СИСТЕМА И СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ КОЛИЧЕСТВА МАГНИТНЫХ ЧАСТИЦ Российский патент 2020 года по МПК G01N24/10 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение в целом относится к области определения параметров магнитных частиц, например, парамагнитных частиц. Более конкретно, изобретение относится к системе и способу определения количества магнитных частиц, присутствующих в объеме, а также к основанным на этом способам визуализации.

Уровень техники

Электронный парамагнитный резонанс (ЭПР) позволяет осуществлять спектроскопический анализ веществ, основанный на физических принципах, аналогичных тем, которые используются в ядерном магнитном резонансе (ЯМР). В то время как ЯМР позволяет осуществлять анализ веществ, содержащих нуклиды с ненулевым спином, ЭПР применим только к веществам, содержащим химические агенты, обладающие по меньшей мере одним неспаренным электроном. ЯМР показывает себя особенно полезным в анализе веществ, содержащих атомы водорода, которые в большом количестве присутствуют в воде и углеводородах. Более того, магнитно-резонансная томография (МРТ) — метод визуализации, основанный на ЯМР — является ценным инструментом в медицинской диагностике благодаря едва заметным контрастам, вызванным плотностью воды и сложными спин-спиновым и спин-решеточным взаимодействиями в различных тканях.

ЭПР, напротив, нашел меньшее применение в прошлом, поскольку все электроны в большинстве стабильных химических соединений являются спаренными. Однако сила ЭПР заключается в его высокой специфичности. ЭПР может быть уверенно использован для обнаружения и визуализации свободных радикалов в тканях, однако разработка специфичных спин-меченых молекул биологических индикаторов породила возможности использования ЭПР и, в частности, использования методов визуализации, основанных на ЭПР, для анализа разнообразных физиологических функций в биологии и медицине. Это открывает путь для новых индикаторов, характерных для биологических механизмов, которые не могут быть изучены традиционными способами, и для альтернатив индикаторам, используемым в ядерной медицине, без предполагаемого радиационного облучения, вызванного радионуклидами.

В ЭПР обычно используются магнитные поля постоянного тока от 5 мТл до 1,25 Тл или выше, чтобы вызвать магнитную поляризацию частиц с ненулевым спином электронов. Узкополосные радиочастотные волны используются, чтобы возмутить намагниченность и вызвать резонанс. Частота, при которой происходит резонанс, называемая ларморовой частотой прецессии, зависит от напряженности приложенного магнитного поля и особых свойств материала и может варьироваться от 200 МГц для полей низкой напряженности до 35 ГГц или выше для полей высокой напряженности. Низкочастотная (<1 ГГц) область слабого поля (<30 мТл) представляет особый интерес для применений в биологии и медицине по причине уменьшенных диэлектрических потерь в тканях.

Подсчет количества магнитных, например, парамагнитных, частиц с использованием сигналов ЭПР может быть осуществлен непосредственно из сигнала ЭПР, определенного с помощью традиционных измерений ЭПР. Тем не менее, с целью работы с широким диапазоном концентраций и осуществления точного подсчета все еще существует возможность для улучшения.

Краткое описание изобретения

Целью вариантов осуществления настоящего изобретения является предоставление способа и системы для подсчета магнитных частиц, например, парамагнитных частиц, в объекте. Преимущество вариантов осуществления настоящего изобретения заключается в том, что предоставлены способы и системы для точного подсчета магнитных частиц, например, парамагнитных частиц, в объекте, основанные на измерениях электронного парамагнитного резонанса (ЭПР), для широкого диапазона концентраций магнитных частиц, например, парамагнитных частиц. Преимущество вариантов осуществления настоящего изобретения, в которых используются основанные на железе магнитные частицы, например, парамагнитные частицы, в заданных среде и объеме, заключается в том, что может быть произведено точное определение количества. Преимущество вариантов осуществления настоящего изобретения заключается в том, что можно использовать частицы, совместимые с большим числом областей применения как in vivo (в живых организмах), так и для определения параметров неживых объектов.

Преимущество вариантов осуществления согласно настоящему изобретению заключается в том, что используя методы визуализации, основанные на ЭПР, для обнаружения парамагнитного резонанса магнитных частиц, например парамагнитных частиц, может быть получена быстрая визуализация и/или объемная визуализация, причем точным и эффективным образом.

Эта цель достигается с помощью способа и устройства согласно вариантам осуществления настоящего изобретения.

Настоящее изобретение относится к способу определения количества магнитных частиц, например, парамагнитных частиц, заключенных в объеме, включающему следующие этапы:

a) воздействие первым магнитным полем (B₀) на указанный объем для намагничивания указанных магнитных частиц, например парамагнитных частиц, причем первое магнитное поле (B₀) является изменяющимся во времени полем, имеющим первую абсолютную величину и первую частоту (f_B0);

b) одновременное воздействие на указанный объем вторым магнитным полем (B₁), не параллельным первому магнитному полю (B₀), для вызова прецессии намагниченных частиц, причем второе магнитное поле является РЧ (радиочастотным) полем, имеющим вторую частоту (f_B1), выбранную по существу равной ларморовой частоте (f_L) указанного конкретного элемента при воздействии на него первым магнитным полем (B₀);

c) измерение результирующей намагниченности (M), исходящей из объема, причем результирующая намагниченность (M) модулируется изменяющимся во времени полем;

d) определение по меньшей мере одной частотной составляющей f_B1±nf_B0, где n=1, 3, 5,... (т.е. n равняется нечетному числу), результирующей намагниченности, и

e) расчет мощности и/или соответственно напряжения по меньшей мере одной частотной составляющей f_B1±nf_B0, где n=1, 3, 5,... (т.е. n равняется нечетному числу), результирующей намагниченности и определение количества магнитных частиц, например, парамагнитных частиц, заключенных в объеме, из указанных мощности и/или напряжения.

Модуляция результирующей намагниченности может быть амплитудной модуляцией, осуществляемой изменяющимся во времени полем, но также может быть модуляцией любого другого типа, осуществляемой изменяющимся во времени полем.

Понятие «количество» может быть выражено как число атомов, число клеток, или как масса, или как концентрация (в указанном объеме), или иначе.

Преимущество вариантов осуществления настоящего изобретения, в которых используется ЭПР, заключается в том, что предусмотрен сигнал относительно высокого уровня, который может быть уверенно обнаружен. Преимущество вариантов осуществления настоящего изобретения заключается в том, что путем расположения передающей стороны не параллельно принимающей стороне может быть осуществлено большее усиление в соответствующих частях.

Преимущество варианта осуществления настоящего изобретения, в котором используется модулированный сигнал, заключается в том, что предусмотрен спектр со специфическими спектральными составляющими, из которых может быть получено указанное количество. Одним преимущественным примером модуляции является амплитудная модуляция, которая может быть легко реализована в вариантах осуществления настоящего изобретения.

Преимущество вариантов осуществления способов согласно настоящему изобретению заключается в том, что они крайне чувствительны в диапазоне нескольких порядков абсолютной величины. Например, это позволяет определить массу в диапазоне до 1 нанограмма (нг) или меньше, при этом предоставленными вносимыми шумами различных электронных компонентов в системе и окружающей среде можно с точностью управлять. В некоторых вариантах осуществления масса, которая может быть обнаружена, составляет по меньшей мере от 9 нг до 4500 мкг в объеме, например, от приблизительно 30 мкл до приблизительно 150 мкл.

Магнитными частицами могут быть, например, Fe₂O₃ или Fe₃O₄, парамагнитное поведение электронов которых известно специалисту в данной области техники. Такие типы частиц также широко применимы, например, в экспериментах по определению параметров, а также в областях применения, связанных с медициной. Преимущество вариантов осуществления настоящего изобретения заключается в том, что они позволяют точно определять количество независимо от размера или формы частиц (например, наночастиц, имеющих средний диаметр в диапазоне от 20 нм до 500 нм).

В конкретном примере парамагнитная частица имеет отношение к железу, первая частота составляет приблизительно 200 Гц, пиковая абсолютная величина первого магнитного поля составляет приблизительно 10,7 мТл, и вторая частота (ларморова частота) составляет приблизительно 300 МГц.

Преимущество вариантов осуществления настоящего изобретения заключается в том, что не требуется полное насыщение в сравнении со ссылкой на статью «Tomographic imaging using the nonlinear response of magnetic particles», B. Gleich и J. Weizenecker, журнал «Nature», 435:1214-1217, 2005 г., где необходимо насыщение.

Определение по меньшей мере одной частотной составляющей f_B1±nf_B0, где n=1, 3, 5,... (т.е. n равняется нечетному числу), результирующей намагниченности может включать определение частотного спектра результирующей намагниченности.

Определение по меньшей мере одной частотной составляющей f_B1±nf_B0, где n=1, 3, 5,... (т.е. n равняется нечетному числу), может включать определение по меньшей мере одной частотной составляющей на частоте, равной разности второй частоты f_B1 и первой частоты f_Bo (т.е. f_B1-nf_B0, где n=1, 3, 5,..., т.е. n равняется нечетному числу), или на частоте, равной сумме второй частоты f_B1 и первой частоты f_Bo (т.е. f_B1+nf_B0, где n=1, 3, 5,..., т.е. n равняется нечетному числу).

