СПОСОБ СИНТЕЗА НОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ, ПОЛУЧЕННЫХ ИЗ 3-ГИДРОКСИЦИКЛОПЕНТИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 2020 года по МПК C07C45/69 C07C47/222 C07C51/00 C07C59/11 C07C59/54 C07C59/56 C07C59/64 

Настоящее изобретение относится к способу получения соединений, полученных из 3-гидроксициклопентилуксусной кислоты, а также к применениям соединений, полученных из 3-гидроксициклопентилуксусной кислоты для способствования слущиванию кожи и/или стимуляции обновления эпидермиса и/или противодействия старению кожи. Изобретение также относится к композициям, в частности к косметическим композициям, которые могут быть применены для способствования слущиванию кожи и/или стимуляции обновления эпидермиса и/или противодействия внутреннему и внешнему старению кожи.

Слущивание представляет собой природный феномен, ассоциированный с тем фактом, что эпидермис, который составляет верхний слой кожи, постоянно регенерирует. Эпидермис состоит из нескольких слоев клеток, наиболее глубокий из которых представляет собой базальный слой, состоящий из недифференцированных клеток. С течением времени данные клетки будут дифференцировать и мигрировать к поверхности эпидермиса, в тоже время составляя его различные слои, до их формирования на поверхности эпидермиса, корнеоциты, которые представляют собой мертвые клетки элиминируются за счет слущивания. Данная потеря на поверхности компенсируется за счет миграции клеток из базального слоя по направлению к поверхности эпидермиса. Это представляет собой постоянное обновление кожи. Усиленное возобновление рогового слоя ускоряет и делает возможным противодействие старению.

В тоже время данные клетки продолжают свою дифференциацию, конечная стадия которой представляет собой корнеоцит. Корнеоциты фактически представляют собой конечный слой эпидермиса, то есть самый внешний слой, также называем роговым слоем эпидермиса.

Старение кожи развивающееся в результате внутренних и внешних факторов, приводит к появлению морщин и мимических морщин, к пожелтению кожи, которое переходит в «обветренный вид», что сопровождается пигментными пятнами, к дезорганизации эластиновых и коллагеновых волокон, приводящей к потере эластичности, гибкости и плотности или к появлению телеангиэктазии.

Некоторые из данных признаков старения по большей части ассоциированы с внутренним или физиологическим старением, т.е. «нормальным» старением, ассоциированным с возрастом или хронобиологическим старением, в то время как другие являются более специфичными для внешнего старения, т.е. старения, обычно вызванного окружающей средой; в частности оно может представлять собой фотостарение из-за воздействия солнца, света или любого другого излучения.

Изобретение относится к внутреннему или физиологическому старению, а также к внешнему старению.

Изменения кожи из-за внутреннего старения представляют собой следствие генетически запрограммированного старения, в которое вовлечены внутренние факторы. Внутреннее старение вызывает в частности медленное возобновление клеток кожи, которое по существу выражается в возникновении вредных клинических изменений, таких как снижение подкожной жировой ткани и возникновение мимических складок или мимических морщин и в гистопатологических изменениях, таких как повышение числа и толщины эластических волокон, потере вертикальных волокон эластической тканевой мембраны, и присутствии больших атипичных фибробластов среди клеток данной эластической ткани.

Напротив, внешнее старение приводит к клиническим изменениям, таким как толстые морщины и образование дряблой, смуглой кожи, и гистопатологическим изменениям, таким как чрезмерное накопление эластического материала в верхней дерме, и дегенерации коллагеновых фибрилл.

Различные агенты, предназначенные для противодействия старению кожи известны в области техники.

Так, патент US-A-4603146 описывает применение ретиноевой кислоты и ее производных в косметических композициях, с целью противодействия старению кожи.

Более того, многие патенты и публикации (см, например, заявку ЕР-А-413528), а также многие коммерческие косметические композиции указывают на применение α-гидрокси кислот, таких как молочная кислота, гликолевая кислота или же лимонная кислота, для лечения старения кожи.

И наконец, β-гидроксикислоты и в частности салициловая кислота, а также ее производные известны своими слущивающими свойствами (см. документа WO-A-93/10756 и US-А-4767750).

Все данные соединения действуют против старения кожи за счет способствования слущиванию, т.е. удалению мертвых клеток, расположенных на поверхности рогового слоя эпидермиса. Данное свойство «слущивания» также часто ошибочно называют, кератолитическим свойством.

Однако данные соединения предшествующего уровня техники также имеют побочные эффекты, которые включают пощипывание, стянутость, жжение и покраснение, что является неприятным для применения.

Также из заявки ЕР 1333021 известны косметические или фармацевтические композиции, содержащие производные жасмоновой кислоты, а также применение данных производных для способствования слущиванию кожи и/или стимуляции обновления эпидермиса и/или противодействия старению кожи.

Способ по настоящему изобретению делает возможным синтез новых соединений, полученных из 3-гидроксициклопентилуксусной кислоты; делает возможным синтез семейства соединений, которые проявляют большое структурное разнообразие и не могут быть получены при помощи реагентов, применяемых в способах предшествующего уровня техники, в частности за счет применения метилжасмоната, применяемого при синтезе в заявке ЕР 1333021.

Кроме того, способ по настоящему изобретению безвреден для окружающей среды, соблюдает принципы экологически безопасной химии, среди которых можно назвать ограниченное число стадий, применение как можно меньшего числа атомов, применение возобновляемых растворителей, которые оказывают ограниченное влияние на окружающую среду, и минимизацию отходов, в частности в случае, когда стадии а) и b) проводят в одном и том же реакторе.

Кроме того, соединения, синтезированные при помощи способа по настоящему изобретению обладают удовлетворительными свойствами в отношении способствования слущиванию кожи и/или стимуляции обновления эпидермиса.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению, применяемые в качестве антивозрастных агентов, обладают действием, которое по меньшей мере также эффективно, как и соединений предшествующего уровня техники, но без их недостатков.

Таким образом, целью данного изобретения является предложить новый способ синтеза соединений, полученных из 3-гидроксициклопентилуксусной кислоты из акролеина, из алкина и производных малоната. Данный способ синтеза делает возможным получение широкого семейства соединений, среди которых некоторые никогда не были описаны.

Также целью данного изобретения является преодоление недостатков соединений предшествующего уровня техники и обеспечение новых соединений, способствующих слущиванию кожи и/или стимуляции обновления эпидермиса, применение которых приводит к пощипыванию, стянутости, жжению или покраснению, которые неприятны для потребителя.

Таким образом, согласно первому аспекту настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы (I):

где R1 представляет собой атом водорода, фенильный радикал или линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий 1-8 атомов углерода,

R2 обозначает радикал, выбранный из:

- линейного, разветвленного или циклического насыщенного углеводородного радикала, состоящего из 1-12 атомов углерода, необязательно замещенного 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из -OR31, -NR31R41, -COOR31, -OCOR31 и галогенов, где R31 и R41 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, фенильный радикал или линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алкильный радикал, содержащий 1-4 атомов углерода;

- радикал -Ar-R22, где Ar представляет собой ароматическое ядро, выбранное из фенильной или пиридильной групп, и R22 представляет собой заместитель ароматического ядра Ar, выбранный из водорода, -OR', -NO₂, галогена, -NH₂, -CF₃ и -R', где R' обозначает атом водорода, линейный, разветвленный или циклический, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий 1-6 атомов углерода, или фенильный радикал;

- радикал -R23-Ph, где R23 представляет собой линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный двухвалентный радикал, содержащий 1-6 атомов углерода, необязательно замещенный 1-3 группами -ОН и/или. необязательно прерванный 1-3 не смежными атомами кислорода, Ph представляет собой фенильную группу;

- радикал -R24-NH-R34, где R24 представляет собой линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный двухвалентный радикал, содержащий 1-4 атомов углерода, необязательно замещенный 1-3 группами -ОН и/или необязательно прерванный 1-3 атомами углерода; где R34 представляет собой заместитель -COOR' или линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий 1-4 атомов углерода, необязательно прерванный группой NH, О или S, где R' представляет собой атом водорода, линейный, разветвленный или циклический углеводородный радикал, содержащий 1-6 атомов углерода, такой как трет-бутильный радикал, или фенильный радикал;

- радикал -CO-О-R25, где R25 представляет собой атом водорода, фенильный радикал или линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий 1-8 атомов углерода;

и также их оптических изомеров, диастереоизомеров и/или их соответствующих солей;

способу, включающему следующие стадии:

a) 1,4 - присоединение к акролеину алкина формулы R2C≡CH, где R2 является таким, как определено выше формулой (I);

b) циклизация продукта, полученного в конце стадии а), за счет внутримолекулярного гидроацилирования;

c) 1,4 - присоединение к циклопентенону, полученному в результате стадии b), производного малоната CH₂(CO₂CH₂Ph)(CO₂R0), где в формуле (I) R1 представляет собой атом водорода, -R0 представляет собой -CH₂Ph, и где в формуле (I) R1 не является атомом водорода, R0 представляет собой R1;

d) восстановление и декарбоксилирование продукта, полученного на стадии с).

