ДОЗЫ ПАНОБИНОСТАТА ДЛЯ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ Российский патент 2020 года по МПК A61K31/4045 A61K31/573 A61K31/69 A61P35/00 G01N33/48 

ОБЛАСТЬ РАСКРЫТИЯ

Настоящее изобретение относится ко введению комбинации панобиностата и бортезомиба в дозах, которые увеличивают безопасность пациента. Раскрытие дополнительно относится к лекарственному средству из панобиностата и бортезомиба в дозах, которые увеличивают безопасность пациента.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Панобиностат представляет собой универсальный ингибитор гистондеацетилазы (HDAC), который действует посредством блокирования ключевых ферментов клетки, вовлеченных в злокачественную опухоль, что в конечном итоге ведет к клеточному стрессу и гибели этих клеток. История разработки и фармакологический профиль панобиностата и его потенциал в лечении описаны в P. Atadja, Development of the pan-DAC inhibitor panobinostat (LBH589): Successes and challenges, Cancer Letters 280 (2009), 233-241 и в M. Anne et al., Profile of panobinostat and its potential for treatment in solid tumors: an update, OncoTargets and Therapy 2013:6 1613-1624.

В III фазе клинических исследований панобиностат показал значительную клиническую пользу у пациентов с множественной миеломой, злокачественной опухолью, которая поражает приблизительно от 1 до 5 из каждых 100000 человек по всему миру каждый год. В настоящее время не существует радикального лечения, подходящего для множественной миеломы. Кроме того, почти все пациенты с множественной миеломой в конечном итоге имеют рецидив и становятся резистивными к лечению. Следовательно, существует большая неудовлетворенная медицинская потребность в лечении, направленном на это медицинское состояние. Также существует желание лечить множественную миелому с использованием лекарственных средств, которые имеют различные механизмы действия. В настоящее время не существует лекарственных средств HDAC ингибиторов, которые одобрены для лечения множественной миеломы, что также создает неудовлетворенную медицинскую потребность.

Заявитель проводил постоянные экстенсивные клинические исследования панобиностата. Клиническое исследование PANORAMA-1 (PANobinostat ORAl in Multiple MyelomA) показало, что добавление панобиностата в комбинацию бортезомиба и дексаметазона у пациентов с рецидивировавшей или рецидивировавшей и рефракторной множественной миеломой дает значительно увеличенную выживаемость без прогрессирования (PFS) у таких пациентов (P.G. Richardson et al., Panorama 1: A randomized, double-blind, phase 3 study of panobinostat or placebo plus bortezomib and dexamethasone in relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma, J Clin Onc. 32:5s, 2014 (suppl; abstr 8510). Несмотря на то, что это клиническое исследование показывало, что панобиностат увеличивал PFS, имела место серьезная токсичность, наблюдаемая у некоторых пациентов. В клиническом исследовании PANORAMA имели место тяжелые и фатальные ишемические осложнения, тяжелые аритмии и изменения в ЭКГ у пациентов, принимающих панобиностат. Соответственно, существует необходимость снижать токсичность у пациентов, принимающих панобиностат в комбинации с приемом по меньшей мере одного другого лекарственного средства.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее раскрытие предусматривает комбинации и дозы панобиностата для множественной миеломы, которые усовершенствованы в отношении безопасности, избирательности у пациентов, ответа на нежелательные явления и взаимодействия между лекарственными средствами. Описываемое в заявке изобретение ведет к усовершенствованным безопасности и исходам для пациентов. Больше пациентов способны использовать панобиностат, в частности, в комбинации с другим средством, для лечения множественной миеломы и, тем самым, увеличивать шансы пациентов завершить их циклы дозирования и получать клиническую пользу, такую как более длительное время состояния заболевания без прогрессирования.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

На фиг. 1 представлен график Каплана-Мейера выживаемости без прогрессирования (PFS) у пациентов с множественной миеломой, которые принимали предыдущее лечение с использованием как бортезомиба, так и иммуномодулирующего средства.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Термин «лечить» или «лечение», как используют в настоящем документе, включает лечение, облегчающее, уменьшающее или смягчающее по меньшей мере один симптом у субъекта, увеличивающее выживаемость без прогрессирования, общую выживаемость, продлевающее длительность ответа или вызывающее задержку прогрессирования заболевания. Например, лечение может представлять собой уменьшение одного или нескольких симптомов нарушения или полную эрадикацию нарушения, такого как злокачественная опухоль. В значении по настоящему раскрытию, термин «лечение» также обозначает задержку, замедление начала (т.е. периода перед клинической манифестацией заболевания) и/или уменьшение риска развития или ухудшения заболевания у пациента, например, млекопитающего или человека. Термин «предотвращать» или «предотвращение», как используют в настоящем документе, включает предотвращение по меньшей мере одного симптома, связанного с или обусловленного посредством состояния, заболевания или нарушения, которое предотвращают.

Термин «пациент», как используют в настоящем документе, обозначает человека, страдающего злокачественной опухолью, в частности, множественной миеломой.

Термин «содержит» используют в настоящем документе в его открытом и неограничивающем смысле, если не указано иное. В более ограниченном варианте осуществления «содержит» можно заменять на «состоит из», который уже не является открытым. В наиболее ограниченной версии он может включать только признаки, стадии или значения, как перечислено в соответствующем варианте осуществления.

Термины в единственном числе в контексте описания раскрытия (в частности, в контексте последующей формулы изобретения), следует толковать как охватывающие как единственное, так и множественное число, если не указано иное в настоящем документе или если контекст не вступает в явное противоречие. Когда используют множественное число для соединений, пациентов, злокачественных опухолей и т.п., это также подразумевает одно соединение, одного пациента или тому подобное.

