Состояние воздержания от пищи в качестве диетического лечения диабета Российский патент 2020 года по МПК G01N33/50 A23L33/00 A61P3/00 

Описание патента на изобретение RU2727960C2

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США № 61/841709, поданной 1 июля 2013 года, раскрытие которой включено в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте.

ЗАЯВЛЕНИЕ ОТНОСИТЕЛЬНО ФИНАНСИРУЕМЫХ ИЗ ФЕДЕРАЛЬНОГО БЮДЖЕТА ИССЛЕДОВАНИЙ ИЛИ РАЗРАБОТОК

[0002] Настоящее изобретение было осуществлено при поддержке правительства на основании контрактов №PO1AG034906 и №PO1AG020642. Правительство обладает определенными правами на настоящее изобретение.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0003] Настоящее изобретение, в целом, относится к композициям и способам для a) регенерации клеток поджелудочной железы, 2) лечения диабета типа I, 3) лечения диабета типа II, 4) лечения метаболического синдрома, 5) предупреждения диабета типа II и других заболеваний, ассоциированных с метаболическим синдромом. В частности, настоящее изобретение способствует регенерации поджелудочной железы и облегчает множество распространенных признаков, симптомов и факторов риска диабета обоих типов. В дополнение к стимуляции регенерации поджелудочной железы за счет резидентных стволовых клеток, данный способ также можно применять для повышения и улучшения регенеративных функций трансплантированных стволовых клеток при их введении посредством традиционной терапии стволовыми клетками.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0004] Нарушения обмена веществ у человека, такие как сахарный диабет типа I, сахарный диабет типа II, метаболический синдром и инсулинорезистентность, представляют собой тяжелые состояния здоровья, поражающие более трети взрослого населения США. Несмотря на эффективную задержку заболеваемости, стандартные методы лечения, как правило, не способны устранить повреждение, ассоциированное с данными заболеваниями.

[0005] Химические препараты, цитокины/гормоны и трансплантацию стволовых клеток или островков поджелудочной железы, которые повышают регенерацию поджелудочной железы или способствуют ей, применяют в качестве терапии диабета с целью дополнения или полной замены инъекций инсулина путем увеличения количества или повышения функционирования эндогенных инсулин-продуцирующих β-клеток.

[0006] Диабет типа I и типа II характеризуется прогрессирующим нарушением бета-клеток поджелудочной железы. Вне всякого сомнения, трансплантация стволовых клеток/клеток-предшественников является единственной доступной терапией поздних стадий диабета в попытке восстановить выработку инсулина и заменить инъекции инсулина. Однако, помимо этических проблем, эффективность данных стратегий ограничена техническими проблемами и проблемами безопасности при выделении, поддержании, размножении, пробе на гистосовместимость донора и реципиента и трансплантации стволовых клеток.

[0007] Соответственно, существует потребность в создании безопасных, эффективных протоколов лечения нарушений обмена веществ, таких как диабет, с помощью которых можно устранить повреждение поджелудочной железы и подавить развитие данных нарушений.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0008] По меньшей мере в одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается способ облегчения симптомов или лечения у субъекта повреждения бета-клеток поджелудочной железы. Способ включает этап идентификации субъекта, имеющего повреждение бета-клеток поджелудочной железы. Субъекту назначают несколько циклов протокола диеты. Протокол диеты включает назначение диеты, имитирующей воздержание от пищи, и диеты с возобновлением питания, где диета, имитирующая воздержание от пищи, предусмотрена в течение первого периода времени, а диета с возобновлением питания предусмотрена в течение второго периода времени.

[0009] В другом варианте осуществления предлагается способ облегчения симптомов или лечения у субъекта повреждения бета-клеток поджелудочной железы. Способ включает этап идентификации субъекта, имеющего повреждение бета-клеток поджелудочной железы и инсулиновую недостаточность. У субъекта определяют нормальную потребляемую калорийность. Субъекту назначают несколько циклов протокола диеты. Протокол диеты включает назначение диеты, имитирующей воздержание от пищи, и диеты с возобновлением питания, где диета, имитирующая воздержание от пищи, предусмотрена в течение первого периода времени (например, от 2 до 6 дней), а диета с возобновлением питания предусмотрена в течение второго периода времени (например, от 7 до 85 дней). Диета, имитирующая воздержание от пищи, предусматривает менее чем приблизительно 50% нормальной потребляемой калорийности, как с ограничением белка, так и с ограничением сахара, а возобновление питания обеспечивает 60-100 процентов от нормальной потребляемой калорийности у субъекта в зависимости от необходимости в потере избыточного веса.

[0010] В другом варианте осуществления предлагается способ облегчения симптома диабета. Способ включает этап идентификации субъекта, имеющего диабет (типа I или II). Для способствования снижению или устранения симптомов заболевания обеспечивается прохождение субъектом нескольких циклов диеты, имитирующей воздержание от пищи (FMD) (каждые 4-5 дней, 1-12 недель).

[0011] В другом варианте осуществления предлагается способ облегчения инсулинорезистентности, инсулиновой недостаточности и/или гипергликемии. Способ включает этап идентификации субъекта, имеющего инсулинорезистентность, инсулиновую недостаточность и/или диабет с гипергликемией натощак. Для способствования снижению симптомов обеспечивается прохождение субъектом нескольких циклов диеты, имитирующей воздержание от пищи (FMD) (например, каждые 4-5 дней, 4-12 недель).

[0012] В другом варианте осуществления предлагается способ облегчения симптома метаболического синдрома. Способ включает этап идентификации субъекта, имеющего один или несколько симптомов/факторов риска метаболического синдрома (например, высокое кровяное давление, гипергликемию, излишние отложения жира вокруг талии, повышенный уровень холестерина в крови). Для способствования снижению симптомов обеспечивается прохождение субъектом нескольких циклов диеты, имитирующей воздержание от пищи, (FMD) (каждые 4-5 дней, 1-12 недель).

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[0013] Фигура 1. В таблице 1 показан общий обзор калорий в диете, имитирующей воздержание от пищи, адаптированной для субъектов-людей. Диета, имитирующая воздержание от пищи (FMD) Prolon вызывает ответную реакцию организма, подобную воздержанию от пищи, в то время как количество пищи увеличено до максимального уровня. Показано количество потребляемых калорий для каждого из 5 дней диеты, а также адаптировано количество ккал на фунт и килограмм веса тела. Уменьшение количества потребляемых калорий в течение 5 дней диетического режима (Δ5-день) показано как 1) основанное на диете с 2000 калорий в день или 2) основанное на диетах с 2800, 2400 и 2000 калорий на вес человека ≥200, 150-200 и ≤150 фунтов, соответственно.

[0014] Фигура 2. В таблице 2 показано определенное содержание макронутриентов для каждого дня диеты, адаптированное к весу субъекта-человека, равного 180-200 фунтам. Содержание макронутриентов для каждого дня 5-дневного режима FMD основано на среднем весе человека, равном 180-200 фунтам. Потребляемая калорийность пищи на день 1 диеты снижена в меньшей степени по сравнению с последующими днями (2-5) с целью обеспечения адаптирования организма к потреблению низкокалорийной пищи. Для каждого дня режима Prolon представлен % калорий, внесенных за счет жира, углеводов (главным образом, сахара) и белка.

[0015] Фигура 3. В таблице 3 показано определенное содержание микронутриентов на каждый день диеты, адаптированное к субъекту-человеку весом 180-200 фунтов варианта настоящего изобретения. Содержание микронутриентов для каждого дня 5-дневного режима FMD основано на среднем весе субъекта, равном 180-200 фунтов. Процент суточной нормы (% DV) рассчитан на основании диеты с 2000 калорий. * для некоторых микронутриентов DV не определена; показанные значения основаны на эталонной суточной дозе потребления (RDI).

