ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Настоящая заявка заявляет приоритет заявки на европейский патент № 19306554.7, поданной 3 декабря 2019 года; находящейся на предварительном рассмотрении заявки на патент США № 62/943716, поданной 4 декабря 2019 года; находящейся на предварительном рассмотрении заявки на патент США № 62/931014, поданной 5 ноября 2019 года; находящейся на предварительном рассмотрении заявки на патент США № 62/899094, поданной 11 сентября 2019 года; находящейся на предварительном рассмотрении заявки на патент США № 62/861954, поданной 14 июня 2019 года; находящейся на предварительном рассмотрении заявки на патент США № 62/847826, поданной 14 мая 2019 года; находящейся на предварительном рассмотрении заявки на патент США № 62/797876, поданной 28 января 2019 года; содержание каждой из которых включено в данный документ посредством ссылки в их полном объеме.

ПРЕДСТАВЛЕНИЕ ПЕРЕЧНЯ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ В ТЕКСТОВОМ ФАЙЛЕ ASCII

[0002] Содержание нижеследующего представленного текстового файла в формате ASCII включено в данный документ посредством ссылки в его полном объеме: машиночитаемая форма (CRF) перечня последовательностей (название файла: 183952031241SEQLIST.txt, дата составления: 23 января 2020 г., размер: 11 КБ).

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0003] Настоящее изобретение относится к способам лечения множественной миеломы путем введения антитела к CD38 в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0004] Множественная миелома (ММ) представляет собой злокачественное заболевание плазматических клеток, которое характеризуется клональной пролиферацией плазматических клеток в костном мозге (BM) и продуцированием чрезмерного количества моноклонального иммуноглобулина (обычно типа IgG или IgA или свободной легкой цепи в моче, т. е. парапротеина, M-белка или M-компонента). Пациенты с ММ могут испытывать боль в костях, переломы костей, усталость, анемию, инфекции, гиперкальциемию и проблемы с почками (Rollig et al. (2015) Lancet. 385(9983):2197-208). Экспрессия CD38 особенно заметна при ММ, поскольку > 98% пациентов являются положительными в отношении этого белка (Goldmacher et al. (1994) Blood. 84(9):3017-25; Lin et al. (2004) Am J Clin Pathol. 121(4):482-8). Сильная и однородная экспрессия CD38 на злокачественных клональных клетках ММ контрастирует с паттерном ограниченной экспрессии на нормальных клетках, подтверждая, что этот антиген может быть применим для специфического нацеливания на опухолевые клетки.

[0005] Текущая цель терапии ММ заключается в эффективном контроле заболевания, насколько это возможно, повышении качества жизни и продлении выживаемости. Динамика заболевания варьирует для каждого пациента, однако рецидивы неизбежны, а глубина и продолжительность ответа на каждое лечение после рецидива обычно уменьшаются. Как правило, пациенты с MM будут получать в среднем от 4 до 8 различных режимов на протяжении жизни с использованием средств, таких как ингибиторы протеасом (например, бортезомиб, иксазомиб и карфилзомиб) и иммуномодуляторные средства или "IMiDs®" (например, леналидомид и талидомид), моноклональные антитела (например, элотузумаб), ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC) (например, панобиностат), отдельно или в комбинации. Однако как только пациент становится невосприимчивым к этим средствам, выживаемость ограничивается, и необходимы новые варианты лечения для лечения пациентов после неудачной трансплантации стволовых клеток (SCT), химиотерапии, ингибиторов протеасом и иммуномодуляторных лекарственных средств (IMiDs®). Несмотря на резкое улучшение результатов лечения пациентов с помощью новых видов терапии, ММ остается неизлечимым заболеванием. Таким образом, лечение пациентов, получивших по меньшей мере 2 различных линии терапии, в том числе ингибитор протеасом и иммуномодуляторное средство, или пациентов с двойной рефрактерностью к ингибитору протеасом и IMiD®, остается неудовлетворенной медицинской потребностью.

[0006] Все цитируемые в данном документе ссылочные материалы, в том числе заявки на патенты, патентные публикации и номера доступа в UniProtKB/Swiss-Prot, включены в данный документ посредством ссылки в их полном объеме, как если бы специально и индивидуально было указано, что каждый отдельный ссылочный материал включен посредством ссылки.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ

[0007] Представлено антитело к CD38, содержащее (a) вариабельный домен тяжелой цепи (V_H), который содержит CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность DYWMQ (SEQ ID NO: 1), CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность TIYPGDGDTGYAQKFQG (SEQ ID NO: 2), и CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность GDYYGSNSLDY (SEQ ID NO: 3), и (b) вариабельный домен легкой цепи (V_L), который содержит CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность KASQDVSTVVA (SEQ ID NO: 4), CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SASYRYI (SEQ ID NO: 5), и CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность QQHYSPPYT (SEQ ID NO: 6), для применения в лечении множественной миеломы у индивидуума, где лечение предусматривает введение индивидууму антитела к CD38, помалидомида и дексаметазона, где антитело к CD38 вводится в дозе 10 мг/кг, помалидомид вводится в дозе 4 мг, и дексаметазон вводится в дозе 40 мг индивидуумам в возрасте до 75 лет, или дексаметазон вводится в дозе 20 мг индивидуумам в возрасте 75 лет или старше, где индивидуум получал по меньшей мере два предыдущих вида терапии в отношении множественной миеломы, где по меньшей мере один из по меньшей мере двух предыдущих видов терапии в отношении множественной миеломы представлял собой леналидомид, и по меньшей мере один из двух предыдущих видов терапии представлял собой ингибитор протеасом, и где лечение продлевает выживаемость без прогрессирования (PFS) и/или общую выживаемость (OS) индивидуума.

[0008] Представлено антитело к CD38, содержащее (a) вариабельный домен тяжелой цепи (V_H), который содержит CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность DYWMQ (SEQ ID NO: 1), CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность TIYPGDGDTGYAQKFQG (SEQ ID NO: 2), и CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность GDYYGSNSLDY (SEQ ID NO: 3), и (b) вариабельный домен легкой цепи (V_L), который содержит CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность KASQDVSTVVA (SEQ ID NO: 4), CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SASYRYI (SEQ ID NO: 5), и CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность QQHYSPPYT (SEQ ID NO: 6) для применения в способе устранения нарушения почечной функции у индивидуума с множественной миеломой, где способ предусматривает введение индивидууму антитела к CD38, помалидомида и дексаметазона, где антитело к CD38 вводится в дозе 10 мг/кг, помалидомид вводится в дозе 4 мг, и дексаметазон вводится в дозе 40 мг индивидуумам в возрасте до 75 лет, или дексаметазон вводится в дозе 20 мг индивидуумам в возрасте 75 лет или старше, где индивидуум получал по меньшей мере два предыдущих вида терапии в отношении множественной миеломы, и где по меньшей мере один из по меньшей мере двух предыдущих видов терапии в отношении множественной миеломы представлял собой леналидомид, и по меньшей мере один из по меньшей мере двух предыдущих видов терапии представлял собой ингибитор протеасом.

[0009] Также представлен жидкий фармацевтический состав, содержащий (a) изатуксимаб в концентрации 5-20 мг/мл; (b) буферное средство, выбранное из группы, состоящей из гистидина, ацетата и фосфата; (c) вспомогательное вещество, выбранное из группы, состоящей из сахарозы и маннита, и (d) полисорбат 80 (PS80). В некоторых вариантах осуществления изатуксимаб присутствует в концентрации 5 мг/мл, где буферное средство представляет собой гистидин, и при этом гистидин присутствует в концентрации 10 мM, где вспомогательное вещество представляет собой сахарозу, и при этом сахароза присутствует в концентрации 10% (вес/об.), где PS80 присутствует в концентрации 0,005% (вес/об.), и где фармацевтический состав характеризуется рН приблизительно 6,0 или приблизительно 6,5. В некоторых вариантах осуществления рН фармацевтического состава составляет приблизительно 6,5. В некоторых вариантах осуществления изатуксимаб присутствует в концентрации 20 мг/мл, где буферное средство представляет собой гистидин, и при этом гистидин присутствует в концентрации 20 мM, где вспомогательное вещество представляет собой сахарозу, и при этом сахароза присутствует в концентрации 10% (вес/об.), где PS80 присутствует в концентрации 0,02% (вес/об.), и где фармацевтический состав характеризуется рН приблизительно 6,0. В некоторых вариантах осуществления состав является стерильным.

[0010] Представлен способ лечения индивидуума-человека имеющего множественную миелому, предусматривающий введение индивидууму антитела к CD38, содержащего (a) вариабельный домен тяжелой цепи (V_H), который содержит CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность DYWMQ (SEQ ID NO: 1), CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность TIYPGDGDTGYAQKFQG (SEQ ID NO: 2), и CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность GDYYGSNSLDY (SEQ ID NO: 3), и (b) вариабельный домен легкой цепи (V_L), который содержит CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность KASQDVSTVVA (SEQ ID NO: 4), CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SASYRYI (SEQ ID NO: 5), и CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность QQHYSPPYT (SEQ ID NO: 6), помалидомида и дексаметазона, где лечение продлевает выживаемость без прогрессирования (PFS) у индивидуума. В некоторых вариантах осуществления способ предусматривает введение антитела к CD38 в дозе 10 мг/кг, помалидомид в дозе 4 мг и дексаметазон в дозе 40 мг, если возраст индивидуума меньше 75 лет, или в дозе 20 мг, если возраст индивидуума составляет 75 лет или старше. В некоторых вариантах осуществления индивидуум получал по меньшей мере два предыдущих вида терапии в отношении множественной миеломы. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один из по меньшей мере двух предыдущих видов терапии в отношении множественной миеломы представлял собой леналидомид. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один из двух предыдущих видов терапии представлял собой ингибитор протеасом. В некоторых вариантах осуществления лечение продлевает общую выживаемость (OS) у индивидуума. В некоторых вариантах осуществления лечение устраняет нарушение почечной функции у индивидуума.

[0011] Также представлен способ лечения индивидуума-человека имеющего множественную миелому, предусматривающий введение индивидууму антитела к CD38, содержащего (a) вариабельный домен тяжелой цепи (V_H), который содержит CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность DYWMQ (SEQ ID NO: 1), CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность TIYPGDGDTGYAQKFQG (SEQ ID NO: 2), и CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность GDYYGSNSLDY (SEQ ID NO: 3), и (b) вариабельный домен легкой цепи (V_L), который содержит CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность KASQDVSTVVA (SEQ ID NO: 4), CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SASYRYI (SEQ ID NO: 5), и CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность QQHYSPPYT (SEQ ID NO: 6), помалидомида и дексаметазона, где лечение продлевает общую выживаемость (OS) у индивидуума. В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 вводится в дозе 10 мг/кг, помалидомид вводится в дозе 4 мг, и дексаметазон вводится в дозе 40 мг, если возраст индивидуума составляет менее чем 75 лет, или в дозе 20 мг, если возраст индивидуума составляет 75 лет или старше. В некоторых вариантах осуществления индивидуум получал по меньшей мере два предыдущих вида терапии в отношении множественной миеломы. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один из по меньшей мере двух предыдущих видов терапии в отношении множественной миеломы представлял собой леналидомид. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один из двух предыдущих видов терапии представлял собой ингибитор протеасом. В некоторых вариантах осуществления лечение устраняет нарушение почечной функции у индивидуума.

[0012] Представлен способ улучшения в отношении почечной недостаточности у индивидуума-человека с множественной миеломой, предусматривающий введение индивидууму антитела к CD38, содержащего (a) вариабельный домен тяжелой цепи (V_H), который содержит CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность DYWMQ (SEQ ID NO: 1), CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность TIYPGDGDTGYAQKFQG (SEQ ID NO: 2), и CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность GDYYGSNSLDY (SEQ ID NO: 3), и (b) вариабельный домен легкой цепи (V_L), который содержит CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность KASQDVSTVVA (SEQ ID NO: 4), CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SASYRYI (SEQ ID NO: 5), и CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность QQHYSPPYT (SEQ ID NO: 6), помалидомида и дексаметазона. В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 вводится в дозе 10 мг/кг, помалидомид вводится в дозе 4 мг, и дексаметазон вводится в дозе 40 мг, если возраст индивидуума составляет менее чем 75 лет, или в дозе 20 мг, если возраст индивидуума составляет 75 лет или старше.

[0013] В некоторых вариантах осуществления антител для применения согласно данному документу или способов согласно данному документу по меньшей мере два предыдущих вида терапии не включали лечение антителом к CD38 и/или лечение помалидомидом. В некоторых вариантах осуществления антител для применения согласно данному документу или способов согласно данному документу индивидуум не отвечал на по меньшей мере один из по меньшей мере двух предыдущих видов терапии, или где у индивидуума наблюдался рецидив после по меньшей мере одного из по меньшей мере двух предыдущих видов терапии, или где у индивидуума наблюдалось прогрессирование заболевания в ходе или после лечения по меньшей мере одним из двух предыдущих видов терапии.

[0014] В некоторых вариантах осуществления антител для применения согласно данному документу или способов согласно данному документу индивидуум с множественной миеломой выбран для введения антитела к CD38, помалидомида и дексаметазона на основании того, что у индивидуума имеется почечная недостаточность. В некоторых вариантах осуществления антител для применения согласно данному документу или способов согласно данному документу индивидуум с почечной недостаточностью характеризуется рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации (eGFR), составляющей менее чем приблизительно 60, менее чем приблизительно 50 или менее чем приблизительно 30 мл/мин./1,73 м² до начала лечения. В некоторых вариантах осуществления антител для применения согласно данному документу или способов согласно данному документу индивидуум с почечной недостаточностью характеризуется клиренсом креатинина, составляющим менее чем приблизительно 60, менее чем приблизительно 50 или менее чем приблизительно 30 мл/мин./1,73 м² до начала лечения. В некоторых вариантах осуществления антител для применения согласно данному документу или способов согласно данному документу индивидуум получал по меньшей мере два предыдущих вида терапии в отношении множественной миеломы. В некоторых вариантах осуществления антител для применения согласно данному документу или способов согласно данному документу по меньшей мере один из по меньшей мере двух предыдущих видов терапии представлял собой леналидомид. В некоторых вариантах осуществления антител для применения согласно данному документу или способов согласно данному документу по меньшей мере один из по меньшей мере двух предыдущих видов терапии представлял собой ингибитор протеасом. В некоторых вариантах осуществления антител для применения согласно данному документу или способов согласно данному документу способ продлевает выживаемость без прогрессирования (PFS) у индивидуума. В некоторых вариантах осуществления антител для применения согласно данному документу или способов согласно данному документу способ продлевает общую выживаемость (OS) у индивидуума.

[0015] Также в данном документе представлено антитело к CD38, содержащее (a) вариабельный домен тяжелой цепи (V_H), который содержит CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность DYWMQ (SEQ ID NO: 1), CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность TIYPGDGDTGYAQKFQG (SEQ ID NO: 2), и CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность GDYYGSNSLDY (SEQ ID NO: 3), и (b) вариабельный домен легкой цепи (V_L), который содержит CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность KASQDVSTVVA (SEQ ID NO: 4), CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SASYRYI (SEQ ID NO: 5), и CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность QQHYSPPYT (SEQ ID NO: 6), для применения в лечении множественной миеломы у индивидуума, при этом лечение включает введение индивидууму антитела к CD38, помалидомида и дексаметазона, где лечение продлевает выживаемость без прогрессирования (PFS) и/или общую выживаемость (OS). В некоторых вариантах осуществления антител для применения согласно данному документу или способов согласно данному документу антитело к CD38 вводится в дозе 10 мг/кг, помалидомид вводится в дозе 4 мг, и дексаметазон вводится в дозе 40 мг, если возраст индивидуума составляет менее чем 75 лет, или в дозе 20 мг, если возраст индивидуума составляет 75 лет или старше. В некоторых вариантах осуществления антител для применения согласно данному документу или способов согласно данному документу индивидуум получал по меньшей мере два предыдущих вида терапии в отношении множественной миеломы. В некоторых вариантах осуществления антител для применения согласно данному документу или способов согласно данному документупо меньшей мере один из по меньшей мере двух предыдущих видов терапии в отношении множественной миеломы представлял собой леналидомид. В некоторых вариантах осуществления антител для применения согласно данному документу или способов согласно данному документу по меньшей мере один из двух предыдущих видов терапии представлял собой ингибитор протеасом.

[0016] Также представлено антитело к CD38, содержащее (a) вариабельный домен тяжелой цепи (V_H), который содержит CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность DYWMQ (SEQ ID NO: 1), CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность TIYPGDGDTGYAQKFQG (SEQ ID NO: 2), и CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность GDYYGSNSLDY (SEQ ID NO: 3), и (b) вариабельный домен легкой цепи (V_L), который содержит CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность KASQDVSTVVA (SEQ ID NO: 4), CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SASYRYI (SEQ ID NO: 5), и CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность QQHYSPPYT (SEQ ID NO: 6), для применения в устранении нарушения почечной функции у индивидуума, при этом лечение включает введение индивидууму антитела к CD38, помалидомида и дексаметазона. В некоторых вариантах осуществления антител для применения согласно данному документу или способов согласно данному документу у индивидуума имеется множественная миелома. В некоторых вариантах осуществления антител для применения согласно данному документу или способов согласно данному документу индивидуум выбран для введения антитела к CD38, помалидомида и дексаметазона на основании наличия почечной недостаточности. В некоторых вариантах осуществления антител для применения согласно данному документу или способов согласно данному документу индивидуум характеризуется рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации (eGFR), составляющей менее чем приблизительно 60, менее чем приблизительно 50 или менее чем приблизительно 30 мл/мин./1,73 м² до начала лечения. В некоторых вариантах осуществления антител для применения согласно данному документу или способов согласно данному документу индивидуум характеризуется клиренсом креатинина, составляющим менее чем приблизительно 60, менее чем приблизительно 50 или менее чем приблизительно 30 мл/мин./1,73 м² до начала лечения. В некоторых вариантах осуществления антител для применения согласно данному документу или способов согласно данному документу антитело к CD38 вводится в дозе 10 мг/кг, помалидомид вводится в дозе 4 мг, и дексаметазон вводится в дозе 40 мг, если возраст индивидуума составляет менее чем 75 лет, или в дозе 20 мг, если возраст индивидуума составляет 75 лет или старше. В некоторых вариантах осуществления антител для применения согласно данному документу или способов согласно данному документу индивидуум получал по меньшей мере два предыдущих вида терапии в отношении множественной миеломы. В некоторых вариантах осуществления антител для применения согласно данному документу или способов согласно данному документупо меньшей мере один из по меньшей мере двух предыдущих видов терапии в отношении множественной миеломы представлял собой леналидомид. В некоторых вариантах осуществления антител для применения согласно данному документу или способов согласно данному документу по меньшей мере один из двух предыдущих видов терапии представлял собой ингибитор протеасом.

[0017] В некоторых вариантах осуществления антитела для применения согласно данному документу или способы согласно данному документу продлевают PFS индивидуума на по меньшей мере приблизительно 9 месяцев. В некоторых вариантах осуществления антитела для применения согласно данному документу или способы согласно данному документу продлевают PFS индивидуума на приблизительно 11,53 месяца. В некоторых вариантах осуществления антитела для применения согласно данному документу или способы согласно данному документу продлевают PFS индивидуума на приблизительно 11,14 месяца. В некоторых вариантах осуществления антитела для применения согласно данному документу или способы согласно данному документу продлевают PFS индивидуума на по меньшей мере приблизительно 4,5 месяца по сравнению с индивидуумом, имеющим множественную миелому, который получал лечение, включающее помалидомид и дексаметазон без антитела к CD38.

[0018] В некоторых вариантах осуществления индивидуум, который получает лечение антителом к CD38, помалидомидом и дексаметазоном, например, в соответствии с антителами для применения согласно данному документу или способами согласно данному документу, достигает ответа на лечение быстрее, чем индивидуум, имеющий множественную миелому, который получал лечение, включающее помалидомид и дексаметазон, но без антитела к CD38. В некоторых вариантах осуществления индивидуум достигает почечного ответа на лечение (например, лечение антителом к CD38, помалидомидом и дексаметазоном, например, в соответствии с антителами для применения согласно данному документу или способами согласно данному документу) быстрее, чем индивидуум, имеющий множественную миелому, который получал лечение, включающее помалидомид и дексаметазон, но без антитела к CD38. В некоторых вариантах осуществления почечный ответ представляет собой полный почечный ответ. В некоторых вариантах осуществления полный почечный ответ сохраняется в течение по меньшей мере 60 дней.

[0019] В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 содержит вариабельную область тяжелой цепи (V_H), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельную область легкой цепи (V_L), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7 или SEQ ID NO: 9. В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 представляет собой изатуксимаб.

[0020] В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38, помалидомид и дексаметазон вводят в первом 28-дневном цикле, где антитело к CD38 вводят в дни 1, 8, 15 и 22 первого 28-дневного цикла, помалидомид вводят в каждый из дней 1-21 первого 28-дневного цикла, и дексаметазон вводят в дни 1, 8, 15 и 22 первого 28-дневного цикла. В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38, помалидомид и дексаметазон дополнительно вводят в одним или нескольких 28-дневных циклах после первого 28-дневного цикла, при этом антитело к CD38 вводят в дни 1 и 15 одного или нескольких 28-дневных циклов после первого 28-дневного цикла, помалидомид вводят в каждый из дней 1-21 одного или нескольких 28-дневных циклов после первого 28-дневного цикла, и дексаметазон вводят в дни 1, 8, 15 и 22 одного или нескольких 28-дневных циклов после первого 28-дневного цикла. В некоторых вариантах осуществления помалидомид и дексаметазон вводят до антитела к CD38 в день 1 первого 28-дневного цикла. В некоторых вариантах осуществления дексаметазон вводят до антитела к CD38 в дни 8, 15 и 22 первого 28-дневного цикла, и при этом антитело к CD38 вводят до помалидомида в дни 8 и 15 первого 28-дневного цикла. В некоторых вариантах осуществления помалидомид и дексаметазон вводят до антитела к CD38 в день 1 одного или нескольких 28-дневных циклов после первого 28-дневного цикла. В некоторых вариантах осуществления дексаметазон вводят до антитела к CD38, и при этом антитело к CD38 вводят до помалидомида в день 15 одного или нескольких 28-дневных циклов после первого 28-дневного цикла. В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 вводят внутривенно. В некоторых вариантах осуществления помалидомид вводят перорально. В некоторых вариантах осуществления дексаметазон вводят перорально. В некоторых вариантах осуществления дексаметазон вводят внутривенно.

[0021] В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38, помалидомид и дексаметазон вводят в первом 28-дневном цикле. В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 вводят один раз в неделю первого 28-дневного цикла, помалидомид вводят в течение 21 дня первого 28-дневного цикла, и дексаметазон вводят один раз в неделю первого 28-дневного цикла. В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38, помалидомид и дексаметазон дополнительно вводят в одном или нескольких 28-дневных циклах после первого 28-дневного цикла. В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 вводят один раз в две недели одного или нескольких 28-дневных циклов после первого 28-дневного цикла, помалидомид вводят в течение 21 дня одного или нескольких 28-дневных циклов после первого 28-дневного цикла, и дексаметазон вводят один раз в неделю одного или нескольких 28-дневных циклов после первого 28-дневного цикла. В некоторых вариантах осуществления помалидомид и дексаметазон вводят до антитела к CD38 в первом 28-дневном цикле. В некоторых вариантах осуществления дексаметазон вводят до антитела к CD38, и при этом антитело к CD38 вводят до помалидомида в первом 28-дневном цикле. В некоторых вариантах осуществления помалидомид и дексаметазон вводят до антитела к CD38 в одном или нескольких 28-дневных циклах после первого 28-дневного цикла. В некоторых вариантах осуществления дексаметазон вводят до антитела к CD38, и при антитело к CD38 вводят до помалидомида в одном или нескольких 28-дневных циклах после первого 28-дневного цикла. В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 вводят внутривенно. В некоторых вариантах осуществления помалидомид вводят перорально. В некоторых вариантах осуществления дексаметазон вводят перорально. В некоторых вариантах осуществления дексаметазон вводят внутривенно.

[0022] В некоторых вариантах осуществления индивидуум был невосприимчив к самой последней предыдущей терапии в отношении множественной миеломы. В некоторых вариантах осуществления самая последняя предыдущая терапия представляла собой леналидомид. В некоторых вариантах осуществления самая последняя предыдущая терапия представляла собой ингибитор протеасом. В некоторых вариантах осуществления в соответствии с любым из антител для применения согласно данному документу или способами согласно данному документу ингибитор протеасом выбран из группы, состоящей из бортезомиба, карфилзомиба и иксазомиба. В некоторых вариантах осуществления леналидомид и ингибитор протеасом вводили в комбинации.

[0023] В некоторых вариантах осуществления у индивидуума имеется хроническое обструктивное заболевание легких (COPD). В некоторых вариантах осуществления у индивидуума имеется астма. В некоторых вариантах осуществления у индивидуума имеются бронхоспазмы. В некоторых вариантах осуществления индивидуум не получал предыдущую терапию помалидомидом. В некоторых вариантах осуществления индивидуум не получал предыдущую терапию антителом к CD38. В некоторых вариантах осуществления индивидуум не получал предыдущую терапию даратумумабом. В некоторых вариантах осуществления у индивидуума имеется одна или несколько цитогенетических аномалий, выбранных из группы, состоящей из del(17p), t(4;14) и t(14;16). В некоторых вариантах осуществления возраст индивидуума составляет по меньшей мере 65, но менее чем 75 лет. В некоторых вариантах осуществления возраст индивидуума составляет 75 лет или старше. В некоторых вариантах осуществления индивидуум получал по меньшей мере три предыдущих вида терапии в отношении множественной миеломы. В некоторых вариантах осуществления индивидуум является восточным азиатом (например, японцем, корейцем или тайваньцем). В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет стадию III в соответствии с Международной системой стадирования (ISS). В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет стадию III в соответствии с пересмотренной Международной системой стадирования (R-ISS). В некоторых вариантах осуществления индивидуум является отрицательным в отношении минимального остаточного заболевания (MRD) с порогом 10^-4 или меньше после лечения (например, где "10^-4" означает, что в образце костного мозга пациента имеется менее чем 1 опухолевая клетка на 10⁴ клеток костного мозга), 10^-5 или меньше после лечения (например, где "10^-5" означает, что в образце костного мозга пациента имеется менее чем 1 опухолевая клетка на 10⁵ клеток костного мозга), или 10^-6 или меньше после лечения (например, где "10^-6" означает, что в образце костного мозга пациента имеется менее чем 1 опухолевая клетка на 10⁶ клеток костного мозга). В некоторых вариантах осуществления MRD оценивают посредством секвенирования следующего поколения (NGS). В некоторых вариантах осуществления MRD оценивают посредством проточной цитометрии следующего поколения (NGF). В качестве дополнения или альтернативы в некоторых вариантах осуществления MRD оценивают посредством сканирования с помощью позитронно-эмиссионной томографии-компьютерной томографии (PET-CT).

[0024] Представлен набор, содержащий антитело к CD38, для применения в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном для лечения индивидуума с множественной миеломой в соответствии со способом или антителами для применения, представленными в данном документе.

[0025] Также представлены жидкие фармацевтические составы, содержащее изатуксимаб. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический состав согласно данному документу содержит изатуксимаб в концентрации 5-20 мг/мл, буферное средство, выбранное из группы, состоящей из гистидина, ацетата и фосфата, и вспомогательное вещество, выбранное из группы, состоящей из сахарозы и маннита, а также неионное поверхностно-активное вещество (такое как полисорбат 20 (PS20), полисорбат 80 (PS80) или полоксамер 188), где рН фармацевтического состава составляет от приблизительно 5,5 до приблизительно 7,4. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический состав содержит приблизительно 20 мM гистидина, приблизительно 10% (вес/об.) сахарозы, приблизительно 0,2% (вес/об.) полисорбата 80 и приблизительно 20 мг/мл изатуксимаба, где рН фармацевтического состава составляет приблизительно 6,0.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[0026] Комплект материалов настоящего патента или заявки содержит как минимум один рисунок, выполненный в цвете. Копии настоящего патента или публикации патентной заявки с цветным(-и) графическим(-и) материалом(-ами) будут представлены патентным ведомством по запросу и при оплате необходимого взноса.