Частоты f_B1+nf_B0 также известны как «верхняя боковая полоса частот», а частоты f_B1-nf_B0 также известны как «нижняя боковая полоса частот». Эти частоты соответствуют первой верхней боковой полосе частот и первой нижней боковой полосе частот модулированного колебания.

Определение из указанных мощности и/или напряжения количества магнитных частиц, например, парамагнитных частиц, заключенных в объеме, может включать определение количества на основе линейной зависимости между мощностью и/или напряжением по меньшей мере одной указанной спектральной составляющей и массой указанных магнитных частиц, например, парамагнитных частиц.

Определение из указанных мощности и/или напряжения количества магнитных частиц, например, парамагнитных частиц, заключенных в объеме, может включать сравнение указанных мощности и/или напряжения с опорной мощностью, определенной для известного количества указанных магнитных частиц, например, парамагнитных частиц.

Опорная величина — это обычно величина, полученная путем калибровки с использованием контрольного объема с известным количеством указанных элементов. Такая калибровка может быть осуществлена во время измерения неизвестного образца, но также может быть и сохраненное калибровочное измерение, результат которого может быть повторно использован для множества дальнейших измерений.

Изменяющееся во времени первое магнитное поле может быть периодически изменяющимся во времени полем.

Изменяющееся во времени первое магнитное поле может иметь синусоидальное колебание.

Изменяющееся во времени второе магнитное поле может быть периодически изменяющимся во времени полем.

Изменяющееся во времени второе магнитное поле может иметь синусоидальное колебание.

Частота первого магнитного поля B₀ может быть от почти нулевой до частот вплоть до нескольких кГц. Например, частота первого магнитного поля может быть частотой в диапазоне от 10 Гц до 30000 Гц, предпочтительно в диапазоне от 70 Гц до 400 Гц, например, приблизительно 200 Гц.

Частота второго магнитного поля B₁ может быть от почти нескольких МГц до частот больше, чем несколько МГц. Например, частота второго магнитного поля может быть частотой предпочтительно в диапазоне от 50 МГц до 1000 МГц, например, приблизительно 300 МГц.

Использование частоты f_B1±nf_B0, где n=1, со значительно более высокими мощностью и/или напряжением, чем на других частотах f_B1±nf_B0, где n=3, 5,..., является преимущественным в сравнении со ссылкой на статью «Tomographic imaging using the nonlinear response of magnetic particles», B. Gleich и J. Weizenecker, журнал «Nature», 435:1214-1217, 2005 г., где измеряют nf_B0, где n=3, которая имеет мощностную составляющую гораздо ниже, чем nf_B0, где n=1.

Преимуществом использования однотонного синусоидального колебания для первого источника сигнала и второго источника сигнала является то, что спектральные составляющие являются легко распознаваемыми.

Наконец, требование для производства измерительного оборудования заключается в том, чтобы сама система без ИО (испытуемого образца) была линейной неизменяющейся во времени системой. Сам ИО может быть нелинейным.

Настоящее изобретение также относится к системе для определения количества магнитных частиц, например, парамагнитных частиц, заключенных в объеме, содержащей:

a) первый источник сигнала и первый, генерирующий магнитное поле, элемент для генерации первого магнитного поля (B₀) и воздействия им на указанный объем для намагничивания указанных магнитных частиц, например парамагнитных частиц, причем первое магнитное поле (B₀) является изменяющимся во времени полем, имеющим первую абсолютную величину и первую частоту (f_B0);

b) второй источник сигнала и второй генерирующий магнитное поле элемент, выполненные с возможностью одновременного воздействия на указанный объем вторым магнитным полем (B₁), не параллельным первому магнитному полю (B₀) и имеющим частоту (f_B1), равную ларморовой частоте (f_L) указанных магнитных частиц, например, парамагнитных частиц, чтобы вызвать прецессию намагниченных частиц;

c) измерительный элемент для измерения результирующей намагниченности, причем результирующая намагниченность (M) модулируется, например, модулируется по амплитуде, изменяющимся во времени полем;

d) процессор, запрограммированный на определение по меньшей мере одной частотной составляющей f_B1±nf_B0, где n=1, 3, 5,... (т.е. n равняется нечетному числу), результирующей намагниченности и дополнительно запрограммированный на расчет мощности и/или напряжения по меньшей мере одной частотной составляющей f_B1±nf_B0, где n=1, 3, 5,... (т.е. n равняется нечетному числу), результирующей намагниченности и на определение из указанных мощности и/или напряжения количества магнитных частиц, например, парамагнитных частиц, заключенных в объеме.

Преимущество вариантов осуществления настоящего изобретения заключается в том, что предоставлена точная система для подсчета суммы магнитных частиц, например, парамагнитных частиц, являющаяся точной в широком диапазоне концентраций магнитных частиц, например, парамагнитных частиц.

Следует отметить, что для B₀ можно использовать управляемый напряжением источник тока, а также любую другую комбинацию, такую как управляемый напряжением источник напряжения, управляемый током источник тока и т.д.

Процессор дополнительно может быть запрограммирован на определение по меньшей мере одной частотной составляющей по меньшей мере на частоте, равной разности второй частоты и первой частоты (f_B1-nf_B0, где n=1, 3, 5,..., т.е. n равняется нечетному числу), или на частоте, равной сумме второй частоты и первой частоты (f_B1+nf_B0, где n=1, 3, 5,..., т.е. n равняется нечетному числу).

Система может дополнительно содержать память для хранения опорных мощности и/или напряжения, определенных для известного количества указанных магнитных частиц, например, парамагнитных частиц, и процессор, запрограммированный на сравнение определенных мощности и/или напряжения с опорными мощностью и/или напряжением для определения количества магнитных частиц, например, парамагнитных частиц, заключенных в объеме.

Первый источник сигнала может быть приспособлен для генерации периодически изменяющегося первого магнитного поля с частотой в диапазоне от почти нескольких Гц до нескольких кГц.

Процессор может содержать средства для расчета частотного спектра результирующей намагниченности.

Средства для расчета частотного спектра могут содержать средства для выполнения (дискретного) преобразования Фурье с использованием, например, быстрого преобразования Фурье или алгоритма Герцеля.

Процессор может содержать анализатор сигналов для определения мощности и/или напряжения по меньшей мере одной частотной составляющей f_B1±nf_B0, где n=1, 3, 5,... (т.е. n равняется нечетному числу), в частотном спектре результирующей намагниченности.

Процессор может быть частью специального устройства обработки, интегрированного в систему, или может быть отдельным устройством обработки, не интегрированным в измерительную систему.

Настоящее изобретение также относится к способу визуализации объекта, включающему применение способа определения количества магнитных частиц, например, парамагнитных частиц, в заданном объеме, как описано выше, на множестве позиций в объекте, причем определение производят после введения раствора, содержащего указанный магнитный элемент, парамагнитный элемент, в объект. Конкретные и предпочтительные аспекты изобретения изложены в прилагаемых независимых и зависимых пунктах формулы изобретения. Признаки из зависимых пунктов формулы изобретения можно комбинировать с признаками независимых пунктов формулы изобретения и с признаками других зависимых пунктов формулы изобретения соответствующим образом и не только так, как точно изложено в формуле изобретения.

Эти и другие аспекты изобретения станут понятны из варианта осуществления (вариантов осуществления), описанных далее в настоящем документе, и будут пояснены со ссылкой на них.

Краткое описание графических материалов

На фиг. 1 изображена блок-схема, иллюстрирующая вариант осуществления способа согласно настоящему изобретению.

На фиг. 2 изображена структурная схема системы согласно настоящему изобретению.

На фиг. 3 изображено схематическое представление поведения суперпарамагнитных частиц в магнитном поле, которое может быть описано теорией Ланжевена и эффектами электронного парамагнитного резонанса, как может быть использовано в вариантах осуществления настоящего изобретения.

На фиг. 4 изображено явление «прецессии», как использовано в вариантах осуществления согласно настоящему изобретению.

На фиг. 5 изображен пример типичного набора устройств, который может быть использован в варианте осуществления настоящего изобретения.

На фиг. 6 изображен частотный спектр (измеренный анализатором спектра с высокочастотным трактом гетеродинного приемника), который может быть получен с использованием способа согласно варианту осуществления настоящего изобретения.

На фиг. 7 изображен пример частотного спектра (измеренного анализатором спектра с высокочастотным трактом гетеродинного приемника), причем спектр является спектром измеренного сигнала для объема, содержащего образец «раствора Rienso^® A, т.е. Rie A», содержащий 4500 мкг (микрограмм) Fe, иллюстрируя вариант осуществления настоящего изобретения.

На фиг. 8 изображен пример частотного спектра (измеренного анализатором спектра, который обычно имеет высокочастотный тракт гетеродинного приемника) измеренного сигнала для объема, содержащего образец «раствора Rienso^® L, т.е. Rie L», содержащий 2,1973 мкг (микрограмма) Fe.