[0016] Фигура 4. Диета, имитирующая воздержание от пищи (FMD, как описано в разделах FMD1 и FMD2)у мышей с диабетом типа I. (A) Уровни глюкозы в крови у мышей с гипергликемией, индуцированной STZ. Вертикальные пунктирные линии указывают на циклы FMD. Горизонтальная пунктирная линия указывает на уровень глюкозы в крови у здоровых представителей контрольной группы. (B) Уровни инсулина в плазме у мышей, которых обрабатывали STZ, с FMD или без таковой. Горизонтальная пунктирная линия указывает на уровень инсулина в плазме у здоровых представителей контрольной группы (1,81±0,25 мкг/л). (C) Тест на толерантность к глюкозе и инсулину. Мышам вводили глюкозу или инсулин и измеряли уровни глюкозы в крови в течение периода 60 мин. (D) Иммунофлуоресцентное окрашивание островков поджелудочной железы на наличие инсулина (яркий участки). В группе FMD у мышей, как восстановленных (с эугликемией), так и не восстановленных (с предрасположенностью к гипергликемии), было больше инсулин-секретирующих бета-клеток по сравнению с группой AL. (E) Кривая выживания мышей, которых обрабатывали STZ.

[0017] Фигура 5. Диета, имитирующая воздержание от пищи (FMD, как описано в разделах FMD1 и FMD2) у мышей с диабетом типа II (leprdb/db). (A) Вес тела и (B) уровень глюкозы в крови у мышей db/db. Мышей db/db 8-недельного возраста кормили без какого-либо ограничения или в соответствии с FMD. Вертикальные пунктирные линии указывают на циклы FMD.

[0018] Фигура 6. Влияние воздержания от пищи или диеты, имитирующей воздержание от пищи (как описано в разделах FMD1 и FMD2) у субъекта-человека, предрасположенного к диабету. Уровни глюкозы в плазме натощак (FPG) у субъекта, предрасположенного к диабету, который подвергался нескольким циклам FMD. После прохождения циклов воздержания от пищи/циклов диеты было обнаружено снижение уровня глюкозы в крови, как в фазу без воздержания от пищи, так и в фазу воздержания от пищи/фазу диеты. Горизонтальная линия указывает на уровень, определяющий предрасположенность к диабету (FPG 110-125 мг/дл).

[0019] Фигура 7. Схема эксперимента версии диеты, имитирующей воздержание от пищи (FMD), адаптированной к человеку.

[0020] На фигуре 8 представлено распределение уровня глюкозы в крови натощак у субъектов-людей до (A) и после (C) подвергания FMD.

[0021] Фигура 9. Показано, что уровни циркулирующего в крови бетатрофина, вызывающие регенерацию бета-клеток поджелудочной железы, увеличивались при возобновлении питания, следующего за FMD.

[0022] Фигура 10. Циклы FMD, показывающие снижение концентрации цитокинов, ассоциированных с аутоиммунным диабетом типа I у мышей.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

[0023] В соответствии с установленными требованиями, в данном документе раскрываются подробные варианты осуществления настоящего изобретения; однако, следует понимать, что раскрытые варианты осуществления являются всего лишь иллюстративными в соответствии с настоящим изобретением, которые можно осуществлять в различных и альтернативных формах. Цифры не обязательно соответствуют масштабу; некоторые характеристики могут быть преувеличены или преуменьшены для того, чтобы показать детали конкретных компонентов. Следовательно, раскрытые в данном документе конкретные структурные и функциональные детали не должны толковаться как ограничивающие, а должны толковаться исключительно как репрезентативная основа для обучения специалиста в данной области с целью различного применения настоящего изобретения.

[0024] Термины “килокалория” (ккал) и “калория” означают пищевую калорию. Термин “калория” относится к так называемой малой калории.

[0025] Термин “субъект” относится к человеку или животному, включая всех млекопитающих, таких как приматы (в частности, высшие приматы), овца, собака, грызуны (например, мышь или крыса), морская свинка, коза, свинья, кошка, кролик и корова.

[0026] Применяемый в данном документе термин “метаболический синдром” подразумевает нарушение, которое увеличивает риск развития у субъекта сердечно-сосудистого заболевания, инсульта и диабета типа II. Синдром включает следующие факторы риска, относящиеся к обмену веществ: большой обхват талии, высокое кровяное давление, низкие уровни липопротеидов высокой плотности (HDL) (< 40 мг/дл) и высокие уровни содержания глюкозы в крови натощак (или субъект, принимающий препарат для снижения высоких уровней глюкозы в крови). Как правило, субъекта, имеющего три или более данных факторов риска, классифицируют как субъекта, имеющего метаболический синдром.

[0027] Термин “уровень содержания глюкозы в крови натощак” подразумевает уровень глюкозы в крови у субъекта после 8 часов воздержания от пищи. У субъектов-людей нормальный уровень содержания глюкозы в крови натощак составляет менее чем 100 мг/дл (например, от 70 до 99 мг/дл).

[0028] Сокращения:

[0029] “STZ” - стрептозоцин,

[0030] “FMD” - диета, имитирующая воздержание от пищи,

[0031] “AL” - без какого-либо ограничения.

[0032] В одном варианте осуществления предлагается способ облегчения симптомов или лечения повреждения бета-клеток поджелудочной железы у субъекта. В данном случае повреждение бета-клеток поджелудочной железы включает утрату бета-клеток, нарушение функции бета-клеток или их комбинации. В вариантах осуществления настоящего изобретения способ применяют для лечения или облегчения одного или нескольких симптомов сахарного диабета типа I, сахарного диабета типа II, метаболического синдрома и инсулинорезистентности. Способ включает этап идентификации субъекта, имеющего повреждение бета-клеток поджелудочной железы. Нормальную потребляемую калорийность у субъекта, как правило, определяют путем опроса или на основании веса субъекта. Субъекту назначают несколько циклов протокола диеты. Протокол диеты включает назначение диеты, имитирующей воздержание от пищи, и диеты с возобновлением питания, где диета, имитирующая воздержание от пищи, предусмотрена в течение первого периода времени, а диета с возобновлением питания предусмотрена в течение второго периода времени.

[0033] Диета, имитирующая воздержание от пищи, обеспечивает субъекта менее чем приблизительно 50% от нормальной потребляемой калорийности у субъекта. В одном варианте диета, имитирующая воздержание от пищи, предусмотрена с ограничением белка, и/или ограничением углеводов, и/или ограничением сахара. В одном применимом усовершенствованном варианте возобновление питания обеспечивает 60-100 процентов от нормальной потребляемой калорийности у субъекта. В одном усовершенствованном варианте диета, имитирующая воздержание от пищи, обеспечивает субъекта не более, в порядке возрастания предпочтения, 60%, 50%, 45%, 40% или 35% от нормальной потребляемой калорийности у субъекта, как с ограничением белка, так и с ограничением углеводов/сахара, и по меньшей мере, в порядке возрастания предпочтения, 0%, 5%, 10% или 15% от нормальной потребляемой калорийности у субъекта, как с ограничением белка, так и с ограничением сахара. Возобновление питания обеспечивает по меньшей мере 60 процентов от нормальной потребляемой калорийности у субъекта. В одном усовершенствованном варианте диета с возобновлением питания обеспечивает по меньшей мере, в порядке предпочтения, 60%, 70%, 80%, 90% или 100% от нормальной потребляемой калорийности у субъекта и не более, в порядке предпочтения, 130%, 120%, 110% или 105% от нормальной потребляемой калорийности у субъекта. В одном варианте диета с возобновлением питания обеспечивает количество калорий, которое зависит от необходимости в потере избыточного веса у субъекта. Например, для субъекта, который нуждается в снижении веса, может быть предусмотрена диета с возобновлением питания, которая обеспечивает от 60 до 90 процентов от нормальной потребляемой калорийности у субъекта. В одном усовершенствованном варианте для субъекта, который нуждается в снижении веса, может быть предусмотрена диета с возобновлением питания, которая обеспечивает от 60 до 80 процентов от его нормальной потребляемой калорийности. В другом усовершенствованном варианте для субъекта, который нуждается в снижении веса, может быть предусмотрена диета с возобновлением питания, которая обеспечивает от 60 до 70 процентов от его нормальной потребляемой калорийности. В течение фазы диеты с возобновлением питания для субъекта, который не нуждается в снижении веса, может быть предусмотрена диета, которая обеспечивает от 90 до 130 процентов от его нормальной потребляемой калорийности.