[0027] На ФИГ. 1 представлена схема плана исследования клинического испытания, описанного в примере 1. Подразделение IPd (экспериментальная) включало 154 пациента. Подразделение Pd (контрольное) включало 153 пациента.

[0028] На ФИГ. 2 представлен график Каплана-Майера выживаемости без прогрессирования (PFS) у пациентов в группе испытуемых IPd (изатуксимаб+помалидомид+дексаметазон) по сравнению с группой испытуемых Pd (помалидомид+дексаметазон) согласно оценке Независимого комитета по ответу (IRC).

[0029] На ФИГ. 3 представлен график Каплана-Майера выживаемости без прогрессирования (PFS) у пациентов в группе испытуемых IPd (изатуксимаб+помалидомид+дексаметазон) по сравнению с группой испытуемых Pd (помалидомид+дексаметазон) согласно оценке исследователя.

[0030] На FIG. 4 представлен график Каплана-Майера общей выживаемости (OS) у пациентов в группе испытуемых IPd (изатуксимаб+помалидомид+дексаметазон) по сравнению с группой испытуемых Pd (помалидомид+дексаметазон).

[0031] На ФИГ. 5 представлена лесовидная диаграмма, демонстрирующая анализы подгруппы PFS у пациентов с различными исходными характеристиками (например, возраст, eGFR, предыдущие линии терапии, предыдущая ASCT (трансплантация аутологичных стволовых клеток), цитогенетические факторы риска и т. д.) в группе испытуемых IPd по сравнению с группой испытуемых Pd.

[0032] На ФИГ. 6A представлен график Каплана-Майера выживаемости без прогрессирования (PFS) у пациентов в группе испытуемых IPd (изатуксимаб+помалидомид+дексаметазон), которые были отрицательными в отношении минимального остаточного заболевания (MRD), которые были MRD-положительными, но достигали VGPR или выше, которые достигали PR, или которые достигали менее чем PR после начала лечения.

[0033] На ФИГ. 6B представлен график Каплана-Майера общей выживаемости (OS) у пациентов в группе испытуемых IPd (изатуксимаб+помалидомид+дексаметазон), которые были отрицательными в отношении минимального остаточного заболевания (MRD), которые были положительными в отношении MRD, но достигали VGPR или выше, которые достигали PR, или которые достигали менее чем PR после начала лечения.

[0034] На ФИГ. 7 показано время до полного почечного ответа (CRenal) и длительного CRenal у пациентов с исходной eGFR < 50 мл/мин./1,73 м² в группе испытуемых Isa-Pd по сравнению с группой испытуемых Pd. Длительный CRenal (также известный как "устойчивый CRenal") представляет собой полный почечный ответ, который сохраняется в течение по меньшей мере 60 дней.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Определения

[0035] Используемая в данном подробном описании и прилагаемой формуле изобретения форма ед. числа включают ссылку на форму мн. числа, если в содержании явно не указано иное. Таким образом, например, ссылка на "молекулу" необязательно включает комбинацию двух или более таких молекул и т. п.

[0036] "Устойчивый ответ" относится к устойчивому эффекту в отношении предупреждения или отсрочки прогрессирования заболевания (например, множественной миеломы) и/или к улучшению одного или нескольких критериев ответа после прекращения лечения. Например, ответ на лечение в отношении множественной миеломы может быть измерен в соответствии с критериями Kumar et al. (2016) "International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma." Lancet Oncol. 17(8): e328-e346) и Durie et al. (2006) "International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 20: 1467-1473. (См. также таблицу A ниже и таблицу B в данном документе). В некоторых вариантах осуществления устойчивый ответ имеет продолжительность, по меньшей мере такую же, как продолжительность лечения, например, в по меньшей мере 1,5X, 2,0X, 2,5X или 3,0X больше продолжительности лечения.

Таблица A. Стандартные критерии ответа Международной группы по изучению множественной миеломы (IMWG)

Ответ Критерии IMWG Полный ответ (CR) отрицательная иммунофиксация в сыворотке крови и моче, и
исчезновение каких-либо плазмоцитом мягких тканей, и
< 5% плазматических клеток в аспиратах костного мозга.
Требуется нормальное соотношение FLC 0,26-1,65.
Требуются две последовательные оценки. Нет известного доказательства прогрессирующего заболевания или новых поражений костного мозга при выполнении рентгенографических исследований. Строгий полный ответ (sCR) CR, как определено выше, плюс:
нормальное соотношение свободных легких цепей (FLC) 0,26-1,65, и
отсутствие клональных клеток в костном мозге по данным иммуногистохимии (соотношение κ/λ ≤ 4:1 или ≥ 1:2 для пациентов с κ и λ, соответственно, после подсчета ≥ 100 плазматических клеток).
Необходимы две последовательные оценки лабораторных параметров. Нет известного доказательства прогрессирующего заболевания или новых поражений костного мозга при выполнении рентгенографических исследований. Очень хороший частичный ответ (VGPR) М-белок сыворотки крови и мочи, выявляемый с помощью иммунофиксации, но не электрофореза, или
≥ 90% снижение уровня М-белка в сыворотке крови плюс уровня М-белка в моче < 100 мг/24 часа.
Необходимы две последовательные оценки лабораторных параметров. Нет известного доказательства прогрессирующего заболевания или новых поражений костного мозга при выполнении рентгенографических исследований. Частичный ответ (PR) ≥ 50% снижение уровня М-белка в сыворотке крови и снижение уровня М-белка в 24-часовой моче на 90% или до < 200 мг/24 ч., и
если присутствует на исходном уровне, то также требуется уменьшение размера (SPDǂ) плазмоцитом мягких тканей на ≥ 50%.
Необходимы две последовательные оценки лабораторных параметров. Нет известного доказательства прогрессирующего заболевания или новых поражений костного мозга при выполнении рентгенографических исследований. Минимальный ответ (MR) ≥ 25%, но < 49% снижение уровня М-белка в сыворотке крови и снижение уровня М-белка в 24-часовой моче на 50-80%, что все еще превышает 200 мг/24 ч., и
если присутствует на исходном уровне, то также требуется уменьшение размера (SPDǂ) плазмоцитом мягких тканей на ≥ 50%.
Нет известного доказательства прогрессирующего заболевания или новых поражений костного мозга при выполнении рентгенографических исследований. Стабильное заболевание (SD) Не отвечающее критериям для CR, VGPR, PR, MR или прогрессирование заболевания.
Требуются две последовательные оценки. Нет известного доказательства прогрессирующего заболевания или новых поражений костного мозга при выполнении рентгенографических исследований. Прогрессирование заболевания (PD) Один или несколько из следующих критериев.
Повышение ≥ 25% от самого низкого подтвержденного значения любого из следующих критериев:
сывороточный М-белок (абсолютное повышение должно составлять ≥ 0,5 г/дл);
повышение уровня M-белка в сыворотке крови ≥ 1 г/дл, если самый низкий уровень M-компонента составлял ≥ 5 г/дл;
М-компонент мочи (абсолютное повышение должно составлять ≥ 200 мг/24 ч.);
появление нового(-ых) очага(-ов) поражения, повышение ≥ 50% от наименьшего значения SPDǂ > 1 поражения или повышение ≥ 50% самого длинного диаметра предыдущего поражения > 1 см по короткой оси;
≥ 50% повышение количества циркулирующих плазматических клеток (минимум 200 клеток на мкл), если это единственный показатель заболевания.
Требуются две последовательные оценки. Нет известного доказательства прогрессирующего заболевания или новых поражений костного мозга при выполнении рентгенографических исследований.

SPD, сумма произведений максимальных перпендикулярных диаметров измеренных поражений

[0037] Термин "фармацевтический состав" относится к препарату, который представлен в такой форме, которая обеспечивает эффективную биологическую активность активного ингредиента, и который не содержит дополнительных компонентов, неприемлемо токсичных для субъекта, которому будут вводить состав. Такие составы являются стерильными. "Фармацевтически приемлемые" вспомогательные средства (среды-носители, добавки) представляют собой вспомогательные средства, которые можно целесообразно вводить субъекту-млекопитающему с обеспечением эффективной дозы используемого активного ингредиента.

[0038] Используемый в данном документе термин "лечение" относится к клиническому вмешательству, предназначенному для изменения естественного развития заболевания или клетки (например, раковой клетки), подлежащих лечению, в ходе клинической патологии. Требуемые эффекты лечения включают снижение скорости прогрессирования заболевания, облегчение или смягчение болезненного состояния, а также ремиссию или улучшение прогноза. Например, индивидуум успешно "лечится", если один или несколько симптомов, связанных с раком, смягчены или устранены, включая без ограничения уменьшение пролиферации (или разрушение) раковых клеток, уменьшение симптомов, вызванных заболеванием, повышение качества жизни страдающих этим заболеванием, уменьшение дозы других медикаментов, необходимых для лечения заболевания, и/или повышение выживаемости индивидуумов.

[0039] Используемый в данном документе термин "отсрочка прогрессирования заболевания" означает задержку, препятствование, замедление, торможение, стабилизацию и/или отсрочку развития заболевания (такого как рак). Эта отсрочка может быть различной продолжительности по времени, в зависимости от истории болезни и/или индивидуума, подлежащего лечению. Как очевидно для специалиста в данной области, достаточная или значительная отсрочка может фактически включать предупреждение, в том смысле, что у индивидуума не развивается заболевание. Например, может быть отсрочена поздняя стадия рака, такая как развитие метастазов.

[0040] "Эффективное количество" представляет собой по меньшей мере минимальное количество, необходимое для достижения измеримого улучшения или предупреждения конкретного нарушения. Эффективное количество в данном документе может варьировать в зависимости от таких факторов, как болезненное состояние, возраст, пол и вес пациента, а также способность антитела вызывать требуемый ответ у индивидуума. Эффективное количество также представляет собой количество, при котором терапевтически благоприятные эффекты превосходят любые токсические или вредные эффекты лечения. Для профилактического применения полезные или требуемые результаты включают такие результаты, как устранение или снижение риска, уменьшение тяжести или отсрочка начала заболевания, включая биохимические, гистологические и/или поведенческие симптомы заболевания, его осложнения и промежуточные патологические фенотипы, наблюдающиеся в ходе развития заболевания. Для терапевтического применения полезные или требуемые результаты включают клинические результаты, такие как уменьшение одного или нескольких симптомов, вызванных заболеванием, повышение качества жизни индивидуумов, страдающих заболеванием, снижение дозы других медикаментов, необходимых для лечения заболевания, усиление эффекта другого медикамента, такого как нацеливание, отсрочка прогрессирования заболевания и/или продление выживаемости. В случае рака или опухоли эффективное количество лекарственного средства может оказывать эффект, заключающийся в снижении количества раковых клеток, уменьшении размера опухоли, подавлении (т. е. замедлении до некоторой степени или, желательно, прекращении) инфильтрации раковых клеток в периферические органы, подавлении (т. е. замедлении до некоторой степени и, желательно, прекращении) метастазирования опухоли, подавлении до некоторой степени роста опухоли и/или облегчении до некоторой степени одного или нескольких симптомов, связанных с нарушением. Эффективное количество можно вводить за одно или несколько введений. Для целей настоящего изобретения эффективное количество лекарственного средства, соединения или фармацевтической композиции представляет собой количество, достаточное для осуществления профилактического или терапевтического лечения либо непосредственно, либо опосредованно. Как понятно в клиническом контексте, эффективное количество лекарственного средства, соединения или фармацевтической композиции может быть достигнуто или не достигнуто в сочетании с другим лекарственным средством, соединением или фармацевтической композицией. Таким образом, "эффективное количество" можно рассматривать в контексте введения одного или нескольких терапевтических средств, и при этом можно считать, что одно средство вводят в эффективном количестве, если в сочетании с одним или несколькими другими средствами может быть достигнут или достигается требуемый результат.

[0041] Используемая в данном документе фраза "в сочетании с" относится к введению одного лечебного воздействия в дополнение к другому лечебному воздействию. Таким образом, фраза "в сочетании с" относится к введению одного лечебного воздействия до, во время или после введения индивидууму другого лечебного воздействия.

[0042] Термины "субъект" или "индивидуум" для целей лечения относятся к любому животному организму, классифицируемому как млекопитающее, включающему людей, домашних и сельскохозяйственных животных, животных зоопарков, животных, используемых в спорте, или домашних питомцев, таких как собаки, лошади, кошки, коровы и т. д. Предпочтительно млекопитающее является человеком.

[0043] Термин "антитело" в данном документе используется в самом широком смысле и специально охватывает моноклональные антитела (включая полноразмерные моноклональные антитела), поликлональные антитела и полиспецифические антитела (например, биспецифические антитела), а также фрагменты антител, при условии, что они проявляют требуемую биологическую активность.

[0044] Легкие цепи человека обычно классифицируются как легкие каппа- и лямбда-цепи, а тяжелые цепи человека обычно классифицируются как мю, дельта, гамма, альфа или эпсилон, и они определяют соответственно изотип антитела IgM, IgD, IgG, IgA и IgE. IgG имеет несколько подклассов, включая без ограничения IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4. IgM имеет подклассы, включающие без ограничения IgM1 и IgM2. IgA аналогичным образом подразделяют на подклассы, включая без ограничения IgA1 и IgA2. В пределах полноразмерных легких и тяжелых цепей вариабельные и константные домены обычно соединены с помощью "J"-области, состоящей из приблизительно 12 аминокислот или больше, при этом тяжелая цепь также содержит "D"-область, состоящую из приблизительно 10 аминокислот или больше. См., например, Fundamental Immunology (Paul, W., ed., Raven Press, 2nd ed., 1989), который включен в полном объеме посредством ссылки для всех целей. Вариабельные области каждой пары легкая/тяжелая цепь обычно образуют антигенсвязывающую область. Вариабельные домены антител обычно характеризуются одинаковой общей структурой относительно консервативных каркасных областей (FR), соединенных с помощью трех гипервариабельных областей, также называемых определяющими комплементарность областями или CDR. CDR из двух цепей каждой пары обычно выровнены с помощью каркасных областей, что может обеспечивать связывание со специфическим эпитопом. От аминоконца к карбоксильному концу вариабельные домены как легкой, так и тяжелой цепей обычно содержат, по порядку, домены FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 и FR4.

[0045] Термин "совокупность CDR" относится к группе из трех CDR, которые содержатся в одной вариабельной области, способной связывать антиген. Точные границы этих CDR определяли по-разному в соответствии с различными системами. Система, описанная Kabat (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest (Национальные институты здравоохранения, Бетесда, Мэриленд, США (1987) и (1991)), не только предусматривает однозначную систему нумерации остатков, применимую к любой вариабельной области антитела, но также предусматривает точные границы остатков, определяющие три CDR. Эти CDR могут называться CDR согласно Kabat.

[0046] Используемый в данном документе термин "Fc" относится к последовательности не являющегося антигенсвязывающим фрагмента, которая получена в результате расщепления антитела или получена другими способами, находится в мономерной или мультимерной форме и может содержать шарнирную область. Исходный иммуноглобулиновый источник нативного Fc предпочтительно происходит из человека и может представлять собой любой из иммуноглобулинов. Молекулы Fc составлены из мономерных полипептидов, которые могут быть связаны в димерные или мультимерные формы посредством ковалентной (т. е. дисульфидных связей) и нековалентной взаимосвязей. Количество межмолекулярных дисульфидных связей между мономерными субъединицами нативных молекул Fc варьирует от 1 до 4 в зависимости от класса (например, IgG, IgA и IgE) или подкласса (например, IgG1, IgG2, IgG3, IgA1, IgGA2 и IgG4). Одним примером Fc является димер с дисульфидной связью, полученный в результате расщепления IgG папаином. Термин "нативный Fc", используемый в данном документе, является общим для мономерных, димерных и мультимерных форм.

[0047] Используемый в данном документе термин "общая частота ответа" или "ORR" относится к доле пациентов со строгим полным ответом (sCR), полным ответом (CR), очень хорошим частичным ответом (VGPR) и частичным ответом (PR), измеряемым с помощью IRC с использованием критериев ответа IMWG, описанных в Kumar et al. (2016) "International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma." Lancet Oncol. 17(8): e328-e346 и Durie et al. (2006) "International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 20: 1467-1473. См. также таблицу Aи таблицу B.

Обзор

[0048] В данном документе представлены способы или антитела для применения в лечении или отсрочке прогрессирования множественной миеломы у индивидуума, который получал по меньшей мере два предыдущих вида терапии в отношении множественной миеломы. Способы или антитела для применения, представленные в данном документе, предусматривают введение индивидууму эффективного количества антитела к CD38 (например, изатуксимаба), помалидомида и дексаметазона. В некоторых вариантах осуществления лечение продлевает выживаемость без прогрессирования (PFS) и/или общую выживаемость (OS) у индивидуума. В некоторых вариантах осуществления индивидуум является отрицательным в отношении минимального остаточного заболевания (MRD) после лечения. В некоторых вариантах осуществления лечение продлевает выживаемость без прогрессирования (PFS) и/или общую выживаемость (OS) у индивидуума по сравнению с лечением, включающим введение помалидомида и дексаметазона без антитела к CD38 (например, изатуксимаба). В некоторых вариантах осуществления лечение улучшает нарушение почечной функции. Также представлены способы или антитела для применения в улучшении в отношении почечной недостаточности у индивидуума, имеющего множественную миелому.

Антитела к CD38

[0049] В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 связывается с CD38 человека. В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 представляет собой человеческое антитело, гуманизированное антитело или химерное антитело. В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 содержит (a) вариабельный домен тяжелой цепи (V_H), который содержит CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность DYWMQ (SEQ ID NO: 1), CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность TIYPGDGDTGYAQKFQG (SEQ ID NO: 2), и CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность GDYYGSNSLDY (SEQ ID NO: 3), и (b) вариабельный домен легкой цепи (V_L), который содержит CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность KASQDVSTVVA (SEQ ID NO: 4), CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SASYRYI (SEQ ID NO: 5), и CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность QQHYSPPYT (SEQ ID NO: 6). В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 содержит вариабельный домен тяжелой цепи (V_H), который содержит аминокислотную последовательность, которая на по меньшей мере 90% идентична (например, на по меньшей мере любое значение из 91%, 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99%, включая любой диапазон между этими значениями) SEQ ID NO: 7. В качестве дополнения или альтернативы в некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 содержит вариабельный домен легкой цепи (V_L), который содержит аминокислотную последовательность, которая на по меньшей мере 90% идентична (например, на по меньшей мере любое значение из 91%, 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99%, включая любой диапазон между этими значениями) SEQ ID NO: 8 или SEQ ID NO: 9. В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 содержит V_H, который содержит SEQ ID NO: 7, и V_L, который содержит SEQ ID NO: 8 или SEQ ID NO: 9.

QVQLVQSGAE VAKPGTSVKL SCKASGYTFT DYWMQWVKQR PGQGLEWIGT IYPGDGDTGY AQKFQGKATL TADKSSKTVY MHLSSLASED SAVYYCARGD YYGSNSLDYW GQGTSVTVSS (SEQ ID NO: 7)

DIVMTQSHLS MSTSLGDPVS ITCKASQDVS TVVAWYQQKP GQSPRRLIYS ASYRYIGVPD RFTGSGAGTD FTFTISSVQA EDLAVYYCQQ HYSPPYTFGG GTKLEIKR (SEQ ID NO: 8)

DIVMAQSHLS MSTSLGDPVS ITCKASQDVS TVVAWYQQKP GQSPRRLIYS ASYRYIGVPD RFTGSGAGTD FTFTISSVQA EDLAVYYCQQ HYSPPYTFGG GTKLEIKR (SEQ ID NO: 9)

[0050] В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 представляет собой изатуксимаб (регистрационный номер CAS: 1461640-62-9). Изатуксимаб, также известный как hu38SB19 и SAR650984, представляет собой антитело к CD38, описанное в WO 2008/047242 и патенте США № 8153765, содержание которых включено в данный документ посредством ссылки в их полном объеме.

[0051] Тяжелая цепь изатуксимаба содержит аминокислотную последовательность:

QVQLVQSGAE VAKPGTSVKL SCKASGYTFT DYWMQWVKQR PGQGLEWIGT IYPGDGDTGY AQKFQGKATL TADKSSKTVY MHLSSLASED SAVYYCARGD YYGSNSLDYW GQGTSVTVSS ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKKVEP KSCDKTHTCP PCPAPELLGG PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQYN STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ VYTLPPSRDE LTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY SKLTVDKSRW QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPG (SEQ ID NO: 10),

и легкая цепь изатуксимаба содержит аминокислотную последовательность:

DIVMTQSHLS MSTSLGDPVS ITCKASQDVS TVVAWYQQKP GQSPRRLIYS ASYRYIGVPD RFTGSGAGTD FTFTISSVQA EDLAVYYCQQ HYSPPYTFGG GTKLEIKRTV AAPSVFIFPP SDEQLKSGTA SVVCLLNNFY PREAKVQWKV DNALQSGNSQ ESVTEQDSKD STYSLSSTLT LSKADYEKHK VYACEVTHQG LSSPVTKSFN RGEC (SEQ ID NO: 11).

[0052] Антитела к CD38 могут быть получены с применением рекомбинантных способов. Для рекомбинантного получения антитела к антигену нуклеиновую кислоту, кодирующую антитело, выделяют и вставляют в реплицируемый вектор для дальнейшего клонирования (амплификации ДНК) или для экспрессии. ДНК, кодирующая антитело, легко выделяется и секвенируется с использованием обычных процедур (например, с использованием олигонуклеотидных зондов, которые способны специфически связываться с генами, кодирующими тяжелую и легкую цепи антитела). Многие векторы являются доступными. Компоненты вектора обычно включают без ограничения одно или несколько из следующих: сигнальная последовательность, точка начала репликации, один или несколько маркерных генов, энхансерный элемент, промотор и последовательность терминации транскрипции. Вектор, как правило, трансформируется в клетку-хозяина, подходящую для экспрессии нуклеиновой кислоты. В некоторых вариантах осуществления клетка-хозяин представляет собой эукариотическую клетку или прокариотическую клетку. В некоторых вариантах осуществления эукариотическая клетка-хозяин представляет собой клетку млекопитающего. Примерами применимых линий клеток-хозяев млекопитающих являются линия клеток почки обезьяны CV1, трансформированная с помощью SV40 (COS-7, ATCC CRL 1651); линия клеток почки эмбриона человека (клетки 293 или 293, субклонированные для роста в суспензионной культуре, Graham et al., J. Gen Virol. 36:59 (1977)); клетки почки новорожденного хомячка (BHK, ATCC CCL 10); клетки Сертоли мыши (TM4, Mather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980)); клетки почки обезьяны (CV1 ATCC CCL 70); клетки почки африканской зеленой мартышки (VERO-76, ATCC CRL-1587); клетки карциномы шейки матки человека (HELA, ATCC CCL 2); клетки почки собаки (MDCK, ATCC CCL 34); клетки печени крысы линии Buffalo (BRL 3A, ATCC CRL 1442); клетки легкого человека (W138, ATCC CCL 75); клетки печени человека (Hep G2, HB 8065); клетки опухоли молочной железы мыши (MMT 060562, ATCC CCL51); клетки TRI (Mather et al., Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982)); клетки MRC 5; клетки FS4 и линия клеток гепатомы человека (Hep G2). Другие применимые линии клеток-хозяев млекопитающих включают клетки яичника китайского хомячка (CHO), включая клетки DHFR-CHO (Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980)), и линии клеток миеломы, такие как NS0 и Sp2/0. Обзор некоторых линий клеток-хозяев млекопитающих, подходящих для продуцирования антител, см., например, в Yazaki and Wu, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B. K. C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, N.J., 2003), pp. 255-268. Антитело к CD38, полученное из клеток, может быть очищено с использованием, например, хроматографии с гидроксиапатитом, хроматографии с гидрофобным взаимодействием, гель-электрофореза, диализа и аффинной хроматографии, при этом аффинная хроматография является одним из типично предпочтительных стадий очистки. В целом, различные методики получения антител для применения в исследовании, тестировании и клинических применениях хорошо известны из уровня техники, согласуются с вышеописанными методиками и/или считаются подходящими для специалиста в данной области.

Помалидомид

[0053] Химическим названием помалидомида является 4-амино-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил)изоиндолин-1,3-дион, и при этом помалидомид характеризуется следующей химической структурой:

[0054] Помалидомид характеризуется молекулярной формулой C₁₃H₁₁N₃O₄ и молекулярной массой 273,24 г/моль. Помалидомид коммерчески доступен как POMALYST, POMALID, IMNOVID и другие.

Дексаметазон

[0055] Химическим названием дексаметазона является 1-дегидро-16-альфа-метил-9-альфа-фторгидрокортизон, и при этом дексаметазон характеризуется следующей химической структурой:

[0056] Дексаметазон характеризуется молекулярной формулой C₂₂H₂₉FO₅ и молекулярной массой 392,461 г/моль. Дексаметазон коммерчески доступен в виде составов для перорального и внутривенного введения. Иллюстративные торговые наименования дексаметазона включают, например, DECADRON, MAXIDEX, HEXADROL, DEXACORT, DEXASONE, ORADEXON, SUPERPREDNOL, DEXALONА и другие.

Фармацевтические композиции и составы

[0057] Также в данном документе представлены фармацевтические композиции и составы, например, для лечения множественной миеломы (такой как рефрактерная множественная миелома или рецидивная и рефрактерная множественная миелома), содержащие антитело к CD38 (такое как изатуксимаб), помалидомид или дексаметазон. В некоторых вариантах осуществления каждое из антитела к CD38 (например, изатуксимаба), помалидомида и дексаметазона представлены в виде отдельной фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции и составы дополнительно содержат фармацевтически приемлемый носитель и/или фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Подходящие вспомогательные вещества, включая неионные поверхностно-активные вещества, такие как PS80, описаны в фармакопее США, и европейской фармакопее (USP и PhEu, соответственно), и в китайской фармакопее 2015 года (ChP, которая описывает полисорбат 80, например, для инъекции).

[0058] В некоторых вариантах осуществления фармацевтические составы, представленные в данном документе, содержат изатуксимаб в концентрации 5-20 мг/мл, буферное средство, выбранное из группы, состоящей из гистидина, ацетата и фосфата, и вспомогательное вещество, выбранное из группы, состоящей из сахарозы и маннита, и 0,001-0,03% неионного поверхностно-активного вещества (такого как PS20, PS80 или полоксамер 188), где рН фармацевтического состава составляет от приблизительно 5,5 до приблизительно 7,4. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический состав содержит 5 мг/мл изатуксимаба, 10 мM гистидина или 10 мM ацетата, 10% (вес/об.) сахарозы или 5% маннита и 0,001, 0,005% или 0,01% (вес/об.) неионного поверхностно-активного вещества, где рН фармацевтических составов составляет приблизительно 6,0 или приблизительно 6,5. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический состав содержит 5 мг/мл изатуксимаба, 10 мM гистидина, 10% (вес/об.) сахарозы и 0,005% (вес/об.) PS80, и рН фармацевтического состава составляет приблизительно 6,0 или приблизительно 6,5. В некоторых вариантах осуществления неионное поверхностно-активное вещество представляет собой PS80.

[0059] В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38, описанное в данном документе (такое как изатуксимаб), находится в фармацевтическом составе, содержащем приблизительно 20 мг/мл антитела, приблизительно 20 мM гистидина, приблизительно 10% (вес/об.) сахарозы и приблизительно 0,02% (вес/об.) неионного поверхностно-активного вещества (такого как PS20, PS80 или полоксамер 188), где рН фармацевтического состава составляет приблизительно 6,0. В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38, описанное в данном документе (такое как изатуксимаб), находится в фармацевтическом составе, содержащем приблизительно 20 мг/мл антитела, приблизительно 100 мг/мл сахарозы, 2,22 мг/мл моногидрата гидрохлорида гистидина, приблизительно 1,46 мг/мл гистидина и приблизительно 0,2 мг/мл неионного поверхностно-активного вещества. В некоторых вариантах осуществления неионное поверхностно-активное вещество представляет собой PS80.

