ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ ПОВЫШЕННОГО СИМПАТИЧЕСКОГО ТОНУСА ПРИ НАЗНАЧЕНИИ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ У БОЛЬНЫХ С СОЧЕТАНИЕМ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ И БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ Российский патент 2010 года по МПК A61B5/02 A61K31/44 A61K31/4155 A61P9/08 

Изобретение относится медицине, а именно к клинической фармакологии, и может быть использовано для выявления нежелательной реакции на проводимую гипотензивную терапию с определением индивидуального набора лекарственных препаратов.

В настоящее время для лечения артериальной гипертензии у больных бронхиальной астмой рекомендованы антагонисты кальция (Клинические рекомендации ВНОК, 2008), однако применение препаратов данной группы может вызывать усиление симпатической активности (Небиеридзе Д.В. Антагонисты кальция в клинической практике: современный взгляд на проблему.// Consilium Medicum. - 2007. - Т.9, №5. - С.82-84), что имеет негативное значение в патогенезе формирования артериальной гипертензии и требует коррекции (Кабалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Моисеев B.C. Артериальная гипертония. Ключи к диагностике и лечению. - М., 2009. - С.64-72).

Известны следующие способы коррекции повышенного симпатического тонуса:

1. Немедикаментозные. Электроимпульсная коррекция симпатической нервной системы с помощью аппарата «Симпатокор-01» (Разинкин С.М., Бадтиева В.А., Кузнецова Е.С. Динамика показателей вариабельности сердечного ритма у лиц с пограничной артериальной гипертонией при использовании электроимпульсной коррекции симпатической нервной системы. // II Международный конгресс «Восстановительная медицина и реабилитация», 20-21/09 2005., М. - http: // expodata.ru / ^~ ехpopress /2005/mr/mr 05_tez_razinkin. php).

Данный способ не может быть применен у пациентов с нарушениями сердечного ритма и проводимости, которые нередко наблюдаются у пациентов с артериальной гипертензией и бронхиальной астмой, так как при аритмиях противопоказана любая электроимпульсная терапия.

2. Фармакологические. Применение препаратов группы бета-адреноблокаторов с целью коррекции симпатикотонии, для чего использовался пропранолол, начиная с небольших доз 0,5 мг/кг × сут, с увеличением до эффективной дозы 1 мг/кг × сут в четыре приема. Курс лечения 3 мес. В результате было получено уменьшение исходно повышенного симпатического тонуса. (Мутафьян О.А. Артериальные гипертензии и гипотензии у детей и подростков (клиника, диагностика и лечение). - Практическое руководство. - Спб.: Невский Диалект; М.: Изд-во БИНОМ, 2002. - С.103-104.) В данном случае осуществлялось фармакологическое воздействие на синдром вегетативной дистонии, которая выражалась преобладанием симпатического тонуса. Указанный способ был применен у лиц молодого возраста, страдающих лабильными показателями АД без сопутствующей патологии. Использование бета-адреноблокаторов у больных с бронхиальной астмой противопоказано в связи с возможностью возникновения бронхоспазма (Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. - 3-е изд., перераб. и доп. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2005. - С.170-172).

Целью изобретения является разработка способа, позволяющего снизить высокую активность симпатического отдела вегетативной нервной системы при назначении антагонистов кальция у больных артериальной гипертензией в сочетании с бронхиальной астмой.

Указанная цель достигается при использовании препарата «кардостен» по новому назначению - для фармакологической коррекции повышенного симпатического тонуса, возникающего на фоне приема антагонистов кальция у больных бронхиальной астмой в сочетании с артериальной гипертензией. Препарат «кардостен» назначается по 2 таблетки 2 раза в день с учетом нового диагностического критерия - коэффициента вегетативного баланса, который определяется по результатам исследования показателей вариабельности сердечного ритма по формуле (1):

где SDNN - стандартное отклонение полного массива показателей RR,

Tp - общая мощность спектра кардиоинтервалов,

Am - амплитуда моды.

