МЕСТНАЯ ДОСТАВКА КОМПОЗИЦИЙ ПО УХОДУ ЗА КОЖЕЙ, ИМЕЮЩИХ НИЗКИЙ PH Российский патент 2020 года по МПК A61K8/73 A61K8/37 A61K8/36 A61K8/34 A61Q19/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к композициям с низким pH для местного применения в отношении кожи. Они содержат буферное средство, имеющее pKa от приблизительно 2,8 до приблизительно 4,2, и косметически приемлемый активный ингредиент, имеющий pKa в пределах приблизительно 1 единицы относительно pKa буферного средства. Композиция имеет pH от приблизительно 3,3 до приблизительно 4 и буферную емкость по меньшей мере приблизительно 0,15. Также предусмотрен способ увеличения местной доставки косметически приемлемого активного ингредиента, имеющего pKa от приблизительно 2,8 до приблизительно 4.

Предпосылки создания изобретения

Гиалуроновая кислота или гиалуронан (HA) представляет собой встречающийся в природе высокомолекулярный полисахарид, состоящий из чередующихся моносахаридных единиц N-ацетил-D-глюкозамина и D-глюкуроновой кислоты, связанных чередующимися [бета] 1-3 глюкуронидными и [бета] 1-4 глюкозамидными связями. Это часто встречающийся в организме гликозаминогликан (GAG). Молекулярный вес линейной гиалуроновой кислоты, как правило, находится в пределах диапазона от 50000 до 8000000 или более. Гиалуроновая кислота присутствует в хряще, синовиальных жидкостях и ткани кожи. Она играет некоторую роль в нескольких биологических процессах в организме, таких как увлажнение и смазывание тканей, и используется для лечения нарушений, связанных с синовиальными соединениями, ускорения заживления ран и образования сосудов.

Гиалуроновая кислота также широко применяется в лечении кожи. Коммерчески доступные косметические композиции часто содержат линейную гиалуроновую кислоту в качестве увлажняющего средства. Однако применимость линейной гиалуроновой кислоты иногда ограничена тем фактом, что она быстро расщепляется гиалуронидазой в организме.

Сшитая гиалуроновая кислота обеспечивает улучшенные механические свойства и время удержания in vivo. Например, HyaCare® Filler CL, коммерчески доступный от Evonik Industries AG, представляет собой разглаживающее средство против морщин, содержащее эмульсию "вода в масле", содержащую малые частицы сшитой гиалуроновой кислоты в носителе воды, этилгексилстеарата, полиглицерил-4-диизостеарата/полигидроксистеарата/себаката и изостеарата натрия. Hylasome® EG10, поставляемый Vantage Specialty Ingredients, является еще одним примером коммерчески доступной сшитой гиалуроновой кислоты для применения в уходе за кожей.

Гиалуроновая кислота также используется в коммерческих целях в качестве инъекционного наполнителя для устранения морщин и других признаков старения кожи. Однако инъекции, как правило, являются болезненными, в частности на лице, и должны вводится медицинском специалистом. Желательным была бы доставка гиалуроновой кислоты, в частности сшитой гиалуроновой кислоты, и других больших косметически приемлемых активных ингредиентов путем местного применения, которое является удобным и безболезненным. Однако роговой слой кожи млекопитающего представляет собой труднопреодолимый барьер для проникновения. Способность вещества, наносимого на поверхность кожи, проникать через кожу обратно пропорциональна толщине рогового слоя. Кроме того, проникновение сшитой гиалуроновой кислоты и других больших молекул в кожу еще больше усложняется из-за их размера. Большая полимерная структура, обеспечивающая гиалуроновую кислоту ее благоприятными эффектами, также усложняет ее местное применение.

На данный момент определены композиции и способы местной доставки гиалуроновой кислоты, в том числе сшитой гиалуроновой кислоты и других макромолекул. Конкретно, авторы настоящего изобретения обнаружили, что композиции с низким pH для местного применения, содержащие буферное средство, имеющее pKa от приблизительно 2,8 до приблизительно 4,2 и обеспечивающее буферную емкость по меньшей мере 0,15, предусматривают увеличенное проникновение гиалуроновой кислоты и других больших косметически приемлемых активных ингредиентов, имеющих pKa от приблизительно 2,8 до приблизительно 4, в кожу млекопитающего. Также предусмотрены способы увеличения местной доставки таких косметически приемлемых активных ингредиентов.

Краткое изложение сущности изобретения

В настоящем изобретении предусмотрена композиция для местного применения, содержащая: (a) буферное средство, имеющее pKa от приблизительно 2,8 до приблизительно 4,2; и (b) косметически приемлемый активный ингредиент, имеющий pKa в пределах приблизительно 1 единицы относительно pKa буферного средства; где композиция имеет pH от приблизительно 3,3 до приблизительно 4 и буферную емкость по меньшей мере приблизительно 0,15.

В настоящем изобретении также предусмотрена композиция для местного применения, содержащая: (a) гиалуроновую кислоту; (b) молочную кислоту; (c) стеарет-10; (d) дилаурат глицерина и (e) глицерин.

В настоящем изобретении дополнительно предусмотрен способ увеличения местной доставки косметически приемлемого активного ингредиента, имеющего pKa от приблизительно 2,8 до приблизительно 4, включающий местное применение косметически приемлемого активного ингредиента в композиции, имеющей pH от приблизительно 3,3 до приблизительно 4, буферную емкость по меньшей мере приблизительно 0,15, и содержащей буферное средство, имеющее pKa от приблизительно 2,8 до приблизительно 4,2.

В настоящем изобретении также предусмотрена композиция для местного применения, содержащая: (a) молочную кислоту; (b) стеарет-10; (c) дилаурат глицерина и (d) глицерин.

Подробное описание изобретения

Если не определено иное, все технические и научные термины, применяемые в настоящем документе, имеют общепринятое значение, понятное среднему специалисту в области, к которой относится настоящее изобретение. Все публикации, заявки на патенты, патенты и иные ссылки на внешние документы, упоминаемые в настоящем документе, включены в него с помощью ссылки.

Термин ʺбуферная емкостьʺ является хорошо известным химическим термином, ее определяют как количество молей кислоты или основания, необходимое для изменения pH раствора на 1, разделенное на изменение pH и объем буфера в литрах. Это безразмерная величина. Буфер препятствует изменениям в pH благодаря добавлению кислоты или основания, несмотря на потребление буфера.

В настоящем документе термин «местное применение» означает непосредственное нанесение на внешнюю поверхность кожи, кожу волосистой части головы или волосы или распределение по ним, например, руками или с помощью аппликатора, такого как салфетка, ролик или аэрозоль.

В настоящем документе термин «косметически приемлемый» означает, что ингредиенты, которые описывает термин, подходят для применения в контакте с тканями (например, кожей или волосами), не оказывая нежелательного токсического воздействия, не проявляя несовместимости, нестабильности, не вызывая раздражения, аллергической реакции или т.п.

В настоящем документе «косметически приемлемым активным средством» называется соединение (например, синтетическое соединение или соединение, выделенное из природного источника или натурального экстракта), оказывающее косметическое или терапевтическое воздействие на кожу или волосы, в том числе без ограничения средства против угревой сыпи, матирующие средства, противомикробные средства, противовоспалительные средства, противогрибковые средства, противопаразитарные средства, анальгетики наружного применения, солнцезащитные средства, фотозащитные средства, антиоксиданты, кератолитические средства, поверхностно-активные вещества, увлажнители, питательные вещества, витамины, средства, повышающие энергетический уровень, антиперспиранты, средства для сужения пор, дезодоранты, укрепляющие средства, противомозольные средства и средства для кондиционирования волос и/или кожи.

Композиции согласно настоящему изобретению подходят для лечения признаков старения кожи. В настоящем документе термин «признаки старения кожи» относится к наличию складок и морщин, потере эластичности, неровному тону кожи и пятнистости. В особенно предпочтительном варианте осуществления признаком старения является наличие складок и морщин и/или потеря эластичности.

