Способ контроля эффективности курса лекарственной интенсивной терапии Российский патент 2020 года по МПК A61B5/02 

Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии и реаниматологии, в частности к способам объективизации, подбора дозы, направления и контроля эффективности применения лекарственной терапии в интенсивной терапии (ИТ). Способ может быть использован для персонифицированной коррекции лечебного процесса, в частности применения фармакологических средств, в отделениях ИТ на основе оценки состояния пациента путем неинвазивного определения диапазона нормы и патологии автономной нервной системы (АНС) по параметрам вариабельности ритма сердца (ВРС).

Актуальность

Главным триггером патофизиологических расстройств и клинической патологии как острого, так и хронического критического состояния при повреждении головного мозга, в периоперационном периоде и многих других клинических состояниях является дисфункция АНС, основным элементом которой является тоническое напряжение симпатического или парасимпатического звена. Постоянная симпатическая или парасимпатическая гиперактивность у пациентов провоцирует расстройство системной гемодинамики и микроциркуляции мозгового кровообращения, появление воспалительных реакций в виде сепсиса и септического шока, не позволяет добиться нормализации нутритивного статуса, дыхания, усиливает риск развития тахиаритмий, ухудшения пропульсивной способности сердца. Определение функционального состояния АНС является определяющим для назначения, дозирования и определения длительности курса интенсивной лекарственной терапии. В этой связи применение лекарственных препаратов устраняющих дисфункцию АНС формирует новое направление ИТ.

Уровень техники

Известен ряд научных работ применения фармакологических препаратов под контролем ВРС:

- Zalewski P., Slomko J., Zawadka-Kunikowska М. Autonomic dysfunction and chronic disease. Вегетативная дисфункция и хроническая болезнь (Br Med Bull. 2018 Nov 9. doi: 10.1093/bmb/ldy036. PMID: 30418540).

- Miller A.J., Arnold A.C. The renin-angiotensin system in cardiovascular autonomic control: recent developments and clinical implications. Ренин-ангиотензиновая система в сердечно-сосудистом автономном контроле: последние события и клинические последствия (Clin Auton Res. 2018 Nov 9. doi: 10.1007/s10286-018-0572-5. PMID:30413906).

- Tajiri K., Guichard J.B., Qi X., Xiong F., Naud P., Tardif J.C., Costa A.D., Aonuma K., Nattel S. An N-/L-Type Calcium Channel Blocker, Cilnidipine, Suppresses Autonomic, Electrical and Structural Remodeling Associated with Atrial Fibrillation. Блокатор кальциевых каналов N- / L-типа, цилнидипин, подавляет вегетативное, электрическое и структурное ремоделирование, связанное с фибрилляцией предсердий (Cardiovasc Res. 2019 May 22. pii: cvz136. doi: 10.1093/cvr/cvz136. PMID: 31119260).

Однако предложенные в данных работах методики применения ВРС не могут быть использованы в качестве способа электрофизиологической навигации курса лекарственной ИТ по следующим причинам:

• показатели приводятся в средних величинах (М±m) без референтных значений, не систематизированы в диапазоны нормальных и патологических величин;

• не разработаны критерии динамики цифровых показателей ВРС на фоне проводимого курса интенсивной лекарственной терапии;

• отсутствуют результаты анализа изменений функционального статуса АНС в процессе курса ИТ, не прослежена взаимосвязь между параметрами ВРС и результатом или отсутствием результата эффективности курса интенсивной лекарственной терапии;

• отсутствуют критерии режима дозирования, коррекции дозы и отмены дальнейшего применения фармакологического агента исходя из параметров ВРС, неинвазивно отражающих функциональный статус АНС - важнейшей функциональной структуры поддержания гомеостаза при остром и хроническом критическом состоянии.

В то же время известен ряд способов проведения курса ИТ с использованием контроля состояния пациента путем измерения клинических, лабораторных, электрофизиологических параметров сердечной деятельности.

Известен способ анализа суточной ВРС, в соответствии с которым проводят автоматическое распознавание разностей суточных интервалов ритмокардиограммы. При этом рассчитывают параметры разностей (RR_i+1-RR_i), последовательно идущих интервалов, и по величине этих разностей, соотношению положительных и отрицательных разностей и времени, за которое сумма положительных и отрицательных разностей становится равной нулю, оценивают динамические особенности вегетативного баланса, преобладание симпатических или парасимпатических звеньев регуляции и сбалансированность их влияний на сердечную деятельность (RU 2417741).

К причинам, препятствующим достижению технических результатов заявляемого способа, можно отнести следующие:

• известный способ разработан для пациентов детского возраста кардиологического профиля, но не может быть использован для пациентов, находящихся в остром или хроническом критическом состоянии отделений ИТ;

• используемый алгоритм исчислений применяют при суточной записи ВРС (ЭКГ), что позволяет выявлять множество переходных процессов за сутки, однако регистрируемые параметры (величина разности RR_i+1-RR_i) необязательно связаны с применением лекарственного препарата;

• предложенный способ разработан как вариант расчета параметров ВРС, но не может быть использован в качестве метода титрования интенсивной лекарственной терапии.

Известен способ оценки эффективности дегидратационной терапии у больных с внутричерепной гипертензией. В соответствии с известным способом определяют внутричерепное давление до и после введения осмодиуретика. Проводят запись ВРС, определяют частоту сердечных сокращений, среднее значение R-R интервалов, отношение низкочастотной к высокочастотной составляющей, стандартное отклонение R-R интервалов и проводят их стандартизацию. Определяют прогностические коэффициенты F1 и F2 по формулам. При величине F1, превышающей величину F2, дегидратационную терапию оценивают эффективной. При величине F2, превышающей величину F1, дегидратационная терапия не эффективна. При величине F1, равной величине F2, дегидратационная терапия не эффективна (RU 2456914).

В соответствии с известным способом оценку ВРС выполняют всего дважды до и спустя 30 минут после введения осмодиуретика (маннитол) и по предложенной формуле вычисляют эффективность ликвидации внутричерепной гипертензии. В связи с этим известный способ имеет ограниченную область применения - контроль эффективности применения осмодиуретика при внутричерепной гипертензии и не может быть использован для мониторирования эффективности курса лекарственной терапии у пациентов в остром и хроническом критическом состоянии.