Согласно второму аспекту настоящее изобретение относится к применению для способствования слущивания кожи и/или стимуляции обновления эпидермиса и/или противодействия старению кожи, соединения формулы (I), где R1 и R2 представляют собой определенные выше, за исключением соединений формулы (I), где R2 представляет собой пентильный радикал, и R1 представляет собой атом водорода или метильную группу.

Согласна другому из его аспектов, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):

где R1 представляет собой атом водорода, фенильный радикал или линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий 1-8 атомов углерода,

R2 обозначает радикал, выбранный из:

- линейного, разветвленного или циклического насыщенного углеводородного радикала, содержащего 1-12 атомов углерода, необязательно замещенного 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из -OR31, -NR31R41, -COOR31, -OCOR31 и галогенов, где R31 и R41 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, фенильный радикал или линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алкильный радикал, содержащий 1-4 атомов углерода, за исключением соединений формулы (I), где R2 представляет собой пентильный радикал, и R1 представляет собой атом водорода или метильную группу;

- радикал -Ar-R22, где Ar представляет собой ароматическое ядро, выбранное из фенильной или пиридильной групп, и R22 представляет собой заместитель, выбранный водорода, -OR', -NO₂, галогенов, -NH₂, -CF₃ и -R', где R' обозначает атом водорода, линейный, разветвленный или циклический, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий 1-6 атомов углерода, или фенильный радикал;

- радикал -R23-Ph, где R23 представляет собой линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный двухвалентный радикал, содержащий 1-6 атомов углерода, необязательно замещенный 1-3 группами -ОН и/или необязательно прерванный 1-3 не смежными атомами кислорода, Ph представляющий собой фенильную группу; за исключением соединений

- радикал -R24-NH-R34, где R24 представляет собой линейный или разветвленный насыщенный или ненасыщенный углеводородный двухвалентный радикал, содержащий 1-4 атомов углерода, необязательно замещенный 1-3 группами -ОН и/или необязательно прерванный 1-3 атомами кислорода; где R34 представляет собой заместитель -COOR' или линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий 1-4 атомов углерода, необязательно прерванный группой NH, О или S, где R' представляет собой атом водорода, линейный разветвленный или циклический насыщенный углеводородный радикал, содержащий 1-6 атомов углерода, или фенильный радикал;

- радикал -CO-O-R25, где R25 представляет собой атом водорода, фенильный радикал или линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий 1-8 атомов углерода, за исключением соединения

и также их оптическим изомерам, диастереоизомерам и/или их соответствующим солям.

Соли, которые могут быть применены по изобретению, выбраны в частности из солей щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, таких как соли натрия, калия или кальция, или даже из цинка, магния или стронция, солей органического амина, такого как натуральные аминокислоты, в частности лизин и аргинин или четвертичные аммониевые соли.

Настоящее изобретение также относится к композиции, в частности косметической композиции, содержащей соединение формулы (I) по настоящему изобретению.

Изобретение станет более понятным при прочтении последующего подробного описания и примеров.

Подробное описание изобретения

Термин «углеводородный радикал, содержащий 1-12 атомов углерода» обозначает углеводородный радикал, содержащий 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 атомов углерода.

Термин «атом галогена» предназначен для обозначения атома, выбранного из F, Cl, Br и I.

Настоящее изобретение относится к новому способу синтеза соединений, полученных из 3-гидроксициклопентилуксусной кислоты из акролеина, из алкина и из производного малоната, при котором осуществляют следующие стадии:

a) 1,4 - присоединение к акролеину алкина формулы R2C≡CH, где R2 является таким, как определено выше формулой (I);

b) циклизация продукта, полученного в конце стадии а), посредством внутримолекулярного гидроацилирования;

c) 1,4 - присоединение к циклопентенону, полученному в результате стадии b), производного малоната СН₂(CO₂CH₂Ph)(CO₂R0), для которого в формуле (I) R1 представляет собой атом водорода, -R0 представляет собой -CH₂Ph и в формуле (I) R1 не является атомом водорода, R0 представляет собой R1;

d) восстановление и декарбоксилирование продукта, полученного на стадии с).

Способ по изобретению является безвредным для окружающей среды, он удовлетворяет принципам экологически безопасной химии: ограниченное число стадий, применение как можно меньшего числа атомов для минимизации потребляемых ресурсов, применение некоторых реагентов в каталитических, а не в стехеометрических количествах, применение возобновляемых растворителей, которые оказывают ограниченное влияние на окружающую среду и минимизации отходов, в частности в случае, когда стадии а) и b) связаны вместе в одном реакторе.

Кроме того, исходные материалы, в частности акролеин, легко доступны.

Данный способ характеризуется тем, что весь путь синтеза является очень прямым и тем, что в нем применяют акролеин в качестве исходного продукта для 1,4 присоединения алкина и еще акролеин представляет собой субстрат, который является «сложным» для применения, поскольку он не очень стабилен и очень реактивен: имеет тенденцию к полимеризации.

Более того, рабочие условия и в частности каталитическая система Pd(OAc)₂/PMe₃ действительно дает возможность обеспечить 1,4 присоединение относительно декомпозиции акролеина.

Данный способ суммирован на схеме 1 ниже:

Схема 1

Стадия а)

На стадии а) осуществляют 1,4 присоединение настоящего алкина формулы R2C≡CH к акролеину. Алкин и акролеин нагревают до температуры от 30°С до 140°С, предпочтительно от 100 до 120°С, в воде или органическом растворителе или в смеси по меньшей мере двух смешивающихся или несмешивающихся растворителей, в присутствии катализатора. Предпочтительно растворитель представляет собой воду, ацетон, смесь толуол/вода или смесь толуол/ацетон.

В частности, акролеин и алкин R2C≡CH нагревают при 30-140°С в присутствии переходного металла, обозначаемого как Mt-a, вводимого в каталитических количествах, варьирующих от 0,001 эквивалента (экв) до 0,5 экв, в течение периода, варьирующего от 5 мин до 24 ч в органический растворитель, который предпочтительно представляет собой смесь по меньшей мере двух смешивающихся или несмешивающихся растворителей, выбранных из толуола, бензола, воды, метанола, этанола, изопропанолтилэтилкетона, ТГФ (тетрагидрофурана), Ме-ТГФ (метилтетрагидрофурана), диэтилового эфира, диизопропилового эфира, дихлорметана и ацетонитрила.

Предпочтительно стадию а) проводят в присутствии катализатора, который представляет собой комплекс палладия, в частности выбранный из Pd(OAc)₂, Pd(TFA)₂, Pd(OPiv)₂, PdCl₂ и Pd₂dba₃, необязательно в комбинации с комплексом фосфина или родия, необязательно в сочетании с фосфином.

Переходный металл Mt-a также может представлять собой комплекс родия, скомбинированный с фосфином.

Предпочтительно, комплекс палладия комбинируют с фосфином, таким как РМе₃, PPh₃, P(n-Bu)₃ или РСу₃.

Особо предпочтительно, переходный металл, вводимый в каталитическом количестве, представляет собой палладий, скомбинированный с триметилфосфином. Предпочтительно катализатор представляет собой Pd(OAc)₂, и фосфин представляет собой РМе₃. Их предпочтительно применяют в молярном отношении Ре(ОАс)₂ / РМе₃ 1/3.