Термин «фармацевтически эффективное количество» или «клинически эффективное количество» терапевтического средства представляет собой количество, достаточное для того, чтобы обеспечивать наблюдаемое улучшение относительно базового уровня клинически наблюдаемых признаков и симптомов нарушения, которое лечат терапевтическим средством.

Термин «около» или «приблизительно» имеет значение в пределах 10%, более предпочтительно в пределах 5% от данного значения или диапазона.

Как используют в настоящем документе, термин «носитель» или «фармацевтически приемлемый носитель» включает какие-либо и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, поверхностно-активные средства, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные средства, противогрибковые средства), изотонические средства, задерживающие абсорбцию средства, соли, консерванты, лекарственные средства, стабилизаторы лекарственных средств, связывающие средства, эксципиенты, средства для улучшения распадаемости, смазывающие средства, подсластители, ароматизаторы, красители и т. п., а также их сочетания, как известно специалистам в данной области (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18-е изд. Mack Printing Company, 1990, стр. 1289-1329). За исключением случаев, когда какой-либо стандартный носитель несовместим с активным ингредиентом, предусмотрено его использование в терапевтических или фармацевтических композициях. Фармацевтическую композицию можно подвергать стандартным фармацевтическим операциям и/или она может содержать стандартные инертные разбавители, смазки, а также адъюванты, такие как увлажняющие средства, и т. д.

Термин «анализ» используют, чтобы отослать к действию идентификации, скрининга, зондирования или определения, это действие можно осуществлять с помощью какого-либо стандартного средства. Например, образец можно анализировать на присутствие конкретного маркера с использованием анализа ELISA, нозерн-блоттинга, визуализации и т. д. для того, чтобы обнаруживать, присутствует ли этот маркер в образце. Термины «анализ» и «определение» подразумевают преобразование вещества, например, преобразование биологического образца, например, образца крови или образца другой ткани, из одного состояния в другое, подвергая этот образец физическому тестированию. Кроме того, как используют в настоящем документе, термины «анализ» и «определение» используют для того, чтобы обозначать тестирование и/или измерение. Фраза «анализ биологического образца от пациента на…» и т.п. используют для обозначения того, что образец можно тестировать (или непосредственно или опосредованно) на присутствие или отсутствие заданного фактора или на уровень конкретного фактора. Понятно, что в ситуации, когда присутствие вещества обозначает одну вероятность и отсутствие вещества обозначает другую вероятность, присутствие или отсутствие такого вещества можно использовать для того, чтобы направлять принятие терапевтического решения.

Фраза «прием данных» используют для обозначения достижения обладания информацией с помощью какого-либо доступного средства, например, устно, электронно (например, посредством электронной почты, закодированной на дискете или в других средах), письменно и т. д.

Как используют в настоящем документе, «выбор» и «выбранный» по отношению к пациенту используют для обозначения того, что конкретный пациент конкретно выбран из более крупной группы пациентов на основании (из-за) того, что конкретный пациент имеет предварительно определяемый набор критериев. Аналогичным образом, «избирательное лечение» относится к предоставлению лечения пациенту, который имеет конкретное заболевание, где этот пациент конкретно выбран из более крупной группы пациентов на основании того, что конкретный пациент имеет предварительно определяемые критерии. Аналогичным образом, «избирательное введение» относится ко введению лекарственного средства пациенту, который конкретно выбран из более крупной группы пациентов на основании (из-за) того, что конкретный пациент имеет предварительно определяемые критерии. Под выбором, избирательным лечением и избирательным введением понимают, что пациенту доставляют персональную терапию на основании биологии конкретного пациента, вместо того, чтобы доставлять стандартную схему лечения, исходя лишь из наличия конкретного заболевания у пациента. Выбор, по отношению к способу лечения, как используют в настоящем документе, не относится к случайному лечению пациента, который имеет биологический маркер, а скорее относится к преднамеренному выбору вводить лечение пациенту на основании наличия биологического маркера у пациента. Таким образом, избирательное лечение отличается от стандартного лечения, при котором доставляют конкретное лекарственное средство всем пациентам, независимо от их биологического маркера.

Как используют в настоящем документе, «предсказание» указывает на то, что способы, описанные в настоящем документе, предоставляют информацию, чтобы позволять поставщику медицинских услуг определять вероятность того, что индивидуум, имеющий нарушение, будет отвечать на или будет более благоприятно отвечать на лечение. Это не относится к способности предсказать ответ со 100% точностью. Вместо этого, специалисту в данной области следует понимать, что это относится к увеличенной вероятности, например, ответа.

Как используют в настоящем документе, «вероятность» и «вероятно» представляет собой измерение того, насколько вероятно наступление события. Это можно использовать взаимозаменяемо с «математической вероятностью». Вероятность относится к математической вероятности, которая больше, чем предположение, но меньше, чем определенность. Таким образом, событие вероятно, если здравомыслящий человек, используя обыкновенный здравый смысл, подготовку или опыт, заключает, с учетом обстоятельств, что событие возможно. В некоторых вариантах осуществления, когда вероятность установлена, пациента можно лечить (или продолжать лечение или возобновлять лечение с увеличением дозы) с использованием тестируемого соединения. В одном из вариантов осуществления «вероятность» и «вероятно» обозначают шанс в процентах для того, как вероятно наступление события.

Фраза «повышенная вероятность» относится к увеличению математической вероятности того, что событие наступит. Например, некоторые способы в настоящем документе допускают предсказание того, будет ли пациент демонстрировать повышенную вероятность ответа на лечение с использованием тестовой молекулы или повышенную вероятность более хорошего ответа на лечение с использованием тестовой молекулы. В одном из вариантов осуществления повышенная вероятность обозначает, что имеет место шанс больше 50%, шанс больше 60%, шанс больше 70% или шанс больше 80% для того, что событие наступит. В равной мере, пониженная вероятность обозначает, что шанс ниже чем 50%, ниже чем 60%, ниже чем 70% или ниже чем 80%, соответственно, для того, что событие наступит.