[0034] В одном варианте диета, имитирующая воздержание от пищи, обеспечивает субъекта 4,5-7 ккал/фунт веса тела/день в день 1 с последующими 3-5 ккал/фунт веса тела/день для дней 2-5. В одном усовершенствованном варианте диета, имитирующая воздержание от пищи, обеспечивает субъекта 7 ккал/фунт веса тела/день в день 1 с последующими 4 ккал/фунт веса тела/день для дней 2-5. В другом варианте диета, имитирующая воздержание от пищи, обеспечивает субъекта 3-6 ккал/фунт веса тела/день в день 1 с последующими 2-4 ккал/фунт веса тела/день для дней 2-4. В некоторых вариантах диета, имитирующая воздержание от пищи, включает от 2 до 5% калорий из глицерина. Например, диета, имитирующая воздержание от пищи, может включать по меньшей мере 60% калорий из жирных кислот, 2-5% калорий из глицерина, и до 5% калорий из белков растительного происхождения, и не более 35% калорий из углеводов. Преимущественно, углеводы представляют собой сложные углеводы из растительных источников, таких как соя, рис или другие зерновые культуры, и по меньшей мере 50% калорий из жирных кислот получены из кокосового масла и лесных орехов (например, орехов макадамии, грецких орехов или миндаля).

[0035] Типичные источники жира включают растительное масло, такое как соевое масло. В дополнительном усовершенствованном варианте низкобелковая диета включает источники жира так, что по меньшей мере 25 процентов калорий получены из жира, который представляет собой короткоцепочечные жирные кислоты, имеющие от 2 до 7 атомов углерода и/или среднецепочечные насыщенные жирные кислоты, имеющие от 8 до 12 атомов углерода. Конкретные примеры жирных кислот включают лауриновую и/или миристиновую кислоту, а источники жира включают оливковое масло, масло из косточек и/или кокосовое масло. В другом усовершенствованном варианте диета, имитирующая воздержание от пищи, включает калории из жира в количестве от приблизительно 0 до 22 процентов от общего количества калорий, содержащихся в диете.

[0036] Заявка на патент США № 14/178953, поданная 12 февраля 2014 г., предлагает примеры диета, имитирующих воздержание от пищи, которые пригодны в способах настоящего изобретения. В связи с этим, на фигурах 1-3 представлены перечни нутриентов для дней с первого по пятый. Помимо макронутриентов диета должна содержать менее чем 30 г сахара в день 1 и менее чем 20 г сахара в дни 2-5. Диета должна содержать менее 28 г белков в день 1 и менее 18 г белков в дни 2-5, преимущественно или полностью из источников растительного происхождения. Диета должна содержать от 20 до 30 граммов мононенасыщенных жиров в день 1 и 10-15 граммов мононенасыщенных жиров в дни 2-5. Диета должна содержать от 6 до 10 граммов полиненасыщенных жиров в день 1 и 3-5 граммов полиненасыщенных жиров в дни 2-5. Диета должна содержать менее чем 12 г насыщенных жиров в день 1 и менее чем 6 граммов насыщенных жиров в дни 2-5. Как правило, жиры во все дни получают из комбинации следующих: миндаля, орехов макадамии, орехов пекана, кокосового ореха, кокосового масла, оливкового масла и льняного семени. В одном усовершенствованном варианте диета FMD включает более 50% от рекомендованной суточной нормы пищевых волокон во все дни. В дополнительном усовершенствованном варианте количество пищевых волокон составляет более чем 15 граммов в день во все пять дней. Диета должна содержать 12-25 граммов глицерина в день для дней 2-5. В одном усовершенствованном варианте глицерин предусмотрен в количестве 0,1 грамма на фунт веса тела/день. В одном варианте FMD включает следующие микронутриенты (по меньшей мере 95% из источников неживотного происхождения): более 5000 МЕ в день (дни 1-5) витамина A; 60-240 мг в день (дни 1-5) витамина C; 400-800 мг в день (дни 1-5) кальция; 7,2-14,4 мг в день (дни 1-5) железа; 200-400 мг в день (дни 1-5) магния; 1-2 мг в день (дни 1-5) меди; 1-2 мг в день (дни 1-5) марганца; 3,5-7 мкг в день (дни 1-5) селена; 2-4 мг в день (дни 1-5) витамина В1; 2-4 мг в день (дни 1-5) витамина В2; 20-30 мг в день (дни 1-5) витамина В3; 1-1,5 мг в день (дни 1-5) витамина В5; 2-4 мг в день (дни 1-5) витамина В6; 240-480 мкг в день (дни 1-5) витамина В9; 600-1000 МЕ в день (дни 1-5) витамина D; 14-30 мг в день (дни 1-5) витамина Е; более 80 мкг в день (дни 1-5) витамина К; 16-25 мкг витамина В12 обеспечивают на протяжении всего 5-дневного периода; 600 мг докозагексаеновой кислоты (DHA, полученной из водорослей) обеспечивают на протяжении всего 5-дневного периода. Диета FMD обеспечивает высокий уровень содержания микронутриентов (т. е. более 50 процентов по весу), полученных в основном из природных источников, в том числе капусты кормовой, орехов кешью, перца желтого стручкового, лука, лимонного сока, дрожжей, куркумы, грибов, моркови, оливкового масла, свекольного сока, шпината, томата, капусты листовой, крапивы, чабреца, соли, перца, витамина B12 (цианокобаламина), свеклы, тыквы мускатной, душицы, томатного сока, апельсинового сока, сельдерея, салата ромэн, тмина, апельсиновой кожуры, лимонной кислоты, мускатного ореха, гвоздики и их комбинаций. В таблице 4 представлен пример дополнения добавочными микронутриентами, которые могут предусматриваться в диете FMD.

