СПОСОБ ИНДИВИДУАЛЬНОГО ПОДБОРА АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ Российский патент 2006 года по МПК A61B5/452 

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для индивидуального подбора антигипертензивных препаратов.

На сегодняшний день общепризнанной является необходимость дифференцированного индивидуального подбора антигипертензивной терапии. Основным критерием выбора препарата является его способность уменьшать сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. [Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской Федерации. //Клиническая фармакология и терапия 2000, №9 (3), с.5-30]. В связи с этим Экспертный комитет по артериальной гипертензии Всемирной Организации здравоохранения в 1996 году рекомендовал перед принятием решения о противогипертензивной терапии оценить все факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [Chalmers J, Zanchetti A.J Hypertens. 1996; 14:929-933].

Конечной целью лечения больных с артериальной гипертензией является не снижение АД, а продление жизни и улучшение ее качества [Арабидзе Г.Г., Фагард Р., Петров В.В., Стассен Я. Изолированная систолическая гипертония у пожилых // Терапевтический архив, 1996, №11, с.77-82].

Известно, что центральная нейрогуморальная регуляция деятельности сердца и сосудов осуществляется через вегетативную нервную систему [Физиология и патофизиология сердца. Под редакцией Н. Сперелакиса. В двух томах. Т.2 - М.: Медицина. - 1990. - С.64-90].

Снижение влияния парасимпатического отдела автономной нервной системы и усиление симпатического приводят к снижению порога возбудимости клеток проводящей системы сердца и кардиомиоцитов, усилению их эктопической активности и сопровождается повышением риска возникновения опасных желудочковых нарушений ритма, общей и кардиологической смертности и риска внезапной смерти [Сметнев А.С., Жаринов О.И., Чубучный В.Н. Вариабельность ритма сердца, желудочковые аритмии и риск внезапной смерти. Кардиология, №4, 1995, С.49-52; Lombardi F., Sandrone G., Pernruner S. et al. Heart Rate Variability as an Index of Sympatovagal Interaction After Acute Myocardial Infarction. Am J Cardiol 1987; 60: 1239-1245].

Вариабельность сердечного ритма позволяет оценить баланс симпатических и парасимпатических влияний на сердце и является одним из наиболее информативных прогностических критериев развития фатальных нарушений ритма. При этом изменения показателей возникают задолго до аритмических эпизодов [Попов В.В., Копица Н.П., Опарин А.Л. Вариабельность сердечного ритма у больных, перенесших инфаркт миокарда: клиническое значение, проблемы и перспективы //Клиническая медицина, 1998, №2, c.15-18]. Снижение вариабельности сердечного ритма, повышение тонуса симпатической и снижение тонуса парасимпатической нервной системы является предиктором желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и внезапной смерти [Потапова Н.П., Иванов Г.Г., Буланова Н.А. Современные неинвазивные методы оценки и прогнозирования развития потенциально опасных и угрожающих жизни аритмий: состояние проблемы и перспективы развития. //Кардиология, 1997, №2, с.10-75].

С другой стороны, различные антигипертензивные препараты оказывают разное воздействие на симпатический и парасимпатический тонус [Попов В.В., Копица Н.П., Опарин А.Л. Вариабельность сердечного ритма у больных, перенесших инфаркт миокарда: значение, проблемы, перспективы. // Клиническая медицина, №2, 1998, С.15-19; Явелов И.С., Грацианский Н.А., Зуйков Ю.А. Вариабельность ритма сердца при острых коронарных синдромах: значение для оценки прогноза заболевания (Часть II). // Кардиология, №3, 1997, с.74-81]. Это влияние зависит от исходного состояния вегетативной нервной системы, от типа ее реакции на различные стимулы и от индивидуальных особенностей организма и вследствие этого может отличаться при приеме одного и того же препарата у разных лиц [Зуйков В.А., Явелов И.С., Аверков О.В. и соавт. Влияние β-адренергических блокаторов (атенолола и метопролола) на вариабельность ритма сердца зависит от частоты сердечных сокращений до лечения. // Кардиология, №6, 1998.].

К современным гипотензивным препаратам предъявляются требования не только в отношении их эффективности, но и безопасности при длительном приеме. Имеются сообщения о том, что снижение симпатического тонуса и усиление влияния блуждающего нерва при длительной медикаментозной терапии благоприятно в прогностическом отношении, а изменение вегетативного баланса в сторону симпатической нервной системы сопровождается ухудшением прогноза у кардиологических больных [Brouwer J., Viersma J.W., van Veldhuisen D.J. et al. Usefulness of heart rate variability in predicting drug efficacy (metoprolol vs diltiazem) in patients with stable angina pectoris. Am J. Cardiol 1995; 76: 759-763].