В настоящем документе термин «лечение признаков старения кожи» относится к снижению, ослаблению, предотвращению, исправлению или устранению наличия описанных выше признаков старения кожи.

В настоящем документе термин «морщина» включает тонкие складки, тонкие морщины или глубокие морщины. К примерам морщин относятся без ограничения тонкие складки вокруг глаз (например, «гусиные лапки»), морщины на лбу и щеках, межбровные складки и мимические складки вокруг рта.

В настоящем документе термин «потеря эластичности» относится к утрате эластичности или целостности структуры кожи или ткани, в том числе без ограничения обвисание, вялость и дряблость ткани. Потеря эластичности или целостности структуры ткани может являться результатом многих факторов, включая без ограничения заболевание, старение, гормональные изменения, механическую травму, отрицательное воздействие окружающей среды, либо результатом нанесения на ткань таких продуктов, как косметические средства или фармацевтические препараты.

В настоящем документе термин «неровный тон кожи» означает состояние кожи, связанное с диффузной или пятнистой пигментацией, которую можно рассматривать как гиперпигментацию, такую как поствоспалительная гиперпигментация.

В настоящем документе термин «пятнистость» означает состояние кожи, связанное с покраснением или эритемой.

В настоящем документе термин «косметическое средство» относится к веществу или препарату, улучшающему внешний вид, который сохраняет, восстанавливает, придает, имитирует или повышает физическую привлекательность или создает эффект повышения привлекательности или молодости, в особенности в отношении внешнего вида ткани или кожи.

В настоящем документе термин «косметически эффективное количество» означает количество физиологически активного соединения или композиции, достаточное для лечения одного или более признаков старения кожи, но достаточно низкое, чтобы не вызывать серьезных побочных эффектов. Косметически эффективное количество соединения или композиции изменяется в зависимости от конкретного состояния, лечение которого осуществляется, возраста и физического состояния конечного потребителя, степени тяжести состояния, лечение/предотвращение которого осуществляется, продолжительности лечения, характера других способов лечения, конкретного применяемого соединения или продукта/композиции, конкретного используемого косметически приемлемого носителя и других подобных факторов.

Композиции согласно настоящему изобретению также являются применимыми для обработки кожи, нуждающейся в увлажнении. В настоящем документе термин «кожа, нуждающаяся в увлажнении» означает кожу, которая характеризуется без ограничений недостатком увлажнения, недостатком секрета сальных желез, трещинами, сухостью, зудом, шелушением, ксеродермией, обезвоженностью, недостатком упругости, недостатком блеска, тусклостью или недостатком липидов.

Если не указано иное, процентная доля или концентрация указывается как процентная доля или концентрация по весу (т.е. % вес./вес.). Если не указано иное, все диапазоны приведены с учетом конечных точек, например, «от 4 до 9» включает конечные точки 4 и 9.

Композиция согласно настоящему изобретению содержит (a) буферное средство, имеющее pKa от приблизительно 2,8 до приблизительно 4,2, и (b) косметически приемлемый активный ингредиент, имеющий pKa в пределах приблизительно одной единицы pKa буферного средства.

Значение pH композиции предпочтительно составляет от приблизительно 3 до приблизительно 4. Значение pH композиции предпочтительно составляет от приблизительно 3,1 до приблизительно 3,5.

Косметически приемлемый активный ингредиент

Косметически приемлемый активный ингредиент имеет pKa в пределах приблизительно одной единицы относительно pKa используемого буферного средства. В одном варианте осуществления косметически приемлемый активный ингредиент имеет pKa в пределах приблизительно 0,7 единицы относительно pKa буферного средства.

В одном варианте осуществления косметически приемлемый активный ингредиент выбран из гликозаминогликанов, пептидов, аминокислот, видов крахмала, сахаров и других косметически приемлемых активных средств, имеющих pKa в диапазоне от приблизительно 2,8 до приблизительно 4.

Предпочтительно косметически приемлемый активный ингредиент содержит гликозаминогликан.

Например, косметически приемлемый активный ингредиент может содержать гиалуроновую кислоту. Гиалуроновая кислота может быть линейной, сшитой или представлять собой смесь линейной и сшитой гиалуроновой кислоты. Молекулярный вес гиалуроновой кислоты может варьировать по желанию от очень низкого молекулярного веса до очень высокого молекулярного веса.

В одном конкретном варианте осуществления косметически приемлемый активный ингредиент представляет собой или содержит сшитую гиалуроновую кислоту.

В еще одном варианте осуществления косметически приемлемый активный ингредиент содержит смесь линейной исшитой гиалуроновой кислоты.

Гиалуроновая кислота имеет pKa 2,9.

Коммерчески доступная сшитая гиалуроновая кислота, применимая в настоящем изобретении, представляет собой HyaCare® Filler CL от Evonik Industries AG. HyaCare® Filler CL представляет собой высококачественный биополисахарид, полученный путем ферментации, с высокой чистотой, который получают при помощи процесса в отсутствие растворителя. Он является идентичным содержащейся в коже гиалуроновой кислоте со средним молекулярным весом 700 кДа.

Еще одна коммерчески доступная сшитая гиалуроновая кислота, применимая в настоящем изобретении, представляет собой Hylasome® EG10, поставляемый Vantage Specialty Ingredients.

Сшитую гиалуроновую кислоту можно получить известным из уровня техники путем. Например, природные или синтетические источники линейной гиалуроновой кислоты могут быть сшиты при помощи ряда соединений, образующих поперечные связи, включая дивинилсульфон (DVS), формальдегид, полиангидриды, полиальдегиды, многоатомные спирты, карбодиимиды, эпихлоргидрин, простой диглицидиловый эфир этиленгликоля, простой диглицидиловый эфир бутандиола, простой полиглицидиловый эфир полиглицерина, полиэтиленгликоль, простой диглицидиловый эфир полипропиленгликоля, бис- или полиэпокси- соединения, образующие поперечные связи, такие как 1,2,3,4-диэпоксибутан или 1,2,7,8-диэпоксиоктан, или другие соединения, образующие поперечные связи, известные из уровня техники. Степень сшивания можно регулировать также известным из уровня техники путем.

Буферное средство и буферная емкость

Буферное средство имеет pKa от приблизительно 2,8 до приблизительно 4,2, предпочтительно от приблизительно 3,5 до приблизительно 4.

Буферное средство может, например, представлять собой молочную кислоту, гликолевую кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, винную кислоту, глюконовую кислоту или глюконолактон. Предпочтительно буферное средство представляет собой молочную кислоту.

Количество буферного средства в композиции является подходящим для обеспечения композиции буферной емкостью, большей чем приблизительно 0,15, или большей чем приблизительно 0,17, или большей чем приблизительно 0,25.

Как правило, композиция содержит от приблизительно 3 до приблизительно 12 или от приблизительно 4 до приблизительно 8 весовых процентов буферного средства.

Эмульсии

В одном варианте осуществления композиция представляет собой эмульсию, содержащую водную фазу, масляную фазу и неионную липидную фазу.

Водная фаза содержит воду.

Водная фаза также может содержать структурирующие средства, такие как карбомеры или другие загустители, например, ксантановую камедь, каррагиновую камедь, полиакрилат-13; полиизобутен; полисорбат-20; смеси полиакрилат-13/полиизобутилен/полисорбат-20 и т.п., в том числе их смеси.

Предпочтительно композиция содержит загуститель, и загуститель представляет собой сополимер гидроксиэтилакрилата и акрилоилдиметилтаурата натрия.

Масляная фаза содержит по меньшей мере одно косметически приемлемое масло.

В настоящем документе термин «масло» означает гидрофобный материал, который может способствовать сохранению баланса межмолекулярных сил для образования агрегатов мицелл или для ограничения их размера. Масла также служат в качестве мягчительных ингредиентов для благоприятного воздействия на растекаемость продукта, кожные ощущения и доставку гидрофобных активных ингредиентов, таких как без ограничения витамины D, E, K и A, а также фотозащитные фильтры.

Масла, обычно применимые в композиции, включают ряд масел на основе углеводородов, силиконы, производные жирных кислот, глицериды, растительные масла, производные растительных масел, сложные алкильные эфиры, сложные восковые эфиры, продукты переработки пчелиного воска, стерины и фосфолипиды, а также их комбинации в диапазоне от приблизительно 20 до 50% от общего веса композиции.

Подходящие углеводородные масла включают вазелин, минеральное масло, микрокристаллические воски, сквален и их комбинации.

Силиконовые масла включают диметикон, диметиконол, фенилдиметикон и циклические полисилоксаны и их комбинации. Силиконовые масла с вязкостью от приблизительно 0,5 до приблизительно 1000000 мм²/с (от приблизительно 0,5 до приблизительно 100000 сантистокс) при 25°C также могут быть применимыми в композиции.

Глицериды включают касторовое масло, подсолнечное масло, кокосовое масло и производные, растительные масла и производные, пальмовое масло, масло жожоба, масло ши, ланолин и их комбинации.

Масла сложных алкильных эфиров включают без ограничения сложные изопропиловые эфиры жирных кислот и сложные эфиры длинноцепочечных жирных кислот. Более предпочтительно, применимы следующие сложные алкильные эфиры: изопропилпальмитат, изопропилмиристат, миристилмиристат, изогексилпальмитат, децилолеат, изононилизононаноат и их комбинации.

Неионная липидная фаза содержит один или более неионных липидов, таких как сложные глицериловые моноэфиры, имеющие цепь жирной кислоты, содержащую от приблизительно 3 до приблизительно 50 атомов углерода и предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 18 атомов углерода; сложные глицериловые диэфиры, имеющие цепь жирной кислоты, содержащую от приблизительно 5 атомов углерода до приблизительно 25 атомов углерода и предпочтительно от приблизительно 10 атомов углерода до приблизительно 18 атомов углерода; алкоксилированные спирты; алкоксилированные алкилфенолы; алкоксилированные кислоты; алкоксилированные амиды; алкоксилированные производные сахара; алкоксилированные производные натуральных масел или восков; блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена; простой полиоксиэтиленовый эфир жирных кислот, имеющий цепь жирной кислоты, содержащую от приблизительно 10 атомов углерода до приблизительно 18 атомов углерода; стероиды; сложные эфиры жирных кислот спиртов, где жирная кислота имеет прямую или разветвленную цепь, содержащую от приблизительно 10 атомов углерода до приблизительно 20 атомов углерода, а спирт имеет прямую или разветвленную цепь, содержащую 1-10 атомов углерода; и их смеси, где алкоксилированные липиды являются алкоксилированными этиленоксидом или пропиленоксидом, более предпочтительно этиленоксидом.

Примеры подходящих сложных глицериловых моноэфиров включают без ограничения глицерилкапрат, глицерилкаприлат, глицерилкокоат, глицерилэрукат, глицерилгидроксистеарат, глицерилизостеарат, глицерилланолат, глицериллаурат, глицериллинолат, глицерилмиристат, глицерилолеат, глицерил-PABA, глицерилпальмитат, глицерилрицинолеат, глицерилстеарат, глицерилтиогликолят и их смеси, предпочтительными являются смеси с глицериллауратом и глицерилмиристатом.

Примеры подходящих сложных глицериловых диэфиров включают без ограничения глицерилдилаурат, глицерилдиолеат, глицерилдимиристат, глицерилдистеарат, глицерилсесквиолеат, глицерилстеаратлактат и их смеси, предпочтительными являются смеси с глицерилдилауратом и глицерилдимиристатом.

Примеры подходящих простых полиоксиэтиленовых эфиров жирных кислот включают без ограничения простой полиоксиэтиленцетиловый/стеариловый эфир, простой полиоксиэтиленхолестериновый эфир, полиоксиэтиленлаурат или -дилаурат, полиоксиэтиленстеарат или -дистеарат, простой полиоксиэтиленлауриловый или -стеариловый эфир и их смеси, где концевая группа полиоксиэтилена находится в диапазоне от приблизительно 2 до приблизительно 100 групп. Предпочтительные простые полиоксиэтиленовые эфиры жирных кислот включают простой полиоксиэтиленстеариловый эфир, простой полиоксиэтиленмиристиловый эфир и простой полиоксиэтиленлауриловый эфир, имеющий от приблизительно 3 до приблизительно 10 оксиэтиленовых единиц.

Примеры подходящих стероидов включают без ограничения холестерин, бета-ситостерол, бисаболол и их смеси.

Примеры подходящих сложных эфиров жирных кислот спиртов включают изопропилмиристат, алифатический изопропил-н-бутират, изопропил-н-гексаноат, изопропил-н-деканоат, изопропилпальмитат, октилдодецилмиристат.

Иллюстративные алкоксилированные спирты, применимые в качестве неионного липида в композициях согласно настоящему изобретению, имеют структуру, показанную в формуле I ниже:

R₅--(OCH₂CH₂)y--OH формула I,

где R₅ представляет собой разветвленную или неразветвленную алкильную группу, имеющую от приблизительно 6 до приблизительно 22 атомов углерода, и y равно от приблизительно 4 до приблизительно 100 и предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 100. Предпочтительный алкоксилированный спирт представляет собой соединение, где R₅ представляет собой лауриловую группу и y имеет среднее значение 23, который известен как лаурет 23 и доступен от ICI Americas, Inc., Уилмингтон, Делавэр, под торговым названием "BRIJ 35."

Еще один иллюстративный алкоксилированный спирт представляет собой этоксилированное производное ланолинового спирта. Ланолиновый спирт представляет собой смесь органических спиртов, полученных из гидролиза ланолина. Пример этоксилированного производного ланолинового спирта представляет собой ланет-10, который представляет собой простой полиэтиленгликолевый эфир ланолинового спирта со средним значением этоксилирования 10.

Еще один иллюстративный алкоксилированный спирт представляет собой простой полиоксипропилен-полиоксиэтиленовый алкильный эфир, например, PPG-12-бутет-16. Данный материал доступен от Amerchol Corp., Эдисон, Нью-Джерси, под торговым названием "UCON Fluid 50-HB-660."

Еще один тип неионных липидов включает алкоксилированные алкилфенолы, например, ноноксинол-14", и доступен под торговым названием "MAKON 14" от Stepan Company, Нортфилд, Иллинойс.

Еще один тип неионных липидов представляет собой алкоксилированные кислоты, которые представляют собой сложные эфиры кислоты, чаще всего жирную кислоту, с полиалкиленгликолем, например, PEG-8 лаурат.

Еще один тип неионных липидов включает алкоксилированные амиды, например, PEG-6 кокоамид.

Еще один тип неионных липидов включает алкоксилированные производные сахара, например, полисорбат-20, смесь сложных эфиров, представляющих собой лаурат, сорбита и ангидридов сорбита, состоящая главным образом из сложного моноэфира, конденсированного приблизительно 20 молями этиленоксида. Данный материал доступен под торговым названием "TWEEN 20" от ICI Americas, Уилмингтон, Делавэр.

Еще один пример алкоксилированного производного сахара, применяемого в композициях согласно настоящему изобретению, представляет собой PEG-20 метилглюкозы сесквистеарат, который представляет собой простой полиэтиленгликолевый эфир сложного сесквиэфира метилглюкозы и стеариновой кислоты, содержит в среднем 20 молей этиленоксида и доступен под торговым названием, "Glucamate SSE-20" от Amerchol Corp., Эдисон, Нью-Джерси.

Еще один тип неионных липидов включает алкоксилированные производные натуральных масел и восков. Примеры данного класса материала включают PEG-40 ланолин, PEG-40 касторовое масло и PEG-40 гидрогенизированное касторовое масло.

Еще один тип неионных липидов включает блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена, например, Poloxamer 101 и Poloxamer 182.

Предпочтительные неионные липиды включают простые полиоксиэтиленовые эфиры жирных кислот, сложные глицериловые диэфиры и их смеси. Более предпочтительные неионные липиды включают простой полиоксиэтиленстеариловый эфир, простой полиоксиэтиленмиристиловый эфир и простой полиоксиэтиленлауриловый эфир, глицерилдилаурат, глицерилдимистат, глицерилдистеарат и их смеси, причем каждый простой эфир имеет от приблизительно 5 до приблизительно 10 оксиэтиленовых единиц.

В одном из вариантов осуществления, где снижение раздражения кожи представляет собой проблему, предпочтительным является применение неионного липида, имеющего большее количество атомов углерода на гидрофильном фрагменте концевой группы, или, в качестве альтернативы, неионного липида, имеющего большее количество атомов углерода на гидрофобном фрагменте цепи жирной кислоты. Первое можно достичь путем увеличения количества атомов углерода в концевой группе, например, простого полиоксиэтилен-10-стеарилового эфира от приблизительно 10 атомов углерода до приблизительно 15-20 атомов углерода. Последнее можно достичь путем увеличения количества атомов углерода на хвосте жирной кислоты с 12 атомами углерода, например, сложных глицериловых диэфиров до значения от приблизительно 14 атомов углерода до приблизительно 16 атомов углерода.

Композиция согласно настоящему изобретению содержит от приблизительно 1 процента до приблизительно 10 процентов и предпочтительно от приблизительно 3 процентов до приблизительно 7 процентов неионного липида от общего веса композиции.

В предпочтительном варианте осуществления фаза неионного липида содержит воду, глицериддилаурат, стеарет-10 и глицерин.

В одном варианте осуществления композиция содержит гиалуроновую кислоту, молочную кислоту, стеарет-10, дилаурат глицерина и глицерин. Гиалуроновая кислота может представлять собой линейную гиалуроновую кислоту. Гиалуроновая кислота может представлять собой сшитую гиалуроновую кислоту. Гиалуроновая кислота может представлять собой смесь линейной и сшитой гиалуроновой кислоты.

В еще одном варианте осуществления композиция содержит молочную кислоту, стеарет-10, дилаурат глицерина и глицерин.

Композиции для местного применения

Композиции согласно настоящему изобретению используются для местного применения в отношении кожжи или волос человека. Соответственно, композиция может дополнительно содержать косметически приемлемый носитель для местного применения, который может составлять от приблизительно 50% до приблизительно 99,99% по весу композиции (например, от приблизительно 80% до приблизительно 99% по весу композиции). В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения косметически приемлемый носитель для местного применения предусматривает воду.

Композиции могут быть приготовлены в форме продуктов различных типов, которые включают без ограничения лосьоны, кремы, гели, палочки, аэрозоли, мази, очищающие жидкости и твердые бруски мыла, шампуни и кондиционеры для волос, средства фиксации волос, пасты, пены, порошки, муссы, кремы для бритья, салфетки, пластыри, гидрогели, пленкообразующие продукты, маски для лица и маски для кожи, пленки и средства декоративной косметики, такие как тональные кремы-основы и туши. Продукты данных типов могут содержать несколько типов косметически приемлемых носителей для местного применения, включая без ограничения растворы, суспензии, эмульсии, такие как микроэмульсии и наноэмульсии, гели, твердые вещества и липосомы. Ниже приведены неограничивающие примеры таких носителей. Специалист в данной области может составлять и другие носители.

Композиции, применимые в настоящем изобретении, можно составлять в виде растворов. Растворы, как правило, включают водный или органический растворитель (например, от приблизительно 50% до приблизительно 99,99% или от приблизительно 90% до приблизительно 99% косметически приемлемого водного или органического растворителя). Примеры подходящих органических растворителей включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, глицерин, 1,2,4-бутантриол, сложные эфиры сорбита, 1,2,6-гексантриол, этанол и их смеси.

Композиции, применимые в качестве объекта настоящего изобретения, можно составлять в виде раствора, содержащего мягчитель. Такие композиции предпочтительно содержат от приблизительно 2% до приблизительно 50% мягчителя(-ей). В настоящем документе термин «мягчители» означает материалы, применяемые для предотвращения или устранения сухости, например, путем предотвращения трансэпидермальной потери воды из кожи. Примеры мягчителей включают без ограничения перечисленные в International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, под ред. Pepe, Wenninger and McEwen, С. 2930-36 (The Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Assoc., Washington, D.C., 9th Edition, 2002) (далее «справочник ICI»). Примеры особенно подходящих мягчителей включают растительные масла, минеральные масла, сложные эфиры жирных кислот и т.п.

Из такого раствора можно приготовить лосьон. Лосьоны, как правило, содержат от приблизительно 1% до приблизительно 20% (например, от приблизительно 5% до приблизительно 10%) мягчителя(-ей) и от приблизительно 50% до приблизительно 90% (например, от приблизительно 60% до приблизительно 80%) воды.

Еще один тип продукта, который можно составить из раствора, представляет собой крем. Как правило, крем содержит от приблизительно 5% до приблизительно 50% (например, от приблизительно 10% до приблизительно 20%) мягчителя(-ей) и от приблизительно 45% до приблизительно 85% (например, от приблизительно 50% до приблизительно 75%) воды.

Композиция согласно настоящему изобретению может содержать воду или, альтернативно, композиция может быть безводной или может представлять собой мазь, не содержащую воды, но содержащую органические и/или силиконовые растворители, масла, липиды и воска. Мазь может содержать простую основу из животных или растительных масел или полутвердых углеводородов. Мазь может содержать от приблизительно 2% до приблизительно 10% мягчителя(-ей) и от приблизительно 0,1% до приблизительно 2% загустителя(-ей). Примеры загустителей включают без ограничения перечисленные в справочнике ICI, С. 2979-84.

Композиция может быть составлена в виде эмульсии. Если носитель для местного применения представляет собой эмульсию, то от приблизительно 1% до приблизительно 10% (например, от приблизительно 2% до приблизительно 5%) носителя для местного применения составляет(-ют) эмульгатор(-ы). Эмульгаторы могут быть неионными, анионными или катионными. Примеры эмульгаторов включают без ограничения перечисленные в справочнике ICI, С. 2962-71

Лосьоны и кремы могут быть составлены в виде эмульсий. Как правило, такие лосьоны содержат от 0,5% до приблизительно 5% эмульгатора(-ов). Такие кремы, как правило, содержат от приблизительно 1% до приблизительно 20% (например, от приблизительно 5% до приблизительно 10%) мягчителя(-ей); от приблизительно 20% до приблизительно 80% (например, от 30% до приблизительно 70%) воды и от приблизительно 1% до приблизительно 10% (например, от приблизительно 2% до приблизительно 5%) эмульгатора(-ов).

Препараты для ухода за кожей на основе одинарной эмульсии, такие как лосьоны и кремы типа «масло в воде» и «вода в масле», хорошо известны в косметической области и являются применимыми в качестве объекта настоящего изобретения. Композиции на основе многофазной эмульсии, такие как эмульсии типа «вода-в-масле-в-воде» или «масло-в-воде-в-масле», также являются применимыми в настоящем изобретении. В целом такие одинарные или многофазные эмульсии содержат воду, мягчители и эмульгаторы в качестве основных ингредиентов.

Композиции согласно настоящему изобретению также можно составлять в виде геля (например, водного, спиртового, водно-спиртового или масляного геля с применением подходящего(-их) гелеобразователя(ей)). Подходящие гелеобразователи для водных и/или спиртовых гелей включают без ограничения натуральные камеди, акриловую кислоту и акрилатные полимеры и сополимеры, производные целлюлозы (например, гидроксиметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу). Подходящие гелеобразователи для масел (таких как минеральное масло) включают без ограничения гидрогенизированный сополимер бутилена/этилена/стирола и гидрогенизированный сополимер этилена/пропилена/стирола. В таких гелях содержание таких гелеобразователей, как правило, составляет от приблизительно 0,1% до 5% по весу.

Композиции согласно настоящему изобретению также могут быть составлены в виде твердого состава (например, в виде палочки на основе воска, композиции брусков мыла, порошка или салфетки, содержащей порошок).

Композиции, применимые в настоящем изобретении, могут содержать, помимо вышеупомянутых компонентов, широкое разнообразие дополнительных растворимых в масле материалов и/или водорастворимых материалов, традиционно применяемых в композициях для применения на коже и волосах, с известными в данной области уровнями.

Дополнительные косметически приемлемые активные средства

В одном варианте осуществления композиция содержит дополнительное косметически приемлемое активное средство.

В одном варианте осуществления дополнительное средство выбрано без ограничения из группы, состоящей из гидроксикислот, пероксида бензоила, D-пантенола, октилметоксициннамата, октилсалицилата, гомосалата, авобензона, каротиноидов, ретиноидов, таких как ретинол и ретинилпальмитат, керамидов, полиненасыщенных жирных кислот, незаменимых жирных кислот, ферментов, ингибиторов ферментов, минеральных веществ, гормонов, таких как эстрогены, стероидов, таких как гидрокортизон, 2-диметиламиноэтанола, солей меди, таких как хлорид меди, пептидов, включая содержащие медь, кофермента Q10, аминокислот, таких как пролин, витаминов, лактобионовой кислоты, ацетил-кофермента А, ниацина, рибофлавина, тиамина, рибозы, переносчиков электронов, таких как NADH и FADH2, а также других растительных экстрактов, таких как алоэ вера, пиретрума, толокна, и их производных и смесей. Дополнительно косметически активное средство может обычно присутствовать в композиции согласно настоящему изобретению в количестве от приблизительно 0,001% до приблизительно 20% по весу композиции, например, от приблизительно 0,005% до приблизительно 10%, как например, от приблизительно 0,01 до приблизительно 5%.

Примеры витаминов включают без ограничения витамин А, витамины группы В, например, витамин B3, витамин B5 и витамин B12, витамин C, витамин K и различные формы витамина E, такие как альфа-, бета-, гамма- или дельта-токоферолы, или их смеси и производные.

Примеры гидроксикислот включают без ограничения гликолевую кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту, салициловую кислоту, лимонную кислоту и винную кислоту.

Примеры антиоксидантов включают без ограничения водорастворимые антиоксиданты, такие как сульфгидрильные соединения и их производные (например, натрия метабисульфит и N-ацетил-цистеин), липоевую кислоту и дигидролипоевую кислоту, ресвератрол, лактоферрин, а также аскорбиновую кислоту и производные аскорбиновой кислоты (например, аскорбилпальмитат и аскорбиловый полипептид). Растворимые в масле антиоксиданты, подходящие для применения в композициях согласно настоящему изобретению, включают без ограничения бутилированный гидрокситолуол, ретиноиды (например, ретинол и ретинилпальмитат), токоферолы (например, токоферол ацетат), токотриенолы и убихинон. Натуральные экстракты, содержащие антиоксиданты, подходящие для применения в композициях согласно настоящему изобретению, включают без ограничения экстракты, содержащие флавоноиды и изофлавоноиды, а также их производные (например, генистеин и диадзеин), экстракты, содержащие ресвератрол, и т.п. Примеры таких натуральных экстрактов включают экстракты виноградных косточек, зеленого чая, сосновой коры и прополиса.

Другие материалы

В композиции также могут присутствовать различные другие известные в данной области материалы. К ним относятся смачиватели, регуляторы pH, хелатообразователи (например, EDTA), ароматизаторы, красители и консерванты (например, парабены).

Такие композиции, а также составы и продукты, содержащие такие композиции согласно настоящему изобретению, могут быть получены с применением методологии, хорошо известной среднему специалисту в данной области.

Композиция обеспечивает увеличение местной доставки косметически приемлемого активного ингредиента путем увеличения ее проникновения через роговой слой.

Способ увеличения местной доставки

В одном варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрен способ увеличения местной доставки косметически приемлемого активного ингредиента, имеющего pKa от приблизительно 2,8 до приблизительно 4, включающий местное применение косметически приемлемого активного ингредиента в композиции, имеющей pH от приблизительно 3,3 до приблизительно 4, буферную емкость по меньшей мере приблизительно 0,15, и содержащей буферное средство, имеющее pKa от приблизительно 2,8 до приблизительно 4,2.

В настоящем документе термин ʺместная доставкаʺ активного ингредиента означает 1) проникновение активного ингредиента в кожу человека, или 2) удержание активного ингредиента в коже человека, или 3) как проникновение в кожу человека, так и удержание активного ингредиента в коже человека. При применении способа согласно настоящему изобретению предпочтительно увеличиваются как проникновение в кожу человека, так и удержание косметически приемлемого активного ингредиента в коже человека.

Например, доставку косметически приемлемого активного ингредиента при местном нанесении можно увеличивать в два или более раз в сравнении с его местной доставкой в составе композиции, имеющей pH больше чем 4, но в остальном такой же.

Альтернативно, местную доставку косметически приемлемого активного ингредиента можно увеличивать в два или более раз в сравнении с его местной доставкой в составе композиции, не содержащей буферного средства, имеющего pKa от приблизительно 2,8 до приблизительно 4,2, но в остальном такой же.

В предпочтительном варианте осуществления косметически приемлемый активный ингредиент содержит гиалуроновую кислоту. В частности, гиалуроновая кислота может включать линейную гиалуроновую кислоту, сшитую гиалуроновую кислоту или смесь линейной и гиалуроновой кислоты гиалуроновой кислоты. Например, косметически приемлемый активный ингредиент может содержать сшитую гиалуроновую кислоту.

Для целей способа согласно настоящему изобретению проникновение гиалуроновой кислоты измеряют при помощи следующего теста на глубину проникновения гиалуроновой кислоты, который измеряет биологическую доставку гиалуроновой кислоты. Использовали ткани, эквивалентные человеческому эпидермису (MatTek Corporation, EpiDerm-Epi-200). Ткани, эквивалентные эпидермису, обрабатывали и выращивали в соответствии с инструкциями поставщика. Образец 6 мкл тестовой композиции местно применяли в отношении ткани, которую затем выдерживали в культуральной среде в инкубаторе при 5% CO₂, 37°C. Культуральную среду под тканью собирали при последующей обработке в течение 24 часов и измеряли на наличие HA при помощи набора Hyaluronan ELISA (Echelon, Inc., № в кат. K-1200) в соответствии с инструкциями изготовителя. Для оценки наличия HA измеряли колориметрическое изменение реагентов при 405 нм при помощи считывающего устройства для микропланшетов (Versamax, Molecular Devices Inc.).

Представленные ниже неограничивающие примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение.

Пример 1

Приготовили ряд композиций согласно настоящему изобретению и сравнительных композиций с использованием ингредиентов, показанных в таблице 1. Все композиции согласно настоящему изобретению и сравнительные композиции состояли из трех фаз: основной, водной фазы, масляной фазы и неионной липидной фазы. Композиции получали при помощи следующей процедуры, варьируя количества молочной кислоты (буферного средства) и лактата натрия (регулятора pH), как рассмотрено в примерах ниже.

ТАБЛИЦА 1 Ингредиент Торговое название Название по INCI % вес. 1 Очищенная вода Вода QS до 100 2 Sepimax C Сополимер гидроксиэтилакрилата и акрилоилдиметилтаурата натрия 0,90 3 Чистый глицерин согласно Фармакопеи США Глицерин 2,00 4 Versene NA, хелатообразователь Двунатриевая EDTA 0,10 5 Cosvat Хлорфенсин 0,20 6 Finsolv TN C12-15 алкилбензоат 2,25 7 Crodacol C-95-PA-(MH) Цетиловый спирт 2,50 8 Lanette 18 Стеариловый спирт 2,00 9 Arlacel 165-PW-(AP) CB46951 Глицерилстеарат;стеарат PEG-100 4,00 10 Стеариновая кислота тройного прессования (Pofac 1655L) Стеариновая кислота 0,40 11 Пальмитиновая кислота, 98% FGK, в виде хлопьев Пальмитиновая кислота 0,40 12 Xiameter PMX-200 Silicone, 50 сантистокс Диметикон 0,25 13 Akoline SL Стеароиллактилат натрия 0,25 14 Cithrol PGMIS-LQ-GD (ESG2034) Изостеарат пропиленгликоля 0,75 15 Ceraphyl 28 Цетиллактат 0,50 16 Ceraphyl 41 C12-15 алкиллактат 1,00 17 Очищенная вода Вода 9,00 18 Чистый глицерин согласно Фармакопеи США Глицерин 1,00 19 Emulsynt GDL Глицерилдилаурат 0,50 20 BRIJ S10-SO (AP) (ET47454) Стеарет-10 0,50 21 Hyacare Filler CL Вода; этилгексилстеарат; сшитый полимер гиалуроната натрия; полиглицерил-4 диизостеарат/полигидроксистеарат/себакат; изостеарат натрия; этанол 2,50 22 Пропиленгликоль USP/EP Пропиленгликоль 3,00 23 Arlasilk PTC-LQ-(AP) Кокамидопропил PG-димониум хлорид фосфат 1,00 24 Euxyl PE 9010 Феноксиэтанол; этилгексилглицерин 0,80 25 Ritalac LA (молочная кислота USP) Молочная кислота Варьирует 26 Youthful Skin MOD2 4914/2 Ароматизатор 0,30 27 Purasal S/HQ 60 Лактат натрия; вода В необходимом количестве для достижения желаемого pH

Для приготовления основной фазы (ингредиенты 1-5 в таблице 1) каждой композиции смесительный сосуд заполняли очищенной водой и начинали перемешивание. В сосуд добавляли загуститель или средство, повышающее вязкость (Sepimax C), и перемешивали до полного диспергирования. После диспергирования основную фазу нагревали до 75-80°C. При нагревании добавляли хелатообразователь (двунатриевая EDTA), увлажнитель/смачиватель (глицерин) и консервант (хлорфенезин). Основную фазу удерживали при 75-80°C с непрерывным перемешиванием до стадии образования фазы ниже.

Для приготовления масляной фазы (ингредиенты 6-16 в таблице 1) запасной сосуд заполняли эмульгаторами/стабилизаторами эмульсии (стеариновой кислотой, пальмитиновой кислотой, стеароиллактилатом натрия, глицерилстеаратом, PEG-100 стеаратом, стеариловым спиртом и цетиловым спиртом), которые перемешивали и нагревали до 75-80°C. Затем в сосуд добавляли мягчители/кондиционеры для кожи (C12-15 алкилбензоат, диметикон, изостеарат пропиленгликоля, C12-15 алкиллактат и цетиллактат) и перемешивали до получения однородного раствора при температуре 75-80°C. Нагревание продолжали до достижения температуры 80-85°C, при которой масляную фазу удерживали для стадии образования фазы, описанной ниже.

Для приготовления неионной липидной фазы (ингредиенты 17-20 в таблице 1) сосуд заполняли очищенной водой и перемешивали сверху, нагревали до 60-65°C при перемешивании неионных липидных ингредиентов (глицериддилаурат, POE - стеарет-10 и глицерин) до однородного состояния, затем удерживали при 60-65°C до добавления к основной фазе.

Для завершения стадии образования фазы основную фазу (75-80°C) и масляную фазу (75-80°C) объединяли путем добавления масляной фазы к основной фазе. Температуру поддерживали при 75-80°C и смесь взбалтывали до однородного состояния. После получения фаз в однородном состоянии сосуд охлаждали до 55-60°C, при этом в сосуд добавляли Hyacare Filler CL (сшитую гиалуроновую кислоту (HA)) и перемешивали до полного диспергирования ингредиентов и однородного состояния всей партии. Партию дополнительно охлаждали до 50-55°C и неионную липидную фазу добавляли в партию. Затем партию перемешивали до полного диспергирования ингредиентов и однородного состояния. После достижения однородного состояния партию охлаждали до 35-40°C и добавляли буферное средство (молочную кислоту), консервант (феноксиэтанол; этилгексилглицерин), пропиленгликоль и ароматизатор. Партию перемешивали до однородного состояния. Значение pH медленно регулировали до желаемого диапазона при помощи лактата натрия.

Пример 2

Шесть композиций 2A-2F получали, как описано в примере 1, и тестировали на проникновение гиалуроновой кислоты (HA) при помощи теста на глубину проникновения гиалуроновой кислоты, описанного выше. Композиции получали без молочной кислоты и с отличающимися pH. Все композиции имели значения буферной емкости менее 0,002.

Результаты представлены в таблице 2. Наибольшее увеличение в процентах при проникновении HA в сравнении с необработанным образцом составляло только 64% (композиция 2D).

ТАБЛИЦА 2 Композиция pH Молочная кислота (вес. %) Буферная емкость Проникновение HA (нг/мл) 2A 3,0 0 Менее 0,002 93 2B 3,3 0 Менее 0,002 75 4,0 0 Менее 0,002 82 2D 4,5 0 Менее 0,002 113 2E 5,0 0 Менее 0,002 77 6,0 0 Менее 0,002 106 Не обрабатывали -- -- -- 69

Пример 3

Четыре композиции получали, как описано в примере 1, и тестировали на проникновение гиалуроновой кислоты (HA) при помощи теста на глубину проникновения гиалуроновой кислоты. Композиции имели установленное значение pH 3,3, но различные количества молочной кислоты и различные значения буферной емкости.

Результаты представлены в таблице 3. Выявили четкую, непосредственную зависимость проникновения HA от буферной емкости. Композиции 3A и 3B, имеющие значения буферной емкости менее 0,1, показали увеличения проникновения HA на 10% и 119%, соответственно. Однако композиции 3C и 3D в соответствии с настоящим изобретением и имеющие значения буферной емкости более 0,1 показали увеличение проникновения HA в четыре и пять раз, соответственно, в сравнении с необработанным образцом и более чем в два раза, как было достигнуто с композициями 3A и 3B.

ТАБЛИЦА 3 Композиция pH Молочная кислота (вес. %) Буферная емкость Проникновение HA (нг/мл) 3A 3,3 0 Менее 0,002 76 3B 3,3 1 0,044 151 3,3 3 0,13 348 3D 3,3 6 0,26 467 Не обрабатывали -- -- -- 69

Пример 4

Шесть композиций, полученных в соответствии с примером 1, тестировали на проникновение гиалуроновой кислоты (HA) при помощи теста на глубину проникновения гиалуроновой кислоты. Каждая из композиций содержала 6 вес. % молочной кислоты, но имела значения pH в диапазоне от 3,0 до 6,0 и буферной емкости от 0,096 до 0,37.

Результаты представлены в таблице 4. Выявили четкую обратную зависимость между проникновением HA и pH.

ТАБЛИЦА 4 Композиция pH Молочная кислота (вес. %) Буферная емкость Проникновение HA (нг/мл) 4A 3,0 6,0 0,17 634 4B 3,3 6,0 0,26 467 4,0 6,0 0,37 299 4D 4,5 6,0 0,23 107 4E 5,0 6,0 0,09 69 6,0 6,0 0,01 113 Не обрабатывали -- -- -- 69

Пример 5

Четыре композиции, полученные в соответствии с примером 1, тестировали на проникновение гиалуроновой кислоты (HA) при помощи теста на глубину проникновения гиалуроновой кислоты. Композиции содержали отличающиеся количества молочной кислоты со значениями буферной емкости от 0,001 до 0,021. Каждая композиция имела значение pH 6.

Результаты представлены в таблице 5. Ни одна из данных композиций не увеличивала проникновение гиалуроновой кислоты более чем на 18% (композиция 5D) в сравнении с необработанным образцом.

ТАБЛИЦА 5 Композиция pH Молочная кислота (вес. %) Буферная емкость Проникновение HA (нг/мл) 5A 6,0 0,0 Менее 0,002 500,2 5B 6,0 6,0 0,011 379 6,0 10,0 0,018 283 5D 6,0 12,0 0,021 512 Не обрабатывали -- -- -- 433

Пример 6

Данный пример демонстрирует, что можно использовать другие буферные средства в соответствии с настоящим изобретением.

Четыре композиции получали в соответствии с примером 1 при помощи гликолевой кислоты вместо молочной кислоты в качестве буферного средства. Их тестировали на проникновение гиалуроновой кислоты (HA) при помощи теста на глубину проникновения гиалуроновой кислоты. Каждая композиция имела значение pH 3,3. Количество гликолевой кислоты и значения буферной емкости варьировали.

Результаты представлены в таблице 6. Проникновение HA зависело от количества гликолевой кислоты.

Композиция 6D состояла из 6% гликолевой кислоты и имела pH 6,0 (буферная емкость 0,01), которая показала только 14% увеличение проникновения HA в сравнении с необработанным образцом.

ТАБЛИЦА 6 Композиция pH Буферное вещество, вес. % Буферная емкость Проникновение HA (нг/мл) 6A 3,3 Гликолевая кислота, 1,0% 0,05 797 6B 3,3 Гликолевая кислота, 3,0% 0,16 1544 3,3 Гликолевая кислота, 6,0% 0,32 2131 6D 6,0 Гликолевая кислота, 6,0% 0,01 494 Не обрабатывали -- -- -- 433

Пример 7

Влияния значения pH на кожу тестировали при помощи композиций 3B и 3D. Каждую композицию наносили на предплечье трех добровольцев наряду с контрольным составом, не содержащим буфер, являющимся таким же, но не содержащим молочную кислоту. Обе тестовые композиции имели значение pH 3,3.

Значение pH кожи измеряли перед нанесением и через четыре часа после нанесения при помощи Skin pH Meter 905 (Courage and Khazaka).

После четырех часов значение pH кожи снижали до 0,593 единиц pH для композиции 3B, но 1,28 единиц pH для состава, содержащего буфер, для композиции 3D, обозначая более высокую способность состава, содержащего буфер, преодолевать собственную буферную систему кожи. Различие представляет превышение уровня кислотности кожи приблизительно в 5 раз, как измерено путем H+ ионы, для контроля, содержащего буфер, в сравнении с контролем, не содержащим буфер.

Эти данные демонстрируют применимость и преимущество композиции в соответствии с настоящим изобретением для поддержания низкого значения pH кожи в течение времени.

Пример 8

Получали ряд композиций в соответствии с настоящим изобретением с использованием ингредиентов из таблицы 7. Различные загустители, показанные в таблице 8 ниже, подставляли в композиции.

ТАБЛИЦА 7 Ингредиент Торговое название Название по INCI Концентрация % 1 Очищенная вода Вода QS до 100 2 Загуститель из таблицы 8 Варьирует 3 Чистый глицерин согласно Фармакопеи США Глицерин 2 4 Versene NA, хелатообразователь Двунатриевая EDTA 0,1 5 Cosvat Хлорфенезин 0,2 6 Finsolv TN C12-15 алкилбензоат 2,25 7 Crodacol C-95-PA-(MH) Цетиловый спирт 2,5 8 Lanette 18 Стеариловый спирт 2 9 Arlacel 165-PW-(AP) CB46951 Глицерилстеарат; стеарат PEG-100 4 10 Стеариновая кислота тройного прессования (Pofac 1655L) Стеариновая кислота 0,4 11 Пальмитиновая кислота, 95% FGK, в виде хлопьев Пальмитиновая кислота 0,4 12 Xiameter PMX-200 Silicone, 50 сантистокс Диметикон 0,25 13 Akoline SL Стеароиллактилат натрия 0,25 14 Cithrol PGMIS-LQ-GD (ESG2034) Изостеарат пропиленгликоля 0,75 15 Ceraphyl 28 Цетиллактат 0,5 16 Ceraphyl 41 C12-15 алкиллактат 1 17 Frescolat ML (620105) Ментиллактат 0,9 18 Очищенная вода Вода 9 19 Чистый глицерин согласно Фармакопеи США Глицерин 1 20 Emulsynt GDL Глицерилдилаурат 0,5 21 Brij S10-SO (AP) (ET47454) Стеарет-10 0,5 22 Hyacare Filler CL Вода; этилгексилстеарат; сшитый полимер гиалуроната натрия; полиглицерил-4 диизостеарат/полигидроксистеарат/себакат; изостеарат натрия; этанол 10 23 Пропиленгликоль USP/EP Пропиленгликоль 3 24 Arlasilk PTC-LQ-(AP) Кокамидопропил PG-димониум хлорид фосфат 1 25 Euxyl PE 9010 Феноксиэтанол; этилгексилглицерин 0,8 26 Ritalac LA (молочная кислота USP) Молочная кислота 5,7 27 Purasal S/HQ 60 Лактат натрия В необходимом количестве для достижения желаемого pH

Шесть составов получали с использованием вышеприведенной основной формулы и замещением различных загустителей, как описано в таблице 8, в которой также показаны уровни проникновения HA.

ТАБЛИЦА 8 Загуститель Описание pH композиции Проникновение HA (нг/мл) 1 0,6% алюмосиликата магния (вигум) 3,3 803 2 0,9% сополимера гидроксиэтилакрилата и акрилоилдиметилтаурата натрия (Sepimax C) 3,3 541 3 0,4% ксантановой камеди 3,3 1302 4 3% кремнезема (Aerosil 200) 3,3 239 5 0,6% цетилгидроксиэтилцеллюлозы (Natrosol Plus 330) 3,3 439 6 x 1,5% полиакрилата-13; полиизобутен;полисорбат-20 (Sepiplus 400) -Данный состав также получали без пропиленгликоля и изостеарата пропиленгликоля. 3,3 1188 7 Не обрабатывали Не определяли 94,6

Все шесть составов имели низкие формулы pH со значениями буферной емкости 0,26. Все составы доставляли HA в кожу; однако, состав 4 только незначительно доставлял HA. Состав 2 обеспечивал хорошую доставку HA в кожу, а также хорошие органолептические свойства.

Пример 9

Композицию для ежедневного использования в соответствии с настоящим изобретением, содержащую солнцезащитные фильтры, получали с использованием ингредиентов, показанных в таблице 9, при помощи процесса, описанного ниже.

ТАБЛИЦА 9 Ингредиент Торговое название Название по INCI Концентрация % 1 Очищенная вода Вода QS до 100 2 Ritalac LA (молочная кислота USP) Молочная кислота 5,7 3 Гранулированный Amigel Смола склероция 0,5 4 99% глицерин USP Глицерин 2 5 Xantural 180 Ксантановая камедь 0,4 6 Versene NA, хелатообразователь Двунатриевая EDTA 0,1 7 Cosvat Хлорфенезин 0,2 8 Lex gard O Каприлилгликоль 0,6 9 D-пантенол, USP Пантенол 0,2 10 Crodamol PMP-LQ-(MH) ES43395 PPG-2 пропионат простого миристилового эфира 5 11 Finsolv TN C12-15 алкилбензоат 5 12 Neo Heliopan OS/BP (182562) Октисалат 5 13 Uvinul N 539 T Октокрилен 3 14 Neo Heliopan BB (116210) (активное солнцезащитное средство) Оксибензон 4 15 Стеариновая кислота тройного прессования (Pofac 1655L) Стеариновая кислота 2 16 Arlacel 165-PW-(AP) CB46951 Глицерилстеарат; стеарат PEG-100 3 17 CO-1695 Цетиловый спирт 2 18 Neo Heliopan 357 (активное солнцезащитное средство) Авобензон 1,5 19 Hyacare Filler CL Вода; этилгексилстеарат; сшитый полимер гиалуроната натрия; полиглицерил-4 диизостеарат/полигидроксистеарат/себакат; изостеарат натрия; этанол 10 20 Очищенная вода Вода 9 21 99% глицерин USP Глицерин 1 22 Emulsynt GDL Глицерилдилаурат 0,5 23 Brij S10-SO (AP) (ET47454) Стеарет-10 (BRIJ 10) 0,5 24 dl-Альфа-токоферил-ацетат 04 20085 Токоферилацетат 0,5 25 Tristat P25/ феноксиэтанол P25 Феноксиэтанол 0,6 26 Purasal S/HQ 60 Лактат натрия; вода В необходимом количестве для достижения желаемого pH

Во-первых, ксантановую камедь и глицерид смешивали в боковом контейнере.