[0060] В некоторых вариантах осуществления фармацевтический состав содержит воду для инъекции (WFI), такую как стерильная вода для инъекции (SWFI). В некоторых вариантах осуществления фармацевтический состав является стерильным. В некоторых вариантах осуществления однократное применение состава предусматривает 5 мл фармацевтического состава (т. е. 100 мг антитела к CD38). В некоторых вариантах осуществления 5 мл фармацевтического состава для однократного применения предоставлено, например, в 6 мл бесцветном прозрачном стеклянном флаконе типа I, снабженном эластомерной пробкой. В некоторых вариантах осуществления объем заполнения флакона установлен таким образом, чтобы обеспечить извлечение 5 мл. В некоторых вариантах осуществления объем заполнения составляет 5,4 мл. В некоторых вариантах осуществления однократное применение состава предусматривает 25 мл фармацевтического состава (т. е. 500 мг антитела к CD38). В некоторых вариантах осуществления 25 мл фармацевтического состава для однократного применения обеспечено, например, в 30 мл бесцветном прозрачном стеклянном флаконе, снабженном эластомерной пробкой. В некоторых вариантах осуществления объем заполнения флакона установлен таким образом, чтобы обеспечить извлечение 25 мл. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический состав является стабильным в течение по меньшей мере приблизительно 6, 12, 18, 24, 30 или 36 месяцев, включая любой диапазон между этими значениями, при температуре от приблизительно 2°C до приблизительно 8°C и защите от светового излучения. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический состав разбавляют для инфузии в 0,9% хлорида натрия или 5% декстрозы. В некоторых вариантах осуществления разбавленный раствор для инфузии остается стабильным в течение не более чем приблизительно 6, 12, 18, 24, 30, 36, 42 или 48 часов, включая любой диапазон между этими значениями, от приблизительно 2°C до приблизительно 8°C. В некоторых вариантах осуществления разбавленный раствор для инфузии является стабильным после хранения при температуре от приблизительно 2°C до приблизительно 8°C в течение дополнительных 8 часов (например, включая время инфузии) при комнатной температуре. В некоторых вариантах осуществления разбавленный раствор для инфузии остается стабильным в присутствии светового излучения. В некоторых вариантах осуществления пакет, в котором разбавляют разбавленный раствор для инфузии, изготовлен из полиолефинов (PO), полиэтилена (PE), полипропилена (PP), поливинилхлорида (PVC) с ди(этилгексил)фталатом (DEHP) или этиленвинилацетатом (EVA). В некоторых вариантах осуществления трубка, используемая для инфузии, изготовлена из PE, PVC (с DEHP и без такового), полибутилдиена (PBD) или полиуретана (PU) со встроенным фильтром (полиэфирсульфон (PES), полисульфон или нейлон).

[0061] Фармацевтические составы помалидомида и дексаметазона являются коммерчески доступными. Например, помалидомид известен под различными торговыми наименованиями (описанными в другом месте данного документа), включая POMALYST®. Дексаметазон известен под различными торговыми наименованиями (описанными в другом месте данного документа), включая DECADRON, MAXIDEX и HEXADROL. В некоторых вариантах осуществления помалидомид и/или дексаметазон предусмотрены в отдельных контейнерах. В некоторых вариантах осуществления помалидомид и/или дексаметазон используют и/или получают для введения индивидууму, как описано в информации о применении, доступной с коммерчески доступным продуктом.

Способы лечения и антитела для применения в лечении

[0062] В данном документе представлены способы и антитела для применения в лечении или отсрочке прогрессирования множественной миеломы (такой рецидивная множественная миелома или рецидивная и рефрактерная множественная миелома) у индивидуума (например, индивидуума-человека), предусматривающие введение индивидууму эффективного количества антитела к CD38 (например, антитела к CD38, содержащего (a) вариабельный домен тяжелой цепи (V_H), который содержит CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность DYWMQ (SEQ ID NO: 1), CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность TIYPGDGDTGYAQKFQG (SEQ ID NO: 2), и CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность GDYYGSNSLDY (SEQ ID NO: 3), и (b) вариабельный домен легкой цепи (V_L), который содержит CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность KASQDVSTVVA (SEQ ID NO: 4), CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SASYRYI (SEQ ID NO: 5), и CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность QQHYSPPYT (SEQ ID NO: 6)), помалидомида и дексаметазона, где индивидуум получал по меньшей мере два предыдущих вида терапии в отношении множественной миеломы (например, леналидомид и ингибитор протеасом). В некоторых вариантах осуществления введение антитела к CD38, помалидомида и дексаметазона, как описано в данном документе, приводит к устойчивому ответу у индивидуума. В некоторых вариантах осуществления введение антитела к CD38, помалидомида и дексаметазона, как описано в данном документе, продлевает выживаемость без прогрессирования (PFS) индивидуума. В некоторых вариантах осуществления введение антитела к CD38, помалидомида и дексаметазона, как описано в данном документе, продлевает общую выживаемость (OS) индивидуума. В некоторых вариантах осуществления введение антитела к CD38, помалидомида и дексаметазона, как описано в данном документе, приводит к более низкому минимальному остаточному заболеванию (MRD). В некоторых вариантах осуществления индивидуум является MRD-отрицательным после введения антитела к CD38, помалидомида и дексаметазона, как описано в данном документе. В некоторых вариантах осуществления до введения антитела к CD38, помалидомида и дексаметазона, как описано в данном документе, индивидуум демонстрирует нарушение почечной функции. В некоторых вариантах осуществления введение антитела к CD38, помалидомида и дексаметазона, как описано в данном документе, улучшает почечную функцию у индивидуума. В некоторых вариантах осуществления индивидуум является взрослым, например, в возрасте по меньшей мере 18 лет.

[0063] В данном документе представлены способы или антитела для применения в улучшении в отношении почечной недостаточности у индивидуума (например, индивидуума-человека) с множественной миеломой, предусматривающие введение индивидууму эффективного количества антитела к CD38, содержащего (a) вариабельный домен тяжелой цепи (V_H), который содержит CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность DYWMQ (SEQ ID NO: 1), CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность TIYPGDGDTGYAQKFQG (SEQ ID NO: 2), и CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность GDYYGSNSLDY (SEQ ID NO: 3), и (b) вариабельный домен легкой цепи (V_L), который содержит CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность KASQDVSTVVA (SEQ ID NO: 4), CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SASYRYI (SEQ ID NO: 5), и CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность QQHYSPPYT (SEQ ID NO: 6), помалидомида и дексаметазона. В некоторых вариантах осуществления индивидуум с множественной миеломой выбран для введения антитела к CD38, помалидомида и дексаметазона на основании наличия почечной недостаточности. В некоторых вариантах осуществления индивидуум с множественной миеломой и почечной недостаточностью имеет плохой прогноз. В некоторых вариантах осуществления индивидуум является взрослым, например, в возрасте по меньшей мере 18 лет. В некоторых вариантах осуществления у индивидуума имеется почечная недостаточность, если индивидуум характеризуется рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации (eGFR), составляющей менее чем приблизительно 90 мл/мин./1,73 м² до начала лечения. В некоторых вариантах осуществления у индивидуума имеется почечная недостаточность, если у индивидуум характеризуется рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации (eGFR), составляющей от приблизительно 60 мл/мин./1,73 м² до менее чем приблизительно 90 мл/мин./1,73 м² до начала лечения. В некоторых вариантах осуществления у индивидуума с eGFR от приблизительно 60 мл/мин./1,73 м² до менее чем приблизительно 90 мл/мин./1,73 м² до начала лечения имеется легкая почечная недостаточность. В некоторых вариантах осуществления у индивидуума имеется почечная недостаточность, если у индивидуум характеризуется рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации (eGFR), составляющей от приблизительно 30 мл/мин./1,73 м² до менее чем приблизительно 60 мл/мин./1,73 м² до начала лечения. В некоторых вариантах осуществления у индивидуума с eGFR от приблизительно 30 мл/мин./1,73 м² до менее чем приблизительно 60 мл/мин./1,73 м² (как например, менее чем приблизительно 30, менее чем приблизительно 50 или менее чем приблизительно 60 мл/мин./1,73 м²) до начала лечения имеется умеренная почечная недостаточность. В некоторых вариантах осуществления у индивидуума имеется почечная недостаточность, если индивидуум характеризуется рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации (eGFR), составляющей менее чем приблизительно 30 мл/мин./1,73 м² до начала лечения. В некоторых вариантах осуществления у индивидуума с eGFR менее чем приблизительно 30 мл/мин./1,73 м² до начала лечения имеется тяжелая почечная недостаточность. В некоторых вариантах осуществления у индивидуума имеется почечная недостаточность, если индивидуум характеризуется клиренсом креатинина, составляющим менее чем приблизительно 90 мл/мин./1,73 м² до начала лечения. В некоторых вариантах осуществления у индивидуума имеется почечная недостаточность, если индивидуум характеризуется клиренсом креатинина от приблизительно 60 мл/мин./1,73 м² до менее чем приблизительно 90 мл/мин./1,73 м² до начала лечения. В некоторых вариантах осуществления у индивидуума с клиренсом креатинина от приблизительно 60 мл/мин./1,73 м² до менее чем приблизительно 90 мл/мин./1,73 м² до начала лечения имеется легкая почечная недостаточность. В некоторых вариантах осуществления у индивидуума имеется почечная недостаточность, если индивидуум характеризуется клиренсом креатинина от приблизительно 30 мл/мин./1,73 м² до менее чем приблизительно 60 мл/мин./1,73 м² до начала лечения. В некоторых вариантах осуществления у индивидуума с клиренсом креатинина от приблизительно 30 мл/мин./1,73 м² до менее чем приблизительно 60 мл/мин./1,73 м² (как например, менее чем приблизительно 50 или менее чем приблизительно 60 мл/мин./1,73 м²) до начала лечения имеется умеренная почечная недостаточность. В некоторых вариантах осуществления у индивидуума имеется почечная недостаточность, если индивидуум характеризуется клиренсом креатинина, составляющим менее чем приблизительно 30 мл/мин./1,73 м² до начала лечения. В некоторых вариантах осуществления у индивидуума с клиренсом креатинина менее чем приблизительно 30 мл/мин./1,73 м² до начала лечения имеется тяжелая почечная недостаточность. В некоторых вариантах осуществления индивидуум достигает почечного ответа после начала лечения антителом к CD38, помалидомидом и дексаметазоном. В некоторых вариантах осуществления индивидуум достигает полного почечного ответа после начала лечения антителом к CD38, помалидомидом и дексаметазоном. В некоторых вариантах осуществления полный почечный ответ характеризуется как улучшение исходных eGFR или клиренса креатинина от < 50 мл/мин./1,73 м² до начала лечения до > 60 мл/мин./1,73 м² при по меньшей мере одном оценивании в ходе лечения. В некоторых вариантах осуществления индивидуум достигает устойчивого полного почечного ответа после начала лечения. Устойчивый полный почечный ответ также известен как "длительный полный почечный ответ". В некоторых вариантах осуществления устойчивый полный почечный ответ (или длительный полный почечный ответ) характеризуется как улучшение исходных eGFR или клиренса креатинина от < 50 мл/мин./1,73 м² до начала лечения до > 60 мл/мин./1,73 м², что сохраняется в течение по меньшей мере приблизительно 60 дней. В некоторых вариантах осуществления время до первого почечного ответа у индивидуума, получающего лечение антителом к CD38, помалидомидом и дексаметазоном, короче, чем время до первого почечного ответа у индивидуума, получающего лечение помалидомидом и дексаметазоном. В некоторых вариантах осуществления "время до первого почечного ответа" относится к продолжительности времени от даты первой дозы лечения антителом к CD38, помалидомидом и дексаметазоном до даты первого признака почечного ответа. В некоторых вариантах осуществления время до полного почечного ответа у индивидуума, получающего лечение антителом к CD38, помалидомидом и дексаметазоном, составляет приблизительно любое значение из 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 15,5 или 16 недель от начала лечения, включая любой диапазон между этими значениями. В некоторых вариантах осуществления время до полного почечного ответа у индивидуума, получающего лечение антителом к CD38, помалидомидом и дексаметазоном, на приблизительно любое значение из 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9 или 4 недели меньше, чем время до полного почечного ответа у индивидуума, получающего лечение помалидомидом и дексаметазоном, но без антитела к CD38, включая любой диапазон между этими значениями. В некоторых вариантах осуществления время до устойчивого полного почечного ответа (также известного как "длительный полный почечный ответ") у индивидуума, получающего лечение антителом к CD38, помалидомидом и дексаметазоном, составляет приблизительно любое значение из 1, 1,5, 2, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9 или 3 недели от начала лечения, включая любой диапазон между этими значениями. В некоторых вариантах осуществления время до полного почечного ответа у индивидуума, получающего лечение антителом к CD38, помалидомидом и дексаметазоном, на приблизительно 1, 1,5, 2, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9 или 3 недели меньше, включая любой диапазон между этими значениями, чем время до полного почечного ответа у индивидуума, получающего лечение помалидомидом и дексаметазоном, но без антитела к CD38.

[0064] В некоторых вариантах осуществления лечение антителом к CD38, помалидомидом и дексаметазоном в соответствии со способом или антителом для применения, представленными в данном документе, предупреждает или отсрочивает почечное заболевание последней стадии (ESRD) у индивидуума. В некоторых вариантах осуществления индивидуум, получающий лечение антителом к CD38, помалидомидом и дексаметазоном, характеризуется более низкой вероятностью развития ESRD, чем индивидуум, получающий лечение помалидомидом и дексаметазоном, но без антитела к CD38. В некоторых вариантах осуществления ESRD у индивидуума, получающего лечение антителом к CD38, помалидомидом и дексаметазоном в соответствии со способом или антителом для применения, представленными в данном документе, отсрочка составляет по меньшей мере приблизительно любое значение из 1, 2, 3 или 4 недель, по меньшей мере приблизительно любое значение из 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30, 36, 42 или 48 месяцев или более чем 48 месяцев (например, приблизительно любое значение из 4,5, 5, 5,5 или 6 лет), включая любой диапазон между этими значениями, по сравнению с индивидуумом, получающим лечение помалидомидом и дексаметазоном, но без антитела к CD38.

[0065] В некоторых вариантах осуществления способы или антитела для применения, представленные в данном документе, продлевают выживаемость без прогрессирования (PFS) индивидуума. В некоторых вариантах осуществления способы или антитела для применения, представленные в данном документе, продлевают общую выживаемость (OS) индивидуума. В некоторых вариантах осуществления индивидуум является отрицательными в отношении минимального остаточного заболевания (MRD) после лечения (например, лечения антителом к CD38, помалидомидом и дексаметазоном). В некоторых вариантах осуществления индивидуум получал по меньшей мере два предыдущих вида терапии (или предыдущие линии терапии) в отношении множественной миеломы (например, такие как леналидомид и ингибитор протеасом).

[0066] В некоторых вариантах осуществления индивидуум демонстрировал прогрессирование заболевания в ходе самой последней предыдущей терапии (или линии терапии), например, терапии (или линии терапии) непосредственно перед началом лечения антителом к CD38, помалидомидом и дексаметазоном. В некоторых вариантах осуществления индивидуум демонстрировал прогрессирование заболевания (PD) в пределах 60 дней после окончания самой последней предыдущей терапии (или линии терапии) в отношении множественной миеломы, например, терапии (или линии терапии) непосредственно перед началом лечения антителом к CD38, помалидомидом и дексаметазоном. В некоторых вариантах осуществления прогрессирование заболевания (PD) определяют в соответствии с критериями Международной группы по изучению множественной миеломы (см., например, Kumar et al. (2016) "International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma." Lancet Oncol. 17(8):e328-e346; Durie et al. (2006) "International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 20: 1467-1473; а также таблицу A и таблицу B в данном документе). В некоторых вариантах осуществления линия терапии предусматривает ≥ 1 полный цикл одного средства, или комбинации двух или более средств, или планируемой последующей терапии, которая включает трансплантацию стволовых клеток. В некоторых вариантах осуществления данное лечение считается новой линией терапии, если новую линию лечения начинают после прерывания предыдущей линии. В некоторых вариантах осуществления лечение считается новой линией терапии, если режим лечения прерывают по какой-либо причине и начинают другой режим лечения. В некоторых вариантах осуществления режим лечения считается прерванным, если все лекарственные средства в данном режиме были отменены. В некоторых вариантах осуществления режим не считается прерванным, если были отменены некоторые из лекарственных средств режима, но не все. В некоторых вариантах осуществления причины прерывания, добавления, замены или SCT (трансплантации стволовых клеток) не влияют на способ подсчета линий. В некоторых вариантах осуществления данное лечение считается новой линией терапии, если имело место незапланированные добавление или замена 1 или нескольких лекарственных средств в существующем режиме. В некоторых вариантах осуществления у индивидуумов, подвергающихся > 1 SCT, за исключением случая запланированной тандемной SCT с предварительно определенным интервалом (например, 3 месяца), каждую SCT (аутологичную или аллогенную) можно рассматривать как новую линию терапии независимо от того, являются ли используемые режимы кондиционирования одинаковыми или разными. В некоторых вариантах осуществления запланированную тандемную SCT считают 1 линией. В некоторых вариантах осуществления запланированные индуцирование и/или консолидация, поддержание с помощью любой SCT (начальной, повторной, аутологичной или аллогенной) рассматривают как 1 линию терапии.

[0067] В некоторых вариантах осуществления множественная миелома является трудно поддающейся лечению. В некоторых вариантах осуществления у индивидуума имеется рефрактерная множественная миелома. В некоторых вариантах осуществления индивидуум с рефрактерной множественной миеломой является индивидуумом, который был невосприимчив ко всем предыдущим видам терапии (или предыдущим линиям терапии), но достиг по меньшей мере минимального ответа (MR) на одну предыдущую терапию (или линию терапии). В некоторых вариантах осуществления минимальный ответ (MR) определяют в соответствии с критериями Международной группы по изучению множественной миеломы (см., например, Kumar et al. (2016) "International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma." Lancet Oncol. 17(8):e328-e346; Durie et al. (2006) "International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 20: 1467-1473; а также таблицу A и таблицу B в данном документе). В некоторых вариантах осуществления индивидуум с рефрактерной множественной миеломой является индивидуумом, который не отвечал на предыдущую терапию (или предыдущую линию терапии). В некоторых вариантах осуществления термин "не отвечал" на терапию (или линию терапии) в отношении множественной миеломы означает, что индивидуум не достигал по меньшей мере минимального ответа (MR) на терапию (или линию терапии) в отношении множественной миеломы. В некоторых вариантах осуществления термин "не отвечал" на терапию (или линию терапии) в отношении множественной миеломы означает, что индивидуум демонстрировал прогрессирование заболевания в ходе терапии (или линии терапии) в отношении множественной миеломы. В некоторых вариантах осуществления индивидуум с рефрактерной множественной миеломой является индивидуумом, который демонстрировал прогрессирование заболевания в пределах 60 дней после окончания последней терапии в отношении множественной миеломы.

[0068] В некоторых вариантах осуществления предыдущее лечение (такое как лечение леналидомидом и/или ингибитором протеасом) в отношении множественной миеломы у индивидуума было неудачным. В некоторых вариантах осуществления "неудачное" предыдущее лечение означает, что индивидуум демонстрировал прогрессирование заболевания (например, в соответствии с критериями в таблице A и таблице B) во время лечения (такого как лечение леналидомидом и/или ингибитором протеасом) или в пределах 60 дней после окончания лечения (такого как лечение леналидомидом и/или ингибитором протеасом). В некоторых вариантах осуществления "неудачное" предыдущее лечение в отношении множественной миеломы означает, что индивидуум демонстрировал частичный ответ (PR) или лучший (например, в соответствии с критериями в таблице A и таблице B) на лечение (такое как лечение леналидомидом и/или ингибитором протеасом), но проявлял прогрессирование заболевания в пределах 6 месяцев после прерывания лечения (например, лечения леналидомидом и/или ингибитором протеасом). В некоторых вариантах осуществления "неудачное" предыдущее лечение в отношении множественной миеломы означает, что у индивидуума развилась токсичность/непереносимость после минимум 2 последовательных циклов режима лечения (например, режима лечения, предусматривающего леналидомид и/или ингибитор протеасом (бортезомиб, карфилзомиб, иксазомиб, маризомиб, опрозомиб и т. д.)). В некоторых вариантах осуществления непереносимость режима, содержащего ингибитор протеасом, означает, что у индивидуума (например, индивидуума, у которого не было периферической нейропатии до начала режима) развивается периферическая нейропатия или нейропатическая боль, например, во время или после лечения с помощью режима, содержащего ингибитор протеасом. В некоторых вариантах осуществления непереносимость режима, содержащего леналидомид, означает, что у индивидуума развилась тяжелая сыпь во время или после лечения с помощью режима, содержащего леналидомид.

[0069] В некоторых вариантах осуществления у индивидуума имеется рецидивная и рефрактерная множественная миелома. В некоторых вариантах осуществления у индивидуума имеется измеряемое заболевание в соответствии с одним или нескольким из следующих критериев: M-белок сыворотки крови ≥ 0,5 г/дл, измеряемый с использованием иммуноэлектрофореза белка сыворотки крови, и/или M-белок мочи ≥ 200 мг/24 часа, измеряемый с использованием иммуноэлектрофореза белка мочи, и/или свободная легкая цепь сыворотки крови (FLC) (т. е. анализ FLC > 10 мг/дл (> 100 мг/л) и аномальное соотношение FLC сыворотки крови (< 0,26 или > 1,65). В некоторых вариантах осуществления индивидуум с рецидивной и рефрактерной множественной миеломой является индивидуумом, который испытывал рецидив при по меньшей мере одной предыдущей терапии (или линии терапии) в отношении множественной миеломы и был невосприимчив к самой последней терапии (или линии терапии) в отношении множественной миеломы. В некоторых вариантах осуществления индивидуум с рецидивной и рефрактерной множественной миеломой является индивидуумом, который испытывал рецидив при по меньшей мере одной предыдущей терапии (или линии терапии) в отношении множественной миеломы, был невосприимчив к самой последней терапии (или линии терапии) в отношении множественной миеломы и был невосприимчив к одному или нескольким видам терапии (или линиям терапии) перед самой последней терапией (или линией терапии) в отношении множественной миеломы. В некоторых вариантах осуществления индивидуум с рецидивной или рефрактерной множественной миеломой является индивидуумом, который демонстрировал прогрессирование заболевания в пределах 60 дней после окончания самой последней терапии (или линии терапии).

[0070] В некоторых вариантах осуществления индивидуум был невосприимчив к самой последней предыдущей терапии (или линии терапии).

[0071] В некоторых вариантах осуществления у индивидуума имеется рецидивная/рефрактерная множественная миелома (RRMM) с измеряемым заболеванием (например, M-белок сыворотки крови ≥ 0,5 г/дл, измеряемый с использованием иммуноэлектрофореза белка сыворотки крови, и/или M-белок мочи ≥ 200 мг/24 часа, измеряемый с использованием иммуноэлектрофореза белка мочи), который получал по меньшей мере 2 предыдущих вида терапии, включающих леналидомид и ингибитор протеасом (например, бортезомиб, карфилзомиб, иксазомиб, маризомиб, опрозомиб и т. д.), и был невосприимчив к последней линии терапии (т. е. самой последней линии терапии). В некоторых вариантах осуществления индивидуума характеризуется адекватной функцией почек, печени и костного мозга.

[0072] В некоторых вариантах осуществления у индивидуума имеется плохой прогноз. В некоторых вариантах осуществления способов или антител для применения, представленных в данном документе, индивидуум получал по меньшей мере один, по меньшей мере два, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре предыдущих вида терапии (или предыдущих линии терапии) или более чем четыре предыдущих вида терапии (или предыдущих линий терапии), например, по меньшей мере любое значение из 5, 6, 7, 8, 9 10 или 11 предыдущих видов терапии (или предыдущих линий терапии) в отношении множественной миеломы.

[0073] В некоторых вариантах осуществления индивидуум подвергался по меньшей мере одной предыдущей терапии (или предыдущей линии терапии) леналидомидом. В некоторых вариантах осуществления предыдущая терапия леналидомидом (или предыдущая линия терапии леналидомидом), предусматривала по меньшей мере два последовательных цикла леналидомида. В некоторых вариантах осуществления предыдущая терапия леналидомидом (или предыдущая линия терапии леналидомидом) у индивидуума была неудачной (например, индивидуум не отвечал на нее). В некоторых вариантах осуществления индивидуум, у которого предыдущая терапия леналидомидом (или предыдущая линия терапии леналидомидом) была неудачной, не достигал по меньшей мере минимального ответа (MR) в ходе терапии (или линии терапии) леналидомидом. В некоторых вариантах осуществления индивидуум, у которого предыдущая терапия леналидомидом (или предыдущая линия терапии леналидомидом) была неудачной, демонстрировал прогрессирование заболевания (PD) в ходе терапии (или линии терапии) леналидомидом. Как отмечено в другом месте данного документа в некоторых вариантах осуществления "минимальный ответ" и "прогрессирование заболевания" оцениваются в соответствии с критериями в Kumar et al. (2016) "International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma." Lancet Oncol. 17(8): e328-e346 и Durie et al. (2006) "International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 20: 1467-1473 (см. также таблицу A и таблицу B в данном документе). В некоторых вариантах осуществления предыдущий леналидомид вводили в ходе первой, второй, третьей, четвертой, пятой, шестой и/или последней терапии (или линии терапии) в отношении множественной миеломы (т. е. до лечения антителом к CD38, помалидомидом и дексаметазоном в соответствии со способом или антителом для применения, представленными в данном документе). В некоторых вариантах осуществления индивидуум был невосприимчив к леналидомиду. В некоторых вариантах осуществления предыдущий леналидомид вводили индивидууму как единственное средство. В некоторых вариантах осуществления предыдущий леналидомид вводили индивидууму в сочетании с по меньшей мере одним дополнительным средством.

[0074] В некоторых вариантах осуществления индивидуум подвергался по меньшей мере одной предыдущей терапии (или по меньшей мере одной предыдущей линии терапии) ингибитором протеасом (PI). В некоторых вариантах осуществления ингибитор протеасом выбран из группы, состоящей из бортезомиба, карфилзомиба, иксазомиба, маризомиба и опрозомиба. В некоторых вариантах осуществления предыдущая терапия (или предыдущая линия терапии) ингибитором протеасом, предусматривала по меньшей мере два последовательных цикла ингибитора протеасом. В некоторых вариантах осуществления предыдущая терапия ингибитором протеасом (или предыдущая линия терапии ингибитором протеасом) у индивидуума была неудачной (например, индивидуум не отвечал на нее). В некоторых вариантах осуществления индивидуум, у которого предыдущая терапия (или линия терапии) ингибитором протеасом была неудачной, не достигал по меньшей мере минимального ответа (MR) в ходе терапии (или линии терапии) ингибитором протеасом. В некоторых вариантах осуществления индивидуум, у которого предыдущая терапия (или предыдущая линия терапии) ингибитором протеасом была неудачной, демонстрировал прогрессирование заболевания (PD) в ходе терапии (или линии терапии) ингибитором протеасом. В некоторых вариантах осуществления предыдущую терапию ингибитором протеасом вводили в ходе первой, второй, третьей, четвертой, пятой, шестой и/или последней терапии (или линии терапии) в отношении множественной миеломы (т. е. до лечения антителом к CD38, помалидомидом и дексаметазоном в соответствии со способами или антителами для применения, представленными в данном документе). В некоторых вариантах осуществления индивидуум был невосприимчив к ингибитору протеасом (например, одному или нескольким ингибиторам протеасом). В некоторых вариантах осуществления предыдущую терапию ингибитором протеасом (или предыдущую линию терапии ингибитором протеасом) вводили индивидууму как единственное средство. В некоторых вариантах осуществления предыдущую терапию ингибитором протеасом (или предыдущую линию терапии ингибитором протеасом) вводили индивидууму в сочетании с по меньшей мере одним дополнительным средством.

[0075] В некоторых вариантах осуществления леналидомид и ингибитор протеасом вводили индивидууму в комбинации. В некоторых вариантах осуществления индивидуум ранее достигал частичного (PR) или большего ответа на леналидомид и/или ингибитор протеасом (например, получаемый отдельно или в комбинации), однако демонстрировал прогрессирование заболевания (PD) в пределах 6 месяцев после окончания терапии (или окончания линии терапии) леналидомидом и/или ингибитором протеасом.

[0076] В некоторых вариантах осуществления индивидуум является восточным азиатом. В некоторых вариантах осуществления восточный азиат является японцем, корейцем или тайваньцем.