На фиг. 9 изображена верхняя боковая полоса частот и первая нижняя боковая полоса частот частотного спектра относительно ларморовой частоты f_L=f_B1.

На фиг. 10 изображено фактическое содержание Fe, а также содержание, определенное с помощью способа и/или системы настоящего изобретения, с использованием анализатора спектра (слева: нормальный масштаб, справа: увеличенный масштаб) для образцов от Rienso^® A (4500 мкг Fe) до Rienso^® L (2,1973 мкг Fe).

На фиг. 11 изображен частотный спектр, рассчитанный с использованием БПФ (быстрого преобразования Фурье) для сигнала, измеренного с использованием субдискретизации согласно варианту осуществления настоящего изобретения.

На фиг. 12 изображена система для выполнения способов согласно вариантам осуществления настоящего изобретения.

На фиг. 13 изображен типичный блок приемника на основе гетеродина, который может быть использован в вариантах осуществления настоящего изобретения.

На фиг. 14 изображен частотный спектр, соответствующий блоку приемника на основе гетеродина по фиг. 13, который может быть использован в вариантах осуществления настоящего изобретения.

На фиг. 15 изображен типичный блок субдискретизирующего приемника, который может быть использован в вариантах осуществления настоящего изобретения.

На фиг. 16 изображен частотный спектр, соответствующий блоку субдискретизирующего приемника по фиг. 15, который может быть использована в вариантах осуществления настоящего изобретения.

На фиг. 17 изображен пример способа калибровки системы, который может быть использован в варианте осуществления настоящего изобретения.

На фиг. 18 изображен пример калибровки сдвига фаз, которая может быть получена путем применения варианта осуществления настоящего изобретения.

На фиг. 19 изображено фактическое содержание Fe, а также содержание, определенное способом субдискретизации для образцов от Rienso^® O (275 нг) до Rienso^® T (9 нг) с применением системы, основанной на фиг. 12 и фиг. 15, путем измерения P1_USB (nf_B0, где n=1), фиг. 16, и путем осуществления стартовой последовательности операций и процедуры калибровки, которые описаны соответственно на фиг. 17 и фиг. 18.

Графические материалы являются лишь схематическими и не являются ограничивающими. На графических материалах размер некоторых элементов может быть увеличен и не отображен в масштабе для наглядности.

Любые ссылочные позиции в формуле изобретения не должны быть истолкованы как ограничивающие объем изобретения.

На различных графических материалах одни и те же ссылочные позиции относятся к одним и тем же или аналогичным элементам.

Подробное описание пояснительных вариантов осуществления

Настоящее изобретение будет описано в отношении конкретных вариантов осуществления и в отношении определенных графических материалов, однако изобретение ограничивается не ими, а только формулой изобретения. Описываемые графические материалы являются лишь схематическими и не являются ограничивающими. На графических материалах размер некоторых элементов может быть увеличен и не отображен в масштабе для наглядности. Размерности и относительные размерности не соответствуют фактическим ограничениям применения изобретения на практике.

Более того, термины «первый», «второй» и т.п. в описании и формуле изобретения используются для проведения различия между подобными элементами и не обязательно для описания последовательности, будь то временная, пространственная, порядковая или любая другая последовательность. Следует понимать, что термины, используемые таким образом, являются взаимозаменяемыми при соответствующих обстоятельствах, и варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, могут применяться в последовательностях, отличных от тех, которые описаны или проиллюстрированы в настоящем документе.

Более того, термины «верхний», «нижний» и т.п. в описании и формуле изобретения используются в описательных целях и не обязательно для описания относительных положений. Следует понимать, что термины, используемые таким образом, являются взаимозаменяемыми при соответствующих обстоятельствах, и варианты осуществления изобретения, описанные в настоящем документе, могут применяться в ориентациях, отличных от тех, которые описаны или проиллюстрированы в настоящем документе.

Следует отметить, что термин «содержащий», используемый в формуле изобретения, не следует понимать как ограничивающийся средствами, перечисленными далее; он не исключает других элементов или этапов. Таким образом, его следует понимать как определяющий наличие заявленных признаков, целых чисел, этапов или компонентов согласно изложенному, но не исключает наличия или добавления одного или более других признаков, целых чисел, этапов или компонентов или их групп. Таким образом, объем выражения «устройство, содержащее средства A и B» не должен ограничиваться устройствами, состоящими только из компонентов A и B. Это означает, что относительно настоящего изобретения единственными значимыми компонентами устройства являются A и B.

Ссылка по всему данному описанию на «один вариант осуществления» или «вариант осуществления» означает, что конкретные признак, конструкция или параметр, описанные в связи с вариантом осуществления, включены по меньшей мере в один вариант осуществления настоящего изобретения. Таким образом, любые появления выражений «в одном варианте осуществления» или «в варианте осуществления» в различных местах по всему данному описанию не обязательно означают ссылку на один и тот же вариант осуществления, но могут. Более того, конкретные признаки, конструкции или параметры могут сочетаться любым подходящим образом, как будет очевидно для специалиста в данной области техники из данного раскрытия, в одном или более вариантах осуществления.

Подобным образом следует понимать, что в описании приведенных в качестве примера вариантов осуществления изобретения различные признаки изобретения иногда сгруппированы вместе в одном варианте осуществления, на одной фигуре или в их описании для рационализации раскрытия и способствования пониманию одного или более различных аспектов изобретения. Этот способ раскрытия, однако, не следует понимать как отражение идеи о том, что заявленное изобретение нуждается в большем количестве признаков, чем точно изложено в каждом пункте формулы изобретения. Скорее, как отражено в следующей формуле изобретения, аспекты изобретения заключаются в менее чем всех признаках одного вышеупомянутого раскрытого варианта осуществления. Таким образом, формула изобретения, следующая за подробным описанием, прямо включена таким образом в это подробное описание, причем каждый пункт формулы изобретения является самостоятельным в качестве отдельного варианта осуществления настоящего изобретения.

Более того, поскольку некоторые варианты осуществления, описанные в настоящем документе, включают одни признаки и не включают других признаков, включенных в другие варианты осуществления, сочетания признаков разных вариантов осуществления должны находиться в пределах объема изобретения и образуют другие варианты осуществления, как должно быть понятно специалистам в данной области техники. Например, в следующей формуле изобретения любой из заявленных вариантов осуществления может быть использован в любом сочетании.

В описании, предоставленном в настоящем документе, изложены многочисленные специфические подробности. Однако следует понимать, что варианты осуществления изобретения могут быть применены на практике без этих специфических подробностей. В других случаях хорошо известные способы, конструкции и методы не были отображены подробно, чтобы не затруднять понимания данного описания. В вариантах осуществления настоящего изобретения способы и системы предоставлены для сбора информации об испытуемом объекте, который содержит частицы, проявляющие магнитные свойства. Эти частицы могут быть внесены любым подходящим образом, таким как, например, введение, смешивание, вливание и т.д. Частицы, проявляющие магнитные свойства, могут быть, например, магнитными частицами, магнитными наночастицами, целевыми частицами оксида железа и магнитными контрастными агентами, магнитными частицами-переносчиками лекарственных средств для гипертермии и термоабляции, предварительно меченными клетками, терапевтическими клетками и стволовыми клетками, и/или могут быть парамагнитными частицами, суперпарамагнитными частицами оксида железа (SPIO) и сверхмалыми суперпарамагнитными частицами оксида железа (USPIO).

Если в вариантах осуществления согласно настоящему изобретению осуществляется ссылка на первое магнитное поле, ссылка осуществляется на магнитное поле, вызывающее ориентацию намагниченности исследуемых частиц. Такое ориентирующее магнитное поле соответствует классическому статическому магнитному полю, обычно используемому для ориентации намагниченности исследуемых частиц в традиционных измерениях ЭПР. Тем не менее как и в вариантах осуществления настоящего изобретения, первое магнитное поле в настоящем примере не является постоянным, а является изменяющимся во времени магнитным полем.

Если в вариантах осуществления настоящего изобретения осуществляется ссылка на РЧ поле на частоте для вызова электронного парамагнитного резонанса (ЭПР) в испытуемом объекте, ссылка осуществляется на РЧ возбуждение, как правило, имеющее, например, частоту порядка от 1 МГц до 1 ГГц, например, частоту порядка от 60 МГц до 500 МГц.

Если в вариантах осуществления настоящей заявки используется термин «наночастицы», ссылка осуществляется на частицы, имеющие критический размер, т.е. диаметр, в диапазоне от 1 нм до 1000 нм. Для определенного количества вариантов осуществления размер частиц дополнительно определен таким образом, чтобы входить в предоставленный диапазон. Наночастицы или магнитные наночастицы могут быть однодоменными частицами.