Согласно одному варианту, катализатор предпочтительно образован посредством нагревания при температуре, варьирующей от 40 до 140°С, Pd(ОАс)₂ в количестве, варьирующем от 0,001 до 0,1 экв и РМе₃ в количестве, варьирующем от 0,001 до 0,3 экв в толуоле в течение периода, варьирующего от 2 до 60 мин.

Согласно одному варианту, реакцию проводят в смеси двух растворителей, выбранных из толуола, бензола, воды, метанола, ацетона, метилэтилкетона, ТГФ, Ме-ТГФ, диэтилового эфира, диизопропилового эфира, дихлорметана и ацетонитрила, предпочтительно в смеси толуола и более полярного растворителя, такого как вода, метанол, ацетон или ацетонитрил,

Особенно предпочтительно проведение реакции в смеси толуола и воды или смеси толуола и ацетона.

В конце реакции реакционную смесь разводят в органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, этилацетат или изопропилацетат и фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют, например, три раза одним и тем же органическим растворителем, и органические фазы комбинируют, высушивают над MgSO₄ и концентрируют при пониженном давлении.

В конце реакции, полученный продукт могут необязательно изолировать, до обработки на стадии b.

В одном предпочтительном варианте изобретения, стадию а и стадию b проводят в одном и том же реакторе без отделения промежуточного соединения, полученного на стадии а. Согласно данному варианту еще предпочтительнее стадию а и стадию b проводят в одной и той же системе растворителя.

Альтернативно, при желании для выделения продукта из реакции стадии а) (промежуточное соединение А), осадок может быть очищен согласно обычному способу, такому как колоночная хроматография на силикагеле.

Стадия b)

На стадии b), проводят внутримолекулярное гидроацилирование, приводящее к циклизации продукта, полученного на стадии а). В конце стадии b), получают циклопентенон.

Промежуточное соединение А, которое представляет собой продукт, полученный на стадии а), нагревают до температуры от 40°С до 140°С в органическом растворителе в присутствии катализатора.

Аддукт, полученный на стадии а, нагревают до 40-140°С в присутствии переходного металла, такого как Mt-b, который является одинаковым или отличным от такового, применяемого на стадии а, и вводимого в каталитическом количестве, предпочтительно, варьирующем от 0,001 экв до 0,5 экв, предпочтительно в течение периода, варьирующего от 5 мин до 24 ч в по меньшей мере одном растворителе. Предпочтительно растворитель выбран из толуола, бензола, воды, метанола, этанола, изопропанола, ацетона, метилэтилкетона, ТГФ, Ме-ТГФ, диэтилового эфира, диизопропилового эфира, дихлорметана и ацетонитрила.

Предпочтительно, переходный металл [Mt-b], вводимый в каталитическом количестве, представляет собой комплекс палладия, скомбинированный с фосфином, комплекс родия, скомбинированный с фосфином, комплекс ирридия, скомбинированный с фосфином.

Особенно предпочтительно, переходный металл, вводимый в каталитическом количестве, представляет собой комплекс родия, скомбинированный с фосфином, выбранным из бидентатных фосфинов, таких как, этиленбис(дифенилфосфин) (dppe), 1,4-бис(дифенилфосфино)пропан (dppp), 1,4-бис(дифенилфосфино)бутан (dppb), 1,4-би(дифенилфосфино)ферроцен (dppf), 1,1'-бинафтален-2,2-диил)бис(дифенилфосфин) (BINAP) и 2,2'-бис(ди-п-толилфосфино)-1,1'-бинафтил (tol-BINAP). Условия для данной катализируемой родием реакции внутримолекулярного гидроацилирования в частности описаны в Tanaka and Fu (J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 11492).

Согласно одному отдельному воплощению комплекс родия [Rh(dppe)]₂(BF₄)₂ (0,001 экв до 0,5 экв) и промежуточное соединение А (1 экв) растворяют в растворителе, таком как вода, толуол, дихлорметан, ТГФ, Ме-ТГФ, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метанол, этанол, ацетон, метилэтилкетон или ацетонитрил в инертной атмосфере. Реакционную смесь перемешивают в течение периода, варьирующего от 5 мин до 72 ч при температуре от 18 до 150°С. После возвращения к температуре окружающей среды, добавляют ацетонитрил, и растворители выпаривают при пониженном давлении. Осадок очищают согласно обычному способу, такому как дистилляция и колоночная хроматография на силикагеле. Таким образом, получают циклопентенон формулы В.

Стадия с)

На стадии с) проводят 1,4 присоединение производного малоната М к циклопентенону формулы В, полученному на стадии b). Производное малоната обрабатывают сильным основанием в органическом растворителе и затем приводят в контакт с циклопентеноном.

В частности производное малоната обрабатывают сильным основанием в течение периода, варьирующего от 5 мин до 24 ч в по меньшей мере одном органическом растворителе, предпочтительно выбранном из N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, метанола, этанола, изопропанола трет-бутанола, ТГФ, Ме-ТГФ, диэттилового эфира, диизопропилового эфира или дихлорметана, и затем приводят в контакт с циклопентеноном, полученным на стадии b).

Предпочтительно сильное основание представляет собой диэтанолат магния, трет-бутанолат калия, метоксид натрия или диизопропиламид лития.

Предпочтительно растворитель представляет собой метанол, N,N-диметилформамид трет-бутанол или ТГФ.

Согласно предпочтительному воплощению изобретения, 1 эквивалент малоната СН₂(CO₂CH₂Ph)(CO₂R0) растворяют в органическом растворителе, который предпочтительно представляет собой N,N-диметилформамид N,N-диметилацетамид, ТГФ или диэтиловый эфир.

Малонат М, в количестве, варьирующем от 1 до 10 эквивалентов обрабатывают при температуре от -78°С до 30°С, с количеством, варьирующем от 1 до 5 эквивалентов сильного основания, которое предпочтительно выбрано из диэтанолата магния, трет-бутанолата калия, метоксида натрия или диизопропиламида лития.

Реакционную среду перемешивают в течение периода, варьирующего от 5 до 120 мин, затем добавляют по капле 1 эквивалент циклопентенона В, предварительно растворенного в реакционном растворителе.

Реакционную смесь перемешивают в течение периода, варьирующего от 5 минут до 24 часов, и затем охлаждают до температуры от -30 до 0°С. Излишек основания нейтрализуют за счет добавления насыщенного водного раствора NH₄Cl, и аддукт С выделяют за 3-4 раза, при помощи органического растворителя, такого как диэтиловый эфир, этилацетат или изопропилацетат. Органические фазы комбинируют, высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Осадок очищают посредством обычных способов, таких как колоночная хроматография на силикагеле с целью выделения промежуточного соединения С.

Стадия d)

На стадии d), восстановление и декарбоксилирование промежуточного соединения С проводят параллельно. Промежуточное соединение С приводят в контакт с гидридным донором в присутствии катализатора гидрогенизации в по меньшей мере одном органическом растворителе. Реакционную смесь затем нагревают до температуры от 50 до 200°С и предпочтительно от 100 до 200°С.

Аддукт С, полученный на стадии с) приводят в контакт с гидридным донором в присутствии катализатора гидрогенизации, такого как Mt-d, вводимого в каталитическом количестве, варьирующем от 0,001 экв до 0,5 экв, в течении периода, варьирующего от 5 мин до 24 ч в по меньшей мере одном растворителе, который предпочтительно выбран из толуола, бензола, воды, метанола, этанола, изопропанола, ацетона, метилэтилкетона, ТГФ, Ме-ТГФ, диэтилового эфира, диизопропилового эфира, дихлормеана и ацетонитрила. Затем реакционную смесь нагревают в автоклаве при температуре от 50 до 200°С в течение периода, варьирующего от 5 мин до 24 часов.

Предпочтительно гидридный донор представляет собой диводород или циклогексан, и растворитель выбран из воды, метанола, этанола, изопропанола, ацетона, метилэтилкетона, ТГФ, Ме-ТГФ, диэтилового эфира, диизопропилового эфира и дихлорметана.