[0077] В некоторых вариантах осуществления у индивидуума имеется хроническое обструктивное заболевание легких (COPD). В некоторых вариантах осуществления у индивидуума диагностировали COPD до начала лечения антителом к CD38, помалидомидом и дексаметазоном. В некоторых вариантах осуществления у индивидуума развивается и/или диагностируется COPD после начала лечения антителом к CD38, помалидомидом и дексаметазоном.

[0078] В некоторых вариантах осуществления у индивидуума имеется астма. В некоторых вариантах осуществления у индивидуума диагностируют астму до начала лечения антителом к CD38, помалидомидом и дексаметазоном. В некоторых вариантах осуществления у индивидуума развивается и/или диагностируется астма после начала лечения антителом к CD38, помалидомидом и дексаметазоном.

[0079] В некоторых вариантах осуществления у индивидуума имеются (например, переносит) бронхоспазмы. В некоторых вариантах осуществления индивидуум переносил бронхоспазмы до начала лечения антителом к CD38, помалидомидом и дексаметазоном. В некоторых вариантах осуществления у индивидуума развивались бронхоспазмы после начала лечением антителом к CD38, помалидомидом и дексаметазоном.

[0080] В некоторых вариантах осуществления плазматические клетки костного мозга индивидуума, получающего лечение в соответствии со способами или антителами для применения, представленными в данном документе, характеризуются плотностью рецепторов CD38 от приблизительно 13000 до приблизительно 340000 рецепторов/раковая клетка. В некоторых вариантах осуществления индивидуум, получающий лечение в соответствии со способами или антителами для применения, представленными в данном документе, является гетерозиготным по однонуклеотидному полиморфизму F158V в гене FCGR3A. В некоторых вариантах осуществления индивидуум, получающий лечение в соответствии со способами или антителами для применения, представленными в данном документе, является гомозиготным по однонуклеотидному полиморфизму F158V в гене FCGR3A. В некоторых вариантах осуществления индивидуум, получающий лечение в соответствии со способами или антителами для применения, представленными в данном документе, не имеет однонуклеотидный полиморфизм F158V в гене FCGR3A.

[0081] В некоторых вариантах осуществления индивидуум не имеет первичную рефрактерную множественную миелому. В некоторых вариантах осуществления индивидуум с первичной рефрактерной множественной миеломой является индивидуумом, который никогда не достигал по меньшей мере минимального ответа (MR) ни при какой терапии (или линии терапии) во время заболевания. В некоторых вариантах осуществления индивидуум не имеет заболевания, измеряемого только свободными легкими цепями (FLC). В некоторых вариантах осуществления индивидуум не получал предыдущего лечения антителом к CD38. В некоторых вариантах осуществления индивидуум получал предыдущее лечение антителом к CD38, например даратумумабом. В некоторых вариантах осуществления индивидуум не получал предыдущей терапии (или предыдущей линии терапии) изатуксимабом. В некоторых вариантах осуществления индивидуум не демонстрировал прогрессирования заболевания (PD) в ходе предыдущей терапии (или предыдущей линии терапии) антителом к CD38. В некоторых вариантах осуществления индивидуум не демонстрировал PD в пределах 60 дней после окончания терапии (или линии терапии) антителом к CD38. В некоторых вариантах осуществления индивидуум не получал предыдущей терапии (или предыдущей линии терапии) помалидомидом. В некоторых вариантах осуществления индивидуум получал предыдущую терапию (или предыдущую линию терапии) помалидомидом. В некоторых вариантах осуществления индивидуум не получал предыдущую трансплантацию аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.

[0082] В некоторых вариантах осуществления лечение предусматривает введение антитела к CD38 в дозе 10 мг/кг, помалидомида в дозе 4 мг и дексаметазона в дозе 40 мг (т. е. если возраст индивидуума составляет менее чем 75 лет) или в дозе 20 мг (т. е. если возраст индивидуума составляет 75 лет или старше). В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 (такое как изатуксимаб) вводят внутривенно. В некоторых вариантах осуществления помалидомид вводят перорально. В некоторых вариантах осуществления дексаметазон вводят внутривенно или перорально.

[0083] В некоторых вариантах осуществления лечение предусматривает введение антитела к CD38, помалидомида и дексаметазона индивидууму в 28-дневных циклах. В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 вводится в дозе 10 мг/кг в дни 1, 8, 15 и 22 первого 28-дневного цикла (т. е. цикла 1), помалидомид вводится в дозе 4 мг в каждый из дней 1-21 первого 28-дневного цикла (т. е. цикла 1) и дексаметазон вводится в дозе 40 мг в дни 1, 8, 15 и 22 первого 28-дневного цикла (т. е. цикла 1), если возраст индивидуума составляет до 75 лет, или в дозе 20 мг в дни 1, 8, 15 и 22 первого 28-дневного цикла (т. е. цикла 1), если возраст индивидуума составляет 75 лет или старше. В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38, помалидомид и дексаметазон вводят последовательно в дни 1, 8 и 15 первого 28-дневного цикла (т. е. цикла 1). В некоторых вариантах осуществления помалидомид и дексаметазон вводят до антитела к CD38 в день 1 первого 28-дневного цикла (т. е. цикла 1). В некоторых вариантах осуществления дексаметазон вводят до антитела к CD38, а антитело к CD38 вводят до помалидомида в дни 8 и 15 первого 28-дневного цикла (т. е. цикла 1).

[0084] В некоторых вариантах осуществления лечение предусматривает введение антитела к CD38, помалидомида и дексаметазона в одном или нескольких 28-дневных циклах после первого 28-дневного цикла (т. е. цикла 1). В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 вводится в дозе 10 мг/кг в дни 1 и 15 каждого цикла после цикла 1 (например, циклов 2, 3, 4 и т. д.), помалидомид вводится в дозе 4 мг в каждый из дней 1-21 каждого цикла после цикла 1 (например, циклов 2, 3, 4 и т. д.) и дексаметазон вводится в дозе 40 мг в дни 1, 8, 15 и 22 каждого цикла после цикла 1 (например, циклов 2, 3, 4 и т. д.), если возраст индивидуума составляет до 75 лет, или в дозе 20 мг в дни 1, 8, 15 и 22 каждого цикла после цикла 1 (например, циклов 2, 3, 4 и т. д.), если возраст индивидуума составляет 75 лет или старше. В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38, помалидомид и дексаметазон вводят последовательно в дни 1 и 15 каждого цикла после цикла 1 (например, циклов 2, 3, 4 и т. д.). В некоторых вариантах осуществления помалидомид и дексаметазон вводят до антитела к CD38 в день 1 каждого 28-дневного цикла после цикла 1 (например, циклов 2, 3, 4 и т. д.). В некоторых вариантах осуществления дексаметазон вводят до антитела к CD38, а антитело к CD38 вводят до помалидомида в день 15 каждого 28-дневного цикла после цикла 1 (например, циклов 2, 3, 4 и т. д.).

[0085] В некоторых вариантах осуществления лечение предусматривает введение антитела к CD38, помалидомида и дексаметазона индивидууму в 28-дневных циклах. В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 вводится в дозе 10 мг/кг один раз в неделю первого 28-дневного цикла (т. е. цикла 1), помалидомид вводится в дозе 4 мг в течение 21 дня первого 28-дневного цикла (т. е. цикла 1) и дексаметазон вводится в дозе 40 мг один раз в неделю первого 28-дневного цикла (т. е. цикла 1), если возраст индивидуума составляет до 75 лет, или в дозе 20 мг один раз в неделю первого 28-дневного цикла (т. е. цикла 1), если возраст индивидуума составляет 75 лет или старше. В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38, помалидомид и дексаметазон вводят последовательно в первом 28-дневном цикле (т. е. цикле 1). В некоторых вариантах осуществления помалидомид и дексаметазон вводят до антитела к CD38 в первом 28-дневном цикле (т. е. цикле 1). В некоторых вариантах осуществления дексаметазон вводят до антитела к CD38, а антитело к CD38 вводят до помалидомида в дни 8 и 15 первого 28-дневного цикла (т. е. цикла 1).

[0086] В некоторых вариантах осуществления лечение предусматривает введение антитела к CD38, помалидомида и дексаметазона в одном или нескольких 28-дневных циклах после первого 28-дневного цикла (т. е. цикла 1). В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38 вводится в дозе 10 мг/кг один раз в две недели каждого 28-дневного цикла после цикла 1 (например, циклов 2, 3, 4 и т. д.), помалидомид вводят на протяжении 21 дня каждого 28-дневного цикла после цикла 1 (например, циклов 2, 3, 4 и т. д.) и дексаметазон вводится в дозе 40 мг один раз в неделю каждого 28-дневного цикла после цикла 1 (например, циклов 2, 3, 4 и т. д.), если возраст индивидуума составляет до 75 лет, или в дозе 20 мг один раз в неделю каждого 28-дневного цикла после цикла 1 (например, циклов 2, 3, 4 и т. д.), если возраст индивидуума составляет 75 лет или старше. В некоторых вариантах осуществления антитело к CD38, помалидомид и дексаметазон вводят последовательно в каждом цикле после цикла 1 (например, циклах 2, 3, 4 и т. д.). В некоторых вариантах осуществления помалидомид и дексаметазон вводят до антитела к CD38 в каждом 28-дневном цикле после цикла 1 (например, циклах 2, 3, 4 и т. д.). В некоторых вариантах осуществления дексаметазон вводят до антитела к CD38, и антитело к CD38 вводят до помалидомида в каждом 28-дневном цикле после цикла 1 (например, циклах 2, 3, 4 и т. д.).

[0087] В некоторых вариантах осуществления PFS индивидуума измеряют как период времени от начала лечения до первого проявления прогрессирования заболевания (PD). В некоторых вариантах осуществления PD оценивают в соответствии с критериями в Kumar et al. (2016) "International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma." Lancet Oncol. 17(8): e328-e346) и Durie et al. (2006) "International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 20: 1467-1473. (См. также таблицу Aи таблицу B). В некоторых вариантах осуществления PFS измеряют как время от начала лечения до времени смерти. В некоторых вариантах осуществления способы и применения, представленные в данном документе, приводят к выживаемости без прогрессирования (PFS) индивидуума, улучшенной (например, продленной) на по меньшей мере приблизительно 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15 или более 15 месяцев (включая любой диапазон между этими значениями). В некоторых вариантах осуществления лечение повышает выживаемость без прогрессирования (PFS) у индивидуума на по меньшей мере приблизительно 11,53 месяца. В некоторых вариантах осуществления лечение повышает (например, продлевает) выживаемость без прогрессирования (PFS) у индивидуума на по меньшей мере приблизительно 11,14 месяца. В некоторых вариантах осуществления лечение повышает (например, продлевает) PFS индивидуума на по меньшей мере приблизительно любое значение из 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5 или более чем 11,5 месяца (включая любой диапазон между этими значениями) по сравнению с индивидуумом, имеющим множественную миелому (такую как рефрактерная множественная миелома или рецидивная и рефрактерная множественная миелома), который получал лечение, включающее помалидомид и дексаметазон без антитела к CD38. В некоторых вариантах осуществления лечение повышает (например, продлевает) PFS индивидуума на по меньшей мере приблизительно 5 месяцев по сравнению с индивидуумом, имеющим множественную миелому (такую как рефрактерная множественная миелома или рецидивная и рефрактерная множественная миелома), который получал лечение, включающее помалидомид и дексаметазон без антитела к CD38. В некоторых вариантах осуществления лечение повышает (например, продлевает) PFS индивидуума на по меньшей мере приблизительно 4,5 месяца по сравнению с индивидуумом, имеющим множественную миелому (такую как рефрактерная множественная миелома или рецидивная и рефрактерная множественная миелома), который получал лечение, включающее помалидомид и дексаметазон без антитела к CD38.

[0088] В некоторых вариантах осуществления общую выживаемость (OS) измеряют как период времени от начала лечения до смерти. В некоторых вариантах осуществления лечение повышает (например, продлевает) OS индивидуума по сравнению с индивидуумом, имеющим множественную миелому (такую как рефрактерная множественная миелома или рецидивная и рефрактерная множественная миелома), который получал лечение, включающее помалидомид и дексаметазон без антитела к CD38.

[0089] В некоторых вариантах осуществления время до первого ответа у индивидуума, получающего лечение антителом к CD38, помалидомидом и дексаметазоном, в соответствии с способами или антителами для применения, представленными в данном документе, короче времени до первого почечного ответа у индивидуума, получающего лечение помалидомидом и дексаметазоном. В некоторых вариантах осуществления лечение антителом к CD38, помалидомидом и дексаметазоном в соответствии со способом или антителом для применения, представленными в данном документе, снижает время до первого ответа у индивидуума по сравнению со временем до первого ответа у индивидуума, получающего лечение помалидомидом и дексаметазоном. В некоторых вариантах осуществления "время до первого ответа" относится к промежутку времени между датой первой дозы и датой первого признака ответа, например, ответа в соответствии с критериями, описанными в Kumar et al. (2016) "International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma." Lancet Oncol. 17(8): e328-e346) и Durie et al. (2006) "International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 20: 1467-1473 (см. также таблицу A и таблицу B).

[0090] В некоторых вариантах осуществления индивидуум является отрицательным в отношении минимального остаточного заболевания (MRD) или "MRD-отрицательным" после лечения антителом к CD38, помалидомидом и дексаметазоном. В некоторых вариантах осуществления статус MRD измеряют проточной цитометрии следующего поколения (NGF). В некоторых вариантах осуществления фраза "MRD-отрицательный, как измерено с помощью NGF" (или "MRD-отрицательный, как выявлено с помощью проточной цитометрии следующего поколения") относится к отсутствию фенотипически аберрантных клональных плазматических клеток (таких как клетки множественной миеломы) в аспиратах костного мозга (например, с использованием стандартной операционной процедуры проточной цитометрии с высокой пропускной способностью EUROFLOW™ для выявления MRD при множественной миеломе (см. Flores-Montero et al. (2017) Leukemia. 31: 2094-2103) или эквивалентного способа) с минимальной чувствительностью, например, 1 из 10⁴ ядерных клеток (10^-4), 1 из 10⁵ ядерных клеток (10^-5), 1 из 10⁶ ядерных клеток (10^-6) или 1 из 10⁷ ядерных клеток (10^-7). В некоторых вариантах осуществления индивидуум является MRD-отрицательным, посредством NGF при пороге 10^-4, 10^-5 или 10^-6 после лечения антителом к CD38, помалидомидом и дексаметазоном.

[0091] В некоторых вариантах осуществления статус MRD измеряют с помощью секвенирования следующего поколения (NGS). В некоторых вариантах осуществления фраза "MRD-отрицательный, как измерено с помощью NGS" (или "MRD-отрицательный, как выявлено с помощью секвенирования") относится к отсутствию клональных плазматических клеток (например, клеток множественной миеломы) в аспиратах костного мозга; при этом присутствие клона определяют как по меньшей мере два идентичных считывания при секвенировании, полученном после секвенирования ДНК аспиратов костного мозга (например, с использованием платформы секвенирования с высокой пропускной способностью LYMPHOSIGHT® или эквивалентного способа) с минимальной чувствительностью, например, 1 из 10⁴ ядерных клеток (10^-4), 1 из 10⁵ ядерных клеток(10^-5), 1 из 10⁶ ядерных клеток (10^-6) или выше. В некоторых вариантах осуществления минимальная чувствительность составляет 1 клетка из 10⁶ (или 10^-6) ядерных клеток. В некоторых вариантах осуществления индивидуум является MRD-отрицательным, посредством NGS при пороге 10^-4, 10^-5 или 10^-6 после лечения антителом к CD38, помалидомидом и дексаметазоном.

[0092] В некоторых вариантах осуществления индивидуум является и отрицательным по визуализации и MRD-отрицательным (или "отрицательным по визуализации+MRD-отрицательным"). В некоторых вариантах осуществления фраза "MRD-отрицательный+отрицательный по визуализации" относится к (a) MRD-отрицательности, как выявлено с помощью NGF, или MRD-отрицательности, как выявлено с помощью NGS, и (b) исчезновению каждого участка повышенного захвата меченого вещества, обнаруженного на исходном уровне или предыдущей позитронно-эмиссионной томографии (PET)/компьютерной томографии (Ct), или уменьшение до < максимального стандартизованного значения захвата в пуле крови средостения, или уменьшение до значения, меньшего, чем у окружающей нормальной ткани. В некоторых вариантах осуществления индивидуум является "устойчиво MRD-отрицательным". В некоторых вариантах осуществления фраза "устойчиво MRD-отрицательный" относится к индивидууму, который был отрицательным по визуализации+MRD-отрицательным в двух временных точках после начала лечения, при этом временные точки разнесены не менее чем на 1 год. В некоторых вариантах осуществления минимальное остаточное заболевание (MRD) оценивают посредством NGF или NGS с использованием образца костного мозга, собранного у индивидуума, который получал лечение изатуксимабом, помалидомидом и дексаметазоном, как описано в данном документе. В некоторых вариантах осуществления индивидуум, которого оценивают по MRD, достигал полного ответа после лечения изатуксимабом, помалидомидом и дексаметазоном, как описано в данном документе. В некоторых вариантах осуществления индивидуум является и отрицательным по визуализации, и MRD-отрицательным, как выявлено посредством NGS или NGF при пороге 10^-4, 10^-5 или 10^-6 после лечения антителом к CD38, помалидомидом и дексаметазоном.

[0093] В некоторых вариантах осуществления возраст индивидуума составляет менее чем 65 лет. В некоторых вариантах осуществления однолетняя общая выживаемость индивидуума в возрасте менее чем 65 лет, получающего лечение антителом к CD38, помалидомидом и дексаметазоном, составляет по меньшей мере приблизительно любое значение из 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 67,1%, 67,2%, 67,3%, 67,4%, 67,5%, 67,6%, 67,7%, 67,8%, 67,9% или 68%, включая любой диапазон между этими значениями. В некоторых вариантах осуществления PFS индивидуума в возрасте менее чем 65 лет, получающего лечение антителом к CD38, помалидомидом и дексаметазоном, составляет по меньшей мере приблизительно любое значение из 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,1, 11,2, 11,3, 11,4, 11,5, 11,53, 11,6 11,7, 11,8, 11,9 или 12 месяцев, включая любой диапазон между этими значениями. В некоторых вариантах осуществления PFS индивидуума в возрасте менее чем 65 лет, получающего лечение антителом к CD38, помалидомидом и дексаметазоном, на по меньшей мере приблизительно любое значение из 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5 или 7 месяцев больше, чем PFS индивидуума в возрасте менее чем 65 лет, получающего лечение помалидомидом и дексаметазоном, но без антитела к CD38, включая любой диапазон между этими значениями. В некоторых вариантах осуществления PFS вычисляют, как описано в другом месте данного документа.

[0094] В некоторых вариантах осуществления возраст индивидуума составляет по меньшей мере 65, но менее чем 75 лет. В некоторых вариантах осуществления однолетняя общая выживаемость индивидуума в возрасте по меньшей мере 65 лет, но менее чем 75 лет, получающего лечение антителом к CD38, помалидомидом и дексаметазоном, составляет по меньшей мере приблизительно любое значение из 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 74,1%, 74,2%, 74,3%, 74,4%, 74,5%, 74,6%, 74,7%, 74,8%, 74,9% или 75%, включая любой диапазон между этими значениями. В некоторых вариантах осуществления PFS индивидуума в возрасте по меньшей мере 65 лет, но менее чем 75 лет, получающего лечение антителом к CD38, помалидомидом и дексаметазоном, составляет по меньшей мере приблизительно любое значение из 9,5, 10, 10,5, 11, 11,1, 11,2, 11,3, 11,4, 11,5, 11,57, 11,6, 11,7, 11,8, 11,9 или 12 месяцев, включая любой диапазон между этими значениями. В некоторых вариантах осуществления PFS индивидуума в возрасте по меньшей мере 65 лет, но менее чем 75 лет, получающего лечение антителом к CD38, помалидомидом и дексаметазоном, на по меньшей мере приблизительно любое значение из 1, 1,5, 2, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 2,99 или 3 месяца больше, чем PFS индивидуума в возрасте по меньшей мере 65 лет, но менее чем 75 лет, получающего лечение помалидомидом и дексаметазоном, но без антитела к CD38, включая любой диапазон между этими значениями. В некоторых вариантах осуществления PFS вычисляют, как описано в другом месте данного документа.

[0095] В некоторых вариантах осуществления возраст индивидуума составляет 75 лет или старше. В некоторых вариантах осуществления однолетняя общая выживаемость индивидуума в возрасте 75 лет или старше, получающего лечение антителом к CD38, помалидомидом и дексаметазоном, составляет по меньшей мере приблизительно любое значение из 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 73,1%, 73,2%, 73,3%, 73,4%, 73,5%, 73,6%, 73,7%, 73,8%, 73,9% или 74%, включая любой диапазон между этими значениями. В некоторых вариантах осуществления однолетняя общая выживаемость индивидуума в возрасте 75 лет или старше, получающего лечение антителом к CD38, помалидомидом и дексаметазоном выше, чем однолетняя общая выживаемость индивидуума в возрасте 75 лет или старше, получающего лечение помалидомидом и дексаметазоном, но без антитела к CD38. В некоторых вариантах осуществления однолетняя общая выживаемость индивидуума в возрасте 75 лет или старше, получающего лечение антителом к CD38, помалидомидом и дексаметазоном, на по меньшей мере приблизительно любое значение из 21, 22, 23, 24, 25, 26, 26,1, 26,2, 26,3, 26,4, 26,5, 26,6, 26,7, 26,8, 26,9 или 27 процентных пунктов выше, чем однолетняя общая выживаемость индивидуума в возрасте 75 лет или старше, получающего лечение помалидомидом и дексаметазоном, но без антитела к CD38. В некоторых вариантах осуществления PFS индивидуума в возрасте 75 лет или старше, получающего лечение антителом к CD38, помалидомидом и дексаметазоном, составляет по меньшей мере приблизительно любое значение из 9,5, 10, 10,5, 11, 11,1, 11,2, 11,3, 11,4, 11,5, 11,6, 11,7, 11,8, 11,9 или 12 месяцев, включая любой диапазон между этими значениями. В некоторых вариантах осуществления PFS индивидуума в возрасте 75 лет или старше, получающего лечение антителом к CD38, помалидомидом и дексаметазоном, на по меньшей мере приблизительно любое значение из 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9 или 7 месяцев больше PFS индивидуума в возрасте 75 лет или старше, получающего лечение помалидомидом и дексаметазоном, но без антитела к CD38, включая любой диапазон между этими значениями. В некоторых вариантах осуществления PFS вычисляют, как описано в другом месте данного документа.

[0096] В некоторых вариантах осуществления индивидуум является женщиной (например, фертильной женщиной детородного возраста). В некоторых вариантах осуществления, если пациентка женского пола и может забеременеть, пациентка может использовать эффективный метод контрацепции во время лечения антителом к CD38 и в течение пяти месяцев после последней дозы антитела к CD38. В некоторых вариантах осуществления у индивидуума имеется печеночная недостаточность, такая как легкая печеночная недостаточность. В некоторых вариантах осуществления у индивидуума имеется легкая печеночная недостаточность, если общий билирубин индивидуума от приблизительно 1 до приблизительно 1,5 раза выше, чем верхний предел нормы (ULN). В некоторых вариантах осуществления у индивидуума имеется легкая печеночная недостаточность, если уровень аспартатаминотрансферазы (AST) индивидуума выше, чем верхний предел нормы (ULN). В некоторых вариантах осуществления индивидуум получал по меньшей мере три (например, 4, 5, 6, 7, 8 и т. д.) предыдущих вида терапии (или предыдущих линии терапии) в отношении множественной миеломы. В некоторых вариантах осуществления у индивидуума характеризуется скоростью клубочковой фильтрации (клиренсом креатинина), составляющей менее чем приблизительно 60, менее чем приблизительно 50 или менее чем приблизительно 30 мл/мин./1,73 м² до начала лечения. В некоторых вариантах осуществления индивидуума имеет стадию II или стадию III в соответствии с Международной системой стадирования множественной миеломы (ISS). В некоторых вариантах осуществления стадию II в соответствии с ISS множественной миеломы определяют как уровень бета-2-микроглобулина в сыворотке крови, составляющий от приблизительно 3,5 до приблизительно 5,5 мг/л или больше. В некоторых вариантах осуществления стадию II в соответствии с ISS множественной миеломы определяют как уровень альбумина в сыворотке крови, составляющий менее чем приблизительно 3,5 г/дл. В некоторых вариантах осуществления стадию III в соответствии с ISS множественной миеломы определяют как уровень бета-2-микроглобулина в сыворотке крови, составляющий более чем приблизительно 5,5 мг/л. В некоторых вариантах осуществления у индивидуума имеет стадию III в соответствии с пересмотренной Международной системой стадирования множественной миеломы (R-ISS). В некоторых вариантах осуществления стадию III в соответствии с R-ISS множественной миеломы определяют как (a) уровень бета-2-микроглобулина в сыворотке крови, составляющий более чем приблизительно 5,5 мг/л, и либо (b) высокий риск цитогенетической аномалии, выявляемый межфазной флуоресцентной гибридизацией in situ (iFISH), либо (c) уровень лактатдегидрогеназы (LDH) в сыворотке крови, выше чем верхний предел нормы. В некоторых вариантах осуществления индивидуум характеризуется высоким риском цитогенетической аномалии (CA). В некоторых вариантах осуществления высокий риск цитогенетической аномалии представляет собой одно или несколько из del(17p), t(4:14) и/или t(14;16).

Готовые изделия и наборы

[0097] В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлены готовое изделие или набор, содержащие антитело к CD38 (такое как изатуксимаб). В некоторых вариантах осуществления готовое изделие или набор дополнительно содержит помалидомид и/или дексаметазон. В некоторых вариантах осуществления готовое изделие или набор дополнительно содержит листок-вкладыш, содержащий инструкции по применению антитела к CD38 (например, изатуксимаба) в сочетании с помалидомидом и дексаметазоном для лечения или отсрочки прогрессирования множественной миеломы (например, рефрактерной множественной миеломы или рецидивной и рефрактерной множественной миеломы) у индивидуума, который получал по меньшей мере два предыдущих вида терапии в отношении множественной миеломы. В некоторых вариантах осуществления набор содержит изатуксимаб, помалидомид и дексаметазон.

[0098] Описание считается достаточным, чтобы дать возможность специалисту в данной области применять настоящее изобретение на практике. Различные модификации настоящего изобретения, в дополнение к представленным и описанным в данном документе, станут очевидными для специалистов в данной области из изложенного выше описания и попадут в объем прилагаемой формулы изобретения. Все публикации, патенты и заявки на патенты, упоминаемые в данном документе, включены в данный документ посредством ссылки в их полном объеме для всех целей.

ПРИМЕРЫ

[0099] Настоящее изобретение станет более понятным при обращении к нижеследующим примерам. Тем не менее, их не следует истолковывать как ограничивающие объем настоящего изобретения. Понятно, что описанные в данном документе примеры и варианты осуществления служат только в качестве иллюстрации, и что различные модификации или изменения с их учетом будут понятны специалистам в данной области, и они должны быть включены в сущность и содержание данной заявки, а также объем прилагаемой формулы изобретения.

Пример 1. Рандомизированное открытое многоцентровое исследование фазы III, сравнивающее изатуксимаб (SAR650984) в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном в низкой дозе с помалидомидом и дексаметазоном в низкой дозе у пациентов с рефрактерной или рецидивной и рефрактерной множественной миеломой

[0100] В данном примере описывается многоцентровое, многонациональное, рандомизированное, открытое, с параллельной группой, исследование фазы III с участием 2 групп испытуемых, в котором оценивали эффективность изатуксимаба в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном в низкой дозе по сравнению с помалидомидом и дексаметазоном в низкой дозе для лечения пациентов с рефрактерной или рецидивной и рефрактерной множественной миеломой, которые получали по меньшей мере 2 предыдущих линии терапии (например, > 2 предыдущих линии терапии) в отношении множественной миеломы, включая леналидомид и ингибитор протеасом (например, бортезомиб, карфилзомиб или иксазомиб), получаемые отдельно или в комбинации, и которые демонстрировали прогрессирование заболевания в ходе последней терапии или в пределах 60 дней после ее окончания (например, которые были рефрактерными к последней терапии).