Если в вариантах осуществления согласно настоящему изобретению осуществляется ссылка на исследуемый объект, такой объект может быть неживым объектом или живым объектом. В некоторых вариантах осуществления, которыми настоящее изобретение не ограничивается, объектом может быть тело живого существа, такого как, например, животное, или тело человека. Исследуемый объект согласно вариантам осуществления настоящего изобретения относится к парамагнитным объектам. Варианты осуществления настоящего изобретения также могут быть использованы для испытания in vitro (в пробирке), например, для подсчета клеток, связанных с магнитными объектами. Варианты осуществления изобретения позволяют подсчитать магнитные объекты с высокими чувствительностью и точностью. Примеры областей применения включают варианты от чистого подсчета до трехмерной визуализации, но не ограничиваются ими. Исследуемые объекты могут быть как объектами, парамагнитными по своей природе, так и объектами, сделанными по меньшей мере частично магнитными путем добавления, например, посредством введения, магнитных частиц, таких как магнитные наночастицы, к объекту. Этап введения может быть выполнен до применения способа согласно вариантам осуществления настоящего изобретения для обнаружения электронного магнитного резонанса исследуемого объекта.

Если в вариантах осуществления способа согласно настоящему изобретению может быть осуществлена ссылка на взаимодействие между исследуемым объектом и одним или более генерируемыми полями, взаимодействие между объектом и магнитным полем или РЧ энергией может не являться частью способа. Варианты осуществления способа согласно настоящему изобретению могут таким образом включать только этап обнаружения при взаимодействии или этапы генерации полей и обнаружения при взаимодействии.

Если в вариантах осуществления настоящего изобретения осуществляется ссылка на электронный парамагнитный резонанс в рамках настоящего изобретения, ссылка осуществляется на метод ЭПР, являющийся методом прямого измерения, который не нуждается в дальнейшем анализе данных. В отличие от традиционного ЭПР, ЭПР, используемый в вариантах осуществления настоящего изобретения, иногда также называемый ЭПРч или ЭПР частиц, является методом ЭПР слабого поля и низкой частоты, при котором возмущающим электромагнитным полем воздействуют непрерывным способом (НС). Как указано, метод ЭПР, используемый в вариантах осуществления настоящего изобретения, является прямым измерением, не нуждающимся в дальнейшем анализе данных. Это является отличием от традиционных способов ЭПР, в которых данные получают из поглощения спектров, являющихся первой производной поглощенной мощности в соответствии с приложенным полем, из которой рассчитывают двойной интеграл для получения числа, пропорционального спину электрона в образце. В первом аспекте настоящее изобретение относится к определению количества (например, выраженного в массе, концентрации или числе клеток) магнитных частиц, таких как, например, парамагнитные частицы, как, например, парамагнитные наночастицы, заключенных в заданном объеме. В одном примере частицы могут быть наночастицами оксида железа, хотя варианты осуществления ими не ограничиваются.

Способ согласно вариантам осуществления первого аспекта включает воздействие первым магнитным полем (B₀) на указанный объем для намагничивания указанных магнитных частиц, причем первое магнитное поле (B₀) является изменяющимся во времени полем, имеющим первую абсолютную величину и первую частоту (f_B0). В то же время вторым магнитным полем (B₁), не параллельным первому магнитному полю, воздействуют на указанный объем для вызова прецессии намагниченных частиц, причем второе магнитное поле, являющееся РЧ полем, имеет вторую частоту (f_B1), выбранную по существу равной ларморовой частоте (f_L) спинов электронов магнитных частиц при воздействии на них первым магнитным полем (B₀).

Причем в оптимальном варианте частота второй частоты (f_B1) равна ларморовой частоте, при этом может присутствовать некоторое отклонение. Тем не менее чем больше разница, тем менее чувствительным становится метод.

РЧ поле B1 меняется во времени с ларморовой частотой, как указано выше. Преимущественно, второе магнитное поле (B₁) по существу ортогонально или ортогонально первому магнитному полю (B₀). Такая ортогональная ориентация может быть получена электронным и/или механическим образом.

Согласно вариантам осуществления настоящего изобретения первая используемая частота может быть значительно ниже, чем в традиционных системах ЭПР. Низкая частота может быть, например, в диапазоне от 10 Гц до 30000 Гц для f_B0 и в диапазоне от 50 МГц до 1000 МГц для f_B1. В одном примере частота, используемая для f_B1, может составлять, например, 300 МГц. Преимуществом вариантов осуществления настоящего изобретения является то, что на этих низких частотах затухание внутри тканей является менее выраженным. Последнее является преимуществом, если метод используют в отношении систем in vivo (в живом организме).

В некоторых вариантах осуществления частота поля B₀ имеет амплитуду v₁ и нулевое значение v₀, при этом амплитуда рассчитывается следующим образом:

В типичном наборе устройств нулевое значение равняется нулю, v₀=0. Тем не менее v₀ может отличаться от нуля и может быть нулевым значением, например, 100 мВ.

Если частица помещена в поле B₀, то вызывается прецессия частицы на ларморовой частоте. Затем включают поле B₁, что приводит к увеличению угла φ, фиг. 4, который зависит от применяемой амплитуды B₁. Это приводит к тому, что мы можем измерить M₀, используя измерительный элемент, такой как, например, катушка. B₁ вызывает увеличение поперечного поля.

Прецессия, на которую ссылаются, является прецессией магнитного момента относительно внешнего магнитного поля B₀ (спин электрона).

Измеряют результирующую намагниченность (M), исходящую из объема, причем результирующая намагниченность (M) модулируется, например, модулируется по амплитуде, изменяющимся во времени полем B₀. Вектор намагниченности является суммой всех магнитных моментов. Абсолютная величина намагниченности коррелирует с концентрацией магнитных частиц.

В отношении напряжения, наведенного в измерительном элементе, которое соответствует намагниченности, осуществляется дискретное преобразование Фурье. Наведенное напряжение рассчитывается следующим образом:

где обозначает чувствительность принимающей катушки, которая содержит все геометрические параметры измерительного элемента, например измерительный элемент, может быть катушкой.

Согласно вариантам осуществления настоящего изобретения затем определяется по меньшей мере одна частотная составляющая f_B1±nf_B0, где n=1, 3, 5,... (т.е. n равняется нечетному числу), наведенного напряжения, которое соответствует намагниченности, на основе дискретного преобразования Фурье. По меньшей мере одна такая частотная составляющая f_B1±nf_B0, где n=1, 3, 5,... (т.е. n равняется нечетному числу), также может быть частотным спектром, но варианты осуществления этим не ограничиваются. По меньшей мере из одной частотной составляющей f_B1±nf_B0 рассчитывается мощность и/или напряжение, и количество магнитных частиц, заключенных в объеме, определяется на основе мощности.

Если в вариантах осуществления настоящего изобретения осуществляется ссылка на количество, ссылка осуществляется на сумму магнитных частиц.

В преимущественных вариантах осуществления настоящего изобретения измеряется сигнал, полученный измерительным элементом, и осуществляется дискретное преобразование Фурье. Если система идеальна и если частица отсутствует, сигнал является немодулированным сигналом. Если присутствует частица, сигнал является модулированным сигналом. Модулированный сигнал содержит информацию о магнитной частице. Если высокоскоростная система АЦП используется с частотой f_s дискретизации, выбранной с соблюдением условия соответствия теореме дискретизации Найквиста-Шеннона, информация может быть выделена непосредственно путем осуществления дискретного преобразования Фурье. Результат ДПФ (дискретного преобразования Фурье) выражается в наборе частот, и частотная составляющая используется для определения информации относительно количества присутствующего железа.

Альтернативно может быть использован метод демодуляции, при котором будет выделена огибающая сигнала и осуществлено ДПФ огибающей сигнала. Результат ДПФ выражается в наборе частот, и частотная составляющая используется для определения информации относительно количества присутствующего железа. Если система идеальна и измеряется образец без частиц, огибающая имеет нулевое значение, если же измеряется образец с частицами, огибающая является результатом влияния уравнения Ланжевена и ЭПР. Огибающая сигнала содержит информацию о магнитной частице. Определение огибающей сигнала может быть выполнено множеством способов, например, с использованием детектора произведения или схемы демодулятора огибающей или с использованием методов цифровой обработки сигналов. Альтернативно, при выполнении субдискретизации огибающая является прямым результатом выполненных измерений.

Преимуществом вариантов осуществления настоящего изобретения является то, что нет необходимости в различных ориентациях магнитного поля, например, по сравнению с заявкой на патент США №US2014009159. Преимущественно, измеряется полный сигнал, и есть необходимость только в срабатывании в начале измерения для получения точного определения. При применении этого способа нет необходимости в точном срабатывании. Срабатывание может быть программным или аппаратным триггером.

Преимуществом вариантов осуществления настоящего изобретения является то, что метод менее чувствителен к эффектам электромагнитных помех, поскольку они могут быть отфильтрованы путем добавления дополнительного цифрового фильтрования до осуществления ДПФ. Последнее возможно по причине доступности в сигнале полной информации, например, по сравнению с заявкой на патент США №US2014009159.

В некоторых вариантах осуществления РЧ поле B₁ может быть модулировано по амплитуде и/или частоте. Поскольку амплитуда B₀ может изменяться, ларморова частота также может изменяться. В зависимости от этого изменения может изменяться частота B₁, например, может происходить изменение в диапазоне от нескольких Гц до 300 МГц. В некоторых вариантах осуществления таким изменением может быть, например:

где равняется ширине полосы частот системы.

Напряженность второго магнитного поля B₁ может быть выбрана в соответствии со следующей процедурой: мощность сигнала B₁ повышают и одновременно измеряют амплитуду спектральной составляющей. Спектральная составляющая может представлять собой f_B1+f_Bo или f_IF+f_Bo в случае систем на основе гетеродина или f_Bo в случае субдискретизирующего приемника. Оптимальным значением напряженности B₁ является значение, при котором мощность спектральной составляющей максимальна. Учитывается то, что система по-прежнему используется как линейно неизменяющаяся во времени система.

Как показано на фиг. 3, принцип магнитного резонанса сочетается с эффектом насыщения (моделированным с помощью функции Ланжевена) намагниченности частиц.

Дополнительные признаки и преимущества вариантов осуществления настоящего изобретения будут проиллюстрированы ниже со ссылкой на графические материалы и на конкретные варианты осуществления, которыми настоящее изобретение не ограничивается.

Преимуществом вариантов осуществления настоящего изобретения является то, что непосредственно измеряется количество магнитных частиц, а также то, что не измеряются эндогенные частицы, например, эндогенное железо, т.е. те, которые происходят из организма, присутствующие в биологической ткани и текучей среде. Таким образом, преимуществом вариантов осуществления является то, что нет необходимости в дополнительных измерениях для выделения эндогенных частиц.

Преимуществом вариантов осуществления настоящего изобретения является то, что ЭПР может быть осуществлен при одной температуре (т.е. нет необходимости в измерениях при различной температуре). Измерение ЭПР в вариантах осуществления настоящего изобретения может быть осуществлено, например, при комнатной температуре или, например, при температуре приблизительно 37°C, т.е. температуре, близкой к температуре тела животного или человека. Изучение эффекта частиц в зависимости от температуры все еще возможно, хотя и не является необходимым.

Настоящее изобретение применимо для магнитных частиц, таких как, например, парамагнитные частицы, включая магнитные наночастицы, целевые частицы оксида железа и магнитные контрастные агенты, магнитные частицы-переносчики лекарственных средств для гипертермии и термоабляции, предварительно меченные клетки, терапевтические клетки и стволовые клетки, и/или которые могут быть парамагнитными частицами, суперпарамагнитными частицами оксида железа (SPIO) и сверхмалыми суперпарамагнитными частицами оксида железа (USPIO).

Преимуществом вариантов осуществления настоящего изобретения является то, что используемый метод ЭПР не использует полость. Преимуществом является использование метода и системы, имеющих отношение к системам in vivo (в живом организме).

Основной принцип вариантов осуществления настоящего изобретения будет дополнительно описан ниже, причем будут использованы некоторые математические соображения, которые могут пояснить основной принцип. Тем не менее, варианты осуществления настоящего изобретения не ограничены этими математическими/теоретическими соображениями, причем последние приведены только в качестве возможного способа объяснения преимуществ способов и систем согласно настоящему изобретению.

Принцип измерения, предложенный настоящим изобретением, основан на нелинейном поведении магнитной частицы и/или парамагнитной частицы в приложенном магнитном поле B₀, описанном теорией Ланжевена, и реакции электронного парамагнитного резонанса на магнитное РЧ поле.

Если магнитная частица и/или парамагнитная частица помещена в статическое магнитное поле B₀, она будет выровнена в соответствии с этим полем B₀. Если частица затем дополнительно подвергается воздействию РЧ поля B₁(t), ориентированного ортогонально статическому полю B₀ и имеющего частоту f_B1 (выбранную равной или почти равной ларморовой частоте f_L исследуемой частицы, например, Fe, в указанном статическом поле B₀), произойдет прецессия магнитного вектора M железных частиц относительно оси магнитного поля B₀. Это явление само по себе известно в уровне техники и проиллюстрировано на фиг. 4, на которой черным вектором M обозначен вектор M намагниченности магнитной частицы, парамагнитной частицы, который вращается вокруг оси Z с угловой скоростью ω_L, характерной для каждого атома. В идеальном варианте мощность, приложенная к катушке T_x, является максимальной, так что угол φ становится равным 90°.

Однако если воздействуют не постоянным магнитным полем Bo, а изменяющимся во времени магнитным полем Bo(t), например, полем B₀(t), то изменится не только ориентация вектора М намагниченности, но и его абсолютная величина. Изменение абсолютной величины может быть описано разложением в степенной ряд (уравнение [1]), которое является комбинированным результатом функций Ланжевена и резонанса ЭПР, и может быть выражено как:

где

Изменение абсолютной величины вектора M намагниченности можно наблюдать (во временной области), используя измерительный элемент, в виде модулированного сигнала и можно описать математически как:

где — сквозной сигнал, который является подверженной затуханию и сдвигу фаз (φ) версией РЧ сигнала, — продолжительность модуляции, например, продолжительность амплитудной модуляции.

Уравнение [2] представляет собой амплитудно-модулированный сигнал во временной области, который имеет частотный спектр, как показано на фиг. 6. Изобретатель демонстрирует, что мощность и/или напряжение первых спектральных составляющих первой нижней боковой полосы частот LSB (на частоте f_B1-f_BO) и мощность или напряжение первой спектральной составляющей первой верхней боковой полосы частот USB (на частоте f_B1+f_BO) связаны с количеством магнитных частиц, парамагнитных наночастиц оксида железа в заданных среде и объеме. Более того, эта связь линейна, т.е. в целом мощность и/или напряжение нечетных спектральных составляющих (f_B1±nf_BO, где n=1, 3, 5,...) LSB или USB пропорциональны количеству железных элементов в образце, который был измерен.

Далее варианты осуществления способа и системы согласно настоящему изобретению описаны более подробно.

На фиг. 1 изображена блок-схема варианта осуществления способа согласно настоящему изобретению, и на фиг. 2 изображена структурная схема системы согласно варианту осуществления настоящего изобретения. Предположим, что предоставлен объем 2, содержащий неизвестную сумму определенных парамагнитных частиц (например, оксида железа), и что предстоит определить сумму железа в объеме. (Сумма или количество могут быть выражены как масса, концентрация, число клеток или другим подходящим образом).

Ссылаясь на фиг. 1 и фиг. 2, на первом этапе 310 первым магнитным полем B₀(t), имеющим частоту f_B0 (например, приблизительно 200 Гц) и ориентированным в первом направлении, воздействуют на объем 2. Абсолютная величина поля может составлять, например, 10,7 мТл (для f_B1=300 МГц). Согласно вариантам осуществления настоящего изобретения первое магнитное поле, таким образом, является изменяющимся во времени магнитным полем. Частота f_Bo может находиться в диапазоне от нескольких Гц до более чем 100 кГц. Более высокие частоты имеют преимущество, поскольку шум в приемниках в основном подвержен поведению 1/f, однако эта частота не может стать слишком высокой, потому что частицы имеют конечное время релаксации, т.е. частицы могут подвергаться изменению только до определенной частоты. Также существует ограничение, которое связано с удельным коэффициентом поглощения (SAR), который становится важным в случае воздействия на животных и людей. SAR пропорционален квадрату амплитуды и частоты поля.

На втором этапе 320 вторым магнитным полем B₁(t), ориентированным ортогонально полю B₀ и имеющим частоту f_B1, по существу равную ларморовой частоте исследуемой частицы (например, железа), одновременно воздействуют на объем 2. Частота f_B1=f_L может составлять, например, 300 МГц. В качестве примера, при использовании Rienso^® напряженность поля может быть значительно ниже, вплоть до 7 мТл в случае возбуждения при 300 МГц. Согласно приложенным первому и второму магнитным полям B₀ и B₁ магнитная частица, например, парамагнитные частицы, будет проявлять намагниченность M, которая является комбинацией двух эффектов: первый эффект может быть описан уравнениями Ланжевена, а второй эффект может быть описан поглощением ЭПР. Это проиллюстрировано на фиг. 3. Как можно увидеть на фиг. 3, измеренный сигнал прямо показывает комбинацию влияний ЭПР и уравнений Ланжевена. Метод и система также позволяют измерить эффекты гистерезиса частиц. Метод и система таким образом позволяют выделить большое количество информации о поведении частицы.

На третьем этапе 330 этот сигнал M(t) намагниченности измеряют с помощью измерительного элемента. Измеренный сигнал модулируют в соответствии с изменяющимся во времени первым магнитным полем, которое используется.

На четвертом этапе 340 определяют (например, рассчитывают) по меньшей мере одну частотную составляющую (f_B1+nf_B0, где n=1), а факультативно полный частотный спектр (f_B1±nf_B0, где n=1, 3, 5,...) сигнала. По меньшей мере одна частотная составляющая может быть определена, например, посредством анализатора спектра или другими средствами, способными осуществить (дискретное) преобразование Фурье, такими как, например, компьютерная программа или соответствующим образом запрограммированный цифровой сигнальный процессор (ЦСП) или программируемая пользователем вентильная матрица (ППВМ). Пример такого спектра показан на фиг. 6, на которой изображен основной пик на 300 МГц и некоторое количество меньших пиков слева и справа от основного пика (на расстояниях, которые кратны 200 Гц в данном примере).