Термин «комбинированный препарат», как используют в настоящем документе, определяет, в частности, «набор частей» в том смысле, что активные ингредиенты, как определено выше, можно дозировать независимо или с использованием различных фиксированных комбинаций с известными количествами ингредиентов, т.е. одновременно или в различные моменты времени. Тогда части набора, например, можно вводить одновременно или через временные промежутки, то есть в различные моменты времени и с равными или различными временными интервалами для какой-либо части из набора частей. Очень предпочтительно временные интервалы выбирают так, что эффект, оказываемый на заболевание, которое лечат, при комбинированном использовании частей больше, чем эффект, который будет достигнут при использовании только какого-либо одного из активных ингредиентов. Соотношение общих количеств активного ингредиента 1 и активного ингредиента 2, подлежащих введению в комбинированном препарате, может варьировать, например, для того, чтобы отвечать потребностям субпопуляции пациентов, подлежащих лечению, или потребностям одного пациента, отличающиеся потребности которого могут быть обусловлены возрастом, полом, массой тела пациентов и т. д. Предпочтительно, имеет место по меньшей мере один положительный эффект, например, взаимное усиление эффекта первого и второго активного ингредиента, в частности, синергизм, например, больше чем аддитивный эффект, дополнительные полезные эффекты, меньшие побочные эффекты, комбинированный терапевтический эффект при не эффективной дозе одного или обоих из первого и второго активных ингредиентов и, в частности, сильный синергизм первого и второго активного ингредиента.

Соединения, описанные выше, часто используют в форме фармацевтически приемлемой соли. Фармацевтически приемлемые соли включают, когда подходят, фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли и кислотно-аддитивные соли, например, соли металлов, такие как соли щелочных и щелочноземельных металлов, соли аммония, соли добавления органических аминов и соли добавления аминокислот и сульфонатные соли. Кислотно-аддитивные соли включают неорганические кислотно-аддитивные соли, такие как гидрохлорид, сульфат и фосфат; и органические кислотно-аддитивные соли, такие как алкилсульфонат, арилсульфонат, ацетат, малеат, фумарат, тартрат, цитрат и лактат. Примеры солей металлов представляют собой соли щелочных металлов, такие как соль лития, соль натрия и соль калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соль магния и соль кальция, соль алюминия и соль цинка. Примеры солей аммония представляют собой соль аммония и соль тетраметиламмония. Примеры солей добавления органических аминов представляют собой соли морфолина и пиперидина. Примеры солей добавления аминокислот представляют собой соли глицина, фенилаланина, глутаминовой кислоты и лизина. Сульфонатные соли включают мезилат, тозилат и соли бензолсульфоновой кислоты. Предпочтительной солью панобиностата является лактатная соль, в частности безводная лактатная форма, описанная, например, в WO2007/146715.

Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) широко приняты во всем онкологическом исследовательском сообществе в качестве стандартной шкалы определения степени для нежелательных явлений. CTCAE введена в действие в United States National Cancer Institute.

В одном из вариантов осуществления фармацевтические композиции представляют собой желатиновые капсулы, содержащие 20, 15 или 10 мг панобиностата по массе свободного основания и следующие неактивные ингредиенты: стеарат магния, маннит, микрокристаллическая целлюлоза и прежелатинизированный крахмал. Капсулы содержат желатин, FD&C Blue 1 (10 мг капсулы), желтый оксид железа (10 мг и 15 мг капсулы), красный оксид железа (15 мг и 20 мг капсулы) и диоксид титана. Фармацевтическую композицию можно использовать в способах по настоящему раскрытию.

Следующие примеры иллюстрируют раскрытие, описанное выше; однако, они не предназначены для ограничения объема раскрытия каким-либо образом. Положительные эффекты панобиностата для использования в лечении в соответствии с настоящим раскрытием или способах, как описано в настоящем документе, также можно определять посредством других тестовых моделей, известных по существу специалисту в связанной области техники. Аспекты, благоприятные признаки и предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, которые сведены в следующих параграфах, соответственно, отдельно или в комбинации, вносят дополнительный вклад в усовершенствованное введение панобиностата.

Доза для лечения множественной миеломы

Начальная доза панобиностата может составлять 20 мг, при пероральном приеме один раз через день на 3 дозы в неделю в недели 1 и 2 каждого 21-дневного цикла (неделя 3 представляет собой цикл отдыха) в течение вплоть до 8 циклов, и продолжая лечение в течение дополнительных 8 циклов для пациентов с клинической пользой, которые не испытывают неразрешенную тяжелую или медицински значимую токсичность. Общая длительность лечения может составлять вплоть до 16 циклов (48 недель). То есть в 21-дневные циклы с 1 до 8 панобиностат можно вводить в сутки 1, 3 и 5 (неделя 1) и сутки 8, 10 и 12 (неделя 2) и не вводить на неделе 3, которая представляет собой период отдыха. В 21-дневные циклы с 9 до 16 панобиностат можно вводить в сутки 1, 3 и 5 (неделя 1) и сутки 8, 10 и 12 (неделя 2) и не вводить на неделе 3, которая представляет собой период отдыха. Для лечения множественной миеломы панобиностат можно вводить в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном.

В качестве примера, бортезомиб можно дозировать по 1,3 мг/м², вводя в виде инъекции для 2 доз в неделю в 21-дневные циклы с 1 вплоть до 8 и 1 дозу в неделю в продолжение вплоть до 16 циклов. То есть, 21-дневный цикл (неделя 3 представляет собой цикл отдыха) при 2 дозах в неделю в течение вплоть до 8 циклов и продолжая лечение в течение дополнительных 8 циклов (неделя 3 представляет собой цикл отдыха) при 1 дозе в неделю для пациентов с клинической пользой, которые не испытывают неразрешенную тяжелую или медицински значимую токсичность. В качестве примера бортезомиб можно давать в 21-дневные циклы с 1 до 8 в сутки 1 и 4 (неделя 1) и сутки 8 и 11 (неделя 2) и не вводить на неделе 3, которая представляет собой период отдыха. В 21-дневные циклы с 9 до 16 бортезомиб можно давать в сутки 1 (неделя 1) и 8 (неделя 2) и не давать во время периода отдыха (неделя 3). Инъекция бортезомиба может быть внутривенной или подкожной. Подкожная инъекция может повышать безопасность вводимой комбинации с панобиностатом без снижения эффекта.

Дексаметазон можно принимать перорально в запланированные сутки, предпочтительно на полный желудок. Доза дексаметазона может составлять 20 мг. Дексаметазон можно дозировать по 4 дозы в неделю в 21-дневные циклы с 1 вплоть до 8 и 2 дозы в неделю в продолжение вплоть до 16 циклов. То есть, 21-дневный цикл (неделя 3 представляет собой цикл отдыха) по четыре дозы в неделю в течение вплоть до 8 циклов и продолжая лечение в течение дополнительных 8 циклов (неделя 3 представляет собой цикл отдыха) по 2 дозы в неделю для пациентов с клинической пользой, которые не испытывают неразрешенную тяжелую или медицински значимую токсичность. В качестве примера дексаметазон можно давать в 21-дневные циклы с 1 до 8 в сутки 1, 2, 4 и 5 (неделя 1) и сутки 8, 9, 11 и 12 (неделя 2) и нее вводить на неделе 3, которая представляет собой период отдыха. В 21-дневные циклы с 9 до 16 дексаметазон можно давать в сутки 1 и 2 (неделя 1) и 8 и 9 (неделя 2) и не давать во время периода отдыха (неделя 3).

Введение панобиностата в комбинации с протеасомным ингибитором, таким как бортезомиб, может быть полезно пациентам, которые стали резистентными или рефракторными к бортезомибу или иммуномодулирующим лекарственным средствам (IMiD), таким как талидомид, леналидомид или помалидомид. Дополнительное предшествующее лечение или линии терапии могут включать химиотерапевтические средства, такие как кортикостероиды (например, дексаметазон), мелфалан или циклофосфамид. Панобиностат можно вводить пациенту после того, как пациент стал резистентным к одной или нескольким предшествующим терапиям с использованием бортезомиба и IMiD или обоих. Например, панобиностат можно вводить пациентам со множественной миеломой, которые получали по меньшей мере две предшествующие линии терапии, включая бортезомиб и IMiD.

Настоящее изобретение, следовательно, предоставляет схемы дозирования для пациентов, страдающих множественной миеломой, у которых множественная миелома стала резистентной или рефракторной к бортезомибу или иммуномодулирующему лекарственному средству (IMiD), такому как талидомид, леналидомид или помалидомид. Также в настоящем документе предоставлены схемы дозирования для пациентов, страдающих множественной миеломой, которые принимают дополнительные или принимали дополнительные предшествующие терапии, как описано в настоящем документе.

Скрининг и мониторинг КАК, ЭКГ и электролитов у пациентов

Перед началом лечения панобиностатом необязательно осуществляют скрининг пациента по клиническому анализу крови (КАК) перед инициацией лечения. Верифицируют, что базовое число тромбоцитов составляет по меньшей мере 100×10⁹/л, и верифицируют, что базовое абсолютное число нейтрофилов (ANC) составляет по меньшей мере 1,5×10⁹/л. Если значения ниже этих величин, пациент не получает лечение панобиностатом. Мониторинг КАК осуществляют по меньшей мере раз в неделю во время лечения.

Перед началом лечения панобиностатом необязательно осуществляют скрининг пациента посредством осуществления электрокардиографии (ЭКГ) перед началом терапии. Верифицируют, что QTcF (интервал QT, скорректированный с использованием формулы Фридеричиа) меньше чем <480 мс перед инициацией лечения панобиностатом. Если значение ниже этой величины, пациент не получает лечение панобиностатом. Мониторинг QTcF осуществляют во время лечения. Если во время лечения панобиностатом QTcF возрастает до ≥ 480 мс, то лечение прерывают. Любые аномалии в электролитах корректируют. В качестве примера, ЭКГ можно осуществлять на базовом уровне и перед инициацией каждого цикла в течение первых 8 циклов.

Панобиностат может удлинять реполяризацию желудочков сердца (интервал QT). В рандомизированном множественном исследовании миеломы, удлинение QTc (QT, скорректированный с использованием стандартного компьютеризованного аппарата для ЭКГ) при значениях между 451 мс и 480 мс возникало у 10,8% пациентов, которых лечили панобиностатом. События при значениях от 481 мс до 500 мс возникали у 1,3% пациентов, которых лечили панобиностатом. О максимальном увеличении QTcF от базового уровня между 31 мс и 60 мс сообщали у 14,5% пациентов, которых лечили панобиностатом. О максимальном увеличении QTcF от базового уровня >60 мс сообщали у 0,8% пациентов, которых лечили панобиностатом. Не сообщалось об эпизодах удлинения QTcF >500 мс при дозе 20 мг панобиностата в рандомизированном множественном исследовании миеломы, которое проводили в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном. Объединенные клинические данные от более чем 500 пациентов, которых лечили одним средством панобиностат во множестве показаний и при различных уровнях дозы, показали, что встречаемость удлинения QTc CTC степени 3 (QTcF >500 мс) составляла приблизительно 1% в целом и 5% или больше при дозе 60 мг или выше.

Необязательно тестирование электролитов сыворотки, включая калий и магний, можно осуществлять на базовом уровне, и анормальные значения электролитов можно корректировать перед лечением. Мониторинг электролитов сыворотки можно осуществлять на всем протяжении терапии. Можно проводить перед началом каждого цикла и в сутки 11 циклов 1-8 и в начале каждого цикла для циклов с 9 до 16.

Скрининг и мониторинг печеночной недостаточности у пациентов

К удивлению обнаружено, что пациентам с некоторой степенью печеночной недостаточности можно вводить комбинацию панобиностата и бортезомиба. Например, начальную дозу 20 мг панобиностата можно снижать до 15 мг у пациентов с легкой печеночной недостаточностью и 10 мг у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Предпочтительно панобиностат не используют у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. После начала пациентов на дозе панобиностата, предпочтительно часто осуществляют их мониторинг на нежелательные явления и корректируют дозу по токсичности. Частота мониторинга пациентов может варьировать. Например, можно осуществлять мониторинг пациентов раз в неделю, два раза в неделю или каждые сутки, когда они получают панобиностат или один из партнеров для комбинации с ним. Легкая печеночная недостаточность представляет собой билирубин ≤ 1× верхнего предела нормального диапазона («ULN») и аспартатаминотрансферазу («AST») > 1× ULN или билирубин > 1,0-1,5× ULN и присутствует любое количество AST выше ULN). Умеренная печеночная недостаточность представляет собой билирубин > 1,5-3,0× ULN и присутствует любое количество AST выше ULN. Тяжелая печеночная недостаточность представляет собой билирубин ≥ 3,0× ULN и присутствует любое количество AST выше ULN.

В фармакокинетическом исследовании пациенты с легкой (билирубин ≤ 1× ULN и AST > 1× ULN или билирубин > 1,0-1,5× ULN и любая AST) или умеренной (билирубин >1,5-3,0× ULN, любая AST) печеночной недостаточностью (критерии NCI-ODWG) имели увеличенную AUC панобиностата на 43% и 105%, соответственно. Начальную дозу панобиностата у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью уменьшали. Использования у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью избегали. Часто осуществляют мониторинг пациентов с печеночной недостаточностью на нежелательные явления.

Альтернативно когда умеренную печеночную недостаточность показывают при скрининге пациентов, дозу панобиностата можно снижать до 10 мг в первом цикле и для последующих циклов дозу необязательно можно повышать вплоть до 15 мг на основании переносимости пациента. Необязательно и кроме того, начальную дозу бортезомиба для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью можно снижать до дозы бортезомиба до 0,7 мг/м² в первом цикле лечения. Повышение дозы для бортезомиба можно увеличивать до 1,0 мг/м² или дальнейшего снижения дозы до 0,5 мг/м² в последующих циклах на основании переносимости пациента.

Эффект печеночной недостаточности, оказываемый на фармакокинетику панобиностата оценивали в фазе 1 исследования у 24 пациентов с запущенной злокачественной опухолью с различными степенями печеночной недостаточности. У пациентов с легкой (т.е. группа B) и умеренной (т.е. группа C) печеночной недостаточностью класса NCI-CTEP, AUC_0-inf возрастала 43% и 105% по сравнению с группой с нормальной печеночной функцией, соответственно. Относительное изменение C_max следовало схожему паттерну. Эффект тяжелой печеночной недостаточности был неопределимым в этом исследовании из-за небольшого размера выборки (n=1). Модификация дозы рекомендована для пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью.

Корректировка дозы из-за токсичности

Может требоваться модификация дозы и/или схемы панобиностата на основании токсичности. Ведение нежелательных реакций на лекарственное средство может требовать прерывания лечения и/или снижения дозы. Если необходимо снижение дозы, дозу панобиностата можно снижать с шагом 5 мг (т.е. от 20 мг до 15 мг или от 15 мг до 10 мг). Панобиностат отменяют вместо снижения дозы панобиностата ниже 10 мг, вводимых 3 раза в неделю. Те же циклы лечения (например, три 3-недельный цикл лечения) сохраняют при снижении дозы. В следующих таблицах 1-5 также перечислены модификации дозы бортезомиба (BTZ), которые можно выполнять в соответствии с нежелательными явлениями, связанными с токсичностью, которые находят у пациентов.

Таблица 1

Тромбоцитопения Тромбоциты < 50×10⁹/л
CTCAE степень 3 Тромбоциты < 50×10⁹/л с кровотечениями
CTCAE степень 3 Тромбоциты < 25×10⁹/л
CTCAE степень 4 Сохранять дозу панобиностата. Осуществлять мониторинг числа тромбоцитов по меньшей мере раз в неделю Прервать панобиностат. Осуществлять мониторинг числа тромбоцитов по меньшей мере раз в неделю до ≥50×10⁹/л, затем повторно начать при сниженной дозе Прервать панобиностат. Осуществлять мониторинг числа тромбоцитов по меньшей мере раз в неделю до ≥50×10⁹/л, затем повторно начать при сниженной дозе Сохранять дозу BTZ - Прервать бортезомиб до разрешения тромбоцитопении до ≥ 75×10⁹/л
- если только одна доза пропущена перед корректировкой до этих уровней, повторно начать бортезомиб в той же дозе
- если 2 или больше доз пропущено последовательно, или в пределах одного и того же цикла, бортезомиб следует повторно начинать при пониженной дозе

Тромбоцитопения представляет собой низкое число тромбоцитов. Снижение числа тромбоцитов до меньше чем 50,0×10⁹/л представляет собой CTCAE степень 3 и меньше чем 25,0×10⁹/л представляет собой CTCAE степень 4.