Известен также способ ранней реабилитации в остром периоде инсульта в условиях отделения реанимации и ИТ (RU 2487694). В соответствии с известным способом больному проводят мониторинг и медикаментозную коррекцию артериального давления (АД), сердечной деятельности, основных параметров гомеостаза. Причем при наличии у больного, страдающего артериальной гипертензией уровня систолического артериального давления (САД) не более 220 мм рт.ст., диастолического давления (ДАД) не более 120 мм рт.ст., не страдающего артериальной гипертензией, и в случае проведения тромболитической терапии уровня САД не более 185 мм рт.ст., уровня ДАД не более 100 мм рт.ст., наличия температуры тела не выше 39°С, ЧСС не менее 45 и не более 120 ударов в минуту, отсутствия острых нарушений сердечного ритма, сатурации крови не менее 92% и частоты дыхания, в случае если больной находится на самостоятельном дыхании, не превышающем 30 дыханий в минуту, а при проведении искусственной вентиляции легких отсутствия десинхронизации больного с аппаратом ИВЛ, одновременно на фоне медикаментозной коррекции и под контролем мониторинга показателей АД, ЧСС, сатурации крови, температуры тела и частоты дыхания, проводят роботизированную механотерапию рук и ног на тренажере MOTOmed letto.

К причинам, препятствующим достижению технических результатов заявляемого способа, можно отнести следующие:

• способ может быть использован для узкой клинической группы пациентов, а именно для ранней реабилитации больных в остром периоде инсульта;

• способ предусматривает излишнее количество критериев исключения пациентов из исследования, что сужает спектр применения методики;

• предложенный способ разработан для применения роботизированной механотерапии и не может быть использован для контроля интенсивной лекарственной терапии;

• данный способ не предусматривает контроль функционального состояния АНС.

Наиболее близким к заявляемому способу по совокупности существенных признаков является способ метаболической коррекции в комплексе ИТ гиповолемического шока (RU 2181564). Принят в качестве прототипа. У пациентов с тяжелой травмой записывают кардиоритмограмму (ВРС) и проводят ее спектральный анализ. Определяют спектральную плотность мощности (СПМ) в диапазоне очень низких частот с выявлением гиперэргического, нормоэргического и гипоэргического типов реагирования. При гиперергическом типе реагирования и значениях СПМ больше 130 мс² больному вводят даларгин в дозе 1-2 мкг/кг массы тела внутривенно болюсно однократно. При гипоэргическом типе реагирования и значениях СПМ меньше 25 мс² больному вводят неотон в дозе 60 мг/кг массы тела инфузионно однократно.

К недостаткам способа-прототипа, препятствующим достижению технических результатов заявляемого способа, можно отнести следующее:

• использование для узкой группы пациентов, находящихся в состоянии гиповолемического шока;

• кардиоритмографию (ВРС) записывают на трех этапах: при поступлении, через 6-8 часов и через сутки после начала ИТ, что не позволяет выполнять длительный мониторинг эффективности курса интенсивной лекарственной терапии;

• интерпретация результатов ВРС построена только на спектральном анализе без использования временных характеристик ВРС, что может приводить к уменьшению точности результатов в диагностики функционального статуса АНС и состояния адаптационного ответа организма;

• метод разработан для использования только 2-х лекарственных препаратов ИТ (неотон и даларгин), что сужает возможности его применения в отделениях ИТ;

• отсутствие данных о значениях ВРС, свидетельствующих о коррекции дозы и целесообразности дальнейшего применения фармакологического агента исходя из параметров ВРС, неинвазивно отражающих функциональный статус АНС.

Заявляемое изобретение направлено на решение задачи контроля эффективности лекарственных препаратов при проведении ИТ. Контроль осуществляют путем диагностики функционального состояния АНС с использованием диапазонов показателей ВРС.

Использование в клинической практике заявляемого способа позволяет достичь нескольких технических (лечебных) и экономических результатов:

• способ осуществляют неинвазивно, с использованием общедоступных прикроватных устройств и мониторов без применения сложных аппаратных комплексов;

• возможность контролировать на прикроватных микропроцессорных устройствах состояние пациента и эффективность курса интенсивной лекарственной терапии за счет определения диапазона нормы и патологии ВРС, отражающих функциональное состояния АНС;

• возможность индивидуальной оценки эффективности применения курса лекарственной интенсивной терапии, в частности, возможность исключения передозировки используемого фармакологического средства до развития клинически значимых неблагоприятных эффектов за счет выявления реакции АНС и организма в целом на проводимое лечение;

• стандартизация параметров функционального состояния АНС;

• снижение затрат, связанных с длительным нахождением пациентов в отделениях ИТ.

Указанные технические (лечебные) и экономические результаты при осуществлении изобретения достигаются за счет того, что также как в известном способе у пациентов при проведении ИТ определяют функциональное состояние АНС путем измерения ВРС и определяют режим лекарственного воздействия в зависимости показателей ВРС.

Особенность заявляемого способа заключается в том, что регистрируют параметры ВРС путем 5-ти минутной записи RR интервалов электрокардиограммы исходно (до начала курса ИТ) и на 1-е; 5-е; 10-е; 15-е сутки применения лекарственного препарата. Выбор данных периодов регистрации параметров ВРС основан на стандартном подходе, позволяющем наиболее полно выявить ответ АНС и организма пациентов на проводимое лечение и получить объективную характеристику курса ИТ.