I. Цели исследования

A. Основная цель

[0101] Основная цель (т. е. первичная конечная точка) данного исследования заключалась в том, чтобы продемонстрировать преимущество изатуксимаба в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном в низкой дозе (т. е. "группа испытуемых IPd") в продлении PFS по сравнению с помалидомидом и дексаметазоном в низкой дозе (т. е. "группа испытуемых Pd") у пациентов с рефрактерной или рецидивной и рефрактерной множественной миеломой. PFS определяли как время от даты рандомизации до даты первого документирования в отношении прогрессировании заболевания (PD), как определено Независимым комитетом по ответу (IRC), или даты смерти от любой причины, в зависимости от того, что наступало раньше.

[0102] PD (критерий IMWG, как описано в Kumar et al. (2016) "International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma." Lancet Oncol. 17(8): e328-e346) и Durie et al. (2006) "International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 20: 1467-1473, определяли для пациентов с измеряемым M-белком сыворотки крови и/или мочи, как одно из следующего (см. также таблицу A и таблицу B):

повышение на ≥ 25% M-компонента сыворотки крови от наименьшего значения (абсолютное повышение должно было составлять ≥ 0,5 г/дл) в 2 последовательных оцениваниях; повышение M-компонента сыворотки крови на ≥ 1 г/дл в 2 последовательных оцениваниях являлось достаточным для определения рецидива, если начальный уровень M-компонента составлял ≥5 г/дл, и/или

повышение на ≥ 25% M-компонента мочи от наименьшего значения (абсолютное повышение должно было составлять ≥ 200 мг/24 ч.) в 2 последовательных оцениваниях, и/или

определенное развитие новых костных поражений или экстрамедуллярного заболевания мягких тканей или увеличение на ≥ 50% от наименьшего значения суммы перпендикулярных диаметров существующих поражений экстрамедуллярного заболевания мягких тканей, если > 1 поражение или повышение на ≥ 50% самого длинного диаметра предыдущего поражения экстрамедуллярного заболевания мягких тканей > 1 см по короткой оси. (Патологический перелом или коллапс кости не обязательно свидетельствовали о прогрессировании заболевания.)

B. Ключевые вторичные цели

[0103] Ключевыми вторичными целями (т. е. ключевыми вторичными конечными точками или ключевыми вторичными конечными точками эффективности) данного исследования были: (1) оценить общую частоту ответа (ORR) согласно критериям Международной группы по изучению множественной миеломы (IMWG) (как описано в Kumar et al. (2016) "International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma." Lancet Oncol. 17(8): e328-e346 и Durie et al. (2006) "International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 20: 1467-1473), в каждой группе испытуемых; и (2) сравнить общую выживаемость (OS) между группами испытуемых IPd и Pd.

[0104] ORR определяли как долю пациентов со строгим полным ответом (sCR), полным ответом (CR), очень хорошим частичным ответом (VGPR) и частичным ответом (PR) согласно оценке Независимого комитета по ответу с использованием критериев ответа IMWG. См. таблицу A и таблицу B ниже. Облученная плазмоцитома не подходила для оценивания ответа; однако его необходимо было контролировать для оценивания прогрессирования заболевания. Для пациентов, достигших очень хорошего частичного ответа по другим критериям, плазмоцитома мягких тканей должна уменьшиться на более чем 90% по сумме максимальных перпендикулярных диаметров (SPD) по сравнению с исходным уровнем.

Таблица A. Стандартные критерии ответа Международной группы по изучению множественной миеломы (IMWG)

Ответ Критерии IMWG Полный ответ (CR) отрицательная иммунофиксация в сыворотке крови и моче, и
исчезновение каких-либо плазмоцитом мягких тканей, и
< 5% плазматических клеток в аспиратах костного мозга.
Требуется нормальное соотношение FLC 0,26-1,65.
Требуются две последовательные оценки. Нет известного доказательства прогрессирующего заболевания или новых поражений костного мозга при выполнении рентгенографических исследований. Строгий полный ответ (sCR) CR, как определено выше, плюс:
нормальное соотношение свободных легких цепей (FLC) 0,26-1,65, и
отсутствие клональных клеток в костном мозге по данным иммуногистохимии (соотношение κ/λ ≤ 4:1 или ≥ 1:2 для пациентов с κ и λ, соответственно, после подсчета ≥ 100 плазматических клеток).
Необходимы две последовательные оценки лабораторных параметров. Нет известного доказательства прогрессирующего заболевания или новых поражений костного мозга при выполнении рентгенографических исследований. Очень хороший частичный ответ (VGPR) М-белок сыворотки крови и мочи, выявляемый с помощью иммунофиксации, но не электрофореза, или
≥ 90% снижение уровня М-белка в сыворотке крови плюс уровня М-белка в моче < 100 мг/24 часа.
Необходимы две последовательные оценки лабораторных параметров. Нет известного доказательства прогрессирующего заболевания или новых поражений костного мозга при выполнении рентгенографических исследований. Частичный ответ (PR) ≥ 50% снижение уровня М-белка в сыворотке крови и снижение уровня М-белка в 24-часовой моче на 90% или до < 200 мг/24 ч., и
если присутствует на исходном уровне, то также требуется уменьшение размера (SPDǂ) плазмоцитом мягких тканей на ≥ 50%.
Необходимы две последовательные оценки лабораторных параметров. Нет известного доказательства прогрессирующего заболевания или новых поражений костного мозга при выполнении рентгенографических исследований. Минимальный ответ (MR) ≥ 25%, но < 49% снижение уровня М-белка в сыворотке крови и снижение уровня М-белка в 24-часовой моче на 50-80%, что все еще превышает 200 мг/24 ч., и
если присутствует на исходном уровне, то также требуется уменьшение размера (SPDǂ) плазмоцитом мягких тканей на ≥ 50%.
Нет известного доказательства прогрессирующего заболевания или новых поражений костного мозга при выполнении рентгенографических исследований. Стабильное заболевание (SD) Не отвечающее критериям для CR, VGPR, PR, MR или прогрессирование заболевания.
Требуются две последовательные оценки. Нет известного доказательства прогрессирующего заболевания или новых поражений костного мозга при выполнении рентгенографических исследований. Прогрессирование заболевания (PD) Один или несколько из следующих критериев.
Повышение ≥ 25% от самого низкого подтвержденного значения любого из следующих критериев:
сывороточный М-белок (абсолютное повышение должно составлять ≥ 0,5 г/дл);
повышение уровня M-белка в сыворотке крови ≥ 1 г/дл, если самый низкий уровень M-компонента составлял ≥ 5 г/дл;
М-компонент мочи (абсолютное повышение должно составлять ≥ 200 мг/24 ч.);
появление нового(-ых) очага(-ов) поражения, повышение ≥ 50% от наименьшего значения SPDǂ > 1 поражения или повышение ≥ 50% самого длинного диаметра предыдущего поражения > 1 см по короткой оси;
≥ 50% повышение количества циркулирующих плазматических клеток (минимум 200 клеток на мкл), если это единственный показатель заболевания.
Требуются две последовательные оценки. Нет известного доказательства прогрессирующего заболевания или новых поражений костного мозга при выполнении рентгенографических исследований.

SPD, сумма произведений максимальных перпендикулярных диаметров измеренных поражений

[0105] Пациенты продолжали оставаться в последней категории подтвержденного ответа до тех пор, пока не было подтверждено прогрессирование или улучшение до более высокого статуса ответа; пациенты не могли перейти в категорию более низкого ответа. Процентные снижения для расчетов ответа считали от исходных значений (цикл 1, день 1). Процентные увеличения для расчета прогрессирования считали от самых низких значений ответа или исходных значений, в зависимости от того, которое из них было меньшим числом. Подтверждение минимального значения не требовалось. Наименьшее подтвержденное значение до предполагаемого прогрессирования использовали в качестве исходного уровня для расчета прогрессирования; если пик в сыворотке крови и/или моче считался слишком низким для количественного определения, то это значение можно было принять за ноль в качестве исходного уровня для документирования последующего прогрессирующего заболевания. Считалось, что у пациентов прогрессирование заболевания, если они соответствовали критериям прогрессирования по переменной, которая не считалась измеримой на исходном уровне; однако у пациентов, у которых на исходном уровне наблюдали измеряемый М-пик в сыворотке крови или моче, прогрессирование не могло быть определено только по увеличению уровня FLC в сыворотке крови.

[0106] Для пациентов, которые имели содержание белка сыворотки крови и мочи ниже уровня соответствия эффективности лабораторной оценки эффективности, осуществляемой в день 1 цикла 1 (например, пациенты только с заболеванием, измеряемым по FLC в соответствии с IMWG, или пациенты без какого-либо биологически измеряемого заболевания), могли иметь только один из двух возможных общих ответов: не являющийся PD или PD. В таких случаях PD можно было диагностировать по следующим параметрам:

для пациентов только с измеряемыми FLC - M-белок и плазмоцитома в соответствии с критериями IMWG, описанным в таблице выше,

для пациентов с неизмеряемым заболеванием - М-белок и плазмоцитома или увеличение процента вовлечения плазматических клеток костного мозга ≥ 10%.

[0107] Общую выживаемость (OS) определяли как время от даты рандомизации до смерти от любой причины.

C. Другие вторичные цели

[0108] Другими вторичными целями ("вторичными конечными точками") данного исследования были: (1) оценить время до прогрессирования (TTP) в каждой группе испытуемых; (2) оценить PFS в популяции с высоким риском цитогенности, определяемой по пациентам, несущим del(17p), t(4;14), t(14;16), в каждой группе испытуемых; (3) оценить продолжительность ответа (DOR) в каждой группе испытуемых; (4) оценить безопасность в обоих получающих лечение группах испытуемых; (5) определить фармакокинетический профиль изатуксимаба в комбинации с помалидомидом; (6) оценить иммуногенность изатуксимаба; (7) оценить качество жизни (HRQL), специфическое для заболевания и связанное с общим состоянием здоровья, симптомы, связанные с заболеванием и лечением, оценить состояние здоровья и функциональное состояние.

[0109] Время до прогрессирования (ТТР) определяли как время от даты рандомизации до даты первого документирования прогрессирования заболевания (как определено Независимым комитетом по ответу). Использовали то же определение прогрессирования, что и для конечной точки PFS (см. выше).

[0110] PFS в популяции с высоким риском цитогенности определяли как время от даты рандомизации до даты первого документирования PD (как определено Независимым комитетом по ответу) или даты смерти от любой причины, в зависимости от того, что наступало раньше, в подгруппе пациентов с высоким риском цитогенетических изменений, включая del(17p), t(4;14) или t(14;16), по оценке флуоресцентной гибридизации in-situ (FISH).

[0111] Продолжительность ответа (DOR) определяли как время от даты первого определяемого Независимым комитетом по ответу (IRC) ответа до даты первого определяемого IRC PD или смерти, в зависимости от того, что наступало раньше. DOR определяли только для пациентов, которые достигали ответа ≥ PR.

[0112] На протяжении всего исследования оценивали безопасность с точки зрения возникших во время лечения нежелательных явлений (TEAE)/тяжелых нежелательных явлений (SAE), лабораторных параметров, показателей жизненно важных функций (давления крови, частоты сердечных сокращений и температуры), веса, показателей общего состояния по шкале ECOG и физического обследования. TEAE определяли как нежелательные явления, которые развиваются, усугубляются (в соответствии с мнением исследователя) или становятся серьезными на протяжении периода TEAE (т. е. времени от первой дозы исследуемых видов лечения до 30 дней после последней дозы исследуемых видов лечения). Нежелательные явления и лабораторные параметры оценивали с использованием NCI-CTCAE v4.03, доступной на сайте ctep(dot)cancer(dot)gov/reporting/ctc(dot)html).

[0113] Образцы крови собирали у всех получающих лечение пациентов, чтобы оценить фармакокинетический профиль изатуксимаба с использованием популяционного фармакокинетического подхода.

[0114] На протяжении всего исследования оценивали наличие антител к лекарственным средствам (ADA, т. е. антител к изатуксимабу) у пациентов в группе испытуемых IPd.

[0115] Оценивания согласно опроснику качества жизни Европейской организации по исследованию и лечению рака с 30 вопросами (EORTC QLQ-C30), модулю миеломы в EORTC с 20 пунктами (MY20) и Европейскому опроснику оценки качества жизни с 5 измерениями и 5 уровнями для каждого измерения (EQ-5D-5L) были предназначены для самостоятельного заполнения всеми пациентами (группы испытуемых IPd и группы испытуемых Pd). Все результаты, о которых сообщали пациенты (PRO), были заполнены пациентами в центре до обсуждения их состояния здоровья/заболевания, а также введения исследуемых видов лечения или других связанных с исследованием процедур в ходе лечения, во время визита в конце лечения (EOT; через 30 [± 5] дней после последнего введения исследуемого лечения) и 60 дней (± 5 дней) после последнего введения исследуемого лечения.

D. Исследовательские цели

[0116] Исследовательскими целями данного исследования были: (1) изучить взаимосвязь между иммунными генетическими детерминантами и конечными точками эффективности; (2) изучить фармакокинетические (PK) и фармакодинамические (PD) взаимосвязи; (3) исследовать частоту минимального остаточного заболевания (MRD) в обоих получающих лечение группах испытуемых.

[0117] У давших согласие пациентов брали образец крови в день 1 цикла 1. Этот образец использовали, чтобы определить, существует ли взаимосвязь между генетическими маркерами и (а) лечением изатуксимабом, (b) тем, как организм перерабатывает изатуксимаб, и/или (с) возможными побочными эффектами изатуксимаба. Образцы переносили в отдельный участок. ДНК экстрагировали из каждого образца и хранили до дальнейшего анализа.

[0118] Образцы крови собирали в день 1 цикла 1 или в ходе исследовательских анализов биомаркеров (что было обязательной частью исследования и не требовало отдельного согласия на проведение фармакогенетического анализа). ДНК лейкоцитов экстрагировали из каждого образца крови и анализировали в отношении иммунных генетических детерминант (таких как генотипы полиморфизма FcγR, лейкоцитарного антигена человека (HLA) и ингибирующего рецептора клеток-киллеров (KIR)) и коррелировали с параметрами клинического ответа, включая, например, ORR, DOR, PFS и OS.

[0119] Дополнительные образцы сыворотки крови собирали для оценивания потенциального влияния изатуксимаба на оценку М-белка в анализах иммуноэлектрофореза и иммунофиксации. Эти образцы собирали во все моменты времени, когда анализировали М-белок у пациентов в группе испытуемых IPd.

[0120] Фармакокинетические и фармакодинамические оценки исследовали как прогностические факторы клинического исхода, включая конечные точки безопасности и эффективности, где это было возможным.

[0121] Минимальное остаточное заболевание (MRD) оценивали посредством секвенирования следующего поколения (NGS) с использованием платформы CLONOSEQ® NGS в образцах костного мозга, полученных только от пациентов, достигших CR. Статус MRD классифицировали, как указано в таблице B ниже. Аспираты костного мозга собирали на исходном уровне/скрининге и в момент подтверждения CR. Если пациент имел CR, но был определен как MRD-положительный, то брали другой образец костного мозга через 3 месяца (3 цикла) для идентификации поздней отрицательности. В некоторых случаях третий образец собирали еще через 3 месяца, если пациент оставался MRD-положительным и все еще проходил лечение. У каждого пациента брали не более 3 образцов костного мозга во время лечения.

Таблица B. Критерии минимального остаточного заболевания согласно Международной группе по изучению множественной миеломы (IMWG)*

Устойчиво MRD-отрицательный MRD-отрицательность в костном мозге (как определено проточной цитометрией следующего поколения и или секвенированием следующего поколения) и отрицательность по визуализации, как определено в последней строке данной таблицы, подтверждена с интервалом минимум 1 год. Последующие оценивания могут быть использованы для уточнения продолжительности отрицательности (например, MRD-отрицательный через 5 лет). MRD-отрицательный, как определено с помощью проточной цитометрии Отсутствие фенотипически аберрантных клональных плазматических клеток с помощью проточной цитометрии следующего поколения на аспиратах костного мозга с использованием стандартной операционной процедуры EuroFlow для выявления MRD при множественной миеломе (или утвержденного эквивалентного способа) с минимальной чувствительностью 1 из 10⁵ ядерных клеток или выше. MRD-отрицательный, как определено с помощью секвенирования Отсутствие клональных плазматических клеток при секвенировании следующего поколения на аспиратах костного мозга, в котором присутствие клона определяют как менее двух идентичных считываний секвенирования, полученных после секвенирования ДНК аспиратов костного мозга с использованием платформы секвенирования с высокой пропускной способностью LYMPHOSIGHT® (или утвержденного эквивалентного способа) с минимальной чувствительностью 1 из 10⁵ ядерных клеток или выше. Отрицательный по визуализации+MRD-отрицательный MRD-отрицательный, как определено с помощью проточной цитометрии следующего поколения или секвенирования следующего поколения PLUS.
Исчезновение каждой области повышенного захвата меченого вещества, обнаруженного на исходном уровне или предыдущей РЕТ/СТ, или снижение до < максимального стандартизованного значения захвата в пуле крови средостения, уменьшение до значения, меньшего, чем у окружающей нормальной ткани.

*Оценивали у пациентов, достигающих CR в соответствии с критериями в таблице A.

[0122] Каждую из описанных выше оценок эффективности выбирали для применения в данном исследовании и считали устоявшейся и подходящей в условиях гематоонкологии.

II. План исследования

[0123] После подтверждения критериев соответствия (которые более подробно описаны ниже) пациентов рандомно распределяли с использованием системы технологии интерактивного ответа (IRT) в соотношении 1:1 в одну из двух групп испытуемых, показанных в таблице C ниже.

Таблица C. Получающие лечение группы испытуемых в исследовании

ПОЛУЧАЮЩАЯ ЛЕЧЕНИЕ ГРУППА ИСПЫТУЕМЫХ Цикл 1 (28-дневный цикл) Циклы > 2 (28-дневные циклы) IPd (экспериментальное)
154 пациента Изатуксимаб: 10 мг/кг в дни 1, 8, 15 и 22
Помалидомид: 4 мг/сутки в каждый из дней 1-21
Дексаметазон: 40 мг в дни 1, 8, 15 и 22 (для пациентов в возрасте < 75 лет) или 20 мг в дни 1, 8, 15 и 22 (для пациентов в возрасте > 75 лет) Изатуксимаб: 10 мг/кг в дни 1 и 15
Помалидомид: 4 мг/сутки в каждый из дней 1-21
Дексаметазон: 40 мг в дни 1, 8, 15 и 22 (для пациентов в возрасте < 75 лет) или 20 мг в дни 1, 8, 15 и 22 (для пациентов в возрасте > 75 лет) Pd (контроль)
153 пациента Помалидомид: 4 мг/сутки в каждый из дней 1-21
Дексаметазон: 40 мг в дни 1, 8, 15 и 22 (для пациентов в возрасте < 75 лет) или 20 мг в дни 1, 8, 15 и 22 (для пациентов в возрасте > 75 лет) Помалидомид: 4 мг/сутки в каждый из дней 1-21
Дексаметазон: 40 мг в дни 1, 8, 15 и 22 для пациентов в возрасте < 75 лет) или 20 мг в дни 1, 8, 15 и 22 (для пациентов в возрасте > 75 лет)

[0124] Рандомизацию стратифицировали по возрасту (< 75 лет по сравнению с ≥ 75 лет) и количеству предыдущих линий терапии (2 или 3 по сравнению с более чем 3). Полную процедуру трансплантации (индуцирование, мобилизацию, кондиционирование, трансплантацию, консолидацию и поддержание) рассматривали как одну линию. Каждую дополнительную схему считали одной линией, независимо от причины прекращения (прогрессирование, нежелательное явление или требование пациента). Пациенты продолжали лечение до прогрессирования заболевания, появления неприемлемых нежелательных явлений (например, неприемлемой токсичности) или желания пациента, в зависимости от того, что наступало раньше. План исследования кратко описан на ФИГ. 1.

A. Продолжительность участия в исследовании для каждого пациента

[0125] Каждый пациент считался участвующим в исследовании с момента подписания информированного согласия до смерти, отзыва согласия или даты завершения сбора данных, в зависимости от того, что наступало раньше. Продолжительность исследования для пациента включала период скрининга до 3 недель. Продолжительность каждого цикла лечения составляла 28 дней. Пациенты продолжали прием исследуемого лечения до прогрессирования заболевания, появления неприемлемых АЕ, желания пациента или любой другой причины. Во время наблюдения за пациентами, которые прекратили исследуемое лечение из-за прогрессирования заболевания (PD), каждые 3 месяца (12 недель) наблюдали в отношении выживаемости до смерти или даты завершения сбора данных, в зависимости от того, что наступало раньше. Пациентов, которые прекратили исследуемое лечение до документирования прогрессирования заболевания (PD), наблюдали каждые 4 недели до прогрессирования заболевания (даже если пациенты начали следующую противомиеломную терапию без PD), а затем каждые 3 месяца (12 недель) в отношении выживаемости до наступления смерти или даты завершения сбора данных, в зависимости от того, что наступало раньше.

[0126] Если пациент все еще проходил лечение на дату завершения сбора данных в отношении OS и получал пользу от исследуемого лечения, то пациент мог продолжать исследуемое лечение до прогрессирования заболевания, появления неприемлемых АЕ, желания пациента или любой другой причины. Для циклов, завершенных после даты завершения сбора данных, продолжали собирать все новые связанные АЕ (серьезные или нет), все имеющиеся АЕ (связанные или нет) и все имеющиеся связанные не тяжелые АЕ, а также причину окончания лечения (EOT).

B. Определение окончания клинического испытания (все пациенты)

[0127] Анализ PFS (анализ первичных конечных точек) был обусловлен явлением, и дата завершения сбора данных для анализа PFS наступала, когда происходили 162 явления PFS (прогрессирование или смерть, в зависимости от того, что наступало раньше). Анализ OS был обусловлен явлением, и конечная дата завершения сбора данных была после наступления 220 случаев смерти.

III. Отбор пациентов

A. Критерии включения

[0128] Соответствующих критериям включения пациентов рассматривали для включения, если они соответствовали всем нижеследующим критериям.

Возраст: ≥ 18 лет или установленный законом возраст совершеннолетия в стране, если возраст совершеннолетия > 18 лет.

Пациенты должны иметь документально подтвержденный диагноз множественной миеломы с признаками измеряемого заболевания.

M-белок сыворотки крови ≥ 0,5 г/дл, измеряемый с использованием иммуноэлектрофореза белка сыворотки крови, и/или

M-белок мочи ≥ 200 мг/24 часа, измеряемый с использованием иммуноэлектрофореза белка мочи.

Пациенты должны получать по меньшей мере 2 предыдущих линии противомиеломной терапии, которые должны включать по меньшей мере 2 последовательных цикла леналидомида и ингибитора протеасом (бортезомиба, карфилзомиба или иксазомиба), вводимых по отдельности или в комбинации. (Примечание: индукционное лечение с последующей ASCT и консолидацией/поддержанием рассматривали как одну линию лечения).

Пациенты должны потерпеть неудачу при лечении леналидомидом и ингибитором протеасом (бортезомибом, карфилзомибом или иксазомибом) по отдельности или в комбинации, что определяется любым из следующих факторов (неудача лечения леналидомидом и ингибитором протеасом могла наблюдаться при любой линии терапии):

прогрессирование происходило во время или в пределах 60 дней после окончания лечения леналидомидом и/или ингибитором протеасом.

В случае предыдущего ответа ≥ PR на леналидомид и или ингибитор протеасом у пациента должно быть прогрессирование в пределах 6 месяцев после прекращения лечения.

Пациенты, у которых развилась непереносимая токсичность после как минимум 2 последовательных циклов режима, предусматривающего леналидомид и ингибитор протеасом (бортезомиб, карфилзомиб или иксазомиб) по отдельности или в комбинации. Непереносимость определяли, как указано ниже.

Для предусматривающих ингибитор протеасом режимов: любая токсичность, приводящая к прекращению ингибитора протеасом, такая как периферическая нейропатия степени ≥ 2 или нейропатическая боль степени ≥ 2. Периферическая нейропатия должна быть степени ≤ 1 до включения в исследование (в соответствии с Общей терминологии нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE) v4.03, доступной на сайте ctep(dot)cancer(dot)gov/reporting/ctc(dot)html).

Для предусматривающих леналидомид режимов любая токсичность, приводящая к прекращению леналидомида, например, сыпь 3 степени. Сыпь не должна быть 4 степени, и другие негематологические токсические эффекты не должны быть 4 степени. Перед включением в исследование все негематологические токсичности должны быть ≤ G1.

У пациентов должно наблюдаться прогрессирование в пределах 60 дней после окончания предыдущей терапии до включения в исследование, т. е. рефрактерность к последней линии лечения. Эта популяция пациентов включает следующие две категории.

Рефрактерное заболевание: пациенты, которые были рефрактерными ко всем предыдущим линиям лечения, но должны были достичь по меньшей мере минимального ответа (MR) в одной предыдущей линии.

Рецидивное и рефрактерное заболевание: пациенты, у которых наблюдался рецидив от по меньшей мере одной предыдущей линии лечения и рефрактерность к последней линии лечения. Пациенты могли быть рефрактерными к другой(-им) предыдущей(-им) линии/линиям лечения.

Примечание: пациенты должны достичь МР или лучше по меньшей мере при одной из предыдущих линий лечения (т. е. первичное рефрактерное заболевание не соответствует критериям включения).

B. Критерии исключения

[0129] Пациентов, которые соответствовали всем вышеперечисленным критериями включения, подвергали скринингу в отношении следующих критериев исключения.

Первичная рефрактерная множественная миелома, определяемая как: пациенты, которые никогда не достигли по меньшей мере MR при любом лечении в течение заболевания.

Только заболевание, измеряемое по свободной легкой цепи.

Пациенты с предыдущим лечением моноклональным антителом к CD38 (с прогрессированием в ходе лечения моноклональным антителом к CD38 или в пределах 60 дней после его окончания, например, рефрактерные к предыдущей терапии с лечением моноклональным антителом к CD38).

Предыдущая терапия помалидомидом.

Любое лечение противомиеломным лекарственным средством в пределах 14 дней до рандомизации, включая дексаметазон.

Предыдущая аллогенная трансплантация HSC с активным заболеванием "трансплантат против хозяина" (GvHD) (GvHD любой степени тяжести и/или принимающие иммуносупрессивное лечение в течение последних 2 месяцев).

Любая серьезная процедура в пределах 14 дней до начала исследуемого лечения: плазмаферез, обширное хирургическое вмешательство (кифопластика не считалась серьезной процедурой), лучевая терапия.

Пациенты, которые получали любые другие исследуемые лекарственные средства или запрещенную терапию для данного исследования в пределах 28 дней или 5 периодов полувыведения после рандомизации, в зависимости от того, какой из этих периодов дольше.

Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) > 2 (как описано на сайте ecog-acrin(dot)org/resources/ecog-performance-status и/или в Oken et al. (1982) "Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group." Am J. Clin Oncol. 5: 649-655).

Тромбоциты < 75000 клеток/мкл, если < 50% ядерных клеток костного мозга (BM) были плазматическими клетками, и < 30000 клеток/мкл, если ≥ 50% ядерных клеток BM были плазматическими клетками. Переливание тромбоцитов было запрещено в течение трех дней до скринингового визита.

ANC (абсолютное количество нейтрофилов) < 1000 мк/л (1×10⁹/л). Использование G-CSF не позволило достичь этого уровня.

Клиренс креатинина < 30 мл/мин. (уравнение модификации диеты при почечном заболевании (MDRD): GFR (мл/мин./1,73 м²) = 175 x (Scr)^-1,154 x (возраст)^-0,203 x (0,742 для женщин) x (1,212 для афроамериканцев)).

Общий билирубин > 2 x ULN.

Скорректированный кальций сыворотки крови > 14 мг/дл (> 3,5 ммоль/л).

AST и/или ALT > 3 x ULN.

Текущая токсичность (за исключением алопеции и того, что указано в критериях соответствия) от любой предыдущей противомиеломной терапии > 1 степени, как указано в NCI-CTCAE v4.03, доступной на сайте ctep(dot)cancer(dot)gov/reporting/ctc(dot)html).

Гиперчувствительность к IMiDs® (талидомид или леналидомид), определяемая как любая реакция гиперчувствительности, приводящая к прекращению IMiDs в течение 2 первых циклов, или реакция, которая соответствует определению непереносимости (приведенному выше в критериях включения).