Таблица 2

Нейтропения ANC 0,75-1,0×10⁹/л
CTCAE степень 3 ANC 0,5-0,75×10⁹/л
CTCAE степень 3 (2 или больше случаев) ANC < 1,0×10⁹/л (CTCAE степень 3) с фебрильной нейтропенией (любая степень) ANC < 0,5×10⁹/л
CTCAE степень 4 Сохранять дозу панобиностата Прервать панобиностат до ANC ≥ 1,0×10⁹/л и повторно начать в той же дозе Прервать панобиностат до разрешения фебрильной нейтропении и ANC ≥ 1,0×10⁹/л, затем повторно начать при сниженной дозе Прервать панобиностат до ANC ≥ 1,0×10⁹/л, затем повторно начать при сниженной дозе Сохранять дозу бортезомиба - Прервать бортезомиб до разрешения фебрильной нейтропении и ANC ≥ 1,0×10⁹/л
- если только одна доза пропущена перед корректировкой до этих уровней, повторно начать бортезомиб в той же дозе,
- если две или больше доз пропущено последовательно, или в пределах одного и того же цикла, бортезомиб следует повторно начинать при пониженной дозе

Абсолютное число нейтрофилов (ANC) представляет собой меру числа нейтрофилов (также известных как нейтрофильные гранулоциты), присутствующих в крови. ANC представляет собой меру, хорошо известную в данной области, и задает уравнением ANC=(%нейтрофилов+%полос)×(WBC)/(100). WBC представляют собой белые клетки крови на микролитр крови. Единицы ANC приведены на миллилитр крови.

Таблица 3

Анемия Гемоглобин < 8 г/дл Прервать панобиностат до гемоглобина ≥ 10 г/дл. Повторно начать при сниженной дозе

Анемия представляет собой количество красных клеток крови ниже нормального, и ее можно диагностировать посредством измерения количества гемоглобина (Hb) в образце крови. Нормальные уровни гемоглобина составляют Hb 12-16 г/дл (женщины) или Hb 13,5-17,5 г/дл (мужчины). Легкая анемия представляет собой Hb 10-12 г/дл (женщины) или Hb 10-13,5 г/дл (мужчины). Умеренная анемия составляет Hb 8- < 10 г/дл и тяжелая анемия составле*т Hb < 8 г/дл.

Таблица 4

Диарея Умеренная диарея от 4 до 6 стулов/сутки
CTCAE степень 2 Тяжелая диарея (≥7 стулов/сутки), необходимы внутривенные (IV) жидкости или госпитализация
CTCAE степень 3 Диарея, угрожающая жизни
CTCAE степень 4 Прервать панобиностат до разрешения. Повторно начать в той же дозе Прервать панобиностат до разрешения. Повторно начать при сниженном уровне дозы Перманентно прервать панобиностат Рассмотреть прерывание бортезомиба до разрешения. Начать в той же дозе Прервать бортезомиб до разрешения. Повторно начать при сниженном уровне дозы Перманентно прервать бортезомиб

Диарея представляет собой нарушение, которое отличается частыми и водянистыми опорожнениями. CTCAE степень 1 представляет собой меньше чем увеличение на 4 стула в сутки над базовым уровнем и/или легкое увеличение выдачи стомы над базовым уровнем. CTCAE степень 2 представляет собой увеличение от 4 до 6 стулов в сутки над базовым уровнем и/или умеренное увеличение выдачи стомы над базовым уровнем. CTCAE степень 3 составляет по меньшей мере 7 стулов в сутки над базовым уровнем, недержание, показана госпитализация, или тяжелое увеличение выдачи стомы над базовым уровнем или ограниченную способность осуществлять уход за собой.

Таблица 5

Тошнота или рвота Тяжелая тошнота
CTCAE степень 3/4 Тяжелая/угрожающая жизни рвота
CTCAE степень 3/4 Прервать панобиностат до разрешения, затем повторно начать при сниженной дозе Прервать панобиностат до разрешения, затем повторно начать при сниженной дозе

Миелосупрессия

Дозу панобиностата у пациентов, которые имеют тромбоцитопению, нейтропению или анемию, прерывают или снижают в соответствии с инструкциями в соответствующих таблицах 1-3. Для пациентов с тяжелой тромбоцитопенией рассматривают трансфузию тромбоцитов. Лечение панобиностатом прерывают, если не происходит нормализации тромбоцитопении, несмотря на рекомендованные модификации лечения, или если необходимы повторные трансфузии тромбоцитов.

В случае нейтропении степени 3 или 4, рассматривают снижение дозы и/или использование факторов роста (например, G-CSF). Панобиностат прерывают, если не происходит нормализации нейтропении, несмотря на модификации доз, колониестимулирующие факторы или в случае тяжелой инфекции.

Желудочно-кишечная токсичность

Желудочно-кишечная токсичность обычно встречается у пациентов, которых лечат панобиностатом. Пациентам, которые испытывают диарею, тошноту или рвоту, может требоваться прерывание лечения или снижение дозы, см. соответствующие таблицы. При первых признаках спазмов в животе, жидкого стула или начала диареи, пациентов следует лечить с использованием медикаментозного лечения против диареи (например, лоперамид). Рассмотреть и вводить профилактические противорвотные средства, как клинически показано.

Другие нежелательные реакции на лекарственные средства

Для пациентов, испытывающих нежелательные реакции на лекарственные средства степени 3/4, отличные от тромбоцитопении, нейтропении или желудочно-кишечной токсичности, следующие рекомендации. Рецидив токсичности CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) степени 2 и CTCAE степени 3 и 4 - дозу пропускают до разрешения до CTCAE степени 1 или меньше и лечение повторно начинают при сниженной дозе. Рецидив токсичности CTCAE степени 3 или 4, дополнительное снижение дозы можно рассматривать после разрешения нежелательных явлений до CTCAE степени 1 или меньше.

Ингибиторы CYP3A

Начальную дозу панобиностата снижают до 10 мг при совместном введении мощных ингибиторов CYP3A (например, боцепревир, кларитромицин, кониваптан, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир). Мощные, умеренные или слабые ингибиторы CYP3A определяют как те лекарственные средства, которые увеличивают AUC для орального мидазолама или других субстратов CYP3A ≥ 5-кратно, 2-5-кратно и 1,25-2-кратно, соответственно.

Индукторы CYP3A

Эффект печеночной недостаточности, оказываемый на фармакокинетику панобиностата, оценивали в фазе 1 исследования у 24 пациентов с запущенной злокачественной опухолью с различными степенями печеночной недостаточности. У пациентов с легкой (т. е. группа B) и умеренной (т. е. группа C) печеночной недостаточностью класса NCI-CTEP AUC_0-inf возрастала 43% и 105% по сравнению с группой с нормальной печеночной функцией, соответственно. Относительное изменение C_max придерживалось схожего паттерна. Эффект тяжелой печеночной недостаточности был неопределенным в этом исследовании из-за небольшого размера выборки (n=1). Модификация дозы рекомендована для пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью.

Субстрат CYP3DG

Совместное введение одной дозы декстрометорфана (DM) 60 мг с панобиностатом (20 мг раз в сутки, в сутки 3, 5 и 8) увеличивало C_max и AUC_0-inf DM на 20-200% и 20-130% (интерквартильный размах), соответственно, по сравнению с тем, когда DM давали отдельно 14 пациентам с запущенной злокачественной опухолью. Эти экспозиции DM были чрезвычайно вариабельными (CV% > 150%). Следует избегать совместного введения панобиностата с чувствительными субстратами CYP2D6 или субстратами CYP2D6, которые имеют узкий терапевтический индекс, который представляет собой двукратное или менее различие между срединной эффективной дозой (ED50) и срединной токсичной дозой (TD50).

Инфекции

Лечение панобиностатом не следует инициировать у пациентов с активными инфекциями. Осуществляют мониторинг пациентов на признаки и симптомы инфекций во время лечения; если диагностируют инфекцию, быстро начинают подходящее лечение против инфекции и рассматривают прерывание или отмену панобиностата.

Клинические исследования

Эффект и безопасность панобиностата в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном оценивали в рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании с контролем плацебо у пациентов с рецидивировавшей множественной миеломой, которые получали от 1 до 3 предшествующих линий терапий.

Пациенты получали бортезомиб (1,3 мг/м², внутривенные инъекции) с дексаметазоном (20 мг) в дополнение к панобиностату 20 мг (или плацебо), при пероральном приеме через день, на 3 дозы в неделю в недели 1 и 2 каждого 21-дневного цикла. Лечение вводили в течение максимум 16 циклов (48 недель).

Всего 768 пациентов рандомизировали в соотношении 1:1 для того, чтобы принимать любое из комбинации панобиностата, бортезомиба, дексаметазона (n=387) или плацебо, бортезомиба, дексаметазона (n=381), стратифицированных по предшествующему использованию бортезомиба и числу предшествующих линий терапии против миеломы. Демографию и базовые характеристики заболевания между группами приводили в равновесие. Медианный возраст составлял 63 года (диапазон от 28 до 84); 42% пациентов были старше 65 лет; 53% пациентов мужского пола. Показатель общего состояния ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) составлял от 0 до 1 у 93% пациентов. Медианное число предшествующих терапий составляло 1; 48% пациентов принимали 2 или 3 предшествующих линии терапии. Больше чем половина (57%) пациентов имели предшествующую трансплантацию стволовых клеток. Наиболее распространенными предшествующими антинеопластическими терапиями были кортикостероиды (90%), мелфалан (80%), талидомид (53%), циклофосфамид (47%), бортезомиб (44%) и леналидомид (19%). Медианная длительность последующего наблюдения составляла 29 месяцев в обеих группах.

Основная конечная точка представляла собой выживаемость без прогрессирования (PFS), с использованием модифицированных критериев European Bone Marrow Transplant Group (EBMT), как оценивали исследователи. Во всей популяции исследования медианная PFS (95% CI) составляла 12 месяцев (10,3, 12,9) в группе панобиностата, бортезомиба, дексаметазона и 8,1 месяца (7,6, 9,2) в группе плацебо, бортезомиба, дексаметазона, [HR: 0,63 (95% CI: 0,52, 0,76)]. В момент промежуточного анализа общая выживаемость статистически не различалась между группами. Эффект и безопасность в анализе подгруппы из 193 пациентов, которые получали предшествующее лечение с использованием как бортезомиба, так и иммуномодулирующего средства, при медиане в 2 предшествующих терапии в виде польза:риск оказывались выше в этой более популяции, получавшей более тяжелое лечение, чем в общей популяции исследования. Из этих 193 пациентов 76% из них получали ≥ 2 предшествующих линии терапии. Медианная PFS (95% CI) составляла 10,6 месяца (7,6, 13,8) в группе панобиностата, бортезомиба и дексаметазона и 5,8 месяца (4,4, 7,1) в группе плацебо, бортезомиба и дексаметазона [HR: 0,52 (0,36, 0,76]. Результаты по эффективности сведены в таблице 6 и график Каплана-Мейера для for PFS представлен на фиг. 1 (PAN=панобиностат, BTZ=бортезомиб и DEX=дексаметазон).