В соответствии с полученными показателями ВРС диагностируют функциональное состояние АНС. При показателях для SDNN менее 13,31 мс; для RMSSD менее 5,78 мс; для pNN 50% менее 0,110%; для SI более 900 н.е. (нормализованные ед.); для TP менее 200 мс² диагностируют симпатическую гиперактивность АНС. При показателях для SDNN в интервале от 13,31 до 41,4 мс, для RMSSD в интервале от 5,78 до 42,3 мс, для pNN 50% в интервале от 0,110 до 8,1%, для SI в интервале от 80 до 900 н.е., для TP в интервале от 200 до 2000 мс² диагностируют норму функционального состояния АНС. При показателях значений для SDNN более 41,4 мс, для RMSSD более 42,3 мс, для pNN 50% более 8,1%, для SI менее 80 нормализованных единиц, для TP более 2000 мс² диагностируют парасимпатическую гиперактивность АНС. Для диагностики типа функционального состояния АНС необходимо и достаточно соответствия, по крайней мере, 3-х параметров ВРС в указанных пределах.

При симпатической гиперактивности (наличие, по крайней мере, 3-х любых параметров в указанных диапазонах) назначают введение фармакологического препарата понижающего активность симпатического звена АНС. Продолжают и корректируют режим введения (скорость и доза введения) использование фармакологического препарата, понижающего активность симпатического звена АНС в зависимости от показателей ВРС до достижения нормы функционального состояния АНС. При сохранении показателей ВРС, соответствующих норме функционального состояния АНС, продолжают использование фармакологического препарата до окончания курса ИТ. В случае появления у пациента, по крайней мере, 3-х любых показателей ВРС, соответствующих состоянию парасимпатической гиперактивности, прекращают использование фармакологического препарата, понижающего активность симпатического звена АНС, или корректируют режим введения.

При парасимпатической гиперактивности (наличие, по крайней мере, 3-х любых параметров в указанных диапазонах) назначают введение фармакологического препарата, повышающего активность симпатического звена АНС. Продолжают и корректируют режим введения (скорость и доза введения) использование фармакологического препарата, повышающего активность симпатического звена АНС, в зависимости от показателей ВРС до достижения нормы функционального состояния АНС. При сохранении показателей ВРС, соответствующих норме функционального состояния АНС, продолжают использование фармакологического препарата до окончания курса ИТ. В случае появления у пациента, по крайней мере, 3-х любых показателей, соответствующих состоянию симпатической гиперактивности, использование фармакологического препарата, повышающего активность симпатического звена АНС, прекращают или корректируют режим введения.

Раскрытие сущности изобретения

Эффективность поддержания гомеостаза организма, обеспечение адаптационного ответа на травму, стресс, заболевание доминантно зависит от функционального состояния АНС. Дисфункция АНС ассоциируется с нарушением системной гемодинамики и микроциркуляции, расстройством кислотно-щелочного состояния, нарушением терморегуляции, дыхания, нутритивного статуса и проявляется в 2-х основных вариантах:

• чрезмерная активация симпатического звена АНС (симпатикотония) в виде симпатической гиперактивности;

• чрезмерная активация парасимпатического звена АНС (ваготония) в виде парасимпатической гиперактивности.

Реактивность АНС предотвращает или определяет появление таких грозных синдромов как MODS (Multiple Organ Dysfunction Syndrome) и SIRS (Systemic Inflammatory Responses Syndrome).

Зависимость дозы и скорости введения лекарственного препарата, мониторинг эффективности фармакологического средства при проведении ИТ по данным функционального состояния АНС, как важнейшей системы поддержания гомеостаза организма, остаются плохо изученными.

Заявляемый способ определения и контроля эффективности фармакологических препаратов ИТ с помощью регистрации параметров ВРС основан на оценке естественной, филогенетически обусловленной, адаптационной реакции АНС организма на воздействие повреждающих факторов при критическом состоянии. В этом случае, оценивая функциональное состояние АНС, можно получить целевые показатели курса ИТ для ликвидации симпатической или парасимпатической гиперактивности.

Авторами заявляемого способа выполнено исследование эффективности медикаментозной терапии на основе коррекции 2-х диапазонов патологического функционального состояния АНС в виде симпатической или парасимпатической гиперактивности с анализом комплекса из 5-ти выделенных цифровых (параметрических) показателей ВРС. Задачей проводимой интенсивной лекарственной терапии служит достижение нормы функционального состояния АНС по показателям 5-ти минутных участков ВРС и соответствия данных, по крайней мере, 3-х любых параметров в указанных диапазонах из 5-ти параметров ВРС в следующих интервалах: SDNN [13,31-41,4 мс]; RMSSD [5,78-42,3 мс]; pNN50% [0,110-8,1%]; SI [80-900 н.е.]; TP [200-2000 мс²]. Все показатели ВРС систематизированы и стандартизованы с определением нормы и патологии функционального состояния АНС применительно к курсу интенсивной лекарственной терапии. Контроль курса интенсивной лекарственной терапии позволяет персонифицировать лечебный процесс, уменьшает вероятность возникновения осложнений и передозировки. За счет интервалов обследования, предварительной оценки и последующего мониторинга функционального состояния АНС достигается необходимый контроль курса ИТ с учетом индивидуальных особенностей реакции организма пациента, что приводит к увеличению эффективности лечебных мероприятий. На основании проведенных исследований были сформированы диапазоны параметров ВРС, определяющие норму, симпатическую или парасимпатическую гиперактивность. Коррекция состояния пациента путем ликвидации дисфункции АНС на основании определения показателей ВРС до и во время курса интенсивной лекарственной терапии по результатам диагностики позволяет изменять терапевтический режим воздействия. Именно на основании данных параметров производят объективизацию состояния пациентов до и во время 1-х, 5-х, 10-х, 15-х суток выполнения курса ИТ и по результатам исследования осуществляют контроль, подбор дозы, и направление лекарственной терапии.

Способ осуществляют следующим образом.

Способ апробирован на 25-ти пациентах с последствиями повреждения головного мозга (муж - 14, женщин - 11, ср. возраст - 58,2±1,81), в период более 20-ти дней с черепно-мозговой травмой (ЧМТ) (n=9; 36%); острым нарушением мозгового кровообращения, (OHMK) (n=4; 16%); аноксическим повреждением головного мозга (n=6; 24%); субарахноидальным кровоизлиянием (n=6; 24%).