Гиперчувствительность к дексаметазону, гистидину сахарозы (в виде основания и гидрохлоридной соли) и полисорбату 80 или к любому из компонентов исследуемой терапии, которые не поддавались премедикации стероидами, или блокаторам H2, что могло препятствовать дальнейшему лечению этими средствами.

Значительная сердечная дисфункция; инфаркт миокарда в пределах 12 месяцев; нестабильная, плохо контролируемая стенокардия.

Диагностировано или пролечено другое злокачественное новообразование в пределах 3 лет до рандомизации, за исключением полной резекции базальноклеточной карциномы или плоскоклеточной карциномы кожи, злокачественного новообразования in situ или рака предстательной железы низкого риска после лечебной терапии.

Известен статус HIV⁺, или наличие активной инфекции гепатита A, B или C.

Синдром мальабсорбции или любое состояние, которое может значительно повлиять на абсорбцию помалидомида.

Активный первичный амилоидоз амилоидной легкой цепи (AL) (свидетельство повреждения целевого органа или получение лечения от амилоидоза).

Сопутствующий лейкоз плазматических клеток.

Отсутствие возможности или желания подвергаться тромбопрофилактике.

Суточная потребность в кортикостероидах (эквивалент 10 мг/сутки преднизона) более 7 дней (за исключением ингаляционных кортикостероидов).

IV. Исследуемые виды лечения

A. Исследуемые лекарственные препараты (IMP)

i. Изатуксимаб (IV)

[0130] Изатуксимаб составляли в виде концентрированного раствора для инфузии во флаконах, содержащих 20 мг/мл (500 мг/25 мл) изатуксимаба в 20 мM гистидина, 10% (вес/об.) сахарозы, 0,02% (вес/об.) полисорбата 80, буфер pH 6,0. Изатуксимаб обеспечивали для парентерального введения в виде стерильного, непирогенного, инъекционного, бесцветного концентрата 20 мг/мл для раствора для инфузии, который мог содержать частицы от белого до грязно-белого цвета и был расфасован в стеклянные флаконы объемом 30 мл, снабженные эластомерными крышками. Каждый флакон содержал номинальный объем 500 мг изатуксимаба. Объем заполнения был установлен таким образом, чтобы обеспечить извлечение 25 мл. Для введения пациентам соответствующий объем изатуксимаба разбавляли в инфузионном пакете с 0,9% раствором натрия хлорида. Конечный объем инфузии, соответствующий дозе изатуксимаба, вводили в течение периода времени, который зависел от вводимой дозы и основывался на количестве белка, введенном в час.

[0131] Изатуксимаб вводили в дозе 10 мг/кг пациентам в группе испытуемых IPd посредством внутривенной инфузии в дни 1, 8, 15 и 22 на протяжении первого 28-дневного цикла, а затем в дни 1 и 15 на протяжении каждого последующего 28-дневного цикла. (Все циклы длились 28 дней.) В случае токсичности применяли модификации дозы (более подробно описанные ниже).

ii. Помалидомид (пероральное введение)

[0132] Помалидомид предусмотрен в виде капсул 1 мг, 2 мг, 3 мг и 4 мг. Помалидомид вводили перорально (per os или "PO") пациентам в обоих группах испытуемых IPd и Pd в дозе 4 мг в дни 1-21 на протяжении каждого 28-дневного цикла. (Все циклы длились 28 дней.) В случае токсичности применяли модификации дозы (более подробно описанные ниже).

ii. Дексаметазон (пероральное или IV введение)

[0133] Дексаметазон составляли для перорального введения как таблетки 4 мг и 8 мг и для внутривенной инъекции как раствор 4 мг/мл. Дексаметазон вводили в дозе 40 мг для пациентов в возрасте < 75 лет или в дозе 20 мг для пациентов в возрасте ≥ 75 лет в дни 1, 8, 15 и 22 на протяжении каждого 28-дневного цикла. (Все циклы длились 28 дней.) В случае токсичности применяли модификации дозы (более подробно описанные ниже).

[0134] В группе испытуемых IPd дексаметазон вводили с неисследуемыми лекарственными препаратами (NIMP, описанными ниже) в качестве премедикации для предупреждения связанных с инфузией реакций, обычно наблюдаемых при введении моноклональных антител.

B. Неисследуемые лекарственные препараты (NIMP) - премедикация для предупреждения инфузионных реакций (IR)

[0135] Все пациенты, входящие в группу испытуемых IPd, получали премедикацию перед инфузией изатуксимаба, чтобы снизить риск и тяжесть IAR, обычно наблюдаемых при введении моноклональных антител. Рекомендованными средствами премедикации были дифенгидрамин 25-50 мг IV (или эквивалент, например, цетиризин, прометазин, дексхлорфенирамин, в зависимости от местного разрешения и доступности, внутривенный путь был предпочтительным для по меньшей мере первых 4 инфузий), дексаметазон per os/IV (доза представлена ниже), ранитидин 50 мг IV (или эквивалент - другие одобренные антагонисты H2 (например, циметидин), пероральные ингибиторы протонной помпы (например, омепразол, эзомепразол) и ацетаминофен 650-1000 мг per os за 15-30 минут (но не более 60 минут) до инфузии изатуксимаба. После завершения режима премедикации немедленно начинали инфузию изатуксимаба.

[0136] В день инфузии изатуксимаба в общей сложности 40 мг дексаметазона (т. е. обычная доза дексаметазона при использовании в сочетании с помалидомидом) или 20 мг пациентам в возрасте ≥ 75 лет вводили как часть премедикации и часть основного лечения перед изатуксимабом и помалидомидом.

[0137] При введении дексаметазона per os премедикации вводили в следующем порядке:

дексаметазон 40 мг per os (или 20 мг PO для пациентов в возрасте ≥ 75 лет); затем

ацетаминофен 650 мг - 1000 мг per os; затем

ранитидин 50 мг IV (или эквивалент); затем

дифенгидрамин 25 мг - 50 мг IV (или эквивалент).

[0138] Если дексаметазон вводили внутривенно, то премедикации вводили в следующем порядке:

ацетаминофен 650 мг - 1000 мг per os; затем

ранитидин 50 мг IV (или эквивалент); затем

дифенгидрамин 25 мг - 50 мг IV (или эквивалент); затем

дексаметазон 40 мг IV (или 20 мг IV для пациентов в возрасте ≥ 75 лет).

[0139] Независимо от пути введения (IV или PO) дексаметазон вводили только один раз (т. е. использовали однократное введение как для премедикации, так и для исследуемого лечения).

[0140] Постинфузионная профилактика кортикостероидами или бронходилататорами не требовалась.

[0141] Все пациенты получали обязательную тромбопрофилактику аспирином или низкомолекулярным гепарином.

C. Дозировка и схема

i. Подразделение IPd (экспериментальная группа испытуемых)

[0142] Пациенты, включенные в группу испытуемых IPd, получали премедикации перед инфузией изатуксимаба для снижения риска и тяжести инфузионных реакций (IR), обычно наблюдаемых с моноклональными антителами (см. выше).

[0143] Введение лекарственного средства для пациентов в группе испытуемых IPd осуществляли следующим образом.

Дексаметазон вводили за приблизительно 15-30 минут (но не более чем за 60 минут) до изатуксимаба в дозе 40 мг (или 20 мг, если возраст пациента составлял ≥ 75 лет), per os (предпочтительный путь) или внутривенно (если per os путь не мог использоваться) в дни 1, 8, 15 и 22.

Изатуксимаб вводили в дозе 10 мг/кг в дни 1, 8, 15 и 22 цикла 1, а затем в дозе 10 мг/кг в дни 1 и 15 на протяжении последующих циклов.

Помалидомид вводили в дозе 4 мг в каждый из дней 1-21 каждого 28-дневного цикла. В день 1 каждого цикла помалидомид принимали за период времени от 1 ч. до 30 мин. до изатуксимаба. В день 8, день 15 и день 22 цикла 1 и в день 15 последующих циклов помалидомид принимали после инфузии изатуксимаба и в момент времени, который был наиболее удобный для пациента (предпочтительно в одно и то же время для каждой дозы).

ii. Группа испытуемых Pd (контрольная группа испытуемых)

[0144] Введение лекарственного средства пациентам, получающим лечение помалидомидом+дексаметазоном, осуществляли следующим образом.

Дексаметазон давали в дозе 40 мг (или 20 мг, если возраст пациента составлял ≥ 75 лет) per os или внутривенно в дни 1, 8, 15 и 22.

Помалидомид давали в дозе 4 мг в каждый из дней 1-21 каждого 28-дневного цикла.

[0145] Не было ограничений на число циклов, проводимых пациентам в отсутствие серьезной токсичности, прогрессирования заболевания или любой другой причины (например, отзыв согласия на лечение, плохое соблюдение режима лечения, интеркуррентное заболевание, препятствующее дальнейшему введению исследуемого лечения и т. д.). В случае прогрессирования заболевания (PD) диагноз, поставленный на основании лабораторных критериев, должен быть подтвержден двумя последовательными измерениями до прекращения лечения. Лечение продолжали до подтверждения PD.

[0146] Перед каждым циклом измеряли вес каждого пациента, чтобы можно было рассчитать дозу изатуксимаба.

[0147] Коррекцию дозы (отсрочку дозы, пропуск дозы и снижение дозы (только для помалидомида и/или дексаметазона) разрешали для последующих циклов лечения на основании индивидуальной переносимости пациента. Стадии снижения дозы для помалидомида и дексаметазона показаны в таблицах D1 и D2 ниже, соответственно. Одну или несколько доз помалидомида можно было пропустить. Одну или несколько доз дексаметазона можно было пропустить, или дозу дексаметазона можно было уменьшить до одного раза в две недели (т. е. два раза за 28-дневный цикл).

Таблица D1. Уровни дозы для снижения дозы помалидомида

Начальная доза* Уровень дозы -1* Уровень дозы -2* Уровень дозы -3* 4 мг 3 мг 2 мг 1 мг

*Все дозы были per os

Таблица D2. Уровни дозы для снижения дозы дексаметазона

Возраст пациента Начальная доза* Уровень дозы -1* Уровень дозы -2* Уровень дозы -3* Уровень дозы -4* < 75 40 мг 20 мг 12 мг 8 мг 4 мг > 75 20 мг 12 мг 8 мг 4 мг -

*Все дозы были per os или IV.

[0148] При инфузии изатуксимаба снижение дозы не разрешалось.

V. Оценивание заболевания

[0149] Решения, принимаемые исследователем относительно того, разрешать или не разрешать субъектам продолжать лечение, основывались на данных об эффективности (полученных из местных и/или центральных лабораторий), радиологических оцениваниях и оцениваниях костного мозга, выполненных на протяжении всего исследования или, если это указано, в соответствии с критериями IMWG. Эталонными значениями для оценивания ответа на лечение были значения, измеренные в образцах, взятых у каждого пациента в день 1 цикла 1 перед лечением.

Уровни М-белка в сыворотке крови оценивали с помощью иммуноэлектрофореза и, если М-белок не определялся посредством иммуноэлектрофореза, посредством иммунофиксации.

Уровни М-белка в моче оценивали посредством иммуноэлектрофореза и, если М-белок не определялся посредством иммуноэлектрофореза, посредством иммунофиксации.

Уровни свободных легких цепей (FLC) централизованно анализировали только в случае полного ответа (CR) (т. е. M-белок не выявлялся посредством электрофореза белков сыворотки крови/электрофореза белков мочи и отрицательной иммунофиксации).

Иммуноглобулины: IgG, IgA, IgM, IgD и IgE (IgD или E, только если известно, что компонентом тяжелой цепи заболевания являлись E или D).

Инфильтрацию плазматических клеток костного мозга оценивали для подтверждения CR или при подозрении на прогрессирование заболевания в отсутствие биохимического прогрессирования и по клиническим показаниям.

Аспират костного мозга (или биопсия, если клинически показана) для оценивания минимального остаточного заболевания (MRD) в случае CR. Если пациент был MRD-положительным, через 3 месяца (3 цикла) брали другой образец костного мозга, чтобы идентифицировать позднюю отрицательность по MRD. Третий образец мог быть взят еще через 3 месяца (3 цикла), если пациент оставался MRD-положительным и все еще проходил лечение. (У любого пациента получали не более чем 3 образца костного мозга во время лечения.)

Обследование скелета или СТ всего тела с низкой дозой выполняли на исходном уровне, затем один раз в год и в любое время в ходе исследования, если это было клинически показано. Ту же методику (т. е. обследование скелета или СТ всего тела с низкой в дозе) использовали на протяжении всего исследования для каждого пациента.

При экстрамедуллярном заболевании (плазмоцитоме, включая плазмоцитому кости).

Если экстрамедуллярное заболевание присутствовало на исходном уровне, то выполняли СТ-сканирование или MRI на исходном уровне и повторяли каждые 12 недель (±1 неделя). (Если было клинически показано, выполняли дополнительные сканирования CT или MRI.)

Если экстрамедуллярное заболевание предполагали на исходном уровне, то выполняли СТ-сканирование или MRI на исходном уровне для подтверждения экстрамедуллярного заболевания. В случае подтверждения CT или MRI повторяли каждые 12 недель (±1 неделя). (Если было клинически показано, выполняли дополнительные сканирования CT или MRI.)

Ту же методику (CT или MRI) использовали на протяжении всего исследования для каждого пациента.

VI. Результаты

A. Характеристики пациентов

[0150] 307 пациентов рандомизировали и включали в популяцию назначенного лечения (ITT) (153 в группе испытуемых Pd и 154 в группе испытуемых IPd). В целом, демографические данные и характеристики пациентов на исходном уровне были репрезентативными для популяции RRMM и были в целом подобными в 2 получающих лечение группах испытуемых. См. таблицу E ниже.

Таблица E. Демографическая характеристика рандомизированной популяции

Pd (контрольная группа испытуемых) (N=153) IPd (экспериментальная группа испытуемых) (N=154) Все (N=307) Возраст (лет) Количество 153 154 307 Среднее значение (SD) 65,2 (9,5) 66,6 (9,1) 65,9 (9,3) Медиана 66,0 68,0 67,0 мин.; макс. 41 ; 86 36 ; 83 36 ; 86 Возрастная группа (лет) [n (%)] Количество 153 154 307 < 65 70 (45,8) 54 (35,1) 124 (40,4) [65-75[ 54 (35,3) 68 (44,2) 122 (39,7) ≥ 75 29 (19,0) 32 (20,8) 61 (19,9) Пол [n (%)] Количество 153 154 307 Женский 83 (54,2) 65 (42,2) 148 (48,2) Мужской 70 (45,8) 89 (57,8) 159 (51,8) Раса [n (%)] Количество 153 154 307 Европеоиды 126 (82,4) 118 (76,6) 244 (79,5) Негроидная раса или афроамериканцы 3 (2,0) 1 (0,6) 4 (1,3) Монголоиды 15 (9,8) 21 (13,6) 36 (11,7) Уроженец Гавайев или другого острова Тихого океана 1 (0,7) 2 (1,3) 3 (1,0) Отсутствует/не сообщается 8 (5,2) 12 (7,8) 20 (6,5) Этническая принадлежность [n (%)] Количество 153 154 307 Лица испанского или латиноамериканского происхождения 3 (2,0) 4 (2,6) 7 (2,3) Происхождение, отличное от испанского или латиноамериканского 134 (87,6) 130 (84,4) 264 (86,0) Неизвестно 2 (1,3) 2 (1,3) 4 (1,3) Не сообщается 14 (9,2) 18 (11,7) 32 (10,4) Предыдущая история астмы/COPD [n (%)] 16 (10,5) 16 (10,4) 32 (20,9) eGFR > 60 мл/мин./1,73 м² [n (%)] 96/145 (66,2) 87/142 (61,3) 183/287 (63,7) eGFR < 60 мл/мин./1,73 м² [n (%)] 49/145 (33,8) 55/142 (38,7) 104/287 (36,2) eGFR < 50 мл/мин./1,73 м² [n (%)] 24/145 (16,6) 33/142 (23,2) 57/287 (19,9) eGFR < 30 мл/мин./1,73 м² [n (%)] 1/145 (0,7) 1/142 (0,7) 2/287 (0,7) eGFR от > 45 до < 60 мл/мин./1,73 м² [n (%)]
eGFR от > 30 до < 45 мл/мин./1,73 м² [n (%)] 32/145 (22,1)
16/145 (11,0) 35/142 (24,6)
19/142 (13,4) 67/287 (23,3)
35/287 12,2) Показатель общего состояния по шкале ECOG [n (%)] Количество 153 154 307 0 69 (45,1) 55 (35,7) 124 (40,4) 1 68 (44,4) 83 (53,9) 151 (49,2) 2 16 (10,5) 16 (10,4) 32 (10,4) Географическая область^a [n (%)] Количество 153 154 307 Западная Европа 76 (49,7) 55 (35,7) 131 (42,7) Восточная Европа 20 (13,1) 28 (18,2) 48 (15,6) Северная Америка 5 (3,3) 7 (4,5) 12 (3,9) Азия 15 (9,8) 21 (13,6) 36 (11,7) Другие страны 37 (24,2) 43 (27,9) 80 (26,1) Регуляторная область^b [n (%)] Количество 153 154 307 Западные страны 97 (63,4) 77 (50,0) 174 (56,7) Другие страны 56 (36,6) 77 (50,0) 133 (43,3) ^a: Другие страны=Австралия, Новая Зеландия, Турция и Россия ^b: Другие страны=Чешская Республика, Венгрия, Польша, Словакия, Япония, Корея, Республика Тайвань (провинция Китая), Турция и Россия

[0151] Стадия множественной миеломы согласно Международной системе стадирования (ISS) и подтип множественной миеломы при первоначальном диагнозе были равномерно распределены между получающими лечение группами испытуемых (см. таблицу F). В целом 28% пациентов имели III стадию согласно ISS при первоначальном диагнозе (28,8% в группе испытуемых Pd и 27,3% в группе испытуемых IPd).

Таблица F. Характеристики заболевания рандомизированной популяции при первоначальном диагнозе

Pd (контрольная группа испытуемых) (N=153) IPd (экспериментальная группа испытуемых) (N=154) Все (N=307) Первоначальный диагноз [n (%)] Количество 153 154 307 Множественная миелома 153 (100) 154 (100) 307 (100) Время от первоначального диагноза MM до рандомизации (лет) Количество 153 154 307 Среднее значение (SD) 5,29 (3,69) 5,23 (3,24) 5,26 (3,46) Медиана 4,09 4,46 4,23 мин.; макс. 0,5 ; 20,5 0,6 ; 18,4 0,5 ; 20,5 Подтип MM при первоначальном диагнозе [n (%)] Количество 153 154 307 Ig G 100 (65,4) 102 (66,2) 202 (65,8) Ig A 41 (26,8) 34 (22,1) 75 (24,4) Ig M 0 2 (1,3) 2 (0,7) Ig D 0 0 0 Ig E 0 0 0 Только легкая каппа-цепь 7 (4,6) 8 (5,2) 15 (4,9) Только легкая лямбда-цепь 4 (2,6) 7 (4,5) 11 (3,6) Неизвестно/не выявляли 1 (0,7) 1 (0,6) 2 (0,7) Стадия согласно ISS при первоначальном диагнозе [n (%)] Количество 153 154 307 Стадия I 41 (26,8) 36 (23,4) 77 (25,1) Стадия II 48 (31,4) 49 (31,8) 97 (31,6) Стадия III 44 (28,8) 42 (27,3) 86 (28,0) Неизвестно 20 (13,1) 27 (17,5) 47 (15,3) Ig: иммуноглобулин, MM: множественная миелома, ISS: Международная система стадирования

[0152] При включении в исследование критерии ISS классифицировали как стадии I и II у 73,0% пациентов и стадию III у 25,1% пациентов (см. таблицу G). Согласно критериям включения у всех пациентов наблюдался рецидив, и они были рефрактерными при включении в исследование. Характеристики заболевания были такими, как ожидалось, в этой получающей интенсивное лечение RRMM популяции и в целом были сходными в получающих лечение группах испытуемых.

Таблица G. Характеристики заболевания рандомизированной популяции при включении в исследование

Pd (контрольная группа испытуемых) (N=153) IPd (экспериментальная группа испытуемых) (N=154) Все (N=307) Подтип MM при включении в исследование [n (%)] Количество 153 154 307 Ig G 101 (66,0) 104 (67,5) 205 (66,8) Ig A 41 (26,8) 33 (21,4) 74 (24,1) Ig M 0 2 (1,3) 2 (0,7) Ig D 0 0 0 Ig E 0 0 0 Только легкая каппа-цепь 7 (4,6) 8 (5,2) 15 (4,9) Только легкая лямбда-цепь 4 (2,6) 7 (4,5) 11 (3,6) Бета 2-микроглобулин (мг/л) Количество 150 151 301 Среднее значение (SD) 5,71 (6,72) 4,68 (3,84) 5,19 (5,49) Медиана 3,75 3,40 3,60 мин.; макс. 0,7 ; 54,7 0,4 ; 27,0 0,4 ; 54,7 Бета 2-микроглобулин (мг/л) [n (%)] Количество 150 151 301 < 3,5 65 (43,3) 77 (51,0) 142 (47,2) ≥ 3,5 и < 5,5 42 (28,0) 40 (26,5) 82 (27,2) ≥ 5,5 43 (28,7) 34 (22,5) 77 (25,6) LDH сыворотки крови [n (%)] Количество 153 154 307 ≤ ULN 102 (66,7) 106 (68,8) 208 (67,8) > ULN 51 (33,3) 48 (31,2) 99 (32,2) Стадия согласно ISS при включении в исследование [n (%)] Количество 153 154 307 Стадия I 51 (33,3) 64 (41,6) 115 (37,5) Стадия II 56 (36,6) 53 (34,4) 109 (35,5) Стадия III 43 (28,1) 34 (22,1) 77 (25,1) Неизвестно 3 (2,0) 3 (1,9) 6 (2,0) Стадия согласно R-ISS при включении в исследование [n (%)] Количество 153 154 307 Стадия I 31 (20,3) 39 (25,3) 70 (22,8) Стадия II 98 (64,1) 99 (64,3) 197 (64,2) Стадия III 24 (15,7) 16 (10,4) 40 (13,0) Неизвестно 0 0 0 Статус рефрактерности Количество 153 154 307 Рецидивная и рефрактерная^* 153 (100) 154 (100) 307 (100) Первичная рефрактерность 0 0 0 Рецидивная 0 0 0 ^*: за исключением первичной рефрактерности MM: множественная миелома, Ig: иммуноглобулин, LDH: лактатдегидрогеназа, ULN: верхний предел нормы, ISS: Международная система стадирования, R-ISS: пересмотренная Международная система стадирования

[0153] В целом, 2 получающих лечение группы испытуемых были подобными в отношении предыдущих противомиеломных видов терапии (см. таблицы H1 и H2 ниже). Согласно протоколу все пациенты получили по меньшей мере 2 предыдущих линии лечения, включающего предыдущий леналидомид и ингибитор протеасом (PI). В целом, медианное количество предыдущих линий составило 3 (диапазон от 2 до 11 линий), при этом 107 (34,9%) пациентов получили 4 или более предыдущих линии лечения. Одного пациента ранее лечили даратумумабом. Девяносто два процента пациентов были рефрактерными к леналидомиду, 75,9% пациентов были рефрактерными к PI и 72,6% пациентов были рефрактерными к леналидомиду и PI. Почти все пациенты (98,0%) были рефрактерными к последнему режиму перед включением в исследование.

Таблица H1. Общее краткое описание предыдущих противомиеломных видов лечения в рандомизированной популяции

Pd (контрольная группа испытуемых) (N=153) IPd (экспериментальная группа испытуемых) (N=154) Все (N=307) Количество предыдущих режимов Количество 153 154 307 Среднее значение (SD) 4,61 (1,85) 4,71 (2,20) 4,66 (2,03) Медиана 4,00 4,00 4,00 мин.; макс. 2,0 ; 11,0 2,0 ; 13,0 2,0 ; 13,0 Количество предыдущих режимов [n (%)] Количество 153 154 307 2 16 (10,5) 22 (14,3) 38 (12,4) 3 27 (17,6) 29 (18,8) 56 (18,2) 4 37 (24,2) 32 (20,8) 69 (22,5) 5 36 (23,5) 21 (13,6) 57 (18,6) 6 20 (13,1) 27 (17,5) 47 (15,3) 7 6 (3,9) 9 (5,8) 15 (4,9) ≥ 8 11 (7,2) 14 (9,1) 25 (8,1) Количество предыдущих линий Количество 153 154 307 Среднее значение (SD) 3,33 (1,39) 3,52 (1,73) 3,42 (1,57) Медиана 3,00 3,00 3,00 мин.; макс. 2,0 ; 10,0 2,0 ; 11,0 2,0 ; 11,0 Количество предыдущих линий [n (%)] Количество 153 154 307 2 45 (29,4) 45 (29,2) 90 (29,3) 3 58 (37,9) 52 (33,8) 110 (35,8) 4 28 (18,3) 32 (20,8) 60 (19,5) 5 8 (5,2) 7 (4,5) 15 (4,9) 6 10 (6,5) 6 (3,9) 16 (5,2) 7 2 (1,3) 7 (4,5) 9 (2,9) ≥ 8 2 (1,3) 5 (3,2) 7 (2,3) Предыдущая ASCT [n (%)] 90 (58,8) 83 (53,9) 173 (56,4) Основные противомиеломные виды терапии по классу и средству [n (%)] Количество 153 154 307 Алкилирующие средства 148 (96,7) 139 (90,3) 287 (93,5) Бендамустин 9 (5,9) 8 (5,2) 17 (5,5) Бендамустина гидрохлорид 0 1 (0,6) 1 (0,3) Бусульфан 1 (0,7) 1 (0,6) 2 (0,7) Кармустин 4 (2,6) 2 (1,3) 6 (2,0) Циклофосфамид 90 (58,8) 86 (55,8) 176 (57,3) Циклофосфамида моногидрат 0 1 (0,6) 1 (0,3) Ломустин 0 1 (0,6) 1 (0,3) Мелфалан 122 (79,7) 120 (77,9) 242 (78,8) Мелфалана флуфенамид 1 (0,7) 0 1 (0,3) Мелфалана гидрохлорид 1 (0,7) 0 1 (0,3) Тиотепа 1 (0,7) 0 1 (0,3) Треосульфан 0 1 (0,6) 1 (0,3) Ингибиторы протеасом 153 (100) 154 (100) 307 (100) Бортезомиб 150 (98,0) 150 (97,4) 300 (97,7) Карфилзомиб 44 (28,8) 34 (22,1) 78 (25,4) Иксазомиб 13 (8,5) 18 (11,7) 31 (10,1) Иксазомиба цитрат 0 1 (0,6) 1 (0,3) Иммуномодуляторы 153 (100) 154 (100) 307 (100) Леналидомид 153 (100) 154 (100) 307 (100) Помалидомид 0 1 (0,6) 1 (0,3) Талидомид 71 (46,4) 70 (45,5) 141 (45,9) Ингибиторы HDAC 7 (4,6) 4 (2,6) 11 (3,6) Панобиностат 6 (3,9) 4 (2,6) 10 (3,3) Панобиностата лактат 1 (0,7) 0 1 (0,3) Антрациклины 35 (22,9) 40 (26,0) 75 (24,4) Даунорубицин 0 1 (0,6) 1 (0,3) Доксорубицин 27 (17,6) 35 (22,7) 62 (20,2) Доксорубицина гидрохлорид 3 (2,0) 1 (0,6) 4 (1,3) Идарубицин 4 (2,6) 1 (0,6) 5 (1,6) Липосомальный доксорубицина гидрохлорид 1 (0,7) 0 1 (0,3) Митоксантрон 0 1 (0,6) 1 (0,3) Пегилированный липосомальный доксорубицин 1 (0,7) 1 (0,6) 2 (0,7) Пегилированный липосомальный доксорубицина гидрохлорид 1 (0,7) 0 1 (0,3) Кортикостероиды 153 (100) 154 (100) 307 (100) Бетаметазон 0 1 (0,6) 1 (0,3) Бетаметазона натрия фосфат 0 1 (0,6) 1 (0,3) Дексаметазон 149 (97,4) 153 (99,4) 302 (98,4) Дексаметазона ацетат 1 (0,7) 1 (0,6) 2 (0,7) Дексаметазона натрия фосфат 1 (0,7) 1 (0,6) 2 (0,7) Метилпреднизолон 3 (2,0) 3 (1,9) 6 (2,0) Преднизолон 14 (9,2) 20 (13,0) 34 (11,1) Преднизон 35 (22,9) 24 (15,6) 59 (19,2) Алкалоиды барвинка 21 (13,7) 20 (13,0) 41 (13,4) Винкристин 20 (13,1) 17 (11,0) 37 (12,1) Винкристина сульфат 1 (0,7) 3 (1,9) 4 (1,3) Моноклональные антитела 2 (1,3) 2 (1,3) 4 (1,3) Даратумумаб 0 1 (0,6) 1 (0,3) Элотузумаб 2 (1,3) 1 (0,6) 3 (1,0) Другие 35 (22,9) 37 (24,0) 72 (23,5) Непереносимость леналидомида [n (%)] 12 (7,8) 10 (6,5) 22 (7,2) Непереносимость ингибиторов протеасом [n (%)] 21 (13,7) 19 (12,3) 40 (13,0) Непереносимость леналидомида и ингибиторов протеасом [n (%)] 4 (2,6) 4 (2,6) 8 (2,6)

Таблица H2. Статус рефрактерности рандомизированной популяции к предыдущим противомиеломным видам терапии

Pd (контрольная группа испытуемых) (N=153) IPd (экспериментальная группа испытуемых) (N=154) Все (N=307) Рефрактерность к IMiD [n (%)] 144 (94,1) 147 (95,5) 291 (94,8) Рефрактерность к леналидомиду 140 (91,5) 144 (93,5) 284 (92,5) Рефрактерность к PI [n (%)] 115 (75,2) 118 (76,6) 233 (75,9) Рефрактерность к бортезомибу 89 (58,2) 95 (61,7) 184 (59,9) Рефрактерность к карфилзомибу 40 (26,1) 28 (18,2) 68 (22,1) Рефрактерность к иксазомибу 13 (8,5) 17 (11,0) 30 (9,8) Рефрактерность к IMiD и PI [n (%)], последнему 110 (71,9) 113 (73,4) 223 (72,6) Рефрактерность к леналидомиду и бортезомибу 82 (53,6) 89 (57,8) 171 (55,7) Рефрактерность к леналидомиду и карфилзомибу 39 (25,5) 26 (16,9) 65 (21,2) Рефрактерность к леналидомиду и иксазомибу 11 (7,2) 17 (11,0) 28 (9,1) Рефрактерность к леналидомиду, бортезомибу, карфилзомибу и иксазомибу 0 0 0 Рефрактерность к последнему режиму [n (%)] 151 (98,7) 150 (97,4) 301 (98,0) Леналидомид 138 (90,2) 142 (92,2) 280 (91,2) Бортезомиб 83 (54,2) 88 (57,1) 171 (55,7) Карфилзомиб 40 (26,1) 28 (18,2) 68 (22,1) Леналидомид и бортезомиб 76 (49,7) 81 (52,6) 157 (51,1) Леналидомид и карфилзомиб 39 (25,5) 26 (16,9) 65 (21,2) PI: ингибиторы протеасом, IMiD: Иммуномодуляторы

[0154] Более одной трети исследуемой популяции (т. е. 36,2%) вошли в исследование с нарушением почечной функции (определяемым как GFR < 60 мл/мин./1,73 м2). Наблюдалась тенденция к большему количеству пациентов с нарушением почечной функции, вошедших в группу испытуемых IPd (38,7%), чем в группе испытуемых Pd (33,8%).