Таблица 4. Дополнение микронутриентами

Добавка Формула Количество Диапазон
количества
Единица измерения
Вит. A 1250 МЕ 900-1600 МЕ Вит. C Аскорбиновая
кислота
C6H8O6 15,0000 10-20 мг
Ca Кальция
карбонат
CaCO3 80,0000 60-100 мг
Fe Фумарат железа C4H2FeO4 4,5000 3-6 мг Вит. D3 Холекальциферол C27H44O 0,0025 0,001-0,005 мг Вит. E dl-Альфа-
токоферила
ацетат
C29H50O2 5,0000 3-7 мг
Вит. K Фитонадион 0,0200 0,1-0,04 мг Вит. B1 Тиамина
мононитрат
C12H17N5O4S 0,3750 0,15-0,5 мг
Вит. B2 Рибофлавин E101 C17H20N4O6 0,4250 0,2-0,6 мг Вит. B3 Ниацинамид C6H6N2O 5,0000 3-7 мг Вит. B5 Кальция
пантотенат
C18H32CaN2O10 2,5000 1,5-4,0 мг
Вит. B6 Пиридоксина
гидрохлорид
C8H11NO3 • HC1 0,5000 0,3-0,7 мг
Вит. B7 Биотин C10H16N2O3S 0,0150 0,01-0,02 мг Вит. B9 Фолиевая кислота C19H19N7O6 0,1000 0,07-0,14 мг Вит. B12 Цианокобаламин C63H88CoN14O14P 0,0015 0,001-0,002 мг Cr Хрома
пиколинат
Cr(C6H4NO2)3 0,0174 0,014-0,022 мг
Cu Сульфат меди CuSO4 0,2500 0,18-0,32 мг I Йодид калия KI 0,0375 0,03-0,045 мг Mg Магния
оксид
MgO 26,0000 20-32 мг
Mn Марганца
сульфат
MnSO4 0,5000 0,3-0,7 мг
Mo Натрия
молибдат
Na2MoO4 0,0188 0,014-0,023 мг
Se Селенат натрия Na2O4Se 0,0175 0,014-0,023 мг Zn Оксид цинка ZnO 3,7500 3-5 мг

[0037] В изложенном выше варианте диета, имитирующая воздержание от пищи, также предусматривает ограничение по калорийности в отношении белков и сахаров (например, глюкозы). В одном усовершенствованном варианте диета, имитирующая воздержание от пищи, предусматривает белок в количестве, которое составляет менее чем 15 процентов от общего количества калорий, предусматриваемых диетой, имитирующей воздержание от пищи. В дополнительном усовершенствованном варианте диета, имитирующая воздержание от пищи, предусматривает белок в количестве, которое составляет не более, в порядке возрастания предпочтения, 15%, 12%, 10%, 8% или 5% от общего количества калорий, предусматриваемых диетой, имитирующей воздержание от пищи, и в количестве, которое составляет по меньшей мере 0%, 2%, 3%, 5% или 6% от общего количества калорий, предусматриваемых диетой, имитирующей воздержание от пищи. В другом усовершенствованном варианте диета, имитирующая воздержание от пищи, включает сахара в количестве, которое составляет менее чем 15 процентов от общего количества калорий, предусматриваемых диетой, имитирующей воздержание от пищи. В дополнительном варианте диета, имитирующая воздержание от пищи, включает сахара (например, глюкозу) в количестве, которое составляет не более, в порядке возрастания предпочтения, 15%, 12%, 10%, 8% или 5% от общего количества калорий, предусматриваемых диетой, имитирующей воздержание от пищи, и в количестве, которое составляет по меньшей мере, в порядке предпочтения, 0%, 2%, 3%, 5% или 6% от общего количества калорий, предусматриваемых диетой, имитирующей воздержание от пищи.

[0038] Первый период времени, в течение которого предусмотрена диета, имитирующая воздержание от пищи, как правило, составляет от 2 до 6 дней, а второй период времени, в течение которого предусмотрена диета с возобновлением питания, как правило, составляет от 7 до 85 дней. В одном усовершенствованном варианте назначают несколько циклов один раз в месяц на протяжении по меньшей мере 3 месяцев. В одном усовершенствованном варианте первый период времени, в течение которого предусматривают диету, имитирующую воздержание от пищи, составляет, в порядке возрастания предпочтения, 2, 7, 3, 6, 4 или 5 дней. В другом усовершенствованном варианте второй период времени, в течение которого предусматривают диету с возобновлением питания, составляет, в порядке возрастания предпочтения, от 1 до 6 недель, от 1 до 5 недель, от 1 до 4 недель, от 1 до 3 недель или от 1 до 2 недель. Несколько циклов протокола диеты могут длиться в течение неопределенного периода времени. Преимущественно, несколько циклов протокола диеты длятся на протяжении по меньшей мере 60 дней. В одном усовершенствованном варианте несколько циклов протокола диеты длятся на протяжении по меньшей мере, в порядке предпочтения, 30 дней, 60 дней, 90 дней, 120 дней, 180 дней, 270 дней, 1 года, 2 лет, 5 лет или на протяжении всей жизни субъекта.

[0039] На удивление, обнаружено, что способ и FMD настоящего варианта осуществления вызывает регенерацию поджелудочной железы и бета-клеток. Данный аспект настоящего изобретения применим для лечения субъектов, проявляющих инсулинорезистентность и нуждающихся в новых бета-клетках (например, поздняя стадия диабета типа II), и субъектов, нуждающихся в регенерации бета-клеток, однако не имеющих инсулинорезистентности (например, диабет типа I). В другом аспекте обнаружено, что способ и FMD увеличивают количество адипонектина, усиливающего чувствительность рецепторов к инсулину, способствуют потере брюшного жира и вызывают сенсибилизацию к инсулину и снижение уровней глюкозы в крови натощак. Преимущественно, способность диеты устранять инсулинорезистентность пригодна в случае предупреждения развития диабета типа II у субъектов, проявляющих инсулинорезистентность и/или гипергликемию натощак, но которым не поставлен диагноз самого диабета. Однако диета также применима и для здорового субъекта, который может находиться в зоне риска развития инсулинорезистентности, метаболического синдрома или диабета по какой-либо из причин, включая избыточное ожирение, недостаточное питание, наследственные факторы риска в отношении диабета и т.п.

[0040] Циклы FMD a) способствуют регенерации инсулин-продуцирующих β-клеток, b) предупреждают и устраняют тяжелую гипергликемию (≥300мг/дл) при диабете как типа I, так и типа II у млекопитающих (мыши) и c) облегчают другие осложнения диабета, включая недостаточность секреции инсулина, нарушение толерантности к глюкозе и отсутствие чувствительности к инсулину. Данный способ также снижает уровни глюкозы в крови натощак у предрасположенного к диабету субъекта-человека и увеличивает количество адипонектина, усиливающего чувствительность рецепторов к инсулину, и фактора регенерации поджелудочной железы бетатрофина у людей, подтверждая, что данная эффективность сохраняется у мышей и людей. Данный высокоэффективный протокол диеты характеризуется широким спектром действия на различные осложнения при диабете, низкими изначальными требованиями и долгосрочными безопасностью/благоприятными воздействиями, что позволяет включить настоящее изобретение в практику различных типов терапии, включая другие традиционные подходы к регенерации, а также стандартные методы лечения диабета (под наблюдением врача) таким образом, который непосредственно стимулирует резидентные стволовые клетки и/или может опосредованно изменить микроокружение для способствования регенерации трансплантированных стволовых клеток у реципиентов. Вызванная FMD регенерация поджелудочной железы является лишь частью его влияния на диабет типа I и II. Известно, что FMD приводит к снижению уровня глюкозы, снижению уровня IGF-I, уменьшению уровня инсулина и увеличению чувствительности к инсулину, все из которых являются независимыми или частично независимыми от регенерации и способствуют противодиабетическим эффектам. В одном усовершенствованном варианте для проверки корректности изменений у субъекта измеряли уровни глюкозы, IGF-I, инсулина и чувствительность к инсулину.