Дальше неионную липидную фазу (ингредиенты 20-23) получали путем смешивания 9% воды, глицерина, глицерилдилаурата и стеарета-10 в смесительном сосуде, перемешивали сверху и нагревали до 65°C.

Затем для получения масляной фазы (ингредиенты 10-18) в смесительный сосуд добавляли стеариновую кислоту, глицерилстеарат, PEG-100 стеарат, цетиловый спирт, оксисалат, Finsolv TN, Crodamol PMP, авобензон, октокрилен и оксибензон и нагревали до 75-80°C при перемешивании. Температуру поддерживали до готовности смеси для эмульгирования.

Для получения основной фазы (ингредиенты 1-3) в смесительный сосуд медленно добавляли воду и молочную кислоту и перемешивали сверху. Впрыскивали смолу склероция. После получения однородной смеси добавляли фазу ксантановой камеди. Содержание сосуда перемешивали до однородного состояния, затем нагревали до 75-80°C, при этом добавляли двунатриевую EDTA, хлорфенезин, Lexgard O и пантенол. Температуру поддерживали при 75-80°C в течение пяти минут.

Эмульгирование выполняли при 75-80°C путем сначала добавления масляной фазы к основной фазе и перемешивания в течение пяти минут, затем охлаждения. При охлаждении добавляли Hyacare Filler при 60^oC. Неионную липидную фазу добавляли при 50°C. Токоферилацетат и феноксиэтанол добавляли при 40°C, и полученную в результате смесь перемешивали до однородного состояния. Партию затем охлаждали до 35 C.

Значение pH композиции регулировали до 3,3 при помощи лактата натрия и QS до 100% при помощи очищенной воды.

Композицию тестировали на проникновение HA при помощи теста на глубину проникновения гиалуроновой кислоты, демонстрируя активную биологическую доставку HA (863 нг/мл) в сравнении с необработанным образцом (69 нг/мл).

Пример 10

Две композиции для ежедневного использования получали в соответствии с примером 9, за исключением того, что одна содержала 0% молочной кислоты с буферной емкостью < 0,001 (сравнительная композиция 11A), а другая содержала 6% молочной кислоты с буферной емкостью 0,26 (композиция согласно настоящему изобретению 11B). Значение pH каждой композиции составляло 3,3.

Композиции местно применяли в отношении тканей, эквивалентных человеческому эпидермису (MatTek Corporation, EpiDerm-Epi-200), как описано применительно к тесту на глубину проникновения гиалуроновой кислоты. Культуральную среду под каждой тканью собирали при последующей обработке через 1 ч., 6 ч. и 24 ч. Собранную культуральную среду удерживали в кислом растворе формалина. После удерживания в течение 24 часов в кислом растворе формалина ткани обезвоживали и пропитывали арафином. Получали сегменты парафина толщиной 5 мкм и сегменты затем устанавливали на силанизированные пластинки предметного стекла Superfrost® plus. Имунное окрашивание гиалуроновой кислоты выполняли на покрытых парафином сегментах при помощи анти-биотинилированной гиалуроновой кислоты (HABP) (EMD Millipore), ампифицировали системой биотина/стрептавидина (Vector Laboratories) и выявляли в синем цвете. Окрашивание оценивали при наблюдении под микроскопом с использованием микроскопа Leitz, с камерой Leica DFC 320 и программным обеспечением Image Pro Plus (Media Cybernetics). Для оценки проникновения HA вычисляли интенсивность экзогенной HA, выявленной в синем цвете, с использованием программного обеспечения Adobe Photoshop CS5 (Adobe Systems Inc.). Данные выражали относительно шкалы из 256 цветов.

Ткань, обработанная композицией 11B согласно настоящему изобретению, в момент времени 1 ч после обработки демонстрировала остаток HA на ткани и отсутствие проникновения HA в поверхностные слои в тканях. Однако при последующей обработке через 6 ч. и 24 ч. HA полностью проникала внутрь ткани, как было выявлено синим окрашиванием верхних слоев в тканях и исчезновением синего окрашивания на тканях.

Напротив, ткань, обработанная сравнительной композицией 11A, показывала окрашивание HA на ткани и отсутствие проникновения HA в поверхностные слои в тканях во всех временных точках.

Результаты представлены в таблице 10.

ТАБЛИЦА 10 Время Проникновение HA (нг/мл) Отсутствие проникновения HA на ткани (единицы относительной интенсивности) Проникновение HA внутрь ткани (единицы относительной интенсивности) Не обрабатывали 1 ч. 273 16 26 6 ч. 270 15 25 24 ч. 415 15 25 Композиция согласно настоящему изобретению 11B 1 ч. 425 70 30 6 ч. 1873 22 35 24 ч. 5381 22 29 Сравнительная композиция 11A 1 ч. 262 76 27 6 ч. 323 71 27 24 ч. 626 58 26

Данный пример демонстрирует, что композиции в соответствии с настоящим изобретением преимущественно обеспечивают как проникновение в ткань, так и удержание в ткани.

Изобретение относится к косметической промышленности, в частности к средствам по уходу за кожей. Предложена композиция местного применения для увеличения проникновения активного ингредиента, которая содержит буферное средство, имеющее pKa от 2,8 до 4,2, и косметически приемлемый активный ингредиент, представляющий собой сшитую гиалуроновую кислоту и имеющий pKa в пределах одной единицы относительно pKa буферного средства, при этом композиция имеет pH от 3,3 до 4 и буферную емкость по меньшей мере 0,15. Изобретение обеспечивает улучшение местной доставки косметически приемлемого активного ингредиента путем увеличения его проникновения через роговой слой. 6 з.п. ф-лы, 10 табл., 10 пр.

1. Композиция для местного применения для увеличения проникновения активного ингредиента, содержащая:

(a) буферное средство, имеющее pKa от 2,8 до 4,2; и

(b) косметически приемлемый активный ингредиент, имеющий pKa в пределах 1 единицы относительно pKa буферного средства;

где композиция имеет pH от 3,3 до 4 и буферную емкость по меньшей мере 0,15 и где косметически приемлемым активным ингредиентом является сшитая гиалуроновая кислота.

2. Композиция для местного применения по п. 1, где косметически приемлемый активный ингредиент имеет pKa в пределах 0,7 единицы относительно pKa буферного средства.

3. Композиция для местного применения по п. 1, где буферное средство выбрано из группы, состоящей из молочной кислоты, гликолевой кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, глюконовой кислоты и глюконолактона.

4. Композиция для местного применения по п. 1, где буферное средство представляет собой молочную кислоту.

5. Композиция для местного применения по п. 1, содержащая

(a) сшитую гиалуроновую кислоту;

(b) молочную кислоту;

(c) стеарет-10;

(d) дилаурат глицерина и

(e) глицерин.

6. Композиция для местного применения по п. 5, дополнительно содержащая загуститель, выбранный из группы, состоящей из алюмосиликата магния, сополимера гидроксиэтилакрилата и акрилоилдиметилтаурата натрия, ксантановой камеди, кремнезема, цетилгидроксиэтилцеллюлозы и смеси полиакрилат-13/полиизобутилен/полисорбат-20, а также их смесей.

7. Композиция для местного применения по п. 6, где загуститель представляет собой сополимер гидроксиэтилакрилата и акрилоилдиметилтаурата натрия.