[0155] Хорошо подтверждено документально, что пациенты с множественной миеломой, несущие по меньшей мере одну хромосомную аномалию (СА) с высоким риском, такуюкак del(17p), транслокация t(4;14) и/или транслокация t(14;16), имеют худший прогноз по сравнению с пациентами без СА с высоким риском. Соответственно, у некоторых пациентов на исходном уровне оценивали хромосомные аномалии с высоким риском. Двадцать один процент пациентов не подлежали оценке в отношении CA, что находится в пределах того, что обычно сообщают при оцениваниях в исследованиях MM. Процент пациентов с СА с высоким риском был ниже в группе испытуемых IPd по сравнению с группой испытуемых Pd (15,6% по сравнению с 23,5%). Восемь (2,6%) пациентов (5 в группе испытуемых Pd и 3 в группе испытуемых IPd) имели 2 цитогенетических аномалии с высоким риском (см. таблицу I). У такой популяции пациентов был очень плохой прогноз.

Таблица I. Цитогенетические характеристики рандомизированной популяции при включении в исследование

Pd (контрольная группа испытуемых) (N=153) IPd (экспериментальная группа испытуемых) (N=154) Все (N=307) Цитогенетический риск на исходном уровне CA высокого риска^a 36 (23,5) 24 (15,6) 60 (19,5) CA стандартного риска 78 (51,0) 103 (66,9) 181 (59,0) Неизвестно или отсутствовал 39 (25,5) 27 (17,5) 66 (21,5) del(17p)^b Присутствовал 23 (15,0) 14 (9,1) 37 (12,1) Отсутствовал 95 (62,1) 118 (76,6) 213 (69,4) Неизвестно или отсутствовал 35 (22,9) 22 (14,3) 57 (18,6) t(4;14)^b Присутствовал 14 (9,2) 12 (7,8) 26 (8,5) Отсутствовал 101 (66,0) 119 (77,3) 220 (71,7) Неизвестно или отсутствовал 38 (24,8) 23 (14,9) 61 (19,9) t(14;16)^b Присутствовал 4 (2,6) 1 (0,6) 5 (1,6) Отсутствовал 119 (77,8) 135 (87,7) 254 (82,7) Неизвестно или отсутствовал 30 (19,6) 18 (11,7) 48 (15,6) Цитогенетические аномалии с высоким риском del(17p) и t(4;14) 4 (2,6) 3 (1,9) 7 (2,3) del(17p) и t(14;16) 1 (0,7) 0 1 (0,3) CA: хромосомные аномалии ^a: CA с высоким риском определяли как присутствие del(17p), и/или транслокации t(4;14), и/или транслокации t(14;16). ^b: аномалию считали положительной, если она присутствовала в по меньшей мере 30% проанализированных плазматических клеток, за исключением del(17p), где порог составлял по меньшей мере 50%.

B. Дозировка и продолжительность воздействия исследуемых видов лечения

[0156] Продолжительность воздействия была почти вдвое больше в группе испытуемых IPd по сравнению с группой испытуемых Pd. Медианное значение продолжительности воздействия составляло 41 неделю (диапазон от 1,3 до 76,7) в группе испытуемых IPd и 24 недели (диапазон от 1 до 73,7) в группе испытуемых Pd. Пятьдесят пять пациентов (36,2%) в группе испытуемых IPd и 38 пациентов (25,5%) в группе испытуемых Pd получали ≥ 12 циклов. В группе испытуемых IPd медианное количество циклов изатуксимаба составляло 10 (диапазон от 1 до 19) при медианной продолжительности воздействия изатуксимаба 40,9 недели (диапазон от 1,0 до 75,1 недели), и 35,5% пациентов получали ≥ 12 циклов изатуксимаба. См. таблицу J. Медианная относительная интенсивность дозы (RDI) изатуксимаба составляла 92,3% (диапазон от 19,7% до 111,1%). Медианная RDI помалидомида и дексаметазона составляла 85,1% (помалидомид) и 87,8% (дексаметазон) в группе испытуемых IPd и 93,3% (помалидомид) и 96,3% (дексаметазон) в группе испытуемых Pd.

[0157] Пропуск дозы и отсрочку дозы изатуксимаба регистрировали у 52% и 10,5% пациентов соответственно. Прерывания инфузии изатуксимаба происходили у 34,9% пациентов и при 2,1% инфузий изатуксимаба как часть контроля инфузионной реакции. Прерывания дозы обычно происходило только один раз, заисключением 6 пациентов. Почти все прерывания инфузии происходили при первой инфузии. Медианная RDI помалидомида была немного ниже в группе испытуемых IPd по сравнению с группой испытуемых Pd (85,1% (диапазон от 22,9% до 103,7%) в группе испытуемых IPd и 93,3% (диапазон от 37,2% до 118,5%) в группе испытуемых Pd). Медианная RDI дексаметазона была немного ниже в группе испытуемых IPd по сравнению с группой испытуемых Pd (87,8% (диапазон от 15,9% до 130%) в группе испытуемых IPd и 96,3% (диапазон от 30,3% до 300%) в группе испытуемых Pd). RDI помалидомида и дексаметазона была обусловлена снижениями и пропусками дозы для контроля нейтропении и инфекций.

Таблица J. Продолжительность воздействия исследуемых видов лечения

Pd (контрольная группа испытуемых) (N=149) IPd (экспериментальная группа испытуемых) (N=152) Общее количество начатых циклов 1078 1391 Суммарное воздействие лечения (пациенто-лет) 83,75 110,15 Количество циклов, начатых пациентом Количество 149 152 Среднее значение (SD) 7,23 (4,91) 9,15 (4,88) Медиана 6,00 10,00 мин.; макс. 1,0 ; 18,0 1,0 ; 19,0 Количество циклов, начатых пациентом [n (%)] по меньшей мере 1 цикл 149 (100) 152 (100) по меньшей мере 2 цикла 131 (87,9) 144 (94,7) по меньшей мере 3 цикла 115 (77,2) 136 (89,5) по меньшей мере 4 цикла 105 (70,5) 124 (81,6) по меньшей мере 5 циклов 89 (59,7) 113 (74,3) по меньшей мере 6 циклов 79 (53,0) 109 (71,7) по меньшей мере 7 циклов 71 (47,7) 100 (65,8) по меньшей мере 8 циклов 63 (42,3) 95 (62,5) по меньшей мере 9 циклов 60 (40,3) 91 (59,9) по меньшей мере 10 циклов 57 (38,3) 81 (53,3) по меньшей мере 11 циклов 49 (32,9) 69 (45,4) по меньшей мере 12 циклов 38 (25,5) 55 (36,2) по меньшей мере 13 циклов 29 (19,5) 39 (25,7) по меньшей мере 14 циклов 16 (10,7) 27 (17,8) по меньшей мере 15 циклов 13 (8,7) 22 (14,5) по меньшей мере 16 циклов 10 (6,7) 17 (11,2) по меньшей мере 17 циклов 3 (2,0) 10 (6,6) по меньшей мере 18 циклов 1 (0,7) 6 (3,9) по меньшей мере 19 циклов 0 1 (0,7) Продолжительность воздействия (недели) Количество 149 152 Среднее значение (SD) 29,33 (20,57) 37,81 (20,29) Медиана 24,00 41,00 мин.; макс. 1,0 ; 73,7 1,3 ; 76,7

C. Эффективность

i. Выживаемость без прогрессирования (PFS)

[0158] Пациенты, получавшие лечение изатуксимабом+помалидомидом+дексаметазоном (IPd), демонстрировали значительно повышенную выживаемость без прогрессирования (PFS) по сравнению с пациентами, получавшими лечение помалидомидом+дексаметазоном (Pd), по оценкам Независимого комитета по ответу (IRC). См. ФИГ. 2. Результаты стратифицированного теста логарифмических рангов при сравнении PFS между 2 группами испытуемых были статистически значимыми с p-значением 0,001. Восемьдесят девять (58,2%) и 73 (47,4%) событий PFS регистрировали в группах Pd и IPd, соответственно. Медианная PFS была больше в группе испытуемых IPd (11,53 месяца, 95% CI: 8,936-13,897), чем в группе испытуемых Pd (6,47 месяца, 95% CI: 4,468-8,279), соответственно. Стратифицированное соотношение рисков составляло 0,596 (95% CI: 0,436-0,814, p=0,0010), что характеризовало снижение риска прогрессирования заболевания или смерти на 40% с IPd по сравнению с Pd. Оценивание IRC прогрессирования и ответа было основано на оцениваниях в центральной лаборатории М-белка и центральной радиологической экспертизе визуализации, а также на критериях Международной группы по изучению множественной миеломы (IMWG) (см. таблицу A и таблицу B).

[0159] Анализ чувствительности проводили для того, чтобы оценить надежность анализа первичных конечных точек с другим способом оценивания эффективности (исследователем) или другими правилами цензурирования. Результаты всех анализов чувствительности PFS в высокой степени согласовались с результатами первичного анализа PFS со статистической значимостью в пользу группы испытуемых IPd. В частности, PFS, основанная на оценивании исследователя (см. ФИГ. 3) соответствовала PFS, основанной на оценивании IRC. Оценивание прогрессирования исследователем было основано на анализе М-белков местной лаборатории и местной радиологической оценке плазмоцитом/костных поражений, если таковые имелись. Медианная PFS по оценке исследователя составила 11,14 месяца (95% CI: 7,491-14,784) в группе испытуемых IPd по сравнению с 6,54 месяца (95% CI: 4,468-7,885) в группе испытуемых Pd. Стратифицированное соотношение рисков составляло 0,602 (95% CI: 0,444-0,816; p=0,0009).

ii. Анализы PFS в подгруппах

[0160] Единообразие эффекта лечения в отношении PFS оценивали с учетом предварительно определенных демографических характеристик, исходных характеристик и прогностических факторов. Предварительно определенные анализы в группах испытуемых не продемонстрировали значимого взаимодействия на уровне 10% между получающими лечение группами испытуемых и факторами стратификации, между получающими лечение группами испытуемых и демографическими характеристиками или между получающими лечение группами испытуемых и исходными характеристиками пациентов, что указывало на общий устойчивый эффект лечения в этих подгруппах. Как показано в таблице K, анализ в подгруппах по PFS продемонстрировали положительный эффект лечения во всех подгруппах, согласующийся с общим эффектом лечения (включая подгруппы с плохим прогнозом, например, возраст > 75; HR=0,479; > 3 предыдущих линий терапии: HR=0,59; нарушенная почечная функция: HR=0,51; стадия III согласно ISS: HR=0,635; стадия III согласно R-ISS: HR=0,605; цитогенетические аномалии с высоким риском, HR=0,655).

Таблица K. Выживаемость без прогрессирования - краткое описание анализов в подгруппах

Pd (контрольная группа испытуемых)
(N=153) IPd (экспериментальная группа испытуемых)
(N=154) N n (%) событий Медиана (месяцы) (95% CI) N n (%) событий Медиана (месяцы, 5% CI) Соотношение рисков (95% CI) по сравнению с Pd Все пациенты 153 89 (58,2) 6,472 (от 4,468 до 8,279) 154 73 (47,4) 11,532 (от 8,936 до 13,897) 0,596 (от 0,436 до 0,814) Возраст Возраст < 65 70 41 (58,6) 5,027 (от 3,285 до 8,279) 54 26 (48,1) 11,532 (от 4,567 до 14,784) 0,656 (от 0,401 до 1,074) Возраст [65-75] 54 29 (53,7) 8,575 (от 4,567 до 12,057) 68 32 (47,1) 11,565 (от 8,279 до NC) 0,638 (от 0,385 до 1,059) Возраст ≥ 75 29 19 (65,5) 4,468 (от 2,595 до 7,754) 32 15 (46,9) 11,400 (от 4,435 до NC) 0,479 (от 0,242 до 0,946) Количество предыдущих линий терапии (IRT) 2 или 3 101 57 (56,4) 7,819 (от 5,027 до 10,086) 102 44 (43,1) 12,255 (от 8,969 до NC) 0,590 (от 0,397 до 0,878) > 3 52 32 (61,5) 4,271 (от 2,563 до 8,575) 52 29 (55,8) 9,396 (от 4,830 до 14,784) 0,590 (от 0,356 до 0,977) Исходный клиренс креатинина (MDRD) ≥ 60 мл/мин. 94 55 (58,5) 7,885 (от 5,651 до 10,086) 86 36 (41,9) 12,715 (от 8,936 до NC) 0,576 (от 0,378 до 0,877) < 60 мл/мин. 47 27 (57,4) 3,811 (от 2,858 до 7,819) 54 29 (53,7) 11,400 (от 7,491 до 13,897) 0,510 (от 0,298 до 0,872) Стадирование согласно ISS при включении в исследование I 51 28 (54,9) 9,758 (от 7,754 до 12,485) 64 25 (39,1) 13,306 (от 11,203 до NC) 0,657 (от 0,383 до 1,128) II 56 32 (57,1) 5,027 (от 2,858 до 10,053) 53 23 (43,4) 11,532 (от 5,782 до NC) 0,541 (от 0,315 до 0,929) III 43 27 (62,8) 3,285 (от 1,971 до 5,585) 34 24 (70,6) 6,472 (от 2,760 до 9,495) 0,635 (от 0,363 до 1,110) Стадирование согласно R-ISS при включении в исследование I 31 17 (54,8) 10,382 (от 7,754 до NC) 39 13 (33,3) 14,784 (от 11,203 до NC) 0,584 (от 0,283 до 1,205) II 98 57 (58,2) 6,472 (от 4,041 до 9,528) 99 47 (47,5) 11,499 (от 7,491 до 15,211) 0,587 (от 0,398 до 0,868) III 24 15 (62,5) 1,971 (от 1,248 до 3,285) 16 13 (81,3) 2,793 (от 1,840 до 9,495) 0,605 (от 0,280 до 1,307) Цитогенетический риск Высокий риск 36 22 (61,1) 3,745 (от 2,793 до 7,885) 24 14 (58,3) 7,491 (от 2,628 до NC) 0,655 (от 0,334 до 1,283) Стандартный риск 78 48 (61,5) 7,425 (от 4,468 до 9,758) 103 50 (48,5) 11,565 (от 8,542 до 13,897) 0,624 (от 0,418 до 0,930) CI: доверительный интервал, ISS: Международная система стадирования, R-ISS: пересмотренная Международная система стадирования

[0161] Улучшение PFS при применении изатуксимаба наблюдали во всех подгруппах, включая пациентов с плохим прогнозом. Улучшение PFS демонстрировали пациенты, рефрактерные к леналидомиду (медианная PFS составляла 11,4 месяца в группе испытуемых IPd по сравнению с 5,6 месяца в Pd контрольном группе испытуемых), пациенты, рефрактерные к ингибитору протеасом (медианная PFS составляла 11,4 в группе испытуемых IPd по сравнению с 5,6 месяца в группе испытуемых Pd), пациенты, рефрактерные как к леналидомиду, так и к ингибитору протеасом (медианная PFS составляла 11,2 месяца в группе испытуемых IPd по сравнению с 4,8 месяца в группе испытуемых Pd), и пациенты, рефрактерные к леналидомиду в последней линии перед включением в исследование (медианная PFS составляла 11,6 месяца в группе испытуемых IPd по сравнению с 5,7 месяца в группе испытуемых Pd). Пациенты с цитогенетическими изменениями с высоким риском, получающие лечение с помощью IPd, также демонстрировали улучшение PFS по сравнению с пациентами с цитогенетическими изменениями с высоким риском в группе испытуемых Pd. (Цитогенетические аномалии с высоким риском определяли как del(17p), t(4;14) или t(14;16) с помощью FISH; цитогенетические аномалии в центральной лаборатории - пороговое значение 50% для del17, 30% для t(4,14) и t(14,16).) У пациентов с цитогенетическими изменениями с высоким риском медианная PFS составляла 7,5 (95% CI: от 2,628 до NC) в группе испытуемых IPd и 3,745 (95% CI: 2,793-7,885) в группе испытуемых Pd. См. также ФИГ. 5, на которой представлена лесовидная диаграмма, демонстрирующая анализы группы испытуемых PFS у пациентов с различными исходными характеристиками (например, возраст, eGFR, предыдущие линии терапии, предыдущая ASCT и т. д.) в группе испытуемых IPd по сравнению с группой испытуемых Pd. Улучшения PFS в группе испытуемых IPd также наблюдали у пациентов в возрасте > 75 лет со стадией III согласно ISS при включении в исследование, с исходным клиренсом креатинина (eGFR) < 60 мл/мин./1,73 м², с > 3 предыдущими линиями терапии у пациентов, рефрактерных к предыдущей терапии леналидомидом или ингибитором протеасом, и у пациентов, рефрактерных к леналидомиду в последней линии перед включением в исследование.

iii. Общая частота ответа (ORR)

[0162] В анализе, основанном на оценивании исследователя, ORR (т. е. частичный ответ (PR) или лучше) был значительно выше в группе испытуемых IPd, чем в группе испытуемых Pd (60,4% по сравнению с 35,3% соответственно). Стратифицированное р-значение Кохрана-Мантеля-Гензеля (CMH) составляло < 0,0001, демонстрируя значительную разницу в ORR между двумя группами испытуемых в пользу IPd на уровне 0,025. Глубина ответа была улучшена в группе испытуемых IPd. VGPR или лучше был достигнут в 31,8% и 8,5% в группах испытуемых IPd и Pd соответственно (P < 0,0001), и больше пациентов в группе IPd, чем в группе испытуемых Pd, демонстрировали полный ответ или лучше (4,5% по сравнению с 2,0%). См таблицу L1, в которой представлены результаты дополнительного анализа ORR в группах испытуемых IPd и Pd.

Таблица L1. Общая частота ответа по оценке IRC - популяция ITT

Pd (N=153) IPd (N=154) Лучший общий ответ [n (%)] Строгий полный ответ 1 (0. 7) 0 Полный ответ 2 (1,3) 7 (4,5) Очень хороший частичный ответ 10 (6,5) 42 (27,3) Биохимический CR, но с отсутствием данных по костному мозгу^a 2 (1,3) 9 (5,8) Почти CR 5 (3,3) 24 (15,6) Частичный ответ 41 (26,8) 44 (28,6) Минимальный ответ 17 (11,1) 10 (6,5) Стабилизация заболевания 45 (29,4) 33 (21,4) Отсутствие прогрессирования заболевания 3 (2,0) 4 (2,6) Прогрессирование заболевания 14 (9,2) 6 (3,9) Неподтвержденное прогрессирование заболевания 4 (2,6) 1 (0,6) Не подлежало оцениванию/не оценивалось 16 (10,5) 7 (4,5) Общий ответ Респондеры (sCR, CR, VGPR или PR) 54 (35,3) 93 (60,4) 95% CI От 0,2775 до 0,4342 От 0,5220 до 0,6817 Стратифицированное р-значение теста Кохрана-Мантеля-Гензеля по сравнению с Pd < 0,0001 VGPR или лучше 13 (8,5) 49 (31,8) 95% CIo От 0,0460 до 0,1409 От 0,2455 до 0,3980 Стратифицированное р-значение теста Кохрана-Мантеля-Гензеля по сравнению с Pd <0,0001

^a Оценивали по способу Клоппера-Пирсона; CI: Доверительный интервал, IRC: Независимый комитет по ответу

[0163] Частоты ответов на основании оценивания исследователя (общая частота ответа: 63,0% в группе испытуемых IPd по сравнению с 32,0% в группе испытуемых Pd и по меньшей мере частота VGPR 33,8% в группе испытуемых IPd по сравнению с 7,2% в группе испытуемых Pd) соответствовали оцениваниям IRC.

[0164] Как показано в таблице L2, анализы ORR в группах испытуемых демонстрировали тенденцию к положительному эффекту лечения в группе испытуемых IPd во всех тестируемых подгруппах, что согласовалось с общим эффектом лечения (включая подгруппы с плохим прогнозом, например, возраст > 75; > 3 предыдущих линий терапии; нарушенная почечная функция; стадия III согласно ISS; стадия III согласно R-ISS и цитогенетические аномалии с высоким риском). Количество пациентов с нарушенной почечной функцией (т. е. клиренсом креатинина < 60 мл/мин./1,73 м²), достигших VGPR или выше, было выше в группе испытуемых IPd, чем в группе испытуемых Pd (32,7% в группе испытуемых IPd по сравнению с 4,1% в группе испытуемых Pd).

Таблица L2. Частоты ответа в различных подгруппах

Помалидомид/дексаметазон (N=153) Изатуксимаб+помалидомид/дексаметазон (N=154) N ORR [n, %] N ORR [n, %] Возраст (eCRF) Возраст < 65 70 24 (34,3) 54 32 (59,3) Возраст [65-75] 54 21 (38,9) 68 44 (64,7) Возраст ≥ 75 29 9 (31,0) 32 17 (53,1) Количество предыдущих линий терапии 2 или 3 101 39 (38,6) 102 58 (56,9) > 3 52 15 (28,8) 52 35 (67,3) Почечная функция ≥ 60 мл/мин./1,73 м² 94 41 (43,6) 86 59 (68,6) < 60 мл/мин./1,73 м² 49 12 (24,5) 55 31 (56,4) Стадирование согласно ISS при включении в исследование I 51 23(45,1) 64 42 (65,6) II 56 20 (35,7) 53 34 (64 2) III 43 10 (23,3) 34 15 (44,1) Стадирование согласно R-ISS при включении в исследование I 31 16 (51,6) 39 28 (71 8) II 98 36 (36,7) 99 60 (60,6) III 24 2 (8,3) 16 5 (31,3) Цитогенетические риски Высокий риск 36 6 (16,7) 24 12 (50,0) Стандартный риск 78 33 (42,3) 103 67 (65,0

iv. Влияние лечения на почечную дисфункцию

[0165] Пациенты с почечной недостаточностью часто исключались из клинических испытаний или недостаточно представлены в них. Кроме того, имеется мало данных по изучению почечной недостаточности у пациентов, получающих терапию моноклональными антителами. Почечная недостаточность является независимым показателем плохого прогноза у пациентов с RRMM, и существует острая необходимость в видах противомиеломной терапии, которая также улучшает почечную функцию.

[0166] В настоящем исследовании количество пациентов с нарушенной почечной функцией на исходном уровне (т. е. исходный клиренс креатинина (MDRD)) было равномерно распределено между двумя группами испытуемых (49 в группе испытуемых Pd по сравнению с 55 в группе испытуемых IPd). См. таблицу L3, в которой представлены исходные демографические и клинические характеристики пациентов с почечной недостаточностью в начале исследования.

Таблица L3. Исходные демографические и клинические характеристики пациентов с почечной недостаточностью

eGFR < 60 мл/мин./1,73 м² eGFR ≥ 60 мл/мин./1,73 м² Isa-Pd (n=55) Pd (n=49) Isa-Pd (n=87) Pd (n=96) Медианный возраст, годы (диапазон) 71 (39-83) 67 (41-86) 66 (36-82) 64 (41-81) Возрастные категории, n (%) < 65 лет 15 (27,3) 18 (36,7) 34 (39,1) 49 (51,0) 65-75 лет 21 (38,2) 16 (32,7) 42 (48,3) 35 (36,5) ≥ 75 лет 19 (34,5) 15 (30,6) 11 (12,6) 12 (12,5) Медианное время с момента постановки диагноза, годы (диапазон) 4,4 (1,3-11,1) 4,5 (1,2-15,8) 4,9 (0,6-18,4) 4,0 (0,5-20,5) Тип миеломы при постановке диагноза, n (%) IgA 16 (29,1) 9 (18,4) 16 (18,4) 30 (31,3) IgG 30 (54,5) 34 (69,4) 63 (72,4) 60 (62,5) Легкая цепь (κ+λ) 7 (12,7) 6 (12,2) 7 (8,0) 5 (5,2) Стадия согласно ISS^a при постановке диагноза, n (%) I 7 (12,7) 9 (18,4) 27 (31,0) 29 (30,2) II 14 (25,5) 15 (30,6) 30 (34,5) 30 (31,3) III 23 (41,8) 19 (38,8) 16 (18,4) 24 (25,0) Стадия согласно ISS^a при включении в исследование, n (%) I 14 (25,5) 7 (14,3) 45 (51,7) 42 (43,8) II 16 (29,1) 16 (32,7) 32 (36,8) 36 (37,5) III 25 (45,5) 25 (51,0) 7 (8,0) 16 (16,7) Цитогенетический риск при включении в исследование^b, n (%) Высокий 9 (16,4) 11 (22,4) 11 (12,6) 22 (22,9) Стандартный 36 (65,5) 29 (59,2) 63 (72,4) 47 (49,0) Пропущено 10 (18,2) 9 (18,4) 13 (14,9) 27 (28,1) Медиана предыдущих линий терапии (диапазон) 3 (2-11) 3 (2-10) 3 (2-11) 3 (2-9) Предыдущая терапия, n (%) Алкилирующее средство 49 (89,1) 47 (95,9) 80 (92,0) 93 (96,9) Ингибитор протеасом 55 (100) 49 (100) 87 (100) 96 (100) Леналидомид 55 (100) 49 (100) 87 (100) 96 (100) Статус рефрактерности, n (%) Рефрактерность к IMiD 52 (94,5) 44 (89,8) 83 (95,4) 92 (95,8) Рефрактерность к леналидомиду 51 (92,7) 42 (85,7) 81 (93,1) 90 (93,8) Рефрактерность к PI 41 (74,5) 42 (85,7) 70 (80,5) 69 (71,9) Рефрактерность к леналидомиду и PI 39 (70,9) 37 (75,5) 65 (74,7) 66 (68,8) Последняя линия леналидомида 35 (63,6) 22 (44,9) 48 (55,2) 59 (61,5)

^aСтадию согласно ISS определяли на основании комбинации сывороточного β₂-микроглобулина и альбумина.