[0041] В другом варианте осуществления предлагается способ облегчения симптома диабета. Способ включает этап идентификации субъекта, страдающего от диабета (типа I или II). Для способствования снижению симптомов обеспечивается прохождение субъектом нескольких циклов диеты, имитирующей воздержание от пищи (FMD) (каждые 4-5 дней, 1-12 недель, в зависимости от тяжести симптомов и уровней факторов риска). Циклы FMD a) способствуют регенерации инсулин-продуцирующих β-клеток, b) предупреждают и устраняют тяжелую гипергликемию (≥300мг/дл) при диабете как типа I, так и типа II у млекопитающих (мыши) и c) облегчают другие осложнения диабета, включая недостаточность секреции инсулина, нарушение толерантности к глюкозе и отсутствие чувствительности к инсулину. Данный способ также снижает уровни глюкозы в крови натощак у субъекта-человека, предрасположенного к диабету, подтверждая то, что данная эффективность сохраняется у мышей и людей. Данный способ также приводит к уменьшению брюшного жира и увеличению уровней адипонектина, усиливающего чувствительность рецепторов к инсулину. Данный высокоэффективный протокол диеты характеризуется широким спектром действия на различные осложнения при диабете, низкими изначальными требованиями и долгосрочными безопасностью/благоприятными воздействиями, что позволяет включить настоящее изобретение в практику различных типов терапии, включая другие традиционные подходы к регенерации, а также стандартные методы лечения диабета (под наблюдением врача) таким образом, который непосредственно стимулирует резидентные стволовые клетки и/или может опосредованно изменить микроокружение для способствования регенерации трансплантированных стволовых клеток у реципиентов. Вызванная FMD регенерация поджелудочной железы является лишь частью его влияния на диабет типа I и II. Известно, что FMD приводит к снижению уровня глюкозы, снижению уровня IGF-I, уменьшению уровня инсулина и увеличению чувствительности к инсулину, все из которых являются независимыми или частично независимыми от регенерации и способствуют противодиабетическим эффектам. В одном усовершенствованном варианте для проверки корректности изменений у субъекта измеряли уровни глюкозы, IGF-I, инсулина и чувствительность к инсулину.

Лечение и предупреждение диабета типа I

[0042] Субъекты с повреждением бета-клеток поджелудочной железы, приводящим к частичному или полному диабету типа I, проходят несколько циклов FMD 1 или 2, как описано в данном документе. Количество циклов будет зависеть от тяжести заболевания и от влияния каждого цикла FMD на регенерацию бета-клеток и выработку инсулина. FMD будет заменять нормальную диету субъектов в течение периода 4-5 дней каждые 1-4 недели в зависимости от типа и тяжести диабета и инсулинорезистентности, с более частым повторением FMD, назначенной субъектам с более тяжелой формой диабета типа I. Частота диеты также будет зависеть от способности субъектов возвращаться к весу тела со значением, отличающимся в пределах 5% от нормального веса тела до начала следующего цикла диеты и от уменьшения интенсивности симптомов диабета, с прекращением или значительным снижением циклов, как только значения инсулина и глюкозы вернутся к диапазону нормальных значений. Субъектам с болезненным ожирением можно назначать FMD каждые 5 дней в течение 2 недель. Диета содержит ингредиенты, которые общепризнаны как безопасные (GRAS) (см. ниже). По причине сочетания сильных иммуномодулирующих и противовоспалительных эффектов режим FMD, описанный выше, также можно применять для предупреждения диабета типа I.

Лечение диабета типа II

[0043] Субъектам с инсулинорезистентностью и/или повреждением бета-клеток поджелудочной железы, приводящими к частичной или полной форме диабета типа II, будет предложено пройти несколько циклов FMD, как описано в данном документе. Количество и частота циклов может быть определена врачом в зависимости от тяжести заболевания и влияния каждого цикла FMD на инсулинорезистентность, толерантность к глюкозе, регенерацию бета-клеток и выработку инсулина и от способности субъекта поддерживать данные улучшения. В зависимости от стадии диабета, выработка инсулина может быть не нарушенной. FMD заменит нормальную диету субъектов в течение периода 4-5 дней каждые 1-12 недели в зависимости от типа и тяжести диабета и инсулинорезистентности, с более частым повторением FMD, назначенной субъектам с более тяжелой формой диабета типа II, повышенной инсулинорезистентностью и индексом веса тела. Частота диеты субъекта с BMI в пределах нормы (<25) также будет зависеть от способности субъектов возвращаться к весу тела со значением, отличающимся не более чем на 5% от нормального веса тела до начала следующего цикла диеты. На основании оценки врача субъектам с излишним весом и ожирением FMD можно применять каждую неделю. Диета содержит ингредиенты, которые общепризнаны как безопасные (GRAS) (см. ниже).

[0044] FMD 1 (5 дней): низкобелковая и низкоуглеводная диета, содержащая минимальное количество компонентов животного происхождения или не содержащая таковых. Диета обеспечивает 7 ккал/фунт веса тела/день в день 1, с последующими 4 ккал/фунт веса тела/день для дней 2-5. По меньшей мере 60% калорий получали из состава жирных кислот, предпочтительно 100% из растительных источников (с 50% или более, полученнымы из кокосового масла и орехов, включая орехи макадамии, грецкие орехи, виды миндаля), глицерина (2-5% ккал) и 5% калорий из белков растительного происхождения (соя, рис, другие зерновые культуры) + не более 35% калорий получено из углеводов, в основном сложных, из растительных источников. Диета также включает большое количество пищи и обеспечивает, каждый день, 30-50% от рекомендованной суточной дозы потребления всех витаминов и минералов + незаменимых жирных кислот, по меньшей мере 50% которых получено из природных источников.

[0045] FMD 2 (4 дня): низкобелковая и низкоуглеводная диета, содержащая минимальное количество компонентов животного происхождения или не содержащая таковых. Диета обеспечивает 3-5 ккал/фунт веса тела/день в день 1 с последующими 2-4 ккал/фунт веса тела/день для дней 2-4. По меньшей мере 60% калорий получали из состава жирных кислот, (с 50% или более, полученными из кокосового масла и орехов, включая орехи макадамии, грецкие орехи, виды миндаля), глицерина (2-5% ккал) и 5% калорий из белков растительного происхождения (соя, рис, другие зерновые культуры) + не более 35% калорий из углеводов, в основном сложных, из растительных источников. Диета также включает большое количество пищи и обеспечивает, каждый день, 30-50% от рекомендованной суточной дозы потребления всех витаминов и минералов + незаменимых жирных кислот, по меньшей мере 50% которых получено из природных источников.

[0046] В другом варианте осуществления предлагается способ облегчения или предупреждения инсулинорезистентности и/или гипергликемии. Способ включает этап идентификации субъекта, имеющего инсулинорезистентность и/или диабет с гипергликемией натощак. В связи с этим, лечению могут также быть подвержены субъекты, имеющие семейный анамнез или демонстрирующие склонность к инсулинорезистентности и/или диабету с гипергликемией натощак, с целью подавления развития данных состояний. Признаки субъекта, имеющего склонность к инсулинорезистентности и/или гипергликемии, включают увеличение веса, увеличение уровней глюкозы в крови натощак, увеличение гипергликемии, увеличение инсулинорезистентности и т.п. на протяжении от нескольких месяцев до нескольких лет (например, от 6 месяцев до 5 лет). Для лечения повреждения бета-клеток и диабета, обеспечивается прохождение субъектом нескольких циклов диеты, имитирующей воздержание от пищи, как изложено выше. В одном определенном варианте для таких субъектов предусмотрена FMD в течение 4-5 дней каждые 4-12 недель для способствования снижению симптомов.