Для оценки функционального состояния АНС по данным ВРС регистрируют последовательный ряд кардиоинтервалов - R-R интервалов ЭКГ, измеряют их длительность и проводят математическую обработку динамического ряда полученных значений. Анализ проводят на приборе Полиспектр-8 ЕХ (фирма Нейрософт, Россия), с протоколом беспроводной связи Bluetooth между кардиоанализатором и персональным компьютером. При этом определяют следующие показатели: SI - стресс-индекс (индекс напряжения регуляторных систем-индекс напряжения) в нормализованных единицах (н.е.); SDNN - среднеквадратичное отклонение R-R кардиоинтервалов в мс; rMSSD - среднеквадратичное отклонение разности двух смежных отсчетов R-R кардиоинтервалов в мс; pNN50% - доля R-R кардиоинтервалов в процентах, отличающихся от предыдущего более чем на 50 мс; TP - общая мощность спектра частот в мсек².

Параметры ВРС регистрируют при 5-ти минутной записи RR кардиоинтервалов электрокардиограммы исходно (до начала) и на 1-е; 5-е; 10-е; 15-е сутки применения лекарственного препарата при проведении ИТ. Выбор данных периодов регистрации параметров ВРС основан на стандартном подходе, позволяющем наиболее полно выявить ответ АНС и организма пациентов на проводимое лечение и получить объективную характеристику курса ИТ.

Состояние симпатической гиперактивности диагностируют в пределах значений для SDNN менее 13,31 мс, для RMSSD менее 5,78 мс, для pNN50% менее 0,110%, для SI менее 900 н.е. (нормализованные ед.), для TP менее 200 мс. Норму параметров ВРС диагностируют в пределах значений для SDNN от 13,31 до 41,4 мс, для RMSSD от 5,78 до 42,3 мс, для pNN50% от 0,110 до 8,1%, для SI от 80 до 900 н.е., для TP от 200 до 2000 мс². Состояние парасимпатической гиперактивности диагностируют в пределах значений для SDNN более 41,4 мс, для RMSSD более 42,3 мс, для pNN50% более 8,1%, для SI менее 80 нормализованных единиц н.е., для TP более 2000 мс². Для подтверждения симпатической гиперактивности, нормы или парасимпатической гиперактивности, по крайней мере, 3 любые параметра ВРС должны соответствовать указанным пределам.

Использование фармакологического препарата, понижающего активность симпатического звена АНС, при симпатической гиперактивности назначают при наличии, по крайней мере, 3-х любых параметров в указанных диапазонах. Использование фармакологического препарата, понижающего активность симпатического звена АНС, продолжают и корректируют режим введения (скорость и доза введения) в зависимости от показателей ВРС до достижения нормы функционального состояния АНС. При сохранении показателей ВРС, соответствующих норме функционального состояния АНС, продолжают использование фармакологического препарата до окончания курса ИТ. В случае появления у пациента, по крайней мере, 3-х любых показателей, соответствующих состоянию парасимпатической гиперактивности, использование фармакологического препарата, понижающего активность симпатического звена АНС, прекращают или корректируют режим введения.

Использование фармакологического препарата, повышающего активность симпатического звена АНС, при парасимпатической гиперактивности назначают при наличии, по крайней мере, 3-х любых параметров в указанных диапазонах. Использование фармакологического препарата, повышающего активность симпатического звена АНС, продолжают и корректируют режим введения (скорость и доза введения) в зависимости от показателей ВРС до достижения нормы функционального состояния АНС. При сохранении показателей ВРС, соответствующих норме функционального состояния АНС, продолжают использование фармакологического препарата до окончания курса ИТ. В случае появления у пациента, по крайней мере, 3-х любых показателей, соответствующих состоянию симпатической гиперактивности, использование фармакологического препарата, повышающего активность симпатического звена АНС, прекращают или корректируют режим введения.

При проведении ИТ применялись следующие лекарственные препараты:

• добутамин внутривенно (4,6-6,9 мкг/кг/мин, суммарно за сутки 250-550 мг);

• допамин внутривенно (4,6-6,9 мкг/кг/мин, суммарно за сутки 400 -600 мг);

• дексметомидин внутривенно (0,12-0,34 мкг/кг/час, суммарно за сутки 200-800 мкг);

• клонидин внутривенно (0,018-0,037 мкг/кг/мин^-1, суммарная за сутки 200-400 мкг);

• галантамин перорально (суммарно за сутки 8-32 мг);

•вазапростан внутривенно (0,0036-0,0055 мкг/кг/мин^-1, суммарно за сутки 40-60 мкг).