^bВысокий риск определяли как del(17p), t(4;14) или t(14;16) с помощью флуоресцентной гибридизации in situ. Цитогенетические аномалии определяли в центральной лаборатории с пороговым значением 50% для del(17p) и 30% для t(4;14) и t(14;16).

eGFR - рассчитанная скорость клубочковой фильтрации, Ig - иммуноглобулин, Isa - изатуксимаб, ISS - Международная система стадирования, IMiD - иммуномодулирующее лекарственное средство, Pd - помалидомид и дексаметазон, PI - ингибитор протеасом.

[0167] Количество пациентов, которые демонстрировали улучшенную почечную функцию после начала лечения, было значительно выше в группе испытуемых IPd, чем в группе испытуемых Pd. 23 пациента (16,4%) в группе испытуемых IPd достигали полного почечного ответа по сравнению с 8 пациентами (5,7%) в группе испытуемых Pd. Еще один пациент (0,7) в группе IPd достиг незначительного почечного ответа, т. е. eGFR повышалась на > 50%, либо от < 15 мл/мин. до 15 -< 30 мл/мин., либо от 15 -< 30 мл/мин. до 30 -< 60 мл/мин.). В группе испытуемых IPd у меньшего количества пациентов наблюдали ухудшение функции почек до тяжелой или конечной стадии, чем в группе испытуемых Pd (23% в группе испытуемых IPd по сравнению с 35% в группе испытуемых Pd).

Таблица M1. Влияние лечения на почечную функцию

Isa-Pd (n=154) Pd (n=153) Пациенты с клиренсом креатинина < 50 мл/мин./1,73 м² на исходном уровне 32* 21* Полный почечный ответ 23 /32 (71,9%) 8 /21 (38,1%) Устойчивый полный почечный ответ 10/32 (31,3%) 4/21 (19,0%)

*Количество пациентов с оцениванием как на исходном уровне, так и с по меньшей мере одной после оценивания на исходном уровне.

CrCl=клиренс креатинина; d=дексаметазон; Isa=изатуксимаб; P=помалидомид.

Полный почечный ответ: определялся как улучшение от < 50 мл/мин./1,73 м2 на исходном уровне до по меньшей мере одной оценивания ≥ 60 мл/мин. в ходе лечения.

Устойчивый полный почечный ответ: определялся как улучшение от < 50 мл/мин./1,73 м2 на исходном уровне до по меньшей мере одной оценивания ≥ 60 мл/мин. в ходе лечения на протяжении по меньшей мере 60 дней.

[0168] Как показано в таблице M1, из 32 пациентов в группе испытуемых IPd с клиренсом креатинина < 50 мл/мин./1,73 м² на исходном уровне 23 (71,9%) демонстрировали полный почечный ответ, а 10 (31,3%) демонстрировали устойчивый полный почечный ответ. Напротив, из 21 пациентов в группе испытуемых IPd с клиренсом креатинина < 50 мл/мин./1,73 м² на исходном уровне 8 (38,1%) демонстрировали полный почечный ответ, а 4 (19%) демонстрировали устойчивый полный почечный ответ. Полный почечный ответ (CRenal) характеризовали как улучшение клиренса креатинина от < 50 мл/мин./1,73 м²на исходном уровне до ≥ 60 мл/мин./1,73 м² при ≥ 1 после оценивания на исходном уровне. Длительный (устойчивый) CRenal характеризовали как CRenal ответ, который был устойчивым в течение ≥ 60 дней (см. Dimopoulos, et al., Blood, 2013; 122: 3176). Медианное время до первого полного почечного ответа (CRenal) составляло 4,1 недели в группе испытуемых IPd и 7,3 недели в группе испытуемых Pd. CRenal длился в течение в среднем 57,0 дня в группе испытуемых IPd и 59,5 дня в группе испытуемых Pd.

[0169] Для пациентов с нарушенной почечной функцией на исходном уровне медианная PFS для пациентов в группе испытуемых IPd составляла 9,5 месяца, тогда как медианная PFS для пациентов в группе испытуемых Pd составляла 3,7 месяца (HR 0,50; 95% CI 0,30-0,85). Для пациентов с eGFR < 45 мл/мин./1,73 м² медианная PFS для пациентов в группе испытуемых IPd составляла 7,5 месяца, тогда как медианная PFS для пациентов в группе испытуемых Pd составляла 2,8 месяца с Pd (HR 0,50; 95% CI 0,22-1,13). Для пациентов без нарушенной почечной функции на исходном уровне медианная PFS для пациентов в группе испытуемых IPd (n=87) составляла 12,7 месяца, тогда как медианная PFS для пациентов в группе испытуемых Pd (n=96) составляла 7,9 месяца (HR 0,58; 95% CI 0,38-0,88).

[0170] Общая частота ответа (ORR) была выше у пациентов, получающих лечение IPd, чем у пациентов, получающих лечение Pd, независимо от почечной функции на исходном уровне. Для пациентов без почечной недостаточности на исходном уровне ORR составляла 67,8% (4,6% CR, 29,9% VGPR и 33,3% PR) в группе испытуемых IPd (n=87) и 42,7% (1% sCR, 1% CR, 9,4% VGPR и 31,3% PR) в группе испытуемых Pd (n=96). Для пациентов с почечной недостаточностью на исходном уровне (eGFR < 60 мл/мин./1,73 м²) ORR составляла 56,4% (5,5% CR, 27,3% VGPR, 23,6% PR) в группе испытуемых IPd (n=55) и 24,5% (2% CR, 2% VGPR, 20,4% PR) в группе испытуемых Pd (n=49) (соотношение шансов [OR] 3,98; 95% CI 1,60-10,17). Для пациентов с eGFR > 45 -< 60 мл/мин./1,73 м² на исходном уровне ORR составляла 68,6% (5,7% CR, 31,4% VGPR, 31,4% PR) в группе испытуемых IPd (n=35) и 25% (3,1% CR, 3,1% VGPR, 18,8% PR) в группе испытуемых Pd (n=32). Для пациентов с eGFR < 45 мл/мин./1,73 м² на исходном уровне ORR составляла 35,0% (5% CR, 20% VGPR, 10% PR) в группе испытуемых IPd (n=20) и 23,5% (23,5% PR) в группе испытуемых Pd (n=17) (OR 1,75; 95% CI 0,34-10,11). Среди пациентов с eGFR < 45 мл/мин./1,73 м² на исходном уровне один пациент в каждом группе испытуемых имел eGFR < 30 мл/мин./1,73 м²; пациент в группе испытуемых IPd имел SD (стабильное заболевание), при этом пациент в группе испытуемых Pd имел PD (прогрессирование заболевания).

[0171] Три пациента с почечной недостаточностью в группе испытуемых IPd были отрицательными по минимальному остаточному заболеванию (MRD-отрицательность) (уровень чувствительности 1 из 10⁵).

[0172] Медианная OS для пациентов с почечной недостаточностью на исходном уровне не была достигнута в группе испытуемых IPd, тогда как медианная OS составляла 11,6 месяца в группе испытуемых Pd (HR 0,53; 95% CI 0,30-0,96). Для пациентов с eGFR < 45 мл/мин./1,73 м² медианная OS составляла 10,7 в группе испытуемых IPd по сравнению с 6,6 месяца в группе испытуемых Pd (HR 0,62; 95% CI 0,26-1,45). У пациентов без почечной недостаточности на исходном уровне медианная OS не была достигнута ни в одной из групп испытуемых (HR 0,62; 95% CI 0,33-1,19).

[0173] Количество пациентов, у которых развилось почечное заболевание конечной стадии (ESRD; eGFR < 15 мл/мин./1,73 м²) при лечении, было ниже в группе испытуемых IPd (2,9%), чем в группе испытуемых Pd (7,9%). Среди пациентов с умеренной RI на исходном уровне почечная функция ухудшалась для тяжелой RI или ESRD у 22,6% (12/53) пациентов в группе испытуемых Isa-Pd и 34,8% (16/46) пациентов в группе испытуемых Pd [OR 0,55; 95% CI, 0,20-1,45]).

[0174] Лечение IPd улучшало PFS и частоты ответа заболевания у пациентов с почечной недостаточностью на исходном уровне, в том числе у пациентов с eGFR < 45 мл/мин./1,73 м², по сравнению с лечением с помощью Pd. Эти результаты согласовались с положительным эффектом, наблюдаемым в общей популяции исследования. По сравнению с лечением с помощью Pd лечение с помощью IPd также было связано с увеличением количества пациентов с устранением почечной недостаточности и длительными почечными ответами. Фармакокинетические параметры были сопоставимы у пациентов с почечной недостаточностью и у пациентов без нее, что свидетельствовало об отсутствии необходимости коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью. На основании этих данных предполагали, что добавление изатуксимаба к помалидомиду +дексаметазону принесет пользу пациентам с RRMM и почечной недостаточностью.

v. Влияние лечения на пациентов с цитогенетическими аномалиями с высоким риском

[0175] Улучшение общей частоты ответа (ORR), наблюдаемое в группе испытуемых IPd по сравнению с группой испытуемых Pd, сохранялось у пациентов с по меньшей мере одной цитогенетической аномалией с высоким риском на исходном уровне (т. е. с одной или несколькими из del(17p), t(4;14) и t(14;16)). Среди пациентов с цитогенетическими аномалиями стандартного риска на исходном уровне ORR составляла 65% (3,9% CR, 28,2% VGPR, 33% PR) в группе испытуемых IPd (n=103), тогда как ORR составляла 42,3% (1,3% CR, 7,7% VGPR, и 33,3% PR) в группе испытуемых Pd (n=78). Среди пациентов с по меньшей мере одной цитогенетической аномалией с высоким риском на исходном уровне ORR составляла 50,0% (29,2% VGPR, 20,8% PR) в группе испытуемых IPd (n=24), тогда как ORR составляла 16,7% (2,8% VGPR, 13,9% PR) в группе испытуемых Pd (n=36). Среди пациентов с цитогенетическими аномалиями del(17p) и 4(4;14) на исходном уровне 1 пациент в группе испытуемых IPd (n=3) достигал VGPR, и 1 пациент в группе испытуемых Pd (n=4) достигал PR. Данные, касающиеся отношения шансов для частоты ответа, представлены в таблице M2 ниже.

Таблица M2.

Соотношение шансов с Isa-Pd по сравнению с Pd (95% CI) Высокий риск Стандартный риск ORR 5,00 (1,33-19,79) 2,54 (1,33-4,86) ≥ VGPR 14,41 (1,57- 667,48) 4,78 (1,90- 13,57)

[0176] Улучшение ORR лечения с помощью IPd по сравнению с Pd у пациентов с по меньшей мере одной цитогенетической аномалией с высоким риском на исходном уровне сохраняется независимо от используемого определения порогового значения цитогенетической аномалии с высоким риском. Улучшение ORR лечения с помощью IPd по сравнению с Pd наблюдали у пациентов, классифицированных как del(17p) в соответствии с любым из нижеследующих определений порогового значения: по меньшей мере 5% плазматических клеток, по меньшей мере 20% плазматических клеток, по меньшей мере 40% плазматических клеток, по меньшей мере 50% плазматических клеток или по меньшей мере 60% плазматических клеток. Улучшение ORR лечения с помощью IPd по сравнению с Pd наблюдали у пациентов, классифицированных как t(4;14) в соответствии с любым из нижеследующих определений порогового значения: по меньшей мере 3% плазматических клеток, по меньшей мере 20% плазматических клеток, по меньшей мере 30% плазматических клеток, по меньшей мере 40% плазматических клеток или по меньшей мере 60% плазматических клеток.

[0177] Улучшение PFS, наблюдаемое в группе испытуемых IPd по сравнению с группой испытуемых Pd, сохранялось у пациентов с по меньшей мере одной цитогенетической аномалией с высоким риском на исходном уровне (т. е. с одной или несколькими из del(17p), t(4;14) и t(14;16)). В группе испытуемых IPd медианная PFS для пациентов с цитогенетическими аномалиями стандартного риска на исходном уровне составляла 11,6 месяца, тогда как в группе испытуемых Pd медианная PFS для пациентов с цитогенетическими аномалиями стандартного риска на исходном уровне составляла 7,4 месяца. В группе испытуемых IPd медианная PFS для пациентов с цитогенетическими аномалиями с высоким риском на исходном уровне составляла 7,5 месяца, тогда как в группе испытуемых Pd медианная PFS для пациентов с цитогенетическими аномалиями с высоким риском на исходном уровне составляла 3,7 месяца. Для пациентов с del(17p) на исходном уровне медианная PFS составляла 9,1 месяца в группе испытуемых IPd по сравнению с 7,4 месяца в группе испытуемых Pd. Для пациентов с t(4;14) на исходном уровне медианная PFS составляла 7,5 месяца в группе испытуемых IPd по сравнению с 2,8 месяца в группе испытуемых Pd. Улучшение PFS лечения с помощью IPd по сравнению с Pd наблюдали у пациентов, классифицированных как del(17p) в соответствии с любым из нижеследующих определений порогового значения: по меньшей мере 5% плазматических клеток, по меньшей мере 20% плазматических клеток, по меньшей мере 40% плазматических клеток, по меньшей мере 50% плазматических клеток или по меньшей мере 60% плазматических клеток. Улучшение PFS лечения с помощью IPd по сравнению с Pd наблюдали у пациентов, классифицированных как t(4;14) в соответствии с любым из нижеследующих определений порогового значения: по меньшей мере 3% плазматических клеток, по меньшей мере 20% плазматических клеток, по меньшей мере 30% плазматических клеток, по меньшей мере 40% плазматических клеток или по меньшей мере 60% плазматических клеток.

vi. Безопасность в цитогенетических подгруппах

[0178] Количество TEAE, испытываемых пациентами с высоким и стандартным риском, получавших лечение с помощью либо IPd, либо Pd, показано в таблице M3.

Таблица M3

Высокий риск Стандартный риск Isa-Pd (n=23) Pd (n=34) Isa-Pd (n=103) Pd (n=76) Медианная продолжительность воздействия лечения, недели (диапазон) 32,0 (1,3-60,1) 18,0 (1,0-56,0) 42,0 (4,0-76,7) 31,3 (2,0-69,0) Любое TEAE 23 (100) 32 (94,1) 102 (99,0) 75 (98,7) TEAE ≥ 3 степени 22 (95,7) 23 (67,6) 88 (85,4) 58 (76,3) Тяжелое TEAE 17 (73,9) 17 (50,0) 60 (58,3) 47 (61,8) TEAE, приводящие к окончательному прекращению 2 (8,7) 8 (23,5) 7 (6,8) 6 (7,9) TEAE 5 степени (фатальное) 6 (26,1) 4 (11,8) 4 (3,9) 4 (5,3) Связанное с лечением - 1 (2,9) - 1 (1,3)

[0179] Несмотря на большее количество TEAE ≥ 3 степени у пациентов с высоким риском, добавление Isa к Pd не увеличивало количество событий, приводящих к прекращению лечения. Смертность, связанная с лечением, не увеличилась ни в одной из подгрупп.

[0180] Количество событий ≥ 3 степени у > 5% пациентов для указанных лабораторных аномалий и TEAE, испытываемых пациентами с высоким и стандартным риском, получавших лечение с помощью либо IPd, либо Pd, показано в таблице M4.

Таблица M4

События ≥ 3 степени у > 5% пациентов, получавших Isa-Pd, в любой подгруппе, n (%) Высокий риск Стандартный риск Isa-Pd (n=23) Pd (n=34) Isa-Pd (n=103) Pd (n=76) Лабораторные аномалии Нейтропения 19 (82,6) 25 (75,8)* 88 (85,4) 53 (69,7) Тромбоцитопения 11 (47,8) 9 (27,3)* 27 (26,2) 19 (25,0) TEAE Фебрильная нейтропения 3 (13,0) 0 12 (11,7) 2 (2,6) Пневмония 5 (21,7) 6 (17,6) 16 (15,5) 14 (18,4) Гриппозная пневмония 2 (8,7) 0 0 2 (2,6) Инфекция мочевыводящих путей 2 (8,7) 1 (2,9) 4 (3,9) 1 (1,3) Инфекция нижних дыхательных путей 2 (8,7) 0 3 (2,9) 4 (5,3) Астения 2 (8,7) 1 (2,9) 2 (1,9) 3 (3,9) Усталость 2 (8,7) 0 3 (2,9) 0 Инфузионная реакция 2 (8,7) 0 1 (1,0) 0 Эмболия сосудов легких 2 (8,7) 0 1 (1,0) 3 (3,9) Рвота 2 (8,7) 0 0 0

*n-33; d, дексаметазон, Isa, изатуксимаб, P, помалидомид; TEAE, возникшее во время лечения нежелательное явление.

[0181] Изатуксимаб+ помалидомид+дексаметазон имели контролируемый профиль безопасности у пациентов с по меньшей мере одной цитогенетической аномалией с высоким риском на исходном уровне. Улучшение ORR с Isa-Pd по сравнению с Pd сохранялось среди пациентов с цитогенетическими аномалиями с высоким риском, и при этом улучшение не зависело от используемого определения порогового значения цитогенетической аномалии. Подобное улучшение PFS с Isa-Pd по сравнению с Pd наблюдали у пациентов с высоким и стандартным риском (del[17p], t[4;14] и/или t[14;16]). Isa-Pd обеспечивал стабильное улучшение по сравнению с Pd в трудно поддающейся лечению подгруппе пациентов с цитогенетическими аномалиями с высоким риском и может служить новым вариантом лечения RRMM.

vii. Общая выживаемость (OS)

[0182] Как определено в протоколе, границы эффективности для OS должны были быть выведены на основе затратной альфа-функции О'Брайена-Флеминга в соответствии с фактическим количеством смертей, наблюдаемых во время промежуточного анализа OS. Во время промежуточного анализа OS наблюдали тенденцию к более длительной OS при добавлении изатуксимаба к лечению Pd с четким разделением кривых выживаемости с самого начала. Медианная OS еще не была достигнута ни в одной из получающих лечение групп испытуемых. Во время анализа вероятность дожить до 12 месяцев составляла 0,633 (95% CI: 0,545-0,709) в группе испытуемых Pd и 0,720 (95% CI: 0,636-0,787) в группе испытуемых IPd. Добавление изатуксимаба к Pd приводило к статистически значимому (одностороннему p=0,001) и клинически значимому улучшению первичной конечной точки PFS (согласно IRC). См. ФИГ. 4.

viii. Время до последующей терапии

[0183] На момент проведения этого анализа 54% пациентов в группе испытуемых Pd и 39% пациентов в группе испытуемых IPd начали последующую терапию. Медианное время до последующей терапии составляло 9,1 месяца в группе испытуемых Pd и не достигалось в группе IPd (HR: 0,538; 95% CI: 0,382-0,758).

ix. Другие конечные точки

[0184] Ответы на лечение происходили быстрее и были более длительными в группе испытуемых IPd по сравнению с группой испытуемых Pd.

[0185] Продолжительность ответа (DOR). Медианная продолжительность ответа была больше в группе испытуемых IPd, чем в группе испытуемых Pd (13,27 месяца [от 10,612 до NC (т. е. не вычисляли)] по сравнению с 11,07 месяца [8,542 до NC], соответственно). См. таблицу N ниже.

[0186] Время до первого ответа. У пациентов, которые достигали ответа, медианное время до первого ответа было меньше в группе испытуемых IPd (1,1 месяца/35 дней), чем в группе испытуемых Pd (1,9 месяца/58 дней). В анализе ITT медианное время до первого ответа было немного меньше в группе испытуемых IPd, чем в группе испытуемых Pd (1,94 месяца [1,314-2,004] по сравнению с 3,02 месяца [2,825-5,060], соответственно). См. таблицу N.

Таблица N. Краткое описание ответа

Медианное время Помалидомид/дексаметазон (n=54) Изатуксимаб+помалидомид/дексаметазон (n=93) Время до первого ответа 58 дней 35 дней Время до наилучшего ответа 85 дней 76 дней Продолжительность ответа 11,07 месяца 13,27 месяца

HR для продолжительности ответа составляло 0,828 (95% CI: 0,464-1,474).

[0187] Улучшения частоты ответа наблюдали во всех подгруппах. У пациентов, которые получали 2 или 3 предыдущих линии терапии в отношении множественной миеломы, частота ответа составляла 56,9% в группе испытуемых IPd по сравнению с 38,6% в группе испытуемых Pd. У пациентов, которые получали > 3 предыдущих линий терапии в отношении множественной миеломы, частота ответа составляла 67,3% в группе испытуемых IPd по сравнению с 28,8% в группе испытуемых Pd.

[0188] Оценивание анализа влияния. В категории VGPR IRC идентифицировал пациентов, которые отвечали критериям CR, за исключением положительной остаточной иммунофиксации (историческая категория, близкая к CR, M-белок не выявляется, и иммунофиксация положительная). У двадцати четырех пациентов в группе испытуемых IPd (15,6%) и 5 пациентов (3,3%) в группе испытуемых Pd наилучшим ответом был почти CR. Образцы сыворотки 22 из этих пациентов в группе испытуемых IPd протестировали с помощью масс-спектрометрии после отделения сигнала изатуксимаба от сигнала миеломного М-белка. У 11 из 22 пациентов (50%) остаточный миеломный M-белок больше не выявлялся на уровне чувствительности теста иммунофиксации, который проводили в центральной лаборатории для этого исследования (25 мг/дл, Hydragel, Sebia), что означало то, что иммунофиксация была связана с присутствием изатуксимаба. Глубина ответа, особенно полного ответа, могла быть недооценена из-за потенциального влияния изатуксимаба на оценивание М-белка с помощью иммунофиксации.

[0189] Минимальное остаточное заболевание (MRD). Минимальное остаточное заболевание (MRD) оценивали с помощью адаптивного анализа ClonoSEQ® (версия 2.0; Adaptive Biotechnologies, Сиэтл, Вашингтон, США) с использованием образцов аспирата костного мозга, собранных при скрининге (калибровочный образец ID), во время подтверждения полного ответа или строгого полного ответа и через три месяца в случае положительного MRD. Один дополнительный образец можно было бы собрать, если бы пациент оставался MRD-положительным. После лечения получали не более 3 образцов.

[0190] Анализ ClonoSEQ представлял собой анализ на основе секвенирования следующего поколения (NGS), который идентифицировал реаранжированные последовательности генов рецепторов IgH (VDJ), IgH (DJ), IgK и IgL, а также транслоцированные последовательности BCL1/IgH (J) и BCL2/IgH (J). Анализ также включал праймеры, которые амплифицировали определенные области генома, присутствующие в виде диплоидных копий в нормальной геномной ДНК (gDNA), для обеспечения определения общего содержания ядерных клеток.

[0191] Тестирование начинали с геномной ДНК (gDNA), выделенной из аспирата костного мозга. Оценивали качество выделенной gDNA и реаранжированные иммунные рецепторы амплифицировали с использованием мультиплексной ПЦР. Специфические для реакции индексные последовательности баркода для идентификации образца добавляли к амплифицированным рецепторным последовательностям с помощью ПЦР. Библиотеки секвенирования получали из баркодированной амплифицированной ДНК, которую затем секвенировали путем синтеза с использованием NGS. Исходные данные о последовательности загружали из устройства для секвенирования в конвейер адаптивного анализа. Эти данные о последовательности анализировали в многостадийном процессе, при этом сначала данные о последовательности образца идентифицировали с использованием индексных последовательностей образца. Затем данные обрабатывали с использованием запатентованного алгоритма со встроенными элементами управления для устранения систематической ошибки амплификации.

[0192] При проведении оценивания клональности (ID) ClonoSEQ иммунный репертуар образца проверяли на наличие последовательностей ДНК, специфических для "доминантного(-ых)" клона(-ов), что согласовалось с наличием лимфоидного злокачественного образования. Клональные последовательности оценивали в отношении их применимости в качестве ID последовательностей (для использования для последующего отслеживания), агрегируя сначала очень похожие последовательности и добиваясь того, чтобы частота последовательности составляла по меньшей мере 3% в виде процентного содержания от всех последовательностей в локусе. Клон должен был иметь частоту по меньшей мере 0,2% от всех ядерных клеток в образце с достаточной представленностью и дифференцировкой из поликлонального фона. Каждую последовательность, рассматриваемую для отслеживания MRD, сравнивали с базой данных репертуара B-клеток и ей присваивали значение уникальности, которое вместе с ее представленностью относительно других последовательностей использовали для отнесения последовательности к группе чувствительности, которую использовали при оценивании сообщаемого предела выявления и предела количественного определения в отчете пациента.

[0193] Во время оценивания с помощью ClonoSEQ Tracking (MRD) снова оценивали полный репертуар рецепторов иммуноглобулинов, и выявляли ранее идентифицированную(-ые) последовательность(-и) доминантного клонотипа, и количественно определяли для определения уровня MRD в образце.

[0194] Коэффициент MRD-отрицательности определи как долю пациентов с отрицательным MRD с помощью аспирата костного мозга в любой момент времени после первой дозы. В целях анализа пациентов в популяции назначенного лечения без оценивания MRD считали положительными по MRD.

[0195] Образцы костного мозга для оценивания MRD собирались исследователем у пациентов с оцениваемым исследователем полным ответом или при наличии клинических показаний. Анализ осуществляли на 16 пациентах, включая всех пациентов с подтвержденным CR или sCR в соответствии с обзором IRC (7 пациентов в группе испытуемых изатуксимаба и 3 пациента в контрольной группе испытуемых). Следует отметить, что ответ, отличный от CR, мог быть охарактеризован IRC, поскольку исследователи основывали свои оценки на результатах M-белков местных лабораторий, в то время как оценки IRC основывались на результатах M-белков центральной лаборатории.

[0196] MRD-отрицательность в популяции ITT наблюдали в группе испытуемых IPd у 10 (6,5%) пациентов при чувствительности 10^-4 (т. е. 1 клетка множественной миеломы из 10⁴ ядерных клеток), у 8 (5,2%) пациентов при чувствительности 10^-5 (т. е. 1 клетка множественной миеломы из 10⁵ ядерных клеток) и у 2 (1,3%) пациентов при чувствительности 10^-6 (т. е. 1 клетка множественной миеломы из 10⁶ ядерных клеток). Не наблюдали MRD-отрицательность среди пациентов в группе испытуемых Pd (контрольном).

[0197] Качество жизни. Общее качество жизни (измеряемое по шкале Global Health Status Score в QLQ-C30) сохранялось с течением времени и было одинаковым в обеих получающих лечение группах. Добавление изатуксимаба к помалидомиду+дексаметазону не оказывало отрицательного влияния на качество жизни пациентов. Дальнейшие анализы показали, что добавление изатуксимаба к помалидомиду+дексаметазону сохраняло связанное со здоровьем качество жизни пациентов.

[0198] Анализ эффективности в соответствии с предыдущими линиями лечения и статусом рефрактерности. Улучшение PFS в подгруппе IPd по сравнению с подгруппой Pd сохранялось во всех анализируемых подгруппах независимо от количества предыдущих линий терапии или статуса рефрактерности (см. таблицу O ниже). Это относится к пациентам с 4 предыдущими линиями терапии (8,54 по сравнению с 3,29 месяца; HR 0,498; 95% CI 0,258-0,962), пациентам, рефрактерным к леналидомиду и PI (11,20 по сравнению с 4,76 месяца; HR 0,579; 95% CI 0,401-0,835) и рефрактерным к леналидомиду в последней линии (11,6 по сравнению с 5,7 месяца; HR 0,50; 95% CI 0,34-0,76). В более поздних анализах количество пациентов в группе испытуемых IPd, которые были рефрактерными к леналидомиду в последней линии терапии, определяли как 93, а количество пациентов в группе испытуемых Pd, которые были рефрактерными к леналидомиду в последней линии терапии, определяли как 88.

Таблица O. Выживаемость без прогрессирования в группах испытуемых IