Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики заболеваний печени Российский патент 2020 года по МПК A61K31/685 A61K31/704 A61K31/355 A61P1/16 

Изобретение относится к лекарственным препаратам, а именно к гепатопротекторным средствам.

Препараты для лечения заболеваний печени широко представлены на современном рынке - около 700 наименований (https://www.kp.ru/guide/fosfogliv-i-al-temativnye-preparaty.html). Основным активным веществом выступает смесь фосфолипидов, на 30-70% состоящая из фосфатидилхолина. Другие ингредиенты представлены фосфатидилинозитом, фосфатидилэтаноламином, лизофосфатидилхолином, триглицеридами. Один из основных механизмов действия фосфатидилхолина - восстановление структуры мембран клеток печени, которые примерно на 75% (мембраны митохондрий - на 92%) состоят из фосфатидилхолина, формирующего бислой. Фосфатидилхолин поддерживает нормальную текучесть и репарацию мембран, действует как антиоксидант, защищает митохондриальные и микросомальные ферменты от повреждения, замедляет синтез коллагена и повышает активность коллагеназы (Василенко И.А., Долгова Г.В., Сорокоумова Г.М., Хайретдинова М.Н., Померанцева Т.Я. «Сравнительное изучение гепатопротекторных препаратов Эссенциале форте Н, Фосфоглив, Эссливер форте». Русский медицинский журнал. №6, 2010 г.). Известно, что в 100 г печени здоровых людей содержится около 12-14 г фосфолипидов, из которых 70-80% приходится на фосфатидилхолин. 50-70% липидного компонента мембран эндоплазматической сети гепатоцитов составляют такие фосфолипиды (Скакун Н.П. «Экспериментальная и клиническая фармакология». Т. 56, №1, 1993 г.). С учетом этого в качестве основного действующего вещества в лекарственных препаратах чаще всего используют фосфатидилхолины растительного происхождения, выделяемые, в основном, из соевых бобов или животного происхождения, выделяемые из яичных желтков. В качестве сопутствующих и вспомогательных веществ применяют различные аминокислоты, витамины, антиоксиданты, консерванты и другие физиологически активные соединения. Выпускают данные лекарственные средства в различных формах - твердых (таблетки), мягких (капсулы) и жидких (растворы для инъекций).

Наиболее эффективны препараты в жидком виде для инъекций, поскольку повышается биодоступность препаратов и быстрота их непосредственного воздействия. При инъекциях количество введенного препарата оказывает лечебное воздействие в полном объеме, в то время как таблетки или содержимое капсул частично разрушаются в пищеварительном тракте под влиянием ферментов и теряют часть действующего вещества.

Фармацевтическая промышленность выпускает широкий спектр гепатопротекторных средств в жидкой форме для инъекций. Это «Эссенциале Н», «Эссенциальные фосфолипиды», «Фосфонциале моно», «Фосфолипиале», «Липостабил», «Лесфаль», «Ливерэсс форте» и другие.

Основным недостатком жидких форм выступает необходимость введения в состав множества вспомогательных веществ для стабилизации эссенциальных фосфолипидов в растворе, обеспечения возможности достаточно длительного хранения жидкого препарата. Как правило, в растворах присутствует смесь, включающая бензиловый спирт, дезоксихолевую кислоту, натрия хлорид, натрия гидроксид, рибофлавина фосфат натрия, этанол (https://medside.ru/essentsiale). Применяют и другие составы вспомогательных веществ. Например, в препарате «Липостабил» используют кислоту никотиновую, гидрохлорида пиридоксин, аденозин-5-монофосфат (https://medside.ru/lipostabil).

Однако применяемые соединения обладают рядом противопоказаний и побочных негативных эффектов.

Дезоксихолевая кислота противопоказана при наличии инфекции в месте инъекций. Наиболее часты побочные эффекты дезоксихолевой кислоты включают: реакции в месте инъекции (отек, синяки, боль, онемение, покраснение, зуд, теплота, твердость, покалывание или ощущение жжения, стянутость кожи, повреждение нерва), головная боль, боль в горле или во рту, гипертензия, тошнота или затруднение при глотании. Противопоказания и побочные явления рибофлавина натрия фосфата - гиперчувствительность, нефролитиаз, нарушения зрения, нарушения функции почек, аллергические реакции. Бензиловый спирт в некоторых странах, таких как Австралия, страны Европейского Союза, Соединенные Штаты Америки, Новая Зеландия, запрещен к использованию в качестве пищевой добавки. В случае попадания внутрь человеческого организма спирт претерпевает ряд метаболических превращений - расщепляется до бензойной кислоты, а впоследствии выводится как гиппуровая кислота. (https://vesvnorme.net/zdorovoe-pitanie/benzilovyj-spirt.html).