Таблица 6

Число пациентов с риском Месяцы 0 2 4 6 8 10 12 14 PAN+BTZ+DEX 94 74 57 46 39 32 25 19 плацебо+BTZ+DEX 99 72 53 37 20 16 11 7 Месяцы 16 18 20 22 24 26 28 30 PAN+BTZ+DEX 13 8 5 4 3 2 1 0 плацебо+BTZ+DEX 5 5 4 3 2 0 0 0

Изобретение относится к медицине и касается способа лечения пациента-человека, имеющего множественную миелому. Предлагаемый способ включает введение пациенту начальной дозы 15 мг панобиностата или его фармацевтически приемлемой соли, если пациент имеет легкую печеночную недостаточность; или начальной дозы 10 мг панобиностата или его фармацевтически приемлемой соли, если пациент имеет умеренную печеночную недостаточность. При этом легкая печеночная недостаточность представляет собой билирубин ≤ 1× верхний предел нормального диапазона («ULN») и аспартатаминотрансфераза («AST») > 1× ULN или билирубин >1,0-1,5× ULN и присутствует какое-либо количество AST выше ULN; умеренная печеночная недостаточность представляет собой билирубин >1,5-3,0× ULN и присутствует какое-либо количество AST выше ULN. Дозы панобиностата для множественной миеломы усовершенствованы в отношении безопасности, избирательности у пациентов, ответа на нежелательные явления и взаимодействия между лекарственными средствами, что позволяет использовать панобиностат для большего числа пациентов, в частности, в комбинации с другим средством для лечения множественной миеломы и тем самым увеличивать шансы пациентов завершить их циклы дозирования и получать клиническую пользу, такую как более длительное время состояния заболевания без прогрессирования. 28 з.п. ф-лы, 6 табл., 1 ил.

1. Способ лечения пациента-человека, имеющего множественную миелому, который включает введение пациенту:

начальной дозы 15 мг панобиностата или его фармацевтически приемлемой соли, если пациент имеет легкую печеночную недостаточность; или

начальной дозы 10 мг панобиностата или его фармацевтически приемлемой соли, если пациент имеет умеренную печеночную недостаточность;

где легкая печеночная недостаточность представляет собой билирубин ≤ 1× верхний предел нормального диапазона («ULN») и аспартатаминотрансферазу («AST») > 1× ULN или билирубин >1,0-1,5× ULN и присутствует какое-либо количество AST выше ULN; и

где умеренная печеночная недостаточность представляет собой билирубин >1,5-3,0× ULN и присутствует какое-либо количество AST выше ULN.

2. Способ по п. 1, дополнительно включающий введение эффективной дозы дексаметазона пациенту.

3. Способ по п. 1, в котором множественная миелома является устойчивой или рефракторной к одному или нескольким предшествующим лечениям.

4. Способ по п. 3, в котором предшествующее лечение включало бортезомиб или иммуномодулирующее средство.

5. Способ по п. 4, в котором предшествующее лечение включало как бортезомиб, так и иммуномодулирующее средство.

6. Способ по п. 1, в котором предшествующее лечение включало химиотерапевтическое средство.

7. Способ по п. 1, дополнительно включающий введение бортезомиба пациенту.

8. Способ по п. 7, в котором бортезомиб вводят посредством инъекции.

9. Способ по п. 7, в котором бортезомиб вводят в дозе 1,3 мг/м².

10. Способ по п. 7, в котором у пациента есть умеренная печеночная недостаточность, и бортезомиб вводят в дозе 0,7 мг/м².

11. Способ по п. 7, дополнительно включающий введение дексаметазона пациенту.

12. Способ по п. 2, в котором дексаметазон вводят перорально.

13. Способ по п. 2, в котором дексаметазон вводят в дозе 20 мг.

14. Способ по п. 1, в котором фармацевтически приемлемая соль панобиностата представляет собой лактатную соль или безводную лактатную соль.

15. Способ по п. 1, в котором панобиностат вводят перорально.

16. Способ по п. 15, в котором панобиностат вводят один раз в сутки.

17. Способ по п. 16, в котором 15 мг панобиностата или его фармацевтически приемлемой соли вводят пациенту-человеку, который имеет легкую печеночную недостаточность.

18. Способ по п. 16, в котором 10 мг панобиностата или его фармацевтически приемлемой соли вводят пациенту-человеку, который имеет умеренную печеночную недостаточность.

19. Способ по п. 16, в котором множественная миелома является устойчивой или рефракторной к бортезомибу и к иммуномодулирующему средству.

20. Способ по п. 19, дополнительно включающий введение бортезомиба и дексаметазона.

21. Способ по п. 20, в котором бортезомиб вводят посредством инъекции.

22. Способ по п. 21, в котором бортезомиб вводят в дозировке 1,3 мг/м².

23. Способ по п. 22, в котором пациент имеет легкую печеночную недостаточность, и бортезомиб вводят в дозировке 0,7 мг/м².

24. Способ по п. 20, в котором дексаметазон вводят перорально.

25. Способ по п. 24, в котором дексаметазон вводят в дозировке 20 мг.

26. Способ по п. 1, где способ улучшает выживаемость без прогрессирования.

27. Способ по п. 20, где способ улучшает выживаемость без прогрессирования.

28. Способ по п. 1, в котором панобиностат вводят перорально один раз через день на 3 дозы в неделю, в недели 1 и 2 каждого 21-дневного цикла, в течение по меньшей мере одного цикла.

29. Способ по п. 20, в котором панобиностат вводят перорально один раз через день на 3 дозы в неделю, в недели 1 и 2 каждого 21-дневного цикла, в течение по меньшей мере одного цикла.