Показатели SDNN_исх, Тр_исх, Am_исх определяются до начала терапии, показатели SDNN_i, Тр_i, Am_i - на фоне приема антагонистов кальция.

Нами было обследовано 36 больных, имевших сочетанную патологию: бронхиальная астма, средней степени тяжести; гипертоническая болезнь I-II стадии.

Все пациенты получали терапию бронхиальной астмы в соответствии с международными рекомендациями (GINA, пересмотр 2006 г.), а также гипотензивную терапию препаратами группы антагонистов кальция: амлодипин (стамло М) 5-10 мг/сут или дилтиазем (алтиазем РР) 180 мг/сут.

У всех наблюдаемых больных через 4 и 8 недель приема гипотензивных средств проводили суточное мониторирование АД, определяли эндотелийзависимую вазодилятацию осциллографическим методом после 3-минутной окклюзионной пробы («Ангиоскан», Россия), а также рассчитывали новый диагностический коэффициент (КВБ) с учетом показателей вариабельности сердечного ритма («Варикард», Россия).

По результатам наблюдения через 2 недели фармакотерапии было выделено две группы пациентов. Первую группу составили 9 больных (25%), у которых на фоне приема антагонистов кальция отмечалось снижение АД при уменьшении активности симпатоадреналовой системы (КВБ<1,0 усл.ед.). В данной группе гипотензивная терапия была продолжена, и контрольное обследование через 1 месяц показало сохранение вегетативного баланса с улучшением функционального состояния сосудистого эндотелия.

Вторую группу составили 27 больных (75%), у которых на фоне приема антагонистов кальция через 2 недели терапии происходило снижение АД с одновременным усилением активности симпатического звена вегетативной регуляции (КВБ≥1,01 усл.ед.). Продолжение приема антагонистов кальция без изменений в режиме дозирования препаратов показало, что через 4 недели лечения у данных пациентов сохранялась высокая активность симпатоадреналовой системы, а у 16 больных показатели эндотелийзависимой вазодилатации имели тенденцию к ухудшению.

Среди наблюдаемых пациентов для коррекции вегетативного дисбаланса в 10 случаях был назначен препарат «кардостен» по 2 табл. 2 раза в день, который они принимали в сочетании с препаратом группы антагонистов кальция - стамло М (n=5) или алтиазем РР (n=5). Контрольное обследование через 4 недели комбинированной терапии выявило на фоне сохранения гипотензивного эффекта уменьшение активности симпатического отдела вегетативной регуляции (КВБ<1,0 усл.ед.) одновременно с улучшением показателей эндотелийзависимой вазодилатации.

Проведенные исследования позволяют определить следующие правила.

Если через две недели фармакотерапии препаратом из группы антагонистов кальция показатель КВБ<1,0 усл.ед., это указывает на снижение симпатической активности и прием препарата может быть продолжен в монотерапии.

Если на фоне проводимой фармакотерапии антагонистом кальция величина КВБ≥1,01 усл.ед., что указывает на повышение активности симпатического отдела вегетативной регуляции, для коррекции повышенного симпатического тонуса назначается препарат «кардостен» по 2 табл. 2 раза в день, который принимается одновременно с антагонистом кальция.

Таким образом, предлагаемый способ фармакологической коррекции вегетативного дисбаланса, возникающего на фоне приема антагонистов кальция у больных, страдающих бронхиальной астмой в сочетании с артериальной гипертензией, при назначении препарата «кардостен» обеспечивает снижение избыточной симпатоадреналовой активности и повышает эффективность терапии.

Новизна предлагаемого способа коррекции повышенного симпатического тонуса при назначении антагонистов кальция у больных с сочетанием артериальной гипертензии и бронхиальной астмы позволяет осуществлять коррекцию нежелательного эффекта антагонистов кальция в условиях ограниченного выбора гипотензивных препаратов у больных, страдающих артериальной гипертензией и бронхообструктивными заболеваниями.

Пример 1

Больная Б-ская, 46 лет, история болезни №1008/т, поступила в пульмонологическое отделение НУЗ «Дорожная клиническая больница» на ст. Воронеж-1 ОАО «РЖД» 27.02.09 с диагнозом: Бронхиальная астма, смешанная форма, персистирующая, средней степени тяжести, частично контролируемая, обострение (согласно международным рекомендациям GINA, пересмотр 2006 г.), ДН II. Гипертоническая болезнь 2 стадии, риск ССО 3.

До начала лечения (27.02.2009), по данным суточного мониторирования, среднесуточный уровень АД составил 140/88 мм рт.ст., результаты определения показателей вариабельности сердечного ритма - SDNN_исх=22 мс, Tp_исх=0,49 мс²×1000, Am_исх=76,5%. Величина прироста амплитуды пульсовой волны (ПАПВ) при окклюзионной пробе - 1,1 усл.ед.(норма>1,5 усл.ед.).

Для коррекции артериальной гипертензии больной был назначен препарат группы антагонистов кальция дигидропиридинового ряда - амлодипин (стамло М) в дозе 5 мг/сут.

Через 2 недели фармакотерапии (13.03.2009) на фоне снижения среднесуточного АД до 128/84 мм рт.ст. показатели вариабельности сердечного ритма - SDNN=38 мс, Тр=1,43 мс²×1000, Am=55,6%.

Расчет диагностического критерия:

Величина КВБ=0,54 усл.ед. указывает на уменьшение активности симпатического отдела вегетативной регуляции на фоне приема антагониста кальция.

Терапия препаратом «стамло М» в дозе 5 мг/сут была продолжена. При контрольном обследовании (27.03.2009) установлено снижение среднесуточного АД до 122/80 мм рт.ст., показатели вариабельности сердечного ритма - SDNN=40 мс, Тр=1,58 мс²×1000, Am=45,5%. Расчет диагностического критерия относительно показателей, определяемых до начала терапии:

Величина КВБ=0,48 усл.ед. указывает на снижение симпатической активности, что сопровождалось улучшением показателей ПАПВ с 1,1 усл.ед до 1,36 усл.ед. В связи с положительным влиянием проводимой терапии на показатели АД, состояние вегетативной регуляции и эндотелийзависимой вазодилятации больной рекомендовано продолжить терапию препаратом «стамло М».

Пример 2

Больной Т-ов, 35 лет, история болезни №1415/x, поступил в пульмонологическое отделение НУЗ «Дорожная клиническая больница» на ст. Воронеж-1 ОАО «РЖД» 7.05.09 с диагнозом: Бронхиальная астма, смешанная форма, персистирующая, средней степени тяжести, частично контролируемая, обострение (согласно международным рекомендациям GINA, пересмотр 2006 г.), ДН I. Гипертоническая болезнь 2 стадии, риск ССО 3.

До начала лечения (11.05.2009) среднесуточный уровень АД составил 138/92 мм рт.ст., результаты определения показателей вариабельности сердечного ритма - SDNN_исх=55 мс, Tp_исх=3,03 мс²×1000, Am_исх=35,7%. При проведении окклюзионной пробы ПАВП=1,53 усл.ед.

Для коррекции артериальной гипертензии больному был назначен препарат группы антагонистов кальция недигидропиридинового ряда - дилтиазем (алтиазем РР) в дозе 180 мг/сут.

Через 2 недели фармакотерапии (25.05.2009) среднесуточные показатели АД=125/84 мм рт.ст., при оценке вариабельности сердечного ритма - SDNN=29 мс, Тр=0,85 мс²×1000, Am=64,4%.

Расчет диагностического критерия:

Величина КВБ=2,4 усл.ед. указывает на усиление активности симпатического отдела вегетативной регуляции на фоне приема антагониста кальция.

Фармакотерапия препаратом «алтиазем РР» в дозе 180 мг/сут была продолжена. При контрольном обследовании через 1 месяц (26.06.2009) среднесуточные значения АД=120/80 мм рт.ст., показатели вариабельности - SDNN=19 мс, Тр=0,76 мс²×1000, Am=60,4%. Расчет диагностического критерия КВБ относительно показателей, определяемых до начала терапии:

Величина КВБ=2,85 усл.ед. указывает на усиление активности симпатического отдела вегетативной регуляции, что сопровождалось ухудшением эндотелийзависимой вазодилятации - при окклюзионной пробе (26.06.2009) величина ПАВП=1,4 усл.ед. (норма>1,5 усл.ед.)

Для коррекции повышенного симпатического тонуса больному Т-ву 26.06.2009 был назначен препарат «кардостен» по 2 табл. 2 раза в день в сочетании с препаратом «алтиазем РР» в дозе 180 мг/сут.

При контрольном исследовании через 1 месяц терапии (29.07.2009) среднесуточная величина АД=118/78 мм рт.ст., показатели вариабельности сердечного ритма - SDNN=36 мс, Тр=1,31 мс²×1000, Am=52%. Результаты окклюзионной пробы - ПАПВ=1,47 усл.ед.

Расчет диагностического критерия КВБ относительно показателей, определяемых до начала приема «кардостена» и «алтиазема РР»:

Снижение величины КВБ с 2,85 усл.ед. до 0,65 усл.ед. указывает на уменьшение активности симпатического отдела вегетативной регуляции на фоне комбинированной терапии препаратами «кардостен» и «алтиазем РР», при этом у больного не отмечено ухудшения показателей эндотелийзависимой вазодилятации. В связи с достигнутым эффектом больному рекомендовано продолжить терапию препаратом «кардостен» и «алтиазем РР».

Пример 3

Больной Ш-ко, 54 лет, история болезни №1448/x, поступил в пульмонологическое отделение НУЗ «Дорожная клиническая больница» на ст. Воронеж-1 ОАО «РЖД» 4.05.09 с диагнозом: Бронхиальная астма, смешанная форма, персистирующая, средней степени тяжести, частично контролируемая, обострение (согласно международным рекомендациям GINA, пересмотр 2006 г.), ДН II. Гипертоническая болезнь 2 стадии, риск ССО 3.

До начала лечения среднесуточный уровень АД составил 160/98 мм рт.ст., результаты определения вариабельности сердечного ритма - SDNN_исх=45 мс, Тр_исх=2,0 мс²×1000, Am_исх=43,1%, величина ПАВП при окклюзионной пробе - 1,42 усл.ед. (норма>1,5 усл.ед.).

Для коррекции артериальной гипертензии больному был назначен препарат группы антагонистов кальция дигидропиридинового ряда амлодипин (Стамло М) в дозе 10 мг/сут. Через 2 недели фармакотерапии (27.05.2009) среднесуточные показатели АД=144/92 мм рт.ст., при оценке вариабельности сердечного ритма - SDNN=17 мс, Тр=0,29 мс²×1000, Аm=72,6%.

Расчет диагностического критерия:

Величина КВБ=3,7 усл.ед. указывает на активацию симпатического отдела вегетативной регуляции на фоне приема «стамло М».

Фармакотерапия антагонистом кальция в дозе 10 мг/сут была продолжена. При контрольном обследовании через месяц лечения (25.06.2009) отмечено снижение среднесуточного АД до 130/84 мм рт.ст., показатели вариабельности сердечного ритма - SDNN=15 мс, Тр=0,23 мс²×1000, Аm=90,8%, при окклюзионной пробе ПАВП=1,32 усл.ед.

Расчет диагностического критерия КВБ относительно показателей, определяемых до начала терапии:

Величина КВБ=4,6 усл.ед. указывает на усиление активности симпатического отдела вегетативной регуляции, которое сопровождалось ухудшением показателей прироста амплитуды эндотелийзависимой вазодилятации при окклюзионной пробе с 1,42 усл.ед до 1,32 усл.ед. Полученные данные связаны с негативным влиянием увеличения активности симпатического отдела вегетативной регуляции.

Для коррекции повышенного симпатического тонуса больному Ш-ко 25.06.2009 был назначен препарат «кардостен» по 2 табл. 2 раза в день в сочетании с препаратом «стамло М» в дозе 10 мг/сут.

Через 1 месяц терапии при контрольном исследовании (29.07.2009) у пациента отмечены среднесуточные показатели АД 126/80 мм рт.ст., результаты исследования вариабельности сердечного ритма - SDNN=36 мс, Тр=1,29 мс²×1000, Am=44%, величина ПАВП при окклюзионной пробе - 1,41 усл.ед.

Расчет диагностического критерия относительно показателей, определяемых до начала комбинированной терапии препаратами «кардостен» и «стамло М»:

Снижение величины КВБ с 4,6 усл.ед. до 0,35 усл.ед. указывает на уменьшение активности симпатического отдела вегетативной регуляции. При этом у больного на фоне комбинированной терапии препаратами «кардостен» и «стамло М» отмечено тенденция к улучшению показателей эндотелийзависимой вазодилятации с 1,32 усл.ед до 1,41 усл.ед (норма>1,5 усл.ед.). В связи с достигнутым эффектом больному рекомендовано продолжить терапию препаратом «кардостен» и «стамло М».

Изобретение относится медицине, а именно к клинической фармакологии, и может быть использовано для фармакологической коррекции выявленной нежелательной реакции на проводимую гипотензивную терапию у больных с бронхиальной астмой. Для этого рассчитывают коэффициент вегетативного баланса (КВБ) по формуле

где SDNN - стандартное отклонение полного массива показателей RR, Tp - общая мощность спектра кардиоинтервалов, Am - амплитуда моды, причем показатели SDNN_исх, Tp_исх, Am_исх, определяют до начала терапии. Показатели SDNN_i, Tp_i, Am_i - на фоне приема антогонистов кальция. Если на фоне проводимой фармакотерапии антагонистом кальция величина КВБ>1,01 усл.ед., то для коррекции повышенного симпатического тонуса дополнительно вводят препарат «кардостен» по 2 таблетки 2 раза в день одновременно с препаратом антагонистом кальция. Если на фоне проводимой фармакотерапии антагонистом кальция КВБ<1,0 усл.ед., коррекцию состояния вегетативной регуляции не проводят. Способ обеспечивает своевременное снижение высокой активности симпатического отдела вегетативной нервной системы при лечении артериальной гипертензии у больных бронхиальной астмой.

Способ фармакологической коррекции повышенного симпатического тонуса при назначении антагонистов кальция у больных с сочетанием артериальной гипертензии и бронхиальной астмы, отличающийся тем, что рассчитывают коэффициент вегетативного баланса (КВБ) по формуле
где SDNN - стандартное отклонение полного массива показателей RR; Tp - общая мощность спектра кардиоинтервалов; Am - амплитуда моды, причем показатели SDNN_исх, Tp_исх, Am_исх определяют до начала терапии, показатели SDNN_i, Tp_i, Am_i - на фоне приема антагонистов кальция; если на фоне проводимой фармакотерапии антагонистом кальция величина КВБ>1,01 усл.ед., для коррекции повышенного симпатического тонуса назначают препарат «кардостен» по 2 табл. 2 раза в день, который вводят одновременно с антагонистом кальция, если на фоне проводимой фармакотерапии антагонистом кальция КВБ<1,0 усл.ед., коррекцию состояния вегетативной регуляции не проводят.