Побочные действия пиридоксина гидрохлорида: снижение лактации, гиперсекреция кислоты соляной, аллергические реакции, онемение, появление чувства сдавления в конечностях (https://www.neboleern.net/piridoksina-gidrohlorid.php). Аденозин-5-монофосфат запрещен с 2016 года в США к использованию в составе лекарственных средств, так как обнаружен ряд негативных явлений при применении данного средства (https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/cfrsearch.crm?fr=216.24).

При наличии некоторых заболеваний прием никотиновой кислоты категорически запрещен. Препарат противопоказан, если у пациента имеется: тяжелая форма гипертонии либо частое повышение давления, либо атеросклероз в запущенной форме, язва желудка, заболевания двенадцатиперстной кишки, проблемы с печенью и почками, подагра, гиперурикемия, невроз, синусовая тахикардия, нефросклероз, сильная аритмия, воспалительные процессы в организме, недостаточность кровообращения. Высока вероятность проявления аллергических реакций на никотиновую кислоту (https://systavi.com/preparaty/nikotinovaya-kislota.html#i-7).

Известна фармацевтическая композиция, содержащая фосфолипид как растительного, так и животного происхождения, органическую кислоту и наполнитель. В качестве органической кислоты она содержит незаменимую аминокислоту при суммарном содержании фосфолипида и аминокислоты 15-80 мас. % и их массовом соотношении 2:1. В качестве незаменимой аминокислоты содержит метионин или треонин. В жидкой форме для инъекций в качестве наполнителя использован поливинилпирролидон (RU 2283114).

Однако, вариант композиции в жидком виде недостаточно устойчив, поскольку применение только повидона не обеспечивает необходимой стабилизации жидкой формы смеси фосфолипидов и аминокислот при длительном хранении. Кроме того, препарат недостаточно эффективен при ряде заболеваний печени (например, алкогольных и токсических поражений печени, фиброза, вирусных гепатитов и псориаза) вследствие низкой активности применяемых аминокислот в сочетании с фосфолипидами.

Наиболее близким лекарственным средством к предлагаемому выступает широко известный препарат для инъекций, выпускаемый в лиофилизированной форме, «Фосфоглив». «Фосфоглив» обладает мембранопротективным, антифибротическим, противовоспалительным и антиоксидантным действием. Действующие вещества - глицирризиновая кислота и фосфолипиды. Именно данное сочетание выделяет препарат из большого числа гепатопротекторов, делая его единственным в своем роде. Причем фосфолипиды в данной комбинации выступают, в первую очередь, в роли веществ, облегчающих поступление глицирризиновой кислоты в кровь и тем самым повышающих эффективность воздействия последней на клетки печени. На сегодняшний день эффективность данного соединения доказана 54 клиническими исследованиями, в ходе которых было установлено, что глицирризиновая кислота обладает выраженными противовоспалительными, гепатопротекторными, антифибротическими и антиоксидантными свойствами. Эти данные позволили включить глицирризиновую кислоту в рекомендации Азиатско-Тихоокеанской ассоциации по изучению печени (APASL) и разрешить ее для медицинского применения Европейским медицинским агентством (EMA) (https://www.kp.ru/guide/fosfogliv-i-al-ternativnye-preparaty.html).

Возможность не применять консерванты и стабилизаторы, обладающие рядом негативных свойств, для обеспечения длительного хранения сложных органических препаратов предоставляет технология сублимации для получения лиофилизатов. Но такая технология требует больших энергозатрат и необходимость разбавления растворителем (в данном случае водой) для приготовления инъекционного раствора непосредственно перед применением. Крупным недостатком такого подхода является достаточно высокая вероятность биологического загрязнения раствора в процессе его приготовления, а также вариабельность величины приготавливаемой дозы.

Задачей данного изобретения служит разработка жидкой композиции для инъекций на основе смеси фосфолипидов и глицирризиновой кислоты с длительностью хранения не менее срока хранения лиофилизата без применения консервантов и стабилизаторов с негативными побочными свойствами.

Техническим результатом изобретения является обеспечение длительности хранения жидкой формы смеси фосфолипидов и глицирризиновой кислоты не менее срока хранения лиофилизата без применения консервантов и стабилизаторов с негативными побочными свойствами.

Технический результат достигается тем, что фармацевтическая композиция содержит фосфолипиды, глицирризиновую кислоту или ее натриевую соль, витамин Е и воду при следующем соотношении компонентов в мг на 1 мл:

фосфолипиды 5…500 глицирризиновая кислота или ее натриевая соль 2…200 витамин Е 0,03…3 вода остальное до 1 мл.

В наиболее оптимальном варианте состава композиция в качестве фосфолипидов содержит фосфатидилхолин, а в качестве витамина Е содержит альфа-токоферол или альфа-токоферола ацетат.