Учитывая прогностическое значение изменения баланса вегетативной нервной системы при длительном приеме гипотензивных препаратов, особенно важным нам представляется оценка динамики вариабельности сердечного ритма в ходе индивидуального подбора антигипертензивной терапии.

К числу несомненных преимуществ исследования вариабельности ритма сердца следует отнести его простоту, доступность, неинвазивность и высокую информативность [Зарубин Ф.Е. Вариабельность сердечного ритма: стандарты измерения, показатели, особенности метода. //Вестник аритмологии, №10, 1998, С.25-30].

При оценке вариабельности сердечного ритма по результатам 24-часовой записи ЭКГ рекомендовано проводить временной анализ [Зарубин Ф.Е. Вариабельность сердечного ритма: стандарты измерения, показатели, особенности метода. //Вестник аритмологии, №10, 1998, с.25-30].

Использование оценки ВРС при суточной записи ЭКГ в процессе острой фармакологической пробы позволяет оценить, насколько и в какую сторону сдвинется вегетативный баланс при приеме данного медикаментозного средства, оценив тем самым безопасность лекарства (и, косвенно, его эффективность, так как нормализация артериального давления, как правило, сопровождается улучшением вегетативного статуса). Преимуществами анализа 24-часовой записи ЭКГ по сравнению с короткой записью являются возможность оценить тонус вегетативной нервной системы больного в привычных для него условиях с учетом приема суточной дозы препарата, разделенной на несколько приемов, при этом дополнительно можно выявить наличие эпизодов ишемии и нарушения ритма сердца.

В патентной и научно-медицинской литературе описан ряд способов лечения артериальной гипертензии.

Известен способ лечения гипертонической болезни [авторское свидетельство №1421347, МКИ А 61 К 31/00. Бюл. №33, 1988 г.], заключающийся в приеме антигипертензивного средства в суточной дозе 50-70%, от дозы, применяемой в сопоставимом случае лечения гипертонической болезни при измерении артериального давления в течение суток через равные интервалы времени, причем 2/3 дозы принимают за 1,5-2 часа до наступления установленного времени максимального повышения артериального давления.

Использование этого способа позволяет определить оптимальные сроки применения антигипертензивных средств и сократить сроки подбора дозы этих препаратов. Однако это способ проб и ошибок, так как не позволяет быстро оценить эффективность антигипертензивных средств различных групп. Для определения эффективности антигипертензивного препарата и осуществления подбора адекватной дозы требуется проведение суточного биоритмологического мониторирования, которое не всегда достоверно отражает состояние гемодинамики, так как исследование проводится через каждые 4 часа, что не гарантирует абсолютную достоверность показателей. Кроме того, данный способ не позволяет установить характер влияния антигипертензивного средства на вегетативную регуляцию деятельности сердечно-сосудистой системы и, следовательно, оценить его влияние на прогноз у данного больного.

Имеется способ лечения гипертонической болезни [авторское свидетельство №1486169, МКИ А 61 К 31/00. Бюл. №22, 1989 г.], сущность которого сводится к последовательному введению физиологического раствора хлорида натрия и после пребывания больного в покое ангиотензина II из расчета 1-5 нг/кг/мин. В зависимости от уровня повышения артериального давления назначают лекарственные препараты с антигипертензивной активностью.

Способ может быть использован для лечения гипертонической болезни I-II стадии, однако его применение невозможно при осложненном течении артериальной гипертензии. Кроме того, с одной стороны, для осуществления этого способа необходимо введение мощного сосудосуживающего фактора - ангиотензина II, что может привести к неблагоприятным последствиям (задержке воды в организме, активации симпато-адреналовой системы и др.) [Тхостова Э.Б., Белоусов Ю.Б. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в кардиологической практике. //М.: 1996. - 32 с.]. С другой стороны, способ не позволяет дифференцированно подобрать группу препаратов для лечения больного (при этом методе можно подбирать только лекарственные средства, влияющие на систему ренин-ангиотензин-альдостерон, то есть β-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина II). Применение этого способа не приемлемо для индивидуального подбора препаратов с другим механизмом действия (антагонистов кальция, α-адреноблокаторов, α₂-адреномиметиков, вазодилататоров и т.д.), поскольку они не будут оказывать влияния на гипертензию, индуцированную введением ангиотензина II. Описанный способ не позволяет индивидуально подобрать дозу лекарственного средства, так как диагностический агент вводится в нечетко определенной дозе - 1-5 нг/кг/мин. Кроме того, при подборе антигипертензивных препаратов с помощью этого способа не учитываются сдвиги в балансе симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы, что может привести к назначению препарата, увеличивающего риск возникновения тяжелых нарушений ритма и внезапной смерти у данного больного.

