, а животным опытной группы в те же сроки с помощью зонда вводили суппозиторные массы с нефопамом по примеру С в дозе 10 мг/кг.

В контрольной группе крыс развитие аутотомий после перерезки седалищного нерва появилось у 50% животных на 6 день после операции. Интенсивность болевых реакций составила 3.5±1.2 балла. На 9 день введения болевая реакция наблюдалась у 60% животных, соответствующая интенсивности 4.0±2.1 балла. На 18 сутки болевые реакции развивались у 70% и составили 7.2±2.3 балла.

Введение суппозиторных масс без активного вещества не препятствовало развитию аутотомий после перерезки седалищного нерва (40% животных на 6 день после операции). Интенсивность болевых реакций составила 2.3±1.0 балла. На 9 день введения болевая реакция наблюдалась у 50% животных, соответствующая интенсивности 4.1±2.6 балла. На 18 сутки болевые реакции развивались у 60% и составили 5.0±2.4 балла.

Введение же суппозиторных масс с нефопамом препятствовало развитию болевого синдрома. На 6 и 9 день болевые реакции не наблюдались. На 13 сутки эксперимента на 5 день после отмены введения соединения появилась болевая реакция у 10% животных средней интенсивности 1.0±1.0 балл, а на 18 день - у 10% животных, средняя интенсивность реакции составила 2.0±1.0 балла.

Таким образом, ректальные суппозитории с нефопамом по примеру С проявляют анальгетическое действие в тесте нейрогенного болевого синдрома, вызванного перерезкой седалищного нерва.

Пример 5.

Исходя из полученных результатов, для определения анальгетической активности нефопама при ректальном введении в разных дозах были использованы суппозитории по примеру А.

Полученные результаты исследований представлены в Таблице 4.

Нефопам оказывает анальгетическое действие при ректальном введении крысам в форме суппозиториев по примеру А в дозах от 0,125 мг/кг и выше (Таблица 4). Наивысший уровень анальгетической активности был зарегистрирован через 1-2 часа после ректального введения суппозиторной массы, содержащей нефопам. Далее активность препарата либо исчезала (дозы 0,125-0,25 мг/кг), либо постепенно снижалась (дозы 0,50-1,50 мг/кг) (Таблица 4). В дозах 1,00-1,50 мг/кг анальгетическая активность сохраняется в течение 4 часов, тогда как при внутримышечном введении раствора для инъекций АА сохраняется только в течение 3 часов при максимуме АА, приходящемся на 1 час. В период с 2 до 4 часов после ректального введения нефопама в дозах 1,00-1,50 мг/кг анальгетическая активность существенно превосходит АА при внутримышечном введении раствора для инъекций в дозе 1,00 мг/кг.

Составы по примерам Б-Е показали сходные с А данные в испытаниях.

Разработанная композиция при ректальном введении позволила достаточно длительно поддерживать у крыс высокий уровень анальгетической активности (на час дольше, чем при внутримышечном введении раствора для инъекций), что, возможно, позволит при применении у людей достичь более длительного интервала между приемами препарата и более высокого анальгетического эффекта.

Таким образом, проведенные исследования подтвердили, что лекарственные средства в соответствии с изобретением оказывают эффективное анальгетическое действие при ректальном применении, а при использовании суппозиториев по примеру А обладают пролонгированной анальгетической активностью. Изобретение обеспечивает возможность выбрать оптимальную дозу и суппозиторную основу препарата для применения в разных клинических ситуациях. Ректальное применение лекарственных средств атравматично, не осложнено в амбулаторных условиях и не ограничено у пациентов с рвотным рефлексом и дистрофией мышц.

Полученная композиция, содержащая нефопам на липофильной основе с добавками, отвечает нормативным требованиям относительно фармако-технологических испытаний суппозиториев и однородности содержания действующего вещества и имеют срок годности до 3-х лет (Таблица 5). Обоснованы способы получения этих композиций.

Все вышеизложенное подтверждает выполнение поставленной в изобретении задачи - создания новых фармацевтических композиций в форме ректальных суппозиториев, содержащих нефопам или его фармацевтически приемлемую соль на липофильных основах с добавками, предназначенных для лечения (купирования) приступов боли от средней до высокой интенсивности, обладающих эффективным и пролонгированным анальгезирующим действием, а также в разработке способов получения этих композиций.

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, а именно к суппозиториям для лечения болевого синдрома средней и высокой интенсивности. Фармацевтическая композиция ректального суппозитория содержит 0,1-10 г/100 г нефопама или его фармацевтически приемлемой соли, до 90% частиц которого имеют размер от 0,5 до 90 мкм, при среднем медианном размере частиц от 31 до 90 мкм, до 100 г/100 г липофильной основы с фармацевтически приемлемыми добавками, выбранными из консерванта, эмульгатора и стабилизатора или их смесей. Изобретение обеспечивает пролонгацию анальгетического эффекта и срок годности композиции более 2 лет. 7 з.п. ф-лы, 5 табл., 5 пр.

1. Фармацевтическая композиция для лечения острого и хронического болевого синдрома в форме ректальных суппозиториев, отличающаяся тем, что содержит в качестве активного компонента нефопам или его фармацевтически приемлемую соль, до 90% частиц которого имеют размер от 0,5 до 90 мкм, при среднем медианном размере частиц от 31 до 90 мкм, и липофильную основу с фармацевтически приемлемыми добавками, выбранными из консерванта, эмульгатора и стабилизатора или их смесей, при следующем соотношении компонентов, г/100 г композиции:

Нефопам или его фармацевтически приемлемая соль 0,10-10,00 Липофильная основа с добавками до 100

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что нефопам или его фармацевтически приемлемая соль имеют средний медианный размер частиц от 40 до 90 мкм.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что липофильная основа представляет собой твердый жир, состоящий из фракций моно-, ди- и триглицеридов C₁₀-C₁₈ карбоновых кислот.

4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что липофильная основа содержит в качестве добавки смесь консервантов, представляющую собой парабен(ы) и бензоат натрия, эмульгатор и стабилизатор в весовом соотношении 1:1:4:7 соответственно.

5. Фармацевтическая композиция по п. 3, отличающаяся тем, что указанные карбоновые кислоты выбраны из каприновой и/или стеариновой кислот.

6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что эмульгатор выбран из группы: моно- и диглицериды жирных кислот, эфиры глицерина, жирных и органических кислот, лецитины, полисорбаты и их производные, эфиры сорбитана, спэны, эфиры полиглицерина.

7. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что в качестве парабенов содержит нипагин и нипазол.

8. Фармацевтическая композиция по пп. 1, 2 или 4, отличающаяся тем, что стабилизатор выбран из смеси полиэтиленгликоля 1500 и полиэтиленгликоля 400, взятых в объемном соотношении 8:2 соответственно.