Наконец, на пятом этапе 350 рассчитывают количество железа на основе мощности и/или напряжения по меньшей мере одной частотной составляющей f_B1+nf_B0, где n=1. В одном примере расчет может быть основан на мощности первой верхней боковой полосы частот P_{1_USB} на f_B1+f_Bo и/или мощности первой нижней боковой полосы частот P_{1_LSB} на f_B1-f_Bo, которые связаны с массой магнитной наночастицы и/или парамагнитной наночастицы, присутствующей в объеме 2. Предпочтительно брать частотные составляющие f_B1+f_Bo или f_B1-f_Bo, которые имеют максимальную мощностную составляющую. Тем не менее также могут быть использованы другие частотные составляющие, такие как, например, f_B1±nf_B0, где n=3.

Полученный результат может быть, например, оценен на основе теоретически ожидаемых результатов посредством сравнения со способом калибровки с использованием справочных таблиц, с использованием алгоритма,... В некоторых вариантах осуществления, в которых используется калибровка, мощность по меньшей мере одной частотной составляющей, например, пики в P_{1_USB} и/или P_{1_LSB} известного образца, например, образца Rienso^® A (далее используемого в виде сокращения Rie A с 4500 мкг Fe), может быть использована как опорное значение. В таких случаях может быть определена сумма (например, количество, или масса, или концентрация) магнитных частиц, например, парамагнитных частиц, присутствующих в неизвестном экземпляре, как будет ясно из следующих результатов экспериментов.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения способ включает фазу калибровки. До начала измерения преимущественно может быть выполнена стартовая последовательность операций, включающая этап калибровки, результатом которой является предел оптимального обнаружения. Пример такой последовательности показан на фиг. 17, на которой изображены включение системы, инициализация системы и, после подготовки системы, фаза калибровки, которая впоследствии приводит к готовности системы к измерению.

Во время инициализации системы индивидуальным компонентам присваиваются их верные значения, так что правильный сигнал применяется там, где нужно.

После подготовки системы, на этапе калибровки образец без наночастиц помещают в измерительную зону и изменяют фазу B₁. Этот сдвиг фаз может быть выполнен цифровыми способами, аналоговыми способами или комбинацией. Целью является установление оптимальной точки (OТ) так, чтобы принятые мощность или напряжение в P_{1_USB} (или P_{1_LSB}) были сведены к минимуму, т.е. как можно ближе к минимальному уровню шума системы. Пример фазовой оптимизации изображен на фиг. 18. Этот этап калибровки повышает чувствительность системы (т.е. предел обнаружения), а также точность и четкость итогового результата. Этот этап калибровки особенно важен в неортогональной системе катушек, т.е. той, в которой катушки T_x, R_x и катушка Гельмгольца не являются электрически ортогональными. Следует отметить, что оптимальная точка чувствительна к (температурному) дрейфу, для получения наиболее точных результатов температурный дрейф необходимо минимизировать, и этап калибровки необходимо повторять на регулярной основе. Как только калибровка выполнена, система готова для измерений.

Во втором аспекте настоящее изобретение также относится к системе для определения количества магнитных частиц, например, парамагнитных частиц, в объекте. Такая система может быть преимущественно приспособлена для осуществления способа, описанного в первом аспекте, но не ограничивается этим. Система согласно вариантам осуществления содержит первый источник сигнала и первый элемент, индуцирующий магнитное поле, например, катушку, для генерации первого магнитного поля (B₀) и воздействия им на указанный объем для намагничивания указанных магнитных частиц, например, парамагнитных частиц, причем первое магнитное поле (B₀) является изменяющимся во времени полем, имеющим первую абсолютную величину и первую частоту (f_B0). Система также содержит второй источник сигнала и второй элемент, индуцирующий магнитное поле, например, катушку, выполненные с возможностью одновременного воздействия на указанный объем вторым магнитным полем (B₁), ортогональным первому магнитному полю (B₀) и имеющим частоту f_B1, равную ларморовой частоте (f_L) указанных магнитных частиц, например, парамагнитных частиц, для вызова прецессии намагниченных частиц. Система также содержит устройство измерения, например, катушку, для измерения результирующей намагниченности, причем результирующая намагниченность (M) модулируется изменяющимся во времени полем, например, модулируется по амплитуде. Система дополнительно содержит процессор, запрограммированный на определение по меньшей мере одной частотной составляющей f_B1+nf_B0, где n=1, или f_B1-nf_B0, где n=1, результирующей намагниченности и дополнительно запрограммирован на расчет мощности по меньшей мере одной частотной составляющей результирующей намагниченности и на определение из указанной мощности количества магнитных частиц, например, парамагнитных частиц, заключенных в объеме. Устройство измерения может быть любым подходящим датчиком, позволяющим осуществлять измерение намагниченности.

На фиг. 11 изображен частотный спектр, рассчитанный с применением быстрого преобразования Фурье. Для настоящего примера использовали программное средство Matlab 2012b. Сигнал был измерен с использованием подхода субдискретизации или полосовой дискретизации, при котором использовалась дискретизация АЦП со скоростью 75 Msps (миллионов отсчетов в секунду). В конкретном примере были использованы уже существующее решение для ЦАП/АЦП FMC (мезонинный модуль ППВМ) карты (FMC176) и высокопроизводительная карта (PC720) с функциями усовершенствованной цифровой обработки сигналов и множества входов/выходов. Использованные особые кабели обуславливают особые потери, что приводит к как можно меньшим различиям для разных измерений, как можно увидеть в эксперименте, изображенном на фиг. 11, и эксперименте, описанном в таблице 2.

На фиг. 12 изображена система, примененная для измерения частотного спектра, изображенного на фиг. 11. Время, необходимое для проведения измерений, зависит от концентрации частиц, при этом более низкие концентрации требуют большего времени измерения. В проведенных экспериментах типичным временем измерения в течение эксперимента было 25—60 секунд.

Приведенная в качестве примера система, показанная на фиг. 12, иллюстрирует некоторые стандартные и необязательные компоненты системы согласно варианту осуществления настоящего изобретения. Система содержит блок 1210 генерации магнитного поля B₀. Обычно такой блок может содержать генератор колебаний и источник магнитного поля B₀. Генератор колебаний может быть снабжен общим сигналом синхронизации в качестве опорного сигнала. Генератор колебаний может быть отдельным блоком или он может быть частью источника B₀. Система также содержит блок 1220 катушек, в котором на катушку Гельмгольца подается сигнал магнитного поля из блока генерации B₀, представлена передающая катушка и представлен измерительный элемент. Там же расположены держатель образца и образец. Блок катушек обычно может иметь экранированную оболочку и может быть выполнен таким образом, чтобы представлять собой среду с регулируемой температурой. Система также содержит РЧ блок 1230, в котором представлены блок передачи для управления передающей катушкой и блок приемника для управления измерительным элементом. Система дополнительно содержит блок 1240 обработки сигналов, выполненный с возможностью генерации сигналов, получения данных и цифровой обработки сигналов. На блок 1240 обработки сигналов обычно может подаваться тот же опорный сигнал синхронизации, который подается на генератор колебаний. Блок 1240 обработки сигналов также может содержать срабатывающий элемент для связывания сигнала генератора колебаний с полученными результатами. Блок 1240 обработки сигналов обычно также содержит один или более аналого-цифровых преобразователей и/или цифроаналоговых преобразователей. Он дополнительно содержит блок ППВМ и/или цифровой обработки сигналов, блок памяти с ОЗУ типа FIFO («первым пришел — первым ушел») и возможным встроенным программным обеспечением. Блок 1240 обработки сигналов может содержать датчик мощности для измерения мощности с целью управления и/или перенаправления приложенной мощности на передающую катушку. Шина, например высокоскоростная шина, может быть использована для предоставления связи с вычислительной системой. В такой вычислительной системе могут быть предоставлены традиционные компоненты, такие как материнская плата, процессор, память, такая как оперативное запоминающее устройство. Также может быть предоставлена память в виде твердотельного накопителя или память в виде жесткого диска. Могут также присутствовать другие компоненты, такие как устройство ввода, такое как клавиатура, устройство вывода, такое как экран, и видеокарта.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения блок приемника может быть блоком гетеродинного приемника. В приемнике на основе гетеродина сигналы на частоте f_B1+nf_B0 и f_LO смешиваются, образуя суммарную частоту (f_B1±nf_B0+f_LO) и разностную частоту (f_B1±nf_B0-f_LO), причем используется только одна из двух, т.е. f_B1±nf_B0-f_LO=f_IF±nf_B0 (f_IF равняется промежуточной частоте), а другая отфильтровывается. В системе на основе гетеродина спектральные составляющие преобразуются с понижением частоты относительно f_IF. Сигнал IF оцифровывается с использованием АЦП (аналого-цифрового преобразователя). Частота f_s дискретизации АЦП выбирается с соблюдением условия соответствия теореме дискретизации Найквиста-Шеннона, т.е. не менее чем удвоенная верхняя частота среза. Пример гетеродинного приемника изображен на фиг. 13, и соответствующий частотный спектр изображен на фиг. 14.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения блок приемника может быть системой субдискретизации. В системе субдискретизации сигнал B₁ оцифровывается с частотой дискретизации ниже частоты дискретизации Найквиста. В случае системы, описанной в патенте, частота дискретизации взята такой, что f_s=f_B1/N. Типичное значение для N=4, f_s=75 Msps. В этом случае f_B1±nf_B0 преобразована с понижением частоты до нулевой, и спектральные составляющие ±nf_B0 относительно f_B1 после преобразования с понижением частоты расположены относительно нулевого значения. Вследствие использования узкополосного полосового фильтра, гармоники B1 являются значительно подавленными перед отправкой сигнала на АЦП. Пример приемника на основе субдискретизации изображен на фиг. 15, и соответствующий частотный спектр изображен на фиг. 16. На фиг. 19 изображено измеренное количество железа с использованием приемника на основе субдискретизации.

Варианты осуществления настоящего изобретения могут содержать генераторы градиента магнитного поля, приспособленные для целей визуализации и/или объемной визуализации. Такие варианты осуществления могут дополнительно содержать устройство обработки, приспособленное для комбинирования обнаруженных сигналов в виде представлений изображений и/или представлений объемных изображений испытуемого объекта.

В качестве иллюстрации, которой варианты осуществления настоящего изобретения не ограничиваются, в одном примере визуализация может быть осуществлена посредством индуцирования градиента поля в отношении образца. Например, в одномерном случае при воздействии градиентом поля (например, 0 → 10 мТл) на образец (например, с полем зрения в 2 см) спины будут давать различную реакцию в зависимости от их позиции (в соответствии с уравнением Ланжевена). Результатом воздействия различными градиентами поля (например, 0 → 5 мТл, 10 → 0 мТл,...,0 → -10 мТл, -10 → 0 мТл, 0 → -5 мТл) будет набор уравнений, позволяющий выделить концентрации в каждой из индивидуальных позиций. Последнее может быть расширено до 2 или 3 измерений. В другом примере условие резонанса создано только в одной из позиций — ±10 мТл в одном месте и 0 мТл во всех остальных местах.

Эксперимент

На фиг. 5 изображен экспериментальный набор устройств для демонстрации принципа работы. Первая экранированная и терморегулируемая камера 71 содержит опорный осциллятор для генерации стабильной опорной частоты (f_ref обычно равняется 10 МГц). Следует отметить, что работа в асинхронном режиме также возможна. Однако при работе в асинхронном режиме система становится чувствительной к дрейфу, т.е. дрейфу между полем B₀ и полем B₁, а также к температурному дрейфу. Работа в асинхронном режиме приведет к меньшей чувствительности, так что можно отдать предпочтение работе в синхронном режиме. Катушка R_x может быть ориентирована в соответствии с любой подходящей ориентацией. Максимальная чувствительность достигается при ориентации катушки R_x перпендикулярно катушке T_x.

Та же камера 71 дополнительно содержит генератор колебаний для генерации стабильного синусоидального сигнала напряжения (в примере — однотонный при f_Bo=200 Гц). Стабильная опорная частота f_ref применяется в отношении источника РЧ сигнала во второй камере 74 для генерации синусоидального сигнала на ларморовой частоте (в примере — однотонный при f_L=f_B1=300 МГц). После усиления с малым уровнем шума и фильтрации этот сигнал отправляется на РЧ катушку T_x в экранированной и терморегулируемой камере 73 возбуждения. Эта камера также содержит катушку Гельмгольца для генерации изменяющегося во времени магнитного поля B₀(t). Это достигается посредством использования изменяющегося во времени тока i(t), имеющего частоту f_BO, производимого управляемым напряжением источником тока (VCCS), находящимся в экранированной и терморегулируемой камере 72 VCCS. Этот управляемый напряжением осциллятор использует стабильное напряжение и сигнал опорного осциллятора, генерируемый в первой камере 71. Магнитное поле B₁(t), генерируемое РЧ катушкой T_x, и магнитное поле B₀(t), генерируемое катушкой Гельмгольца, ориентированы ортогонально друг другу. Третья катушка, обозначенная как РЧ катушка R_x, также находится в экранированной и терморегулируемой камере 73 возбуждения для измерения сигнала результирующей намагниченности, исходящего из объема, содержащего подлежащий измерению образец. Выход этой РЧ катушки R_x направлен на этап 75 усиления с малым уровнем шума и фильтрации и на анализатор 76 сигналов. В этом эксперименте анализатор спектра обычно имеет высокочастотный тракт гетеродинного приемника.

Образец расположен внутри катушек T_x и R_x, обе из которых вместе с образцом расположены внутри катушки Гельмгольца, причем все они расположены в экранированной и терморегулируемой камере 73 возбуждения.

В эксперименте сначала «раствор Rienso^® A или Rie A» (количество Fe 4500 мкг, растворенное в 150 мкл воды) был помещен в камеру возбуждения, f_B1 была установлена равной 300 МГц, B₀ имело синусоидальное колебание с эффективным значением B₀=10,7 мТл и f_B0=200 Гц. На фиг. 6 изображен сигнал, который можно увидеть на анализаторе 76 сигналов, показывающем некоторое количество пиков (именуемых также боковыми полосами частот), сосредоточенных вокруг значения в 300 Гц на расстояниях, кратных 200 Гц. Самый высокий пик соответствует ларморовой частоте, примененной в отношении объема посредством первой катушки, в то время как остальные пики вызваны взаимодействием с парамагнитными наночастицами испытуемого экземпляра.

На фиг. 7 показан тот же спектр, что и на фиг. 6, но в увеличенном масштабе на полосе частот от приблизительно (300 МГц - 100 Гц) до приблизительно (300 МГц + 500 Гц). Мощность f_B1+nf_B0, где n=1 (отмеченная стрелкой), была измерена и взята в качестве опорного значения для массы Fe в 4500 мкг (содержащейся в Rie A). Как описано выше, также могла быть использована мощность при f_B1-nf_B0, где n=1.

После замены образца «Rie A» образцом «раствор Rienso^® L или RieL» (содержащим 2,1973 мкг Fe) и повторения измерения был получен спектр согласно фиг. 8. (Следует отметить, что горизонтальные шкалы на фиг. 7 и фиг. 8 являются различными). Эксперимент был повторен также для других образцов Rienso^® с разными растворами, при этом его результаты приведены в таблице 1 ниже.

Как видно, каждый образец раствора был измерен три раза (обозначено под заголовком Измерено I, II, III). Для каждого образца была измерена мощность (в дБм) первой верхней боковой полосы частот (спектральная составляющая P_{1_USB}), а затем она была преобразована в значение напряжения.

ТАБЛИЦА 1 (значения измерений)

Затем, как показано в таблице 2, было рассчитано (как в логарифмическом, так и в линейном масштабе) среднее значение (обозначенное как μ) трех измерений, а также было рассчитано среднеквадратическое отклонение (обозначенное как σ). Значение образца Rienso^® A было принято в качестве опорного (что означает: мощность, равная 0,2518 Vpp, соответствует массе, равной 4500 мкг Fe).

ТАБЛИЦА 2

В этих измерениях была измерена только мощность спектральной составляющей P_{1_USB} (при f_B1+nf_B0, где n=1), но также можно было использовать мощность спектральных составляющих при f_B1±nf_B0, где n равняется нечетному числу.

Например, для определения количества образца Rie B магнитные поля 200 Гц и 300 МГц, описанные выше, могут быть применены снова, и может быть произведено измерение результирующей намагниченности, и может быть определена мощность P_{1_USB} (при f_B1+nf_B0, где n=1) спектра указанной намагниченности, в результате чего получают значение Vpp=0,1295, а затем для определения количества железа в образце Rie B используют следующий расчет: 4500 мкг x (0,1295/0,2518) = 2314,084 мкг, что является хорошим приближением фактической массы, равной 2250 мкг. Относительная погрешность измерения (2314-2250)/2250 = приблизительно 2,8%. Масса других образцов измерена и рассчитана таким же образом. (Следует отметить, что приведенные выше расчеты не оптимизированы для точности, а лишь для демонстрации возможности осуществления способа).

На фиг. 10 изображено графическое представление фактического содержания Fe и измеренного содержания Fe с использованием вариантов осуществления настоящего изобретения для образцов Rie от A до L. Как можно увидеть, результаты довольно точны в относительно большом диапазоне (от 4500 мкг до 2,19 мкг), который составляет более трех порядков величины.

Предполагается, что при данных высокой чувствительности и большом динамическом диапазоне этот метод измерения может быть также использован для визуализации, например, органов пациента, после введения жидкости, содержащей наночастицы оксида железа. В еще одном аспекте варианты осуществления настоящего изобретения также относятся к реализуемым с помощью компьютера способам для осуществления по меньшей мере части способов, указанных выше. Способы могут быть реализованы в вычислительной системе. Они могут быть реализованы в виде программного обеспечения, аппаратного обеспечения или их комбинации. Такие способы могут быть приспособлены для выполнения на компьютере автоматизированным и/или автоматическим способом. В случае реализации или частичной реализации в виде программного обеспечения, такое программное обеспечение может быть приспособлено для запуска на подходящем компьютере или компьютерной платформе, основанных на одном или более процессорах. Программное обеспечение может быть приспособлено для использования с любой подходящей операционной системой, такой как, например, Windows, Linux или любая другая операционная система. Вычислительные средства могут содержать средства обработки или процессор для обработки данных. Согласно некоторым вариантам осуществления средства обработки или процессор могут быть приспособлены для определения количества магнитных частиц, например, парамагнитных частиц, заключенных в объеме согласно любому из способов, описанных выше. Помимо процессора, вычислительная система может дополнительно содержать систему памяти, включая, например, ПЗУ или ОЗУ, систему вывода, такую как, например, CD-ROM или привод DVD, или средства для вывода информации по сети. Также могут быть предусмотрены традиционные компьютерные компоненты, такие как, например, клавиатура, дисплей, указывающее устройство, порты ввода и вывода и т.д. Передача данных может обеспечиваться по шинам передачи данных. Память вычислительной системы может содержать набор инструкций, которые при выполнении в вычислительной системе приводят к реализации части или всех стандартных этапов способов, изложенных выше, и, необязательно, необязательных этапов, изложенных выше. Полученные результаты могут быть выведены с помощью средств вывода, таких как, например, плоттер, принтер, дисплей, или в качестве выводных данных в электронном виде.

Дополнительный аспект вариантов осуществления настоящего изобретения охватывает компьютерные программные продукты, воплощенные в устройстве хранения, хранящем машиночитаемый код для исполнения на вычислительном устройстве, компьютерные программные продукты как таковые, а также носитель данных, такой как DVD, или CD-ROM, или запоминающее устройство. Аспекты вариантов осуществления дополнительно охватывают передачу компьютерного программного продукта по сети, такой как, например, локальная сеть или глобальная сеть, а также соответствующую ей передачу сигналов.

Группа изобретений относится к области определения параметров магнитных частиц. Способ определения количества магнитных частиц, заключенных в объеме, включает этапы, на которых осуществляют воздействие первым изменяющимся во времени магнитным полем B₀(t), имеющим первую абсолютную величину и первую частоту f_Bo, на указанный объем и одновременное воздействие вторым изменяющимся во времени магнитным полем B₁(t), не параллельным первому магнитному полю B₀(t), чтобы вызвать прецессию намагниченных частиц. Второе магнитное поле является РЧ полем, имеющим вторую частоту f_B1, равную ларморовой частоте f_L указанного конкретного элемента. После этого измеряют результирующую намагниченность M(t), исходящую из объема и модулируемую изменяющимся во времени полем, и определяют по меньшей мере одну частотную составляющую f_B1±nf_B0, где n=1, 3, 5,..., результирующей намагниченности. Рассчитывают мощность и/или напряжение по меньшей мере одной частотной составляющей и на их основе определяют количество магнитных частиц, заключенных в объеме. Технический результат – повышение точности подсчета магнитных частиц в объекте контроля. 3 н. 12 з.п. ф-лы, 19 ил.

1. Способ определения количества магнитных частиц, заключенных в объеме, включающий следующие этапы:

a) воздействие первым магнитным полем (B₀) на указанный объем для намагничивания указанных магнитных частиц, причем магнитное поле (B₀) является изменяющимся во времени полем, имеющим абсолютную величину и частоту (f_B0);

b) одновременное воздействие на указанный объем вторым магнитным полем (B₁), не параллельным первому магнитному полю (B₀), для вызова прецессии магнитного момента намагниченных частиц, причем второе магнитное поле является РЧ полем, имеющим вторую частоту (f_B1), выбранную по существу равной ларморовой частоте (f_L) спинов электронов указанных магнитных частиц при воздействии на них первым магнитным полем (B₀);

c) измерение результирующей намагниченности (M), исходящей из объема, путем получения сигнала напряжения, который соответствует результирующей намагниченности, с использованием измерительного элемента и определение ее сигнала, причем результирующая намагниченность (M) модулируется изменяющимся во времени полем;

d) определение по меньшей мере одной частотной составляющей результирующей намагниченности f_B1±nf_B0, где n=1, 3, 5,... (т.е. n равняется нечетному числу), включая по меньшей мере составляющую f_B1±f_B0, путем осуществления дискретного преобразования Фурье в отношении сигнала, причем сигнал мощности и/или напряжения соответствует результирующей намагниченности, и

e) расчет мощности и/или напряжения по меньшей мере одной частотной составляющей f_B1±nf_B0, где n=1, 3, 5,... (т.е. n равняется нечетному числу), результирующей намагниченности и определение из указанных мощности и/или напряжения количества магнитных частиц, заключенных в объеме.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что определение по меньшей мере одной частотной составляющей f_B1±nf_B0, где n=1, 3, 5,... (т.е. n равняется нечетному числу), результирующей намагниченности включает определение частотного спектра результирующей намагниченности.

3. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что определение по меньшей мере одной частотной составляющей (f_B1±nf_B0, где n равняется нечетному числу, т.е. n=1, 3, 5,...) включает определение по меньшей мере частотной составляющей на частоте, равной разности второй частоты и первой частоты (f_B1-f_B0), или на частоте, равной сумме второй частоты и первой частоты (f_B1+f_B0).

4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что определение из указанных мощности и/или напряжения количества магнитных частиц, заключенных в объеме, включает определение количества на основе линейной зависимости между мощностью и/или напряжением указанной по меньшей мере одной спектральной составляющей и массой указанных магнитных частиц.

5. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что определение из указанных мощности и/или напряжения количества магнитных частиц, заключенных в объеме, включает сравнение указанных мощности и/или напряжения с опорными мощностью и/или напряжением, определенными для известного количества указанных магнитных частиц.

6. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что изменяющееся во времени первое магнитное поле является периодически изменяющимся во времени полем.

7. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что изменяющееся во времени первое магнитное поле имеет синусоидальное колебание.

8. Система для определения количества магнитных частиц, заключенных в объеме, содержащая:

a) первый источник сигнала и первый генерирующий магнитное поле элемент для генерации первого магнитного поля (B₀) и воздействия им на указанный объем для намагничивания указанных магнитных частиц, причем первое магнитное поле (B₀) является изменяющимся во времени полем, имеющим первую абсолютную величину и первую частоту (f_B0);

b) второй источник сигнала и второй генерирующий магнитное поле элемент, выполненные с возможностью одновременного воздействия на указанный объем вторым магнитным полем (B₁), не параллельным первому магнитному полю (B₀) и имеющим частоту (f_B1), равную или близкую к ларморовой частоте (f_L) указанных магнитных частиц, чтобы вызвать прецессию магнитного момента намагниченных частиц;

c) измеряющий намагниченность элемент для измерения результирующей намагниченности, причем результирующая намагниченность (M) модулируется изменяющимся во времени полем;

d) процессор, запрограммированный на определение по меньшей мере одной частотной составляющей результирующей намагниченности f_B1±nf_B0, где n=1, 3, 5,... (т.е. n равняется нечетному числу), включая по меньшей мере составляющую f_B1±f_B0, путем осуществления дискретного преобразования Фурье в отношении сигнала мощности и/или сигнала напряжения, соответствующего результирующей намагниченности, и дополнительно запрограммированный на расчет мощности и/или напряжения по меньшей мере одной частотной составляющей f_B1±nf_B0, где n=1, 3, 5,... (т.е. n равняется нечетному числу) результирующей намагниченности и на определение из указанных мощности и/или напряжения количества магнитных частиц, заключенных в объеме.

9. Система по п. 8, отличающаяся тем, что процессор дополнительно запрограммирован на определение по меньшей мере одной частотной составляющей по меньшей мере на частоте, равной разности второй частоты и первой частоты (f_B1-f_B0), или на частоте, равной сумме второй частоты и первой частоты (f_B1+f_B0).

10. Система по любому из пп. 8 или 9, отличающаяся тем, что система дополнительно содержит память для хранения опорных мощности и/или напряжения, определенных для известного количества указанных магнитных частиц, и процессор, запрограммированный на сравнивание определенных мощности или напряжения с опорными мощностью и/или напряжением для определения количества магнитных частиц, заключенных в объеме.

11. Система по любому из пп. 8-10, отличающаяся тем, что первый источник сигнала приспособлен для генерации периодически изменяющегося первого магнитного поля с частотой в диапазоне от почти нескольких Гц до 100 кГц.

12. Система по любому из пп. 8-11, отличающаяся тем, что процессор содержит средства для расчета частотного спектра результирующей намагниченности.

13. Система по п. 12, отличающаяся тем, что средства для расчета частотного спектра содержат средства для выполнения (дискретного) преобразования Фурье.

14. Система по любому из пп. 12-13, отличающаяся тем, что процессор содержит анализатор сигналов для определения мощности и/или напряжения по меньшей мере одной частотной составляющей в частотном спектре результирующей намагниченности.

15. Способ визуализации объекта, включающий применение способа определения количества магнитных частиц в заданном объеме по любому из пп. 1-7 во множестве позиций в объекте, причем определение производят после введения раствора, содержащего указанные магнитные частицы, в объект.