Известен способ, предложенный P.M.Заславской - "Способ лечения гипертонической болезни" [Патент Российской Федерации №2072837, МКИ А 61 К 31/00, А 61 В 5/02. Бюл. №4, 1997 г.]. Он осуществляется путем регистрации у больного артериального давления и последующего введения антигипертензивного препарата с учетом результатов регистрации. Регистрацию артериального давления осуществляют в течение 4 суток, трижды в сутки - до и спустя 1 и 3 ч после введения антигипертензивного препарата. Введение антигипертензивного средства проводят в утренние, полуденные, ранние и поздние вечерние часы, при ежедневном изменении указанного времени с интервалами между введениями не менее 12 ч, а на 5-е и последующие сутки введение антигипертензивного препарата осуществляют в часы наибольшей чувствительности больного, установленные в течение первых 4-х суток. При этом одновременно с измерением артериального давления, для повышения точности выбора времени назначения препарата, регистрируют сердечный выброс и периферическое сосудистое сопротивление. При нормализации данных показателей показано лечение выбранной группой препаратов.

Недостатком данного метода являются длительные сроки подбора дозы антигипертензивного средства, более 4-х суток. Метод позволяет выбрать время суток, при котором лекарственное средство наиболее эффективно, но не позволяет осуществить выбор наиболее эффективной группы лекарственных средств, а также индивидуальной дозы антигипертензивного препарата. Кроме этого, не производится оценка влияния лекарственного средства на прогноз при его длительном приеме.

Наиболее близким аналогом по своей технической сущности и взятым в качестве прототипа является способ подбора препаратов для лечения артериальной гипертензии, предложенный Флейшманом А.Н., Филимоновым С.Н., Климиной Н.В. и др. [Патент Российской Федерации №2144783 (А 61 В 5/0452), Бюл. №3, 2000 г.]. Способ позволяет подбирать антигипертензивные средства на основе результатов спектрального анализа вариабельности сердечного ритма. При этом больному определяют мощность ультранизкочастотных колебаний спектра и при их значении менее 30 баллов назначают β-адреноблокаторы, а при значении более 150 баллов назначают антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или их комбинацию.

Однако данный способ не учитывает колебания вариабельности ритма сердца, связанные с различными факторами (частота сердечных сокращений, перенесенный инфаркт миокарда, наличие застойной сердечной недостаточности, диастолическое давление более 90 мм рт.ст., сахарный диабет, употребление 3-х или более чашек кофе в сутки, курение, женский пол, систолическое давление более 160 мм рт.ст., фаза менструального цикла), которые могут оказать существенное влияние на получаемые показатели [Tsuji H. a. oth. //J Am Coll Cardiol 1996 Nov 15; 28(6): 1539-46] и в следствие этого привести к неадекватному выбору антигипертензивного препарата.

Далее, не принимается во внимание тот факт, что различные препараты из одной фармакологической группы могут по-разному влиять на вариабельность ритма сердца [Sandrone G., Mortara A., Torzillo D. et al. Effects of Beta-Blockers (Atenolol or Metoprolol) on Heart Rate Variability After Acute Myocardial Infarction. //Am J Cardiol 1994; 74: 340-345] и воздействие одного и того же медикамента на разных лиц может быть различным вследствие неодинаковой индивидуальной чувствительности к препарату. Кроме того, в предложенном способе отсутствуют критерии назначения антигипертензивных препаратов из других фармакологических групп (α-адреноблокаторы, препараты центрального действия, диуретики, блокаторы рецепторов к ангиотензину II).