Предпочтительно, катализатор гидрогенизации основан на по меньшей мере одном металле, выбранном из палладия, рутения, иридия и родия. Особенно предпочтительно катализатор гидрогенизации представляет собой палладий на углеродном носителе.

Согласно одному предпочтительному воплощению изобретения промежуточное соединение С, растворенное в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, изопропил, ТГФ, Ме-ТГФ, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир или дихлорметан, перемешивают при температуре от 18 до 100°С, при атмосфере водорода в присутствии катализатора гидрогенизации, такого как палладий на углеродном носителе в течение периода, варьирующего от 5 мин до 24 часов. Затем водород удаляют за счет пропускания поток аргона, и смесь нагревают до температуры между 50 и 180°С. После возвращения к температуре окружающей среды катализатор гидрогенизации отфильтровывают на целите. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, и осадок очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с целью выделения соединения (I).

Способ по настоящему изобретению делает возможным в частности получение соединений, описанных в данном документе в обычной манере и таким образом получение предпочтительных семейств новых соединений по настоящему изобретению и новых отдельных соединений, описанных в данном документе и также их оптических изомеров, диастереоизомеров и соответствующих солей.

Способ по настоящему изобретению предпочтительно делают возможным получение соединений формулы (I), где R1 представляет собой водород или этильную группу, R2 представляет собой таковой, определенный выше.

Способ по настоящему изобретению делает возможным в частности получение соединений формулы (I), где R1 представляет собой атом водорода или линейный или разветвленный, насыщенный углеводородный радикал, содержащий 1-4 атомов углерода, такого как этильный радикал, и R2 представляет собой линейный, разветвленный или циклический, насыщенный углеводородный радикал, содержащий 1-12 атомов углерода, необязательно замещенный 1 или 2 группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из -OR31, NR31R41, COOR31 и галогена, где R31 и R41 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или линейный или разветвленный, насыщенный углеводородный радикал, содержащий 1-4 атомов углерода, и также их солей, изомеров и сольватов.

Способ по настоящему изобретению делает возможным в частности получение следующих соединений, представленных в таблице 1 ниже.

и также их оптических изомеров, диастереоизомеров и/или соответствующих солей.

Способ по настоящему изобретению также делает возможным получение соединений, описанных во всех вариантах, представленных в оставшейся части описания.

Настоящее изобретение также относится к косметическому применению по меньшей мере одного соединения формулы (I) для обеспечения слущивания кожи, стимуляции обновления эпидермиса, противодействия старению кожи, улучшению сияния кожи лица и/или разглаживания кожи лица,

где R1 и R2 являются таковыми, описанными ранее, и также его оптическим изомерам, диастереоизомерам и соответствующим солям,

за исключением соединений формулы (I), где

в случае, когда R2 представляет собой пентильный радикал, R1 представляет собой атом водорода или метильную группу.

В частности, настоящее изобретение относится к косметическому применению по меньшей мере одного соединения формулы (I), для обеспечения слущивания кожи, стимуляции обновления эпидермиса, противодействия старению кожи, улучшения сияния кожи лица и/или разглаживанию кожи лица,

где R1 представляет собой атом водорода, фенильный радикал или линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий 1-8 атомов углерода,

R2 обозначает радикал, выбранный из:

- линейного, разветвленного или циклического, насыщенного углеводородного радикала, состоящего из 1-12 атомов углерода, необязательно замещенного 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из -OR31, -NR31R41, -COOR31, -OCOR31 и галогенов, где R31 и R41 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, фенильный радикал или линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алкильный радикал, содержащий 1-4 атомов углерода;

- радикал -Ar-R22, где Ar представляет собой ароматическое ядро, выбранное из фенильных или пиридильных групп, и R22 представляет собой заместитель, выбранный из водорода, -OR', -NO₂, галогенов, -NH₂, -CF₃ и -R', где R' обозначает атом галогена, линейный, разветвленный или циклический, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий 1-6 атомов углерода, или фенильный радикал;

- радикал -R23-Ph, где R23 представляет собой линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный двухвалентный радикал, содержащий 1-6 атомов углерода, необязательно замещенный 1-3 группами -ОН и/или необязательно прерванный 1-3 не смежными атомами кислорода;

- радикал -R24-NH-R34, где R24 представляет собой линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный двухвалентный радикал, содержащий 1-4 атомов углерода, необязательно замещенный 1-3 группами - ОН и/или необязательно прерванный 1-3 атомами кислорода; R34 представляющий собой заместитель -COOR' или линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий 1-4 атомов углерода, необязательно прерванный группой NH, О или S, где R' представляет собой атом водорода, линейный, разветвленный или циклический, насыщенный углеводородный радикал, содержащий 1-6 атомов углерода или фенильный радикал;

- радикал -CO-О-R25, где R25 представляет собой атом водорода, фенильный радикал или линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий 1-8 атомов углерода; за исключением

- соединений формулы (I), где R2 представляет собой фенильный радикал, и R1 представляет собой атом водорода или метильную группу.

В частности соединения, применяемые в контексте изобретения, соответствуют формуле (I), где R1 представляет собой атом водорода, фенильный радикал или линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий 1-8 атомов углерода, и

R2 обозначает радикал, выбранный из:

- линейного, разветвленного или циклического, насыщенного углеводородного радикала, содержащего 1-7 или 9-11 атомов углерода, необязательно замещенного 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из -OR31, -NR31R41, -COOR31, -OCOR31 и галогенов, где R31 и R41 независимо друг от друга представляют собой, атом водорода, фенильный радикал или линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алкильный радикал, содержащий 1-4 атомов углерода;

- циклического, насыщенного углеводородного радикала, содержащего 5-7 атомов углерода или линейного, насыщенного углеводородного радикала, содержащего 1, 2, 3, 4 или 6 атомов углерода, данные радикалы возможно замещены 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из -OR31, -NHR31, -COOR31, -OCOR31 и галогенов, где R31 представляет собой атом водорода, фенильный радикал или линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алкильный радикал, содержащий 1-4 атомов углерода;

или их оптическим изомерам, диастереоизомерам и/или соответствующим солям.

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I):

где R1 представляет собой атом водорода, фенильный радикал или линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий 1-8 атомов углерода,

R2 обозначает радикал, выбранный из:

- линейного, разветвленного или циклического, насыщенного углеводородного радикала, содержащего 1-12 атомов углерода, необязательно замещенного 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из -OR31, -NR31R41, -COOR31, -OCOR31 и галогенов, где R31 и R41 независимо друг от друга представляют собой, атом водорода, фенильный радикал или линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алкильный радикал, содержащий з 1-4 атомов углерода;

за исключением

- соединений формулы (I), где R2 представляет собой пентильный радикал и R1 представляет собой атом водорода или метильную группу;

- радикал -Ar-R22, где Ar представляет собой ароматическое ядро, выбранное из пентильной или пиридильной групп, и R22, представляющим собой заместитель, выбранный из водорода, -OR', -NO₂, галогенов, -NH₂, -CF₃ и -R', где R' обозначает атом водорода, линейный, разветвленный или циклический, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий 1-6 атомов углерода или фенильный радикал;

- радикал -R23-Ph, где R23 представляет собой линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий 1-6 атомов углерода, необязательно замещенный 1-3 группами -ОН и/или необязательно прерванный 1-3 несмежными атомами кислорода; за исключением соединений

и

- радикал -R24-NH-R34, где R24 представляет собой линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный двухвалентный радикал, содержащий 1-4 атомов углерода, необязательно замещенный 1-3 группами -ОН и/или необязательно прерванный 1-3 атомами кислорода; R34, представляющим собой заместитель -COOR' или линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий 1-4 атомов углерода, необязательно прерванный группой NH, О или S, где R' представляет собой атом водорода, линейный, разветвленный или циклический, насыщенный углеводородный радикал, содержащий 1-6 атомов углерода или фенильный радикал;

- радикал -CO-O-R25, где R25 представляет собой атом водорода, фенильный радикал или линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий 1-8 атомов углерода;

за исключением соединения

Первая группа предпочтительных соединений выбрана из соединений формулы (I), где R1 является таким, как определено выше, предпочтительно R1 представляет собой водород или этильную группу, и

R2 обозначает линейный, насыщенный углеводородный радикал, содержащий 1-13 атомов углерода, замещенный 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из -OR31, -NHR31, -COOR31, -OCOR31 и галогенов, где R31 представляет собой атом водорода, фенильный радикал или линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алкильный радикал, содержащий 1-4 атомов углерода, или

R2 обозначает радикал, выбранный из циклического, насыщенного углеводородного радикала, состоящего из 5-7 атомов углерода, необязательно замещенный 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из -OR31, -NHR31, -COOR31, -OCOR31 и галогенов, где R31 представляет собой атом водорода, фенильный радикал или линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алкильный радикал, содержащий 1-4 атомов углерода;

R2 обозначает разветвленный, насыщенный углеводородный радикал, содержащий 3-12 атомов углерода, возможно замещенный 1-3 группами, которые могут быть одинаковыми или различным, выбранными из -OR31, -NHR31, -COOR31, -OCOR31 и галогенов, где R31 представляет собой атом водорода, фенильный радикал или линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алкильный радикал, содержащий 1-4 атомов углерода.