Указанные признаки изобретения существенны. В процессе многочисленных экспериментов по подбору устойчивого при хранении в жидком виде комплекса различных веществ в сочетании со смесью фосфолипидов с глицирризиновой кислотой или ее солью был обнаружен неожиданный эффект стабилизации состава при добавлении витамина Е или альфа-токоферола. Известно, что витамин Е проявляет антиоксидантные свойства, но для длительного хранения в жидком виде смеси фосфолипидов с глицирризиновой кислотой только антиоксидантной активности недостаточно. В процессе экспериментов применение других антиоксид антов необходимого эффекта не дало. Возможно, полученный эффект связан со специфическим сочетанием свойств витамина Е и глицирризиновой кислоты, способной образовывать устойчивые комплексы с другими сложными органическими соединениями (А.В. Лекарь, А.А. Милов, С.Н. Борисенко, Е.В. Ветрова, Н.И. Борисенко. «Процессы самоассоциации молекул глицирризиновой кислоты: масс-спектральное и квантовохимическое исследование». Вестник Южного научного центра РАН, Том 8, №2, 2012, стр. 18-26).

Изобретение иллюстрируют следующие примеры.

Пример 1

Фармацевтическую композицию готовят следующим образом.

В реактор загружают глицирризиновую кислоту или глицирризинат натрия, заливают воду и перемешивают до полного растворения кислоты или соли. Далее в раствор вводят фосфолипид и перемешивают в течение 15 минут, после этого в смесь вносят витамин Е и также перемешивают в течение 15 минут. Полученную смесь подвергают гомогенизации в течение 7 часов при температуре не выше 39°С. В результате проведения гомогенизации получают жидкий препарат со следующими характеристиками:

- внешний вид: опалесцирующая жидкость белого с желтоватым оттенком цвета;

- рН: от 6,0 до 7,5

- прозрачность: светопропускание при длине волны 660 нм от 60 до 85%

Готовый продукт стерилизуют фильтрацией и разливают в ампулы.

Для приготовления композиции ингредиенты берут в следующем составе и количестве в мг на 1 мл:

Пример 2

Композицию готовят как в примере 1.

Для приготовления композиции ингредиенты берут в следующем составе и количестве в мг на 1 мл:

Полученный жидкий препарат имеет следующие характеристики:

- внешний вид: опалесцирующая жидкость белого с желтоватым оттенком цвета;

- рН: от 6,0 до 7,5

- прозрачность: светопропускание при длине волны 660 нм от 60 до 85%

Пример 3

Композицию готовят как в примере 1.

Для приготовления композиции ингредиенты берут в следующем составе и количестве в мг на 1 мл:

Полученный препарат имеет такие же характеристики как в примере 1.

Пример 4

Композицию готовят как в примере 1.

Для приготовления композиции ингредиенты берут в следующем составе и количестве в мг на 1 мл:

Полученный препарат имеет такие же характеристики как в примере 1.

Пример 5

Композицию готовят как в примере 1.

Для приготовления композиции ингредиенты берут в следующем составе и количестве в мг на 1 мл:

Препарат имеет такие же характеристики как в примере 1.

Полученные препараты хранятся в течение 2 лет при температуре 2…8°С без потери лечебных свойств и других показателей качества готового продукта.

Коэффициент вариации значений показателей качества, измеренных по истечении 24 месяцев хранения, относительно значений этих показателей, определенных у свежеприготовленных композиций перед закладкой на хранение по всем вариантам состава не превысил 3%.

Таким образом, состав заявленной жидкой композиции обеспечивает сохранность всех свойств лекарственной формы в течение такого же времени, как и лиофилизат «Фосфоглив».

Изобретение относится к лекарственным препаратам, а именно к средствам для лечения и/или профилактики заболеваний печени. Фармацевтическая композиция содержит фосфолипиды, глицирризиновую кислоту или ее натриевую соль, витамин Е и воду. Такой состав обеспечивает длительность хранения жидкой формы смеси фосфолипидов и глицирризиновой кислоты не менее срока хранения лиофилизата без применения консервантов и стабилизаторов с негативными побочными свойствами. В наиболее оптимальном варианте состава композиция в качестве фосфолипидов содержит фосфатидилхолин, а в качестве витамина Е содержит альфа-токоферол или альфа-токоферола ацетат. 2 з.п. ф-лы, 5 пр.

1. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики заболеваний печени, содержащая фосфолипиды, глицирризиновую кислоту или глицирризинат натрия, витамин Е и воду при следующем соотношении компонентов, мг на 1 мл:

фосфолипиды 5…500 глицирризиновая кислота или ее натриевая соль 2…200 витамин Е 0,03…3 вода остальное до 1 мл

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве фосфолипидов содержит фосфатидилхолин.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве витамина Е содержит альфа-токоферол или альфа-токоферола ацетат.