Описываемый метод не предусматривает проведение фармакологической пробы, что определяет ряд существенных недостатков. Прежде всего, предложенные критерии подбора антигипертензивных средств связывают использование данного метода только с применением аналогичной аппаратуры, т.к. результаты исследования вариабельности ритма сердца, полученные на разных приборах (с использованием различных методик), в значительной степени отличаются [Зарубин Ф.Е. Вариабельность сердечного ритма: стандарты измерения, показатели, особенности метода. // Вестник аритмологии, №10, 1998]. Далее, отсутствует механизм, позволяющий определить индивидуальную дозу препарата. Кроме этого, учитывая отсутствие единонаправленного действия антигипертензивного средства на разных пациентов, возможно назначение препарата, оказывающего на вариабельность ритма сердца, а следовательно, на прогноз неблагоприятное воздействие. Все это существенно ограничивает возможности применения данного способа в клинической практике.

Недостатком этого метода является и то, что в данном случае имеет место частотный анализ вариабельности сердечного ритма. Однако обоснованным при оценке 24-часовых записей считается использовать лишь временные показатели ВРС [Зарубин Ф.Е. Вариабельность сердечного ритма: стандарты измерения, показатели, особенности метода. //Вестник аритмологии, №10, 1998, С.25-30]. В опубликованном Докладе Рабочей группы Европейского общества кардиологии и Североамериканского общества кардиостимуляции и электрофизиологии предлагаются стандарты использования в клинической практике и кардиологических исследованиях вариабельности сердечного ритма [European Heart Journal, Vol.17, March 1996: 354-381; Circulation, Vol.93, March 1996: 1043-1065]. Для клинического использования Стандарты предлагают следующие показатели: SDNN (отражает суммарную вариабельность), SDANN (отражает длинноволновые составляющие ВРС) и rMSSD (отражает коротковолновые составляющие).

Задачей настоящего изобретения является достижение объективных критериев, позволяющих произвести индивидуальный подбор антигипертензивных препаратов у больных с артериальной гипертензией с учетом их влияния на прогностически значимые показатели.

Решение поставленной задачи достигается путем проведения временного анализа вариабельности сердечного ритма с помощью 24-часовой записи ЭКГ. Способ осуществляется следующим образом. Больному до приема лекарственных препаратов в течение 24 часов измеряют артериальное давление методом Короткова каждые 6 часов и проводят суточное мониторирование ЭКГ. По результатам записи определяют следующие показатели вариабельности сердечного ритма: SDNN, SDANN(i), rMSSD.

Затем больному назначают антигипертензивный препарат в средней терапевтической дозировке и проводят повторное суточное мониторирование ЭКГ.

О целесообразности применения антигипертензивного препарата у больного с артериальной гипертензией судят по степени снижения артериального давления и положительным изменениям показателей вариабельности сердечного ритма. Наличие адекватного гипотензивного эффекта в виде снижения артериального давления на 25% и более и увеличение показателей вариабельности SDNN, rMSSD при сохранении или снижении значения SDANN(i) после приема антигипертензивного препарата свидетельствует о его эффективности и благоприятном влиянии на нейрогуморальные механизмы регуляции работы сердца. В этом случае делается вывод о предпочтительном использовании данного медикамента у данного больного.

Если назначение препарата вызывает снижение АД на 25% и более от исходного, при незначительном (менее 15%) изменении показателей SDNN, rMSSD и SDANN(i), то применение данного антигипертензивного средства у больного с артериальной гипертензией возможно.

В случае, если после приема препарата антигипертензивный эффект отсутствует или адекватный антигипертензивный эффект сочетается с ухудшением показателей вариабельности сердечного ритма (значительное уменьшение значения SDNN, rMSSD, при сохранении или увеличении SDANN(i)), то препарат использовать нецелесообразно.

Пример 1.

Больной Б. 78 лет, диагноз: ИБС. Стенокардия напряжения III ФК. Гипертоническая болезнь II ст. ХСН II А.

С целью подбора антигипертензивного препарата, оптимальной дозы и адекватной степени снижения артериального давления у данного больного в стационарных условиях была выполнена проба с назначением внутрь препарата кордафлекс-ретард в дозе 20 мг 2 раза в день. Больному измерялось артериальное давление 4 раза в день и проводился временной анализ вариабельности ритма сердца по описанной выше методике (табл.1).

Таблица 1ПоказательДо назначения препаратаПосле назначения препаратаСреднесуточное артериальное давление174/93142/87SDNN121,9177,6SDANN_(i)105,9174,6rMSSD55,135,1

Кордафлекс-ретард в суточной дозе 40 мг обладал хорошим гипотензивным эффектом, при этом вызывал увеличение значения SDNN на 45,7%, увеличение SDANN_(i) на 64,9% и уменьшение rMSSD на 36,3%. Эти изменения свидетельствовали о том, что увеличение общей вариабельности происходило за счет увеличения длинноволновых составляющих, т.е. имело место повышение влияния симпатической нервной системы и снижение тонуса парасимпатической нервной системы. На основании этого был сделан вывод о нецелесообразности применения препарата кордафлекс-ретард у данного больного для базисной гипотензивной терапии.