В частности, указаны следующие предпочтительные соединения:

Вторая группа предпочтительных соединений выбрана из соединений формулы (I), где R1 является таким, как определено выше, предпочтительно R1 представляет собой водород или линейную или разветвленную, насыщенную углеводородную группу, состоящую из 1-4 атомов углерода, предпочтительно этил,

и R2 представляет собой радикал -Ar-R22, где Ar представляет собой фенильное или пиридильное ароматическое ядро и

- R22 представляет собой заместитель ароматического ядра Ar, выбранного из водорода, -OR', -NO₂, -F, -Br, -NH₂, -CF₃ и -R', где R' представляет собой атом водорода, линейный, разветвленный или циклический, насыщенный углеводородный радикал, содержащий 1-4 атомов углерода или фенильный радикал.

В частности, указаны следующие предпочтительные соединения:

Третья группа предпочтительных соединений выбрана из соединений формулы (I), где R1 является таким, как определено выше, предпочтительно R1 представляет собой водород или линейную или разветвленную, насыщенную углеводородную группу, содержащую 1-4 атомов углерода, предпочтительно этил,

и R2 представляет собой радикал -R23-Ph, где R23 представляет собой линейный насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал, содержащий 1-6 атомов углерода, необязательно замещенный 1-3 группами -ОН и/или необязательно прерванный 1 атомом кислорода.

В частности указаны следующие предпочтительные соединения:

Четвертая группа предпочтительных соединений выбрана из соединений формулы (I), где R1 является таким, как определено выше, предпочтительно R1 представляет собой водород или линейную или разветвленную, насыщенную углеводородную группу, содержащую 1-4 атомов углерода, предпочтительно этил,

- и R2 представляет собой радикал -R24-NH-R34, где R24 представляет собой линейный, насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий 1-4 атомов углерода и R34 представляет собой заместитель -COOR' или линейный, насыщенный углеводородный радикал, содержащий 1-4 атомов углерода, необязательно прерванный атомом кислорода, где R' представляет собой линейный или разветвленный углеводородный радикал, содержащий 1-4 атомов углерода.

В частности, указаны следующие предпочтительные соединения:

Четвертая группа предпочтительных соединений выбрана из соединений формулы (I), где R1 является таким, как определено выше, предпочтительно R1 представляет собой водород или линейную или разветвленную, насыщенную углеводородную группу, содержащую 1-4 атомов углерода, предпочтительно этил,

и R2 представляет собой радикал -CO-О-R25 и -R25 представляет собой атом водорода или линейный или разветвленной, насыщенный углеводородный радикал, содержащий 1-4 атомов углерода.

В частности указаны следующие соединения:

Настоящее изобретение также относится к композиции, в частности косметической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение по изобретению.

Количество соединения формулы (I), которое может быть применено в композиции по изобретению, разумеется зависит от желаемого эффекта и должно представлять собой количество эффективное для обеспечения слущивания кожи и/или стимуляции обновления эпидермиса и таким образом противодействия внутреннему и/или внешнему старению кожи.

Например, количество соединения формулы (I), которое может быть применено по изобретению, может варьировать, например, от 0,001 масс. % до 20 масс. %, предпочтительно от 0,1 масс. % до 10 масс. % и в частности от 0,5 масс. % до 5 масс. % от общей массы композиции.

Композиция, содержащая соединения по изобретению, сама по себе или в смеси, может также содержать физиологически приемлемую среду, т.е. среду, которая соответствует всем кератиновым материалам, таким как кожа, кожа головы, ногти, слизистые мембраны, глаза и волосы или любые другие области кожи тела. Данная композиция может представлять собой косметическую композицию и таким образом может содержать косметически приемлемую среду.

Физиологически приемлемая среда может содержать воду, органические растворители, такие как C₁-C₈ спирт, в частности этанол, изопропанол, трет-бутанол или н-бутанол; полиол, такой как глицерол; гликоль, такой как бутиленгликоль, изопренгликоль, пропиленгликоль или полиэтиленгликольи, такие как ПЭГ-8; полиоловые эфиры.

Композиция также может содержать жирную фазу, которая может содержать масла, камеди и воска, обычно применяемые в области рассматриваемой заявки. В качестве масел или восков, которые могут быть применены по изобретению, могут быть указаны минеральные масла, растительные масла, животные масла, синтетические масла, силиконовые масла или воска и фтористые масла, С₁₂-С₃₀ жирные спирты, С₁₂-С₃₀ жирные кислоты и С₁₂-С₅₀ жирные эфиры.

В случае, когда композиция представляет собой эмульсию, доля жирной фазы может варьировать от 0,1 масс. % до 80 масс. % и предпочтительно от 5 масс. % до 50 масс. % от общей массы композиции. Масла, воска, эмульгаторы и соэмульгаторы, применяемые в композиции в эмульсионной форме выбраны из таковых, обычно применяемых в косметике. Эмульгатор и соэмульгатор присутствуют в композиции в доли, варьирующей от 0,3 масс. % до 30 масс. % и предпочтительно от 0,5 масс. % до 20 масс. % относительно общей массы композиции. Также эмульсия может содержать липидные частицы.

Также композиция может содержать косметические адьюванты, обычные для данной области техники, такие как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, гидрофильные и липофильные гелеобразователи, гидрофильные или липофильные добавки, консерванты, антиоксиданты, растворители, ароматизаторы, наполнители, экранирующие агенты, поглотители запахов, красители и косметически активные агенты. Количества данных различных адъювантов являются таковыми, обычно применяемыми в косметической области, и например, составляют от 0,01 масс. % до 10 масс. % от общей массы композиции. В зависимости от их природы, данные адьюванты могут быть введены в жирную фазу и/или в водную фазу.

Среди гидрофильных активных агентов могут быть указаны белки или гидролизаты белков, аминокислоты, полиолы, мочевина, аллантоин, сахара и производные сахаров, водорастворимые витамины, растительные экстракты и гидроксикислоты.

В качестве липофильных активных агентов могут быть указаны ретинол (витамин А) и его производные, токоферол (витамин Е) и его производные, незаменимые жирные кислоты, церамиды, природные масла и салициловая кислота и их производные.

Согласно изобретению в композиции может быть скомбинировано по меньшей мере одно соединение формулы (I) с другими активными агентами, такими как:

- агенты, которые улучшают возобновление роста волос и/или замедление потери волос, агенты, обеспечивающие возобновление роста волос;

- агенты, которые модулируют кожную дифференциацию и/или пролиферацию и/или пигментацию;

- антибактериальные агенты;

- антипаразитарные агенты;

- противогрибковые агенты;

- противовирусные агенты;

- стероидные и нестероидные противовоспалительные агенты;

- анестетики;

- противозудные агенты;

- кератолитические агенты;

- ловушки свободных радикалов;

- антисеборейные агенты;

- средства против перхоти;

- агенты против акне;

- экстракты растений, морского или бактериального происхождения.

Композиция может быть предложена во всех формах препаратов, которые могут быть предусмотрены.