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ

1. Пациент Л., 52 года, вес 70 кг, находился в отделении ИТ с диагнозом нетравматическое кровоизлияние левой гемисферы головного мозга. При поступлении состояние пациента крайне тяжелое, уровень сознания - кома, находится на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), по шкале тяжести SOFA - 7 баллов. Выполнено измерение параметров ВРС. (Использовались 5-ти минутные записи R-R кардиоинтервалов, прибор Полиспектр-8 ЕХ, фирма Нейрософт, Россия. Регистрировали следующие показатели ВРС: SI- стресс-индекс Баевского (индекс напряжения регуляторных систем - индекс напряжения) в нормализованных единицах (н.е.); SDNN - среднеквадратичное отклонение R-R кардиоинтервалов в мс; rMSSD - среднеквадратичное отклонение разности двух смежных отсчетов R-R кардиоинтервалов в мс; pNN50% - доля R-R кардиоинтервалов в процентах, отличающихся от предыдущего более чем на 50 мс; TP - общая мощность спектра частот в мсек² и получены следующие результаты: SDNN - 9 мс; RMSSD - 4 мс; pNN50% - 0%; SI - 1423 н.е. (нормализованные ед.); TP - 144 мс². Все 5 параметров ВРС соответствовали диапазону симпатической гиперактивности, что было достаточным для начала применения симпатолитического препарата. Пациенту начата внутривенная инфузия дексметомидина в дозе 0,14 мкг/кг/час (суммарно за сутки 200 мкг) - фармакологического препарата, понижающего активность симпатического звена АНС. Параметры ВРС повторно регистрировали на 1-е, 5-е, 10-е, 15-е сутки применения лекарственного препарата. В конце 1-х суток внутривенной инфузии лекарственного препарата (дексметомидин) получены следующие показатели ВРС: SDNN - 10 мс; RMSSD - 5 мс; pNN50% - 0%; SI - 1222 н.е. (нормализованные ед.); TP - 1701 мс². Все 5 параметров ВРС соответствовали диапазону нормы функциональной активности АНС, внутривенная инфузия продолжена без изменения дозы и скорости лекарственного препарата (0,14 мкг/кг/час, суммарно за сутки 200 мкг). Следующее исследование параметров ВРС проведено на 5-е сутки внутривенной инфузии дексметомидина. Получены следующие показатели ВРС: SDNN - 35 мс; RMSSD - 12 мс; pNN50% - 1,12%; SI - 231 н.е. (нормализованные ед.); TP - 1710 мс². Все 5 параметров ВРС соответствовали диапазону нормы функциональной активности АНС, внутривенная инфузия продолжена без изменения дозы и скорости лекарственного препарата (0,14 мкг/кг/час, суммарно за сутки 200 мкг). Следующее исследование параметров ВРС проведено на 10-е сутки внутривенной инфузии дексметомидина. Получены следующие показатели ВРС: SDNN - 21 мс; RMSSD - 20 мс; pNN50% - 0,296%; SI - 334 н.е. (нормализованные ед.); TP - 458 мс². Все 5 параметров ВРС соответствовали диапазону нормы функциональной активности АНС. К этому периоду состояние пациента существенно улучшилось: уровень сознания вырос до ясного, пациент был отлучен от аппарата ИВЛ, тяжесть состояния по шкале SOFA уменьшилась до 0 баллов. С учетом достижения нормы функциональных параметров АНС, нормализации клинического статуса необходимости в дальнейшей инфузии симпатолитика (дексметомидина) не было необходимости. Пациент в дальнейшем в удовлетворительном состоянии был выписан из клиники.

2. Пациент Б., 35 лет, вес 83 кг, находился в отделении ИТ с диагнозом последствия черепно-мозговой травмы. При поступлении состояние пациента крайне тяжелое, уровень сознания - вегетативный статус, находится на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), по шкале тяжести SOFA - 2 балла. Выполнено измерение параметров ВРС (Использовались 5-ти минутные записи R-R кардиоинтервалов, прибор Полиспектр-8 ЕХ, фирма Нейрософт, Россия). Регистрировали следующие показатели ВРС: SI - стресс-индекс Баевского (индекс напряжения регуляторных систем - индекс напряжения) в нормализованных единицах (н.е.); SDNN - среднеквадратичное отклонение R-R кардиоинтервалов в мс; rMSSD - среднеквадратичное отклонение разности двух смежных отсчетов R-R кардиоинтервалов в мс; pNN50% - доля R-R кардиоинтервалов в процентах, отличающихся от предыдущего более чем на 50 мс; TP - общая мощность спектра частот в мсек² и получены следующие результаты: SDNN - 5 мс; RMSSD - 3 мс; pNN50% - 0%; SI - 3022 н.е. (нормализованные ед.); TP - 40,5 мс². Все 5 параметров ВРС соответствовали диапазону симпатической гиперактивности, что было достаточным для начала применения симпатолитического препарата. Пациенту начата внутривенная инфузия дексметомидина в дозе 0,1 мкг/кг/час (суммарно за сутки 200 мкг) - фармакологического препарата, понижающего активность симпатического звена АНС. Параметры ВРС повторно регистрировали на 1-е, 5-е, 10-е, 15-е сутки применения лекарственного препарата. В конце 1-х суток внутривенной инфузии лекарственного препарата (дексметомидин) получены следующие показатели ВРС: SDNN - 10 мс; RMSSD - 5 мс; pNN50% - 0%; SI - 1222 н.е. (нормализованные ед.); TP - 170 мс². Все 5 параметров ВРС по-прежнему соответствовали диапазону симпатической гиперактивности функциональной активности АНС, внутривенная инфузия дексметомидина продолжена, скорость, и доза лекарственного препарата увеличена до 0,2 мкг/кг/час, (суммарно за сутки 400 мкг). Следующее исследование параметров ВРС проведено на 5-е сутки внутривенной инфузии дексметомидина. Получены следующие показатели ВРС: SDNN - 17 мс; RMSSD - 13 мс; pNN50% - 0%; SI - 433 н.е. (нормализованные ед.); TP - 388 мс². 4 параметра ВРС (SDNN, RMSSD, SI, TP) соответствовали диапазону нормы функциональной активности АНС, внутривенная инфузия лекарственного препарата (дексметомидина) продолжена без изменения дозы и скорости лекарственного препарата (0,2 мкг/кг/час, суммарно за сутки 400 мкг). Следующее исследование параметров ВРС проведено на 10-е сутки внутривенной инфузии дексметомидина. Получены следующие показатели ВРС: SDNN - 35 мс; RMSSD - 12 мс; pNN50% - 1,12%; SI - 231 н.е. (нормализованные ед.); TP - 1710 мс². Все 5 параметров ВРС соответствовали диапазону нормы функциональной активности АНС, внутривенная инфузия дексметомидина продолжена без изменения дозы и скорости лекарственного препарата (0,2 мкг/кг/час, суммарно за сутки 400 мкг). Следующее исследование параметров ВРС проведено на 15-е сутки внутривенной инфузии дексметомидина. Получены следующие показатели ВРС: SDNN - 21 мс; RMSSD - 20 мс; pNN50% - 0,296%; SI - 334 н.е. (нормализованные ед.); TP - 458 мс². Все 5 параметров ВРС (SDNN, RMSSD, pNN50%, SI, TP) соответствовали диапазону нормы функциональной активности АНС. К этому периоду состояние пациента существенно улучшилось: уровень сознания вырос до ясного, пациент был отлучен от аппарата ИВЛ, тяжесть состояния по шкале SOFA уменьшилась до 0 баллов. С учетом достижения нормы функциональных параметров АНС, нормализации клинического статуса необходимости в дальнейшей инфузии симпатолитика (дексметомидина) не было необходимости. Пациент был выписан из клиники.