Пример 2.

Больной С., 76 лет, диагноз: ИБС. Стенокардия напряжения II ФК. Гипертоническая болезнь II ст. Дисциркуляторная энцефалопатия II ст.

С целью подбора гипотензивной терапии больному в стационарных условиях была выполнена проба с назначением эналаприла внутрь в суточной дозировке 20 мг в два приема. Были получены следующие результаты (табл.2).

Таблица 2ПоказательДо назначения препаратаПосле назначения препаратаСреднесуточное артериальное давление186/102154/83SDNN145,39137,40SDANN_(i)125,41112,35rMSSD82,5673,59

При выраженном антигипертензивном эффекте наблюдалось незначительное (около 10%) снижение показателей вариабельности сердечного ритма. Это позволило сделать вывод о возможности использования эналаприла у данного больного в качестве базисной терапии артериальной гипертензии.

Пример 3.

Больной Б., 54 года. Диагноз: Гипертоническая болезнь II ст.

С целью индивидуального подбора гипотензивной терапии больному была выполнена проба с назначением внутрь метопролола в суточной дозировке 100 мг в два приема. Получены результаты (табл.3).

Таблица 3ПоказательДо назначения препаратаПосле назначения препаратаСреднесуточное артериальное давление165/98138/84SDNN130,3122,18SDANN_(i)112,2108,38rMSSD19,421,31

Было выявлено, что при хорошем гипотензивном эффекте препарат незначительно (около 6%) снижал общую вариабельность, но при этом оказывал благоприятное влияние на вегетативный баланс, так как уменьшал длинноволновую (симпатическую) составляющую и увеличивал коротковолновую (парасимпатическую) составляющую вариабельности ритма. Это позволило рекомендовать метопролол в качестве антигипертензивной терапии у данного больного.

Изобретение относится к медицине, кардиологии. Больному до приема лекарственных препаратов осуществляют 24-часовую запись ЭКГ. Артериальное давление измеряют каждые 6 часов. Проводят временной анализ вариабельности сердечного ритма по результатам суточного мониторирования ЭКГ. Назначают пациенту антигипертензивный препарат в средней терапевтической дозе. В течение 24 часов проводят запись ЭКГ с одновременным измерением артериального давления каждые 6 часов, обрабатывают полученные данные. Производят оценку результатов с вынесением рекомендаций относительно целесообразности использования данного медикамента у данного больного с учетом сравнения показателей вариабельности SDNN, rMSSD, SDANN(i) до и после приема антигипертензивного препарата. Способ позволяет рекомендовать объективные критерии, позволяющие произвести индивидуальный выбор антигипертензивных препаратов. 3 табл.

Способ индивидуального подбора антигипертензивных препаратов у больных с артериальной гипертензией путем предварительного введения антигипертензивного препарата, измерения на фоне его действия артериального давления методом Короткова и 24-часовой регистрации ЭКГ, отличающийся тем, что больному до приема лекарственных препаратов осуществляют 24-часовую запись ЭКГ с одновременным измерением артериального давления каждые 6 ч, после чего проводят временной анализ вариабельности сердечного ритма по результатам суточного мониторирования ЭКГ, затем пациенту назначают антигипертензивный препарат в средней терапевтической дозе и в течение 24 ч проводят запись ЭКГ с одновременным измерением артериального давления каждые 6 ч, обрабатывают полученные данные и производят оценку результатов с вынесением рекомендаций: снижение артериального давления на фоне приема лекарственного средства на 25% и более от исходного и увеличение показателей вариабельности SDNN, rMSSD более 15% при одновременном сохранении или снижении значения SDANN(i) после приема антигипертензивного препарата позволяют сделать вывод о предпочтительном использовании данного медикамента у данного больного, если назначение препарата вызывает снижение артериального давления на 25% и более от исходного, при изменении показателей SDNN, rMSSD и SDANN(i) менее чем на 15%, то применение данного антигипертензивного средства у больного с артериальной гипертензией возможно, в случае, если после приема препарата антигипертензивный эффект отсутствует или адекватный антигипертензивный эффект сочетается с уменьшением значения SDNN, rMSSD более 15%, при сохранении или увеличении SDANN(i), то препарат использовать нецелесообразно.