В частности композиция может быть в форме водного, спиртового, водно-спиртового или масляного раствора, дисперсии типа лосьона или сыворотки; эмульсии типа «вода в масле» или «масло в воде» или множественной эмульсии; суспензий; микрокапсул или микрочастиц; везикулярных дисперсий ионного и/или неионного типа; водного или масляного лосьона в виде сыворотки; капсул, гранул, сиропов или таблеток; пен; твердых препаратов; аэрозольных композиций, также содержащих пропеллент под давлением.

Композиция может быть в форме очищающей, защищающей, лечащей или ухаживающей композиции для лица, рук, ног, основных анатомических складок или тела, например, дневного крема, ночного крема, крема для снятия макияжа, композиции против солнца, защитного или ухаживающего молочка для тела, молочка после загара, лосьона, геля или пены для кожи, таких как очищающие лосьоны или композиций искусственного загара; композиций для макияжа тела или лица, таких как тональный крем; композиций для ванн; дезодорирующих композиций, содержащих, например, бактерицидный агент; композиций средств после бритья; композиций для удаления волос; композиции средства от укуса насекомых.

Композиция по изобретению находит наиболее особенное применение в качестве косметической композиции, предназначенной для ухода за кожей тела, лица и/или кожи головы, в частности для обеспечения слущивания кожи, обновления эпидермиса, противодействия признакам старения кожи, улучшения сияния кожи лица и/или разглаживанию кожи лица.

Примеры, иллюстрирующие изобретение без ограничения его объема.

ПРИМЕРЫ

I. Получение соединений

Пример 1: получение соединения 5

Стадия а: 1 М раствора РМе₃ в толуоле (0,30 экв, 0,15 ммоль, 1 мл) добавляют к Pd(OAc)₂ (0,1 экв, 0,05 ммоль, 11,2 мг). Смесь нагревают при 110°С в аргоне в течение 10 мин, таким образом, что Pd(OAc)₂ полностью растворен. После возвращения к температуре окружающей среды, реакционную среду разбавляют добавлением 0,5 мл воды и затем добавляют смесь 1-децина (1 экв., 0,5 ммоль) и акролеина (5 экв., 2,5 ммоль). Смесь нагревают при 60°С в течение 17 ч (полное исчезновение 1-децина согласно ТСХ). После возвращения к температуре окружающей среды реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром и фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют 3 раза диэтиловым эфиром и затем органические фазы комбинируют, высушивают над MgSO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Осадок очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этил ацетат: 95/5) с целью выделения промежуточного соединения А-5 с выходом 62%.

Стадия b:

Промежуточное соединение А-5 циклизуют при помощи катализируемой родием реакции внутримолекулярного гидроацилирования согласно условиям, описанным Tanaka and Fu (J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 11492) для данного типа реакции.

Комплекс родия [Rh(dppe)]₂(BF₄)₂ (0,1 экв.) и промежуточного соединения А-5 (1 экв.) растворяют в ацетоне в сосуде Шленка, при инертной атмосфере. Сосуд запаивают, и реакционную смесь перемешивают при температуре 90°С в течение 16 ч. После возвращения к температуре окружающей среды добавляют ацетонитрил, и растворители выпаривают при пониженном давлении. Осадок очищают колоночной хроматографией на силикагеле с целью выделения промежуточного соединения В-5.

Стадия с:

5 эквивалентов производного малоната СН₂(CO₂CH₂Ph)(CO₂CH₂Ph) растворяют в ТГФ.

Затем производное малоната обрабатывают при температуре от -78°С до 30°С, при помощи 5 эквивалентов сильного основания: диэтанолата магния.

Реакционную среду перемешивают в течение 30 мин, затем по капле добавляют 1 эквивалент циклопентенона В-5, предварительно растворенного в реакционном растворителе.

Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч и затем охлаждают до температуры от -30 до 0°С. Излишек основания нейтрализуют посредством добавления насыщенного водного раствора NH₄Cl и аддукт С-5 экстрагируют 3 раза при помощи этилацетата. Органические фазы комбинируют, высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Осадок очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с целью выделения промежуточного соединения С-5.

Стадия d:

Промежуточное соединение С-5, предварительно растворенное в этаноле, перемешивают при температуре от 18 до 100°С, в атмосфере диводорода в присутствии катализатора палладия на углеродном носителе, в течение 4 ч. Затем водород удаляют посредством пропускания аргонового пара и смесь нагревают при 150°С в течение 4 часов. После возвращения к температуре окружающей среды катализатор дегирогенизации отфильтровывают на целите. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и осадок очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле для выделения соединения 5.

Пример 2: получение соединения 9

Стадия а:

Промежуточное соединение А-9 получают посредством способа, сильно схожего со способом получения промежуточного соединения А-5, за счет замещения 1-децина 5-метилгекс-1-ином, и времени реакции 17 ч. Выход 51%.

¹Н ЯМР спектр и масс-спектр соответствуют ожидаемой структуре.

Стадия b:

Промежуточное соединение А-9 циклизуют при помощи катализируемой родием реакции внутримолекулярного гидроацилирования согласно условиям, описанным Tanaka and Fu (J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 11492) для данного типа реакции.

Комплекс родия [Rh(dppe)]₂(BF₄)₂ (0,1 экв.) и промежуточного соединения А-9 (1 экв.) растворяют в ацетоне в сосуде Шленка при инертной атмосфере. Сосуд запаивают и реакционную смесь перемешивают при температуре 90°С в течение 16 ч. После возвращения к температуре окружающей среды добавляют ацетонитрил, и растворители выпаривают при пониженном давлении. Осадок очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с целью выделения промежуточного соединения В-9.

Стадия с:

5 эквивалентов производного малоната CH₂(CO₂CH₂Ph)(CO₂CH₂Ph) растворяют в ТГФ.

Затем производное малоната обрабатывают при температуре от -78°С до 30°С 5 эквивалентами сильного основания: диэтанолата магния.

Реакционную среду перемешивают в течение 30 мин, затем добавляют по капле 1 эквивалент циклопентенона В-9, предварительно растворенного в реакционном растворителе.

Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч и затем охлаждают до температуры от -30 до 0°С. Излишек основания нейтрализуют посредством добавления насыщенного водного раствора NH₄Cl, и аддукт С-9 экстрагируют 3 раза этилацетатом. Органические фазы комбинируют, высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Осадок очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с целью выделения промежуточного соединения С-9.

Стадия d:

Промежуточное соединение С-9, предварительно растворенное в этаноле, перемешивают при температуре от 18 до 100°С, в атмосфере диводорода в присутствии катализатора палладия на углеродном носителе в течение 4 ч. Затем водород удаляют за счет пропускания пара аргона и смесь нагревают при 150°С в течение 4 ч. После возвращения к температуре окружающей среды катализатор гидрогенизации отфильтровывают через целит. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и осадок очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле с целью выделения соединения 9.

Пример 3: получение соединения 12

Стадия а:

Промежуточное соединение А-12 получают посредством способа, сильно схожего со способом получения промежуточного соединения А-5, посредством замещения 1-дицена фенилацетиленом, со временем реакции 3 ч. Выход 70%.

¹Н ЯМР спектр и масс-спектр соответствуют ожидаемой структуре.

Стадия b:

Промежуточное соединение А-12 циклизуют посредством катализаруемой родием реакции внутримолекулярного гидроацилирования согласно условиям, описанным Tanaka and Fu (J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 11492) для данного типа реакции.

Комплекс родия [Rh(dppe)]₂(BF₄)₂ (0,1 экв.) и промежуточного соединения А-12 (1 экв.) растворяют в ацетоне в сосуде Шленка при инертной атмосфере. Сосуд запаивают, и реакционную смесь перемешивают при температуре 90°С в течение 16 ч. После возвращения к температуре окружающей среды добавляют ацетонитрил, и растворители выпаривают при пониженном давлении. Осадок очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с целью выделения промежуточного соединения В-12 (выход 31%).

Стадия с:

5 эквивалентов производного малоната CH₂(CO₂CH₂Ph)(CO₂CH₂Ph) растворяют в ТГФ.

Затем производное малоната обрабатывают при температуре от -78°С до 30°С 5 эквивалентами сильного основания: диэтанолата магния.

Реакционную среду перемешивают в течение 30 мин, затем добавляют по капле 1 эквивалент циклопентенона В-12, предварительно растворенного в реакционном растворителе.

Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч и затем охлаждают до температуры от -30 до 0°С. Излишек основания нейтрализуют за счет добавления насыщенного водного раствора NH₄Cl, и аддукт С-12 экстрагируют 3 раза этилацетатом. Органические фазы комбинируют, высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Осадок очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с целью выделения промежуточного соединения С-12.

Стадия d:

Промежуточное соединение С-12, растворенное предварительно в этаноле, перемешивают при температуре от 18 до 100°С, в атмосфере диводорода в присутствии катализатора палладия на углеродном носителе в течение 4 ч. Затем водород удаляют за счет пропускания пара аргона и смесь нагревают при 150°С в течение 4 часов. После возвращения к температуре окружающей среды катализатор гидрогенизации отфильтровывают через целит. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и осадок очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с целью выделения соединения 12.

Пример 4: получение соединения 13

Стадия а:

Промежуточное соединение А-13 получают способом, сильно схожим со способом получения промежуточного соединения А-5, посредством замещения 1-децина (4-метоксифенил)ацетиленом, со временем реакции 3 ч. Выход 73%.

¹Н ЯМР спектр и масс-спектр соответствуют ожидаемой структуре.

Стадия b:

Промежуточное соединение А-13 циклизуют посредством катализируемой родием реакции внутримолекулярного гидроацилирования согласно условиям, описанным Tanaka and Fu (J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 11492) для данного типа реакции.

Комплекс родия [Rh(dppe)]₂(BF₄)₂ (0,1 экв.) и промежуточного соединения А-13 (1 экв.) растворяют в ацетоне в сосуде Шлейка при инертной атмосфере. Сосуд запаивают и реакционную смесь перемешивают при температуре 90°С в течение 16 ч. После возвращения к температуре окружающей среды добавляют ацетонитрил, и растворители выпаривают при пониженном давлении. Осадок очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с целью выделения промежуточного соединения В-13.

Стадия с:

5 эквивалентов производного малоната CH₂(CO₂CH₂Ph)(CO₂CH₂Ph) растворяют в ТГФ.

Затем производное малоната обрабатывают при температуре от -78°С до 30°С 5 эквивалентами сильного основания: диэтанолата магния.

Реакционную среду перемешивают в течение 30 мин, затем добавляют по капле 1 эквивалент циклопентенона В-13, предварительно растворенного в реакционном растворителе.

Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч и затем охлаждают до температуры от -30 до 0°С. Излишек основания нейтрализуют за счет добавления насыщенного водного раствора NH₄Cl, и аддукт С-13 экстрагируют 3 раза этилацетатом. Органические фазы комбинируют, высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Осадок очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с целью выделения промежуточного соединения С-13.

Стадия d:

Промежуточное соединение С-13, предварительно растворенного в этаноле, перемешивают при температуре 18 и 100°С, при атмосфере диводорода в присутствии катализатора палладия на углеродном носителе в течение 4 ч. Затем водород удаляют за счет пропускания пара аргона и смесь нагревают при 150°С в течение 4 часов. После возвращения к температуре окружающей среды катализатор гидрогенизации отфильтровывают через целлит. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и осадок очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с целью выделения соединения 13.

Пример 5: получение соединения 21

Стадия а:

Промежуточное соединение А-21 получают способом, сильно схожим со способом получения промежуточного соединения А-5, за счет замещения 1-дицина ((4-трифторметил)фенил)ацетиленом со временем реакции 17 ч. Выход 38%.

¹Н ЯМР спектр и масс-спектр соответствуют ожидаемой структуре.

Стадия b:

Промежуточное соединение А-21 циклизуют при помощи катализируемой родием реакции внутримолекулярного гидроацилирования согласно условиям, описанным Tanaka and Fu (J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 11492) для данного типа реакции.

Комплекс родия [Rh(dppe)]₂(BF₄)₂ (0,1 экв.) и промежуточного соединения А-21 (1 экв.) растворяют в ацетоне в сосуде Шленка, при инертной атмосфере. Сосуд запаивают и реакционную смесь перемешивают при температуре 90°С в течение 16 ч. После возвращения к температуре окружающей среды добавляют ацетонитрил и растворители выпаривают при пониженном давлении. Осадок очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с целью выделения промежуточного соединения В-21.

Стадия с:

5 эквивалентов производного малоната CH₂(CO₂CH₂Ph)(CO₂CH₂Ph) растворяют в ТГФ.

Производное малоната затем обрабатывают при температуре от -78°С до 30°С, 5 эквивалентами сильного основания: диэтанолата магния.

Реакционную среду перемешивают в течение 30 мин, затем добавляют по капле 1 эквивалент циклопентенона В-21, предварительно растворенного в реакционном растворителе.

Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч и затем охлаждают до температуры от -30 до 0°С. Излишек основания нейтрализуют посредством добавления насыщенного водного раствора NH₄Cl, и аддукт С-21 экстрагируют 3 раза при помощи этилацетата. Органические фазы комбинируют, высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Осадок очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле с целью получения промежуточного соединения С-21.

Стадия d:

Промежуточное соединение С-21, предварительно растворенное в этаноле, перемешивают при температуре от 18 до 100°С, при атмосфере диводорода в присутствии катализатора палладия на углеродном носителе в течение 4 ч. Затем водород удаляют за счет пропускания пара аргона и смесь нагревают при 150°С в течение 4 часов. После возвращения к температуре окружающей среды катализатор гидрогенизации отфильтровывают через целит. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и осадок очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с целью выделения соединения 21.

Пример 6: получение соединения 38

Стадия а:

Промежуточное соединение А-38 получают при помощи способа, сильно схожего со способом получения промежуточного соединения А-5, за счет замещения 1-дицина 1-гидрокс-1-фенилпроп-2-ина со временем реакции 3 ч. Выход 43%.

¹Н ЯМР спектр и масс-спектр соответствуют ожидаемой структуре.

Стадия b:

Промежуточное соединение А-38 циклизуют при помощи катализируемой родием реакции внутримолекулярного гидроацилирования согласно условиям, описанным Tanaka and Fu (J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 11492) для данного типа реакции.

Комплекс родия [Rh(dppe)]₂(BF₄)₂ (0,1 экв.) и промежуточного соединения А-38 (1 экв.) растворяют в ацетоне в сосуде Шленка при инертной атмосфере. Сосуд запаивают и реакционную смесь перемешивают при температуре 90°С в течение 16 ч. После возвращения к температуре окружающей среды добавляют ацетонитрил и растворители выпаривают при пониженном давлении. Осадок очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с целью получения промежуточного соединения В-38.

Стадия с:

5 эквивалентов производного малоната СН₂(CO₂CH₂Ph)(CO₂CH₂Ph) растворяют в ТГФ.

Затем производное малоната обрабатывают при температуре между -78°С и 30°С 5 эквивалентными сильного основания: диэтанолата магния.

Реакционную среду перемешивают в течение 30 мин, затем добавляют по капле 1 эквивалент циклопентенона В-38, предварительно растворенного в реакционном растворителе.

Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч и затем охлаждают до температуры от -30 до 0°С. Излишек основания нейтрализуют за счет добавления насыщенного водного раствора NH₄Cl, и аддукт С-38 экстрагируют 3 раза этилацетатом. Органические фазы комбинируют, высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Осадок очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с целью получения промежуточного соединения С-38.

Стадия d:

Промежуточное соединение С-38, предварительно растворенное в этаноле, перемешивают при температуре от 18 до 100°С, при атмосфере диводорода в присутствии катализатора палладия на углеродном носителе, в течение 4 ч. Затем водород удаляют за счет пропускания пара аргона и смесь нагревают при 150°С в течение 4 часов. После возвращения к температуре окружающей среды катализатор гидрогенизации отфильтровывают на целите. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и осадок очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с целью выделения соединения 38.

Пример 7: получение соединения 1

Стадия а:

Промежуточное соединение В-1 (CAS: 24105-07-5) получают способом, известным специалистам в области техники посредством конденсации циклопентанона и бутиральдельгида в основной среде. Выход 60%.

¹Н ЯМР спектр и масс-спектр соответствуют ожидаемой структуре.

Стадия с:

5 эквивалентов производного малоната СН₂(СО₂Ме)(СО₂Ме) растворяют в метаноле.

Производное малоната затем обрабатывают при 23°С 5 эквивалентами сильного основания: метанолата магния.

Реакционную среду перемешивают в течение 6 часов, затем по капле добавляют 1 эквивалент циклопентенона В-1, предварительно растворенного в реакционном растворителе.

Реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов. Излишек основания нейтрализуют за счет добавления насыщенного водного раствора NH₄Cl, и аддукт С-1 экстрагируют 3 раза этилацетатом. Органические фазы комбинируют, высушивают над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении. Осадок очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с целью выделения промежуточного соединения С-1 (выход 95%).

Стадия d:

Промежуточное соединение С-1, предварительно растворенное в метаноле, перемешивают при 23°С в присутствии боргидрида натрия или при атмосфере диводорода в присутствии катализатора палладия на углеродном носителе в течение 4 ч. Как только данная часть реакции завершена и неочищенный продукт реакции обработан, смесь нагревают при 150°С в течение 4 часов в ДМСО. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и осадок очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле с целью выделения соединения (40% выход).

¹Н ЯМР спектр и масс-спектр соответствуют ожидаемой структуре.

II. Эпидермальное возобновление и барьерный эффект

Влияние соединения 5, в частности полученного согласно способу получения, описанному в примере 1, на эпидермальное возобновление и барьерный эффект кожи оценивали in vitro посредством измерения экспрессии транскриптов TGM1 и TGM3 в кератиноцитах.

Трансглутаминаза представляет собой аминоацилтрансферазу. Она обычно существует в виде водорастворимых белковых полимеров. Данные биологические полимеры естественны для тела для создания стабильных барьеров и структур. Таким образом, трансглутаминаза вовлечена inter alia, в синтез кожи и волос. В частности трансглутаминаза 3 (TGM3) представляет собой эпидермальную трансглутаминазу (cf Griffin et al. Biochem. J. 2002, vol. 368, 377-396).

Протокол

Эпидермальные кератиноциты человека инкубировали в течение 24 часов в присутствии или отсутствии (контроль) соединения, подлежащего тестированию. В конце инкубации общую РНК экстрагировали и затем количественно измеряли. После чего измеряли экспрессию транскриптов TGM1 и TGM3 при помощи двухстадийной RT-qPCR при помощи системы LightCycler® 480 и согласно техники включения SYBR®Green (Qiagen). Экспрессию данных транскриптов стандартизовали относительно экспрессии 2 генов домашнего хозяйства: RPL13A и GAPDH. Эксперимент повторяли три раза (N=3).

Результаты

Результаты выражены в кратном изменении (fc) относительно контроля.

Умеренная стимуляция: 1,5<fc<2

Явная стимуляция: 2<fc<3

Сильная стимуляция: fc>3

Умеренное ингибирование: 0,5<fc<0,7

Явное ингибирование: fc<0,5

Соединение 5 (при 100 мкм) умеренно стимулировало экспрессию транскриптов TGM1 и ТСМ3.

Данные результаты показывают, что соединение 5 по изобретению оказывает существенный эффект на повышение экспрессии трансглутаминаз TGM1 и TGM3.

Данное повышение в экспрессии трансглутаминазы отражает усиление рогового слоя эпидермиса и также улучшение барьерной функции, делая возможным приостановку увядания и истончения кожи.

Данные результаты показывают антивозрастной эффект соединения 5 на кожу, в частности за счет усиления барьерной функции.

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), где R1 представляет собой атом водорода, R2 обозначает радикал, выбранный из: линейного или разветвленного насыщенного углеводородного радикала, содержащего 1-12 атомов углерода; радикала -Ar-R22, где Ar представляет собой ароматическое ядро, выбранное из фенильной группы, и R22 представляет собой заместитель, выбранный из водорода, -OR' и -CF₃, где R' обозначает атом водорода или линейный или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, содержащий 1-6 атомов углерода; радикала -R23-Ph, где R23 представляет собой линейный или разветвленный насыщенный углеводородный двухвалентный радикал, содержащий 1-6 атомов углерода, необязательно замещенный 1-3 группами -OH; и также его оптических изомеров, диастереоизомеров и/или соответствующих солей; где способ включает следующие стадии: a) 1,4-присоединение к акролеину алкина формулы R2C≡CH, где R2 является таким, как определено в формуле (I); b) циклизация продукта, полученного в конце стадии a), за счет внутримолекулярного гидроацилирования; c) 1,4-присоединение к циклопентенону, полученному в результате стадии b), производного малоната CH₂(CO₂CH₂Ph)(CO₂R0), где -R0 представляет собой –CH₂Ph; d) восстановление и декарбоксилирование продукта, полученного на стадии c). Изобретение относится также к соединению для косметической композиции. 4 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл., 7 пр.

1. Способ получения соединения формулы (I):

где R1 представляет собой атом водорода,

R2 обозначает радикал, выбранный из:

- линейного или разветвленного насыщенного углеводородного радикала, содержащего 1-12 атомов углерода;

- радикала -Ar-R22, где Ar представляет собой ароматическое ядро, выбранное из фенильной группы, и R22 представляет собой заместитель, выбранный из водорода, -OR' и -CF₃, где R' обозначает атом водорода или линейный или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, содержащий 1-6 атомов углерода;

- радикала -R23-Ph, где R23 представляет собой линейный или разветвленный насыщенный углеводородный двухвалентный радикал, содержащий 1-6 атомов углерода, необязательно замещенный 1-3 группами -OH;

и также его оптических изомеров, диастереоизомеров и/или соответствующих солей;

где способ включает следующие стадии:

a) 1,4-присоединение к акролеину алкина формулы R2C≡CH, где R2 является таким, как определено в формуле (I) выше;

b) циклизация продукта, полученного в конце стадии a), за счет внутримолекулярного гидроацилирования;

c) 1,4-присоединение к циклопентенону, полученному в результате стадии b), производного малоната CH₂(CO₂CH₂Ph)(CO₂R0), где -R0 представляет собой –CH₂Ph;

d) восстановление и декарбоксилирование продукта, полученного на стадии c).

2. Способ по п. 1, где стадию a) выполняют в присутствии катализатора, представляющего собой комплекс палладия, в частности, выбранный из Pd(OAc)₂, Pd(TFA)₂, Pd(OPiv)₂, PdCl₂ и Pd₂dba₃, необязательно в сочетании с фосфином, или комплекс родия, необязательно в сочетании с фосфином.

3. Способ по п. 2, где указанный катализатор представляет собой Pd(OAc)₂, и фосфин представляет собой PMe_3, и, в частности, приводится в контакт при молярном отношении Pd(OAc)₂/PMe₃ приблизительно 1/3.

4. Способ по п. 1, где на стадии a) алкин и акролеин нагревают до температуры от 30°C до 140°C в органическом растворителе, который предпочтительно представляет собой смесь по меньшей мере двух смешивающихся или несмешивающихся растворителей, выбранных из толуола, бензола, воды, метанола, этанола, изопропанола, ацетона, метилэтилкетона, ТГФ (тетрагидрофурана), Me-ТГФ (метилтетрагидрофурана), диэтилового эфира, диизопропилового эфира, дихлорметана и ацетонитрила.

5. Соединение, имеющее формулу (I):

,

где указанное соединение представляет собой:

или его оптические изомеры, диастереоизомеры или соответствующие соли.

6. Косметическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение по п. 5.

7. Косметическая композиция по п. 6, где соединение присутствует в количестве от 0,01 масс.% до 20 масс.%, предпочтительно от 0,5 масс.% до 10 масс.%, и в частности от 1 масс.% до 5 масс.% от общей массы композиции.

8. Косметическое применение по меньшей мере одного соединения формулы (I) для обеспечения слущивания кожи, стимуляции обновления эпидермиса, противодействия признакам старения кожи, улучшения сияния кожи лица и/или разглаживания кожи лица,

,

где соединение представляет собой:

,

или его оптических изомеров, диастереоизомеров или соответствующих солей.