3. Пациент А., 59 лет, вес 60 кг, находилась в отделении ИТ с диагнозом аноксическое повреждение головного мозга. При поступлении состояние пациентки крайне тяжелое, уровень сознания - вегетативный статус, находится на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), по шкале тяжести SOFA - 3 балла. Выполнено измерение параметров ВРС (Использовались 5-ти минутные записи R-R кардиоинтервалов, прибор Полиспектр-8 ЕХ, фирма Нейрософт, Россия). Регистрировали следующие показатели ВРС: SI- стресс-индекс Баевского (индекс напряжения регуляторных систем - индекс напряжения) в нормализованных единицах (н.е.); SDNN - среднеквадратичное отклонение R-R кардиоинтервалов в мс; rMSSD - среднеквадратичное отклонение разности двух смежных отсчетов R-R кардиоинтервалов в мс; pNN50% - доля R-R кардиоинтервалов в процентах, отличающихся от предыдущего более чем на 50 мс; TP - общая мощность спектра частот в мсек² и получены следующие результаты: SDNN - 9 мс; RMSSD - 4 мс; pNN50% - 0%; SI - 1423 н.е. (нормализованные ед.); TP - 144 мс². Все 5 параметров ВРС соответствовали диапазону симпатической гиперактивности, что было достаточным для начала применения симпатолитического препарата. Пациенту начата внутривенная инфузия дексметомидина в дозе 0,14 мкг/кг/час (суммарно за сутки 200 мкг) - фармакологического препарата, понижающего активность симпатического звена АНС. Параметры ВРС повторно регистрировали на 1-е, 5-е, 10-е, 15-е сутки применения лекарственного препарата. В конце 1-х суток внутривенной инфузии лекарственного препарата (дексметомидин) получены следующие показатели ВРС: SDNN - 13 мс; RMSSD - 5 мс; pNN50% - 0%; SI - 1124 н.е. (нормализованные ед.); TP - 285 мс². 4 параметра ВРС еще находились в диапазоне симпатической гиперактивности, внутривенная инфузия продолжена, скорость, и доза лекарственного препарата увеличена в 2 раза (0,28 мкг/кг/час, суммарно за сутки 400 мкг). Следующее исследование параметров ВРС проведено на 5-е сутки внутривенной инфузии дексметомидина. Получены следующие показатели ВРС: SDNN - 54 мс; RMSSD - 12 мс; pNN50% - 0,246%; SI - 79 н.е. (нормализованные ед.); TP - 3987 мс². 3 параметра ВРС соответствовали диапазону парасимпатической гиперактивности функциональной активности АНС, доза и скорость внутривенной инфузии препарата уменьшена до 0,14 мкг/кг/час (суммарно за сутки 200 мкг). Следующее исследование параметров ВРС проведено на 10-е сутки внутривенной инфузии дексметомидина. Получены следующие показатели ВРС: SDNN - 21 мс; RMSSD - 9 мс; pNN50% - 0%; SI - 308 н.е. (нормализованные ед.); TP - 531 мс². 4 параметра ВРС соответствовали диапазону нормы функциональной активности АНС. К этому периоду состояние пациентки существенно улучшилось: уровень сознания вырос до минимального, у пациентки восстановилось самостоятельное дыхание, тяжесть состояния по шкале SOFA уменьшилась до 0 баллов. Пациентка в дальнейшем в удовлетворительном состоянии был выписана из клиники.

4. Пациент Ф., 23 года, вес 60 кг, находилась в отделении ИТ с диагнозом - последствия открытой черепно-мозговой травмы. При поступлении состояние пациентки крайне тяжелое, уровень сознания - вегетативный статус, находится на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), по шкале тяжести SOFA - 5 баллов. Выполнено измерение параметров ВРС (Использовались 5-ти минутные записи R-R кардиоинтервалов, прибор Полиспектр-8 ЕХ, фирма Нейрософт, Россия). Получены следующие результаты: SDNN - 14 мс; RMSSD - 4 мс; pNN50% - 0%; SI - 1030 н.е. (нормализованные ед.); TP - 329 мс². 3 параметра ВРС соответствовали диапазону симпатической гиперактивности, что было достаточным для начала применения симпатолитического препарата. Пациентке применен пероральный лекарственный препарат, повышающий холинергическую активность - галантамин, в дозе 8 мг через каждые 8 часов (суммарно за сутки 24 мг). Параметры ВРС повторно регистрировали на 1-е, 5-е, 10-е, 15-е сутки применения лекарственного препарата. В конце 1-х суток применения галантамина получены следующие показатели ВРС: SDNN - 11 мс; RMSSD - 3 мс; pNN50% - 0%; SI - 1410 н.е. (нормализованные ед.); TP - 208 мс². 4 параметра ВРС все еще находились в диапазоне симпатической гиперактивности, применение галантамина продолжено, доза лекарственного препарата увеличена до 8 мг 4 раза в сутки (суммарно за сутки 32 мг). Следующее исследование параметров ВРС проведено на 5-е сутки применения галантамина. Получены следующие показатели ВРС: SDNN - 89 мс; RMSSD - 46 мс; pNN50% - 3,45%; SI - 25 н.е. (нормализованные ед.); TP - 11937 мс². 4 параметра ВРС соответствовали диапазону парасимпатической гиперактивности функциональной активности АНС, доза препарата уменьшена до 8 мг 2 раза в сутки (суммарно за сутки 16 мг). Следующее исследование параметров ВРС проведено на 10-е сутки применения галантамина. Получены следующие показатели ВРС: SDNN - 27 мс; RMSSD - 23 мс; pNN50% - 3,2%; SI - 160 н.е. (нормализованные ед.); TP - 697 мс². Все 5 параметров ВРС соответствовали диапазону нормы функциональной активности АНС. К этому периоду состояние пациентки существенно улучшилось: уровень сознания вырос до ясного, у пациентки восстановилось самостоятельное дыхание, тяжесть состояния по шкале SOFA уменьшилась до 0 баллов. Дальнейшей необходимости в применении лекарственного препарата не было. Пациентка в дальнейшем в удовлетворительном состоянии была выписана из клиники.

5. Пациент П., 40 лет, вес 60 кг, находился в отделении ИТ с диагнозом аноксическое повреждение головного мозга. При поступлении состояние пациента крайне тяжелое, уровень сознания - вегетативный статус, по шкале тяжести SOFA - 3 балла. Выполнено измерение параметров ВРС (Использовались 5-ти минутные записи R-R кардиоинтервалов, прибор Полиспектр-8 ЕХ, фирма Нейрософт, Россия) и получены следующие результаты: SDNN - 63 мс; RMSSD - 50 мс; pNN50% - 30,6%; SI - 55 н.е. (нормализованные ед.); TP - 3945 мс². Все 5 параметров ВРС соответствовали диапазону парасимпатической гиперактивности, что было достаточным для начала применения симпатомиметического препарата. Пациенту начата внутривенная инфузия допамина гидрохлорида в дозе 4,62 мкг/кг/мин (суммарно за сутки 400 мг) - фармакологического препарата, повышающего активность симпатического звена АНС. Параметры ВРС повторно регистрировали на 1-е, 5-е, 10-е, 15-е сутки применения лекарственного препарата. В конце 1-х суток внутривенной инфузии лекарственного препарата (допамин гидрохлорид) получены следующие показатели ВРС: SDNN - 24 мс; RMSSD - 11 мс; pNN50% - 0,262%; SI - 317 н.е. (нормализованные ед.); TP - 891 мс². Все 5 параметров ВРС соответствовали диапазону нормы функциональной активности АНС, внутривенная инфузия продолжена без изменения дозы и скорости лекарственного препарата (4,62 мкг/кг/мин, суммарно за сутки 400 мг). Следующее исследование параметров ВРС проведено на 5-е сутки внутривенной инфузии допамина гидрохлорида. Получены следующие показатели ВРС: SDNN - 35 мс; RMSSD - 12 мс; pNN50% - 1,12%; SI - 231 н.е. (нормализованные ед.); TP - 1710 мс². Все 5 параметров ВРС соответствовали диапазону нормы функциональной активности АНС, внутривенная инфузия продолжена без изменения дозы и скорости лекарственного препарата (4,62 мкг/кг/мин, суммарно за сутки 400 мг). Следующее исследование параметров ВРС проведено на 10-е сутки внутривенной инфузии допамина гидрохлорида. Получены следующие показатели ВРС: SDNN - 21 мс; RMSSD - 20 мс; pNN50% - 0,296%; SI - 334 н.е. (нормализованные ед.); TP - 458 мс². Все 5 параметров ВРС соответствовали диапазону нормы функциональной активности АНС. К этому периоду состояние пациента существенно улучшилось: разрешились явления дистресс синдрома легких, тяжесть состояния по шкале SOFA уменьшилась до 0 баллов. С учетом достижения нормы функциональных параметров АНС, нормализации клинического статуса необходимости в дальнейшей инфузии симпатомиметика (допамин гидрохлорид) не было необходимости.

6. Пациент М., 30 лет, вес 65 кг, находился в отделении ИТ с диагнозом последствия нетравматического субарахноидального кровоизлияния. При поступлении состояние пациента тяжелое, уровень минимального сознания, находится на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), по шкале тяжести SOFA - 3 балла. Выполнено измерение параметров ВРС (Использовались 5-ти минутные записи R-R кардиоинтервалов, прибор Полиспектр-8 ЕХ, фирма Нейрософт, Россия) и получены следующие результаты: SDNN - 45,2 мс; RMSSD - 33,4 мс; pNN50% - 1,1%; SI - 69 н.е. (нормализованные ед.); TP - 2109 мс². 3 параметра ВРС из 5-ти анализируемых соответствовали диапазону парасимпатической гиперактивности, что было достаточным для начала применения симпатомиметического препарата. В качестве предоперационной подготовки пациенту начата внутривенная инфузия добутамина в дозе 8,01 мкг/кг/мин (суммарно за сутки 750 мг) - фармакологического препарата, повышающего активность симпатического звена АНС. Параметры ВРС повторно регистрировали на 1-е, 5-е, 10-е, 15-е сутки применения лекарственного препарата. В конце 1-х суток внутривенной инфузии лекарственного препарата (добутамин) получены следующие показатели ВРС: SDNN - 10,8 мс; RMSSD - 2,6 мс; pNN50% - 0,4%; SI - 2267 н.е. (нормализованные ед.); TP - 89 мс². 5 параметров ВРС соответствовали диапазону симпатической гиперактивности АНС, что повлекло за собой снижение дозы и скорости введения добутамина (5,34 мкг/кг/мин, суммарно за сутки 500 мг). Следующее исследование параметров ВРС проведено на 5-е сутки внутривенной инфузии добутамина. Получены следующие показатели ВРС: SDNN - 21,2 мс; RMSSD - 10,5 мс; pNN50% - 1%; SI - 268 н.е. (нормализованные ед.); TP - 257 мс². Все 5 параметров ВРС соответствовали диапазону нормы функциональной активности АНС, внутривенная инфузия продолжена без изменения дозы и скорости лекарственного препарата (5,34 мкг/кг/мин, суммарно за сутки 500 мг). Следующее исследование параметров ВРС проведено на 10-е сутки внутривенной инфузии добутамина. Получены следующие показатели ВРС: SDNN - 17,7 мс; RMSSD - 6,6 мс; pNN50% - 0%; SI - 214 н.е. (нормализованные ед.); TP - 510 мс². 4 параметра ВРС соответствовали диапазону нормы функциональной активности АНС, что позволило сделать вывод о нормальной активности АНС и успешности применения лекарственного препарата. К этому периоду состояние пациента существенно улучшилось: уровень сознания вырос до ясного, у пациента восстановилось самостоятельное дыхание, тяжесть состояния по шкале SOFA уменьшилась до 0 баллов. Дальнейшей необходимости в применении лекарственного препарата не было. Пациент в удовлетворительном состоянии был выписан из клиники.