[0047] В другом варианте осуществления предлагается способ облегчения симптома или предупреждения метаболического синдрома. Способ включает этап идентификации субъекта, имеющего один или несколько симптомов/факторов риска метаболического синдрома. Примеры таких симптомов/факторов риска включают высокое кровяное давление, гипергликемию, излишние отложения жира вокруг талии, повышенный уровень общего холестерина, низкий уровень HDL и т.п. В связи с этим, лечению могут также быть подвержены субъекты, имеющие семейный анамнез или демонстрирующие склонность к метаболическому синдрому, с целью подавления развития данных состояний. Признаки субъекта, имеющего склонность к метаболическому синдрому, включают уменьшение уровня HDL , повышение общего уровня холестерина, увеличение веса, увеличение уровней глюкозы в крови натощак, увеличение гипергликемии, увеличение инсулинорезистентности и т.п. на протяжении от нескольких месяцев до нескольких лет (например, от 6 месяцев до 5 лет). Для лечения повреждения бета-клеток и диабета, обеспечивается прохождение субъектом нескольких циклов диеты, имитирующей воздержание от пищи (FMD), как изложено выше. В одном определенном варианте субъекту предусмотрена FMD в течение 4-5 дней каждые 1-12 недель для способствования снижению симптомов.

[0048] В другом варианте осуществления предлагается комплект диет для реализации диеты, имитирующей воздержание от пищи, изложенной выше. В целом, комплект диеты включает рационы для реализации диеты, имитирующей воздержание от пищи, изложенной выше. Источники этих рационов также изложены выше. В частности, рационы разделяют на порции для каждого цикла диеты, имитирующей воздержание от пищи. Альтернативно, рационы разделяют на порции для каждого дня диеты, имитирующей воздержание от пищи. В другом варианте рационы разделяют на порции для каждого приема пищи диеты, имитирующей воздержание от пищи. Например, комплект диет включает первый набор рационов для назначения диеты, имитирующей воздержание от пищи, субъекту в течение первого периода времени, при этом диета, имитирующая воздержание от пищи, предусматривает от 4,5 до 7 килокалорий на фунт веса тела субъекта в первый день и от 3 до 5 килокалорий на фунт веса тела для дней с второго по пятый низкобелковой диеты. Комплект диеты включает рационы, которые обеспечивают менее 30 г сахара в первый день; менее 20 г сахара для дней с второго по пятый; менее 28 г белков в первый день; менее 18 г белков для дней с второго по пятый; от 20 до 30 граммов мононенасыщенных жиров в первый день; от 10 до 15 граммов мононенасыщенных жиров для дней с второго по пятый; от 6 до 10 граммов полиненасыщенных жиров в первый день; от 3 до 5 граммов полиненасыщенных жиров для дней с второго по пятый; менее 12 г насыщенных жиров в первый день; менее 6 грамм насыщенных жиров для дней с второго по пятый; и от 12 до 25 граммов глицерина в день для дней с второго по пятый. В одном усовершенствованном варианте комплект диеты дополнительно включает достаточные рационы для обеспечения приведенных выше микронутриентов. В дополнительном варианте к комплекту диеты предлагаются инструкции, предусматривающие подробное описание изложенных выше способов.

[0049] В изложенных ниже экспериментах заместительные диеты моделируют на мышах с целью получения равноценных изменений в отношении IGF-I (снижение более чем на 30% ), IGFBP1 (увеличение более чем в 5 раз), кетоновых тел (определения высоких уровней β-гидроксибутирата), глюкозы (снижение по меньшей мере на 20%) и инсулина (снижение по меньшей мере на 20%). FMD может быть назначена в виде циклов предупреждающей или терапевтической диеты на каждые 1-12 недель (см. выше) с последующей нормальный диетой. Последующие циклы должны быть отсрочены до того момента, пока субъект не вернется к BMI, равному по меньшей мере 18, или пока, по мнению врача, субъект не достигнет веса тела, характерного для здорового субъекта.

[0050] Следующие примеры иллюстрируют различные варианты осуществления настоящего изобретения. Специалистам в данной области техники будут очевидны многочисленные варианты, которые находятся в пределах сущности настоящего изобретения и объема формулы изобретения.

Эксперименты с FMD на мышах

[0051] На фигурах 4A-Е представлены результаты применения диеты, имитирующей воздержание от пищи (FMD), как описано в изложенных выше разделах FMD1 и FMD2, при диабете типа I у мышей. На фигуре 4A представлены уровни глюкозы в крови у мышей с гипергликемией, индуцированной STZ. Вертикальные пунктирные линии указывают на циклы FMD, в то время как горизонтальная пунктирная линия указывает на уровень глюкозы в крови у здоровых представителей контрольной группы. На фигуре 4B представлены уровни инсулина в плазме у мышей, которых обрабатывали STZ, с назначением FMD или без назначения таковой. На фигуре 4C представлены результаты теста на толерантность к глюкозе и инсулину. Мышам вводили глюкозу или инсулин и измеряли уровни глюкозы в крови на протяжении периода 60 мин. На фигуре 4D представлено иммуноокрашивание островков поджелудочной железы на наличие инсулина (яркие участки). У мышей группы FMD, как восстановленных так и не восстановленных, было больше инсулин-секретирующих бета-клеток по сравнению с группой AL. И наконец, на фигуре 4E представлена кривая выживания мышей, которых обрабатывали STZ.

[0052] На фигурах 5A-B представлены результаты применения диеты, имитирующей воздержание от пищи, (как описано в разделах FMD1 и FMD2) при диабете типа II у мышей (leprdb/db). На фигуре 5A представлен вес тела, в то время как на фигуре 5B представлен уровень глюкозы в крови у мышей db/db. В данном эксперименте мышей db/db 8-недельного возраста кормили без какого-либо ограничения или им назначали FMD. Вертикальные пунктирные линии указывают на циклы FMD, в то время как горизонтальная пунктирная линия указывает на уровни глюкозы в крови у здоровых представителей контрольной группы без диабета.

[0053] На фигуре 6 представлено влияние воздержания от пищи или диеты, имитирующей воздержание от пищи, (как описано в разделах FMD1 и FMD2) на субъектов-людей, предрасположенных к диабету. В отношении уровней глюкозы в плазме натощак (FPG) у предрасположенного к диабету субъекта, который проходил несколько циклов FMD, было обнаружено снижение уровня глюкозы в крови после циклов воздержания от пищи/диеты, как в фазу без воздержания от пищи, так и в фазу воздержания от пищи/диеты. Горизонтальная линия указывает на уровень, определяющий предрасположенность к диабету (FPG 110-125 мг/дл).

Испытания с FMD на человеке

[0054] На фигуре 7 представлена схема эксперимента варианта диеты, имитирующей воздержание от пищи (FMD), адаптированного для человека. FMD назначали участникам испытаний один раз в месяц на протяжении 3 последовательных циклов. Каждый цикл состоял из 5 дней FMD и 25 дней возобновления питания. Биомедицинские измерения, представленные ниже, выполняли в начале исследования (E) и перед началом диеты (A), непосредственно после первого цикла FMD (B), и в течение периода возобновления питания после первого цикла (C), и после 3 циклов FMD+возобновления питания (D).

[0055] На фигуре 8 представлено распределение уровня глюкозы в крови натощак у субъектов-людей. FMD снижает уровни глюкозы в крови у субъектов-людей, которые изначально имеют высокий исходный уровень глюкозы в крови (исходный уровень >90 мг/дл). Уровни глюкозы в крови натощак измеряли в указанные временные точки: A, до получения FMD; C, через 7 дней возобновления питания после первой FMD. Для ознакомления со схемой эксперимента также см. также фигуру 7. N=16.

[0056] В таблице 5 представлены уровни глюкозы в крови натощак у субъектов-людей до и после подвергания FMD. FMD снижает уровни глюкозы в крови у субъектов-людей, которые имеют высокий исходный уровень глюкозы в крови (>90 мг/дл) (p<0,05, t-критерий). Уровень глюкозы в крови натощак измеряли в указанные временные точки: перед временной точкой А FMD, до подвергания FMD; после временной точки C FMD, через 7 дней возобновления питания после первой FMD. Для ознакомления со схемой эксперимента см. также фигуру 7.

Таблица 5. Уровни глюкозы в крови натощак у субъектов-людей до и после получения FMD

до FMD
(n=8)
после FMD
(n=8)
Минимальное значение 93,00 87,00 Процентиль 25% 94,63 93,00 Медиана 98,25 95,00 Процентиль 75% 102,5 97,50 Максимальное значение 109,5 101,0

[0057] В таблицах 6A и 6B представлена гомеостатическая модель оценки инсулинорезистентности (HOMA-IR) и функции бета-клеток (%B) у субъектов-людей, подвергающихся FMD. HOMA-IR и %B в указанных временных точках применяются в данном случае для оценки вклада чувствительности к инсулину или функции бета-клеток на влияние FMD на стационарный гомеостаз глюкозы. Индексы рассчитывали по уровням глюкозы в крови натощак и инсулина в плазме в указанные временные точки: E, исходный уровень; A, до FMD; B, по окончании первой FMD; C, период возобновления питания после первой FMD; D, период возобновления питания после 3 циклов FMD. Тенденции повышения или снижения указывали стрелками. Для ознакомления со схемой эксперимента см. также фигуру 7.

Таблица 6A. Гомеостатическая модель оценки инсулинорезистентности (HOMA-IR)

HOMA-IR E A B C D (n=3) (n=11) (n=10) (n=6) (n=2) Минимальное значение 0,38 0,4363 0,3472 0,4363 0,6741 Процентиль 25% 0,38 0,5254 0,4223 0,6702 0,6741 Медиана 0,9086 0,958 0,5215↓↓ 1,472 0,8926↓ Процентиль 75% 1,59 2,346 0,8414 2,054 1,111 Максимальное значение 1,59 3,111 2,336 2,77 1,111 Среднее значение±SEM 0,96±0,35 1,35±0,30 0,73±0,19 1,45±0,34 0,89±0,22

Таблица 6B. Гомеостатическая модель оценки функции бета-клеток (HOMA %B).

HOMA %B E A B C D (n=3) (n=11) (n=10) (n=6) (n=2) Минимальное значение 38 13,96 20,73 22,8 38,57 Процентиль 25% 38 19,54 26,47 27,02 38,57 Медиана 49,66 42,35 56,81↑↑ 57,27↑↑ 52,62↑ Процентиль 75% 86,9 90 94,47 103,8 66,67 Максимальное значение 86,9 112,5 225 110,8 66,67 Среднее значение±SEM 58,18±14,5 50,97±10,4 76,34±21,44 63,01±14,9 52,62±14,05

[0058] На фигуре 9 представлены графики уровней циркулирующего бетатрофина у субъектов-людей. Размер выборки указывается в круглых скобках. Наблюдалось, что уровни бетатрофина увеличивались во время возобновления питания, следующего за FMD, по сравнению с исходным уровнем и до назначения FMD.

[0059] В таблице 7 показано, что уровни адипонектина в сыворотке у субъектов-людей, которые подвергались FMD, измеряли в начале исследований и после 3 циклов FMD, указывая на 40% увеличение циркулирующего адипонектина после 3 циклов диеты (после FMD, через 7 дней возобновления питания после цикла 3). Повешенные уровни адипонектина ассоциируются с усилением чувствительности к инсулину и пониженным риском развития диабета типа II.

Таблица 7. Уровни адипонектина у субъектов-людей до и после получения 3 циклов FMD.

до FMD после FMD N 7 7 Среднее значение 100 140,1±29,04

[0060] На фигуре 10 представлены схемы циклов FMD, показывающих снижение уровня цитокинов, ассоциированных с аутоиммунным диабетом типа I у мышей. Известно, что MCP-1, TNFa, RANTES и IL-12 ассоциированны с аутоиммунным патогенезом диабета типа I. У мышиной модели T1D, индуцированной стрептозоцином (STZ), уровни определенных воспалительных цитокинов в сыворотке снижались после 8 циклов лечения FMD.

[0061] В таблице 8 представлены влияния FMD на иммунные клетки у мышей. Цитотоксические CD8+ T-клетки играют основную роль в патогенезе диабета типа I. Количества клеток (106/мл) в периферической крови у мышиной модели T1D, индуцированной STZ, измеряли во время 8-го цикла указанных временных точек, указывая на снижение популяций циркулирующих Т-клеток у мышей, подвергавшихся циклам FMD. AL, мыши, которых кормили без какого-либо ограничения; FMD, по окончании FMD; после FMD, через 7 дней после возобновления питания, следующего за FMD.

Таблица 8. Влияния FMD на иммунные клетки у мышей

AL FMD после FMD WBC 10,39±1,1 6,81±1,6 ↓ 9,23±1,3 Общее количество Т-клеток 2,62±0,34 1,34±0,17 ↓↓ 2,18±0,30 ↓ CD8+T-клетки 1,03±0,2 0,58±0,1 ↓ 0,34±0,14 ↓↓

[0062] Хотя иллюстративные варианты осуществления описаны выше, это не означает, что данные варианты осуществления описывают все возможные формы настоящего изобретения. Точнее, слова, используемые в описании, являются описательными, а не ограничивающими словами, и следует понимать, что различные изменения могут быть произведены без отступления от сути и объема настоящего изобретения. Кроме того, признаки различных реализуемых вариантов осуществления могут быть объединены с получением дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.

Похожие патенты RU2727960C2

название год авторы номер документа
Состояние воздержания от пищи в качестве диетического лечения диабета 2014
  • Лонго Вальтер Д.
  • Чен Чиа-Вей
RU2672594C2
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПОВЫШЕННЫХ УРОВНЕЙ ИНСУЛИНА ИЛИ ГЛЮКОЗЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ГИПОКАЛОРИЙНОГО ИЛИ БЕСКАЛОРИЙНОГО РАЦИОНА ИЛИ РАЦИОНА, ИМИТИРУЮЩЕГО ВОЗДЕРЖАНИЕ ОТ ПИЩИ 2016
  • Лонго Вальтер Д.
  • Брэндхорст Себастиан
  • Вэй Мин
RU2724525C2
РАЦИОН, ИМИТИРУЮЩИЙ ВОЗДЕРЖАНИЕ ОТ ПИЩИ (FMD), И ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, СНИЖАЮЩИЕ УРОВЕНЬ ГЛЮКОЗЫ, ЗАЩИЩАЮТ НОРМАЛЬНЫЕ КЛЕТКИ И СОЗДАЮТ УСЛОВИЯ СЕНСИБИЛИЗАЦИИ ПРИ РАКЕ В ОТВЕТ НА СТАНДАРТНЫЕ УСЛОВИЯ И УСЛОВИЯ С ВЫСОКИМ СОДЕРЖАНИЕМ ГЛЮКОЗЫ, ИНДУЦИРОВАННЫЕ РАПАМИЦИНОМ И ДЕКСАМЕТАЗОНОМ 2016
  • Лонго Вальтер Д.
  • Ди Биазе Стефано
RU2734774C2
Лечение аутоиммунной реакции и рассеянного склероза 2015
  • Лонго Вальтер Д.
  • Чой Ин Юн
RU2687750C2
СПОСОБЫ И РАЦИОНЫ ДЛЯ ЗАЩИТЫ ОТ ХИМИЧЕСКОЙ ИНТОКСИКАЦИИ И СВЯЗАННЫХ С ВОЗРАСТОМ ЗАБОЛЕВАНИЙ 2014
  • Лонго Вальтер Д.
  • Брэндхорст Себастиан
  • Левайн Морган Элиз
RU2674681C2
СИНБИОТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ РАССТРОЙСТВ 2018
  • Энгелс, Эфье
  • Ван Лимпт, Корнелус Йоханнес Петрус
  • Остинг, Аннемари
  • Озер, Ахтар Раиш
  • Кнол, Ян
  • Миске, Мона
RU2773458C2
Применение режима краткосрочного голодания в сочетании с ингибиторами киназ для усовершенствования традиционной химио-лекарственной эффективности и пригодности и обращения вспять побочных эффектов от киназ в нормальных клетках и тканях 2015
  • Лонго Вальтер Д.
  • Ди Биазе Стефано
RU2697480C2
ПИЩЕВОЙ ПРОДУКТ ДЛЯ ДИАБЕТИКОВ 2005
  • Шульман Авидор
  • Пеллед Дори
  • Коуэн Цафра
RU2380983C2
ЛЕЧЕНИЕ НАРУШЕНИЙ СО СТОРОНЫ ПЕЧЕНИ, ЖЕЛЧНЫХ ПУТЕЙ И ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 2017
  • Нордкилд, Питер
  • Кьерульф, Сёрен
RU2740913C2
СИНБИОТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ 2018
  • Энгелс, Эфье
  • Ван Лимпт, Корнелус Йоханнес Петрус
  • Остинг, Аннемари
  • Озер, Ахтар Раиш
  • Кнол, Ян
  • Миске, Мона
RU2771716C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 727 960 C2

Реферат патента 2020 года Состояние воздержания от пищи в качестве диетического лечения диабета

Изобретение относится к медицине, а именно к диетическому рациону для облегчения симптомов повреждения бета-клеток поджелудочной железы у субъекта. Диетический рацион для облегчения симптомов повреждения бета-клеток поджелудочной железы у субъекта включает: рацион, имитирующий воздержание от пищи, в течение первого периода времени, включающего пять дней, при этом в первый день рацион, имитирующий воздержание от пищи, предусматривает назначение субъекту от 4,5 до 7 килокалорий на фунт веса тела субъекта в день и обеспечивает менее 28 граммов белков, менее 30 граммов сахара, от 20 до 30 граммов мононенасыщенных жиров, от 6 до 10 граммов полиненасыщенных жиров, менее 12 граммов насыщенных жиров; и для дней со второго по пятый рацион, имитирующий воздержание от пищи, предусматривает назначение от 3 до 5 килокалорий на фунт веса тела субъекта в день и обеспечивает менее 18 граммов белков, менее 20 граммов сахара, от 10 до 15 граммов мононенасыщенных жиров, от 3 до 5 граммов полиненасыщенных жиров, менее 6 граммов насыщенных жиров и от 12 до 25 граммов глицерина в день. Вышеописанное решение направлено на регенерацию поджелудочной железы и бета-клеток. 13 з.п. ф-лы, 9 табл., 1 пр., 15 ил.

Формула изобретения RU 2 727 960 C2

1. Диетический рацион для облегчения симптомов повреждения бета-клеток поджелудочной железы у субъекта, включающий:

рацион, имитирующий воздержание от пищи, в течение первого периода времени, включающего пять дней, при этом в первый день рацион, имитирующий воздержание от пищи, предусматривает назначение субъекту от 4,5 до 7 килокалорий на фунт веса тела субъекта в день и обеспечивает менее 28 граммов белков, менее 30 граммов сахара, от 20 до 30 граммов мононенасыщенных жиров, от 6 до 10 граммов полиненасыщенных жиров, менее 12 граммов насыщенных жиров;

и для дней со второго по пятый рацион, имитирующий воздержание от пищи, предусматривает назначение от 3 до 5 килокалорий на фунт веса тела субъекта в день и обеспечивает менее 18 граммов белков, менее 20 граммов сахара, от 10 до 15 граммов мононенасыщенных жиров, от 3 до 5 граммов полиненасыщенных жиров, менее 6 граммов насыщенных жиров и от 12 до 25 граммов глицерина в день.

2. Диетический рацион по п. 1, где рацион, имитирующий воздержание от пищи, обеспечивает более 5000 МЕ витамина А в день для дней 1-5 и 60-240 мг витамина C в день для дней 1-5.

3. Диетический рацион по п. 2, где рацион, имитирующий воздержание от пищи, обеспечивает 400-800 мг кальция в день для дней 1-5; 7,2-14,4 мг железа в день для дней 1-5; 200-400 мг магния в день для дней 1-5; 1-2 мг меди в день для дней 1-5; 1-2 мг марганца в день для дней 1-5 и 3,5-7 мкг селена в день для дней 1-5.

4. Диетический рацион по п. 3, где рацион, имитирующий воздержание от пищи, обеспечивает 2-4 мг витамина В1 в день для дней 1-5; 2-4 мг витамина В2 в день для дней 1-5; 20-30 мг витамина В3 в день для дней 1-5; 1-1,5 мг витамина В5 в день для дней 1-5; 2-4 мг витамина В6 в день для дней 1-5; 240-480 мкг витамина В9 в день для дней 1-5; 600-1000 МЕ витамина D в день для дней 1-5; 14-30 мг витамина Е в день для дней 1-5; более 80 мкг витамина К в день для дней 1-5 и 16-25 мкг витамина В12 на протяжении всего 5-дневного периода.

5. Диетический рацион по п. 4, где рацион, имитирующий воздержание от пищи, обеспечивает 600 мг докозагексаеновой кислоты (DHA, полученной из водорослей) на протяжении всего 5-дневного периода.

6. Диетический рацион по п. 1, дополнительно включающий рацион с возобновлением питания для назначения в течение второго периода времени, составляющего от 7 до 85 дней, при этом рацион с возобновлением питания обеспечивает 60-100% от нормальной потребляемой калорийности у субъекта.

7. Диетический рацион по п. 6, где рацион, имитирующий воздержание от пищи, и рацион с возобновлением питания назначают в течение нескольких циклов.

8. Диетический рацион по п. 7, где несколько циклов назначают на протяжении по меньшей мере 60 дней.

9. Диетический рацион по п. 1, где рацион, имитирующий воздержание от пищи, предусматривает белок в количестве, которое составляет менее чем 15% от общего количества калорий, предусматриваемых рационом, имитирующим воздержание от пищи.

10. Диетический рацион по п. 1, где рацион, имитирующий воздержание от пищи, включает сахара в количестве, которое составляет менее чем 15% от общего количества калорий, предусматриваемых рационом, имитирующим воздержание от пищи.

11. Диетический рацион по п. 1, где по меньшей мере 50% калорий из жирных кислот получены из кокоса или лесных орехов.

12. Диетический рацион по п. 11, где лесные орехи включают орехи макадамии, грецкие орехи или миндаль.

13. Диетический рацион по п. 1, где субъекту обеспечивают рацион, имитирующий воздержание от пищи, каждые 4-12 недель.

14. Диетический рацион по п. 1, где субъекту обеспечивают рацион, имитирующий воздержание от пищи, каждые 1-12 недель.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2020 года RU2727960C2

WO 2004014362 A1, 19.02.2004
WO 2011118528 A1, 19.05.2011
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОЖИРЕНИЯ 1997
  • Гинзбург М.М.
  • Козупица Г.С.
RU2147228C1
WO 2013010090 A, 17.01.2013
Энциклопедический словарь медицинских терминов
Гл
редактор В.И
Покровский
М.: "Медицина, 2001
Устройство для сцепления и расцепления конических фрикционных муфт автомобилей 1918
  • Майзель А.Е.
SU960A1
УСТРОЙСТВО ПАРОПЕРЕГРЕВАТЕЛЯ 1920
  • Коняев Г.Г.
SU295A1

RU 2 727 960 C2

Авторы

Лонго Вальтер Д.

Чен Чиа-Вей

Даты

2020-07-28Публикация

2014-07-01Подача