Изобретение относится к медицине, а именно к интенсивной терапии. Регистрируют параметры ВРС путем 5-ти минутной записи RR интервалов электрокардиограммы исходно, и на 1-е, 5-е, 10-е и 15-е сутки применения лекарственного препарата при проведении курса лекарственной интенсивной терапии. При этом диагностируют состояние симпатической гиперактивности автономной нервной системы (АНС) в пределах значений: SDNN менее 13,31 мс; RMSSD менее 5,78 мс, pNN50% менее 0,110%, SI более 900 н.е., TP менее 200 мс². Определяют состояние нормы АНС в пределах значений: SDNN от 13,31 до 41,4 мс, RMSSD от 5,78 до 42,3 мс, pNN50% от 0,110 до 8,1%, SI от 80 до 900 н.е., TP от 200 до 2000 мс². Или определяют состояние парасимпатической гиперактивности в пределах значений: SDNN более 41,4 мс, RMSSD более 42,3 мс, pNN50% более 8,1% SI менее 80 н.е., TP более 2000 мс². При этом назначают введение фармакологического препарата, понижающего активность симпатического звена АНС, при наличии, по крайней мере, 3-х любых параметров ВРС, соответствующих диапазону симпатической гиперактивности АНС. Продолжают введение фармакологического препарата, понижающего активность симпатического звена АНС, с возможностью корректировки режима введения - скорости и дозы введения в зависимости от показателей ВРС, до достижения показателей ВРС, соответствующих норме функционального состояния АНС. При сохранении показателей ВРС, соответствующих норме функционального состояния АНС продолжают использование фармакологического препарата до окончания курса ИТ. В случае появления у пациента, по крайней мере, 3-х любых показателей, соответствующих состоянию парасимпатической гиперактивности, использование фармакологического препарата, понижающего активность симпатического звена АНС, прекращают или корректируют режим введения. Назначают введение фармакологического препарата, повышающего активность симпатического звена АНС, при наличии, по крайней мере, 3-х любых параметров ВРС, соответствующих диапазону состояния парасимпатической гиперактивности АНС, с возможностью корректировки режима введения - скорости и дозы введения в зависимости от показателей ВРС до достижения нормы функционального состояния АНС. При сохранении показателей ВРС, соответствующих норме функционального состояния АНС, продолжают использование фармакологического препарата до окончания курса ИТ. В случае появления у пациента, по крайней мере, 3-х любых показателей, соответствующих состоянию симпатической гиперактивности, использование фармакологического препарата, повышающего активность симпатического звена АНС, прекращают или корректируют режим введения. Способ позволяет контролировать на прикроватных микропроцессорных устройствах состояние пациента и эффективность курса интенсивной лекарственной терапии, за счет определения диапазона нормы и патологии ВРС, отражающих функциональное состояния АНС; исключить передозировку используемого фармакологического средства до развития клинически значимых неблагоприятных эффектов за счет выявления реакции АНС и организма в целом на проводимое лечение. 6 пр.

Способ контроля эффективности курса лекарственной интенсивной терапии (ИТ), включающий оценку функционального состояния автономной нервной системы (АНС) по параметрам вариабельности ритма сердца (ВРС) путем регистрации последовательного ряда R-R кардиоинтервалов ЭКГ, измерения их длительности, математической обработки динамического ряда полученных значений и определения следующих показателей: SI - стресс-индекс - индекс напряжения регуляторных систем - индекс напряжения в нормализованных единицах (н.ед.), SDNN - среднеквадратичное отклонение R-R кардиоинтервалов в мс, rMSSD - среднеквадратичное отклонение разности двух смежных отсчетов R-R кардиоинтервалов в мс, pNN50% - доля R-R кардиоинтервалов в процентах, отличающихся от предыдущего более чем на 50 мс, TP - общая мощность спектра частот в м/сек², отличающийся тем, что регистрируют параметры ВРС путем 5-ти минутной записи RR интервалов электрокардиограммы исходно – до начала, и на 1-е, 5-е, 10-е и 15-е сутки применения лекарственного препарата при проведении курса лекарственной интенсивной терапии; диагностируют состояние симпатической гиперактивности АНС в пределах значений: SDNN менее 13,31 мс; RMSSD менее 5,78 мс, pNN50% менее 0,110%, SI более 900 н.ед., TP менее 200 мс², или состояние АНС, отвечающее норме в пределах значений: SDNN от 13,31 до 41,4 мс, RMSSD от 5,78 до 42,3 мс, pNN50% от 0,110 до 8,1%, SI от 80 до 900 н.е., TP от 200 до 2000 мс², или состояние парасимпатической гиперактивности в пределах значений: SDNN более 41,4 мс, RMSSD более 42,3 мс, pNN50% более 8,1% SI менее 80 н.ед., TP более 2000 мс²; назначают введение фармакологического препарата, понижающего активность симпатического звена АНС, при наличии, по крайней мере, 3-х любых параметров ВРС, соответствующих диапазону симпатической гиперактивности АНС, продолжают введение фармакологического препарата, понижающего активность симпатического звена АНС, с возможностью корректировки режима введения - скорости и дозы введения в зависимости от показателей ВРС, до достижения показателей ВРС, соответствующих норме функционального состояния АНС; при сохранении показателей ВРС, соответствующих норме функционального состояния АНС продолжают использование фармакологического препарата до окончания курса ИТ; в случае появления у пациента, по крайней мере, 3-х любых показателей, соответствующих состоянию парасимпатической гиперактивности, использование фармакологического препарата, понижающего активность симпатического звена АНС, прекращают или корректируют режим введения; назначают введение фармакологического препарата, повышающего активность симпатического звена АНС, при наличии, по крайней мере, 3-х любых параметров ВРС, соответствующих диапазону состояния парасимпатической гиперактивности АНС, с возможностью корректировки режима введения - скорости и дозы введения в зависимости от показателей ВРС до достижения нормы функционального состояния АНС; при сохранении показателей ВРС, соответствующих норме функционального состояния АНС, продолжают использование фармакологического препарата до окончания курса ИТ; в случае появления у пациента, по крайней мере, 3-х любых показателей, соответствующих состоянию симпатической гиперактивности, использование фармакологического препарата, повышающего активность симпатического звена АНС, прекращают или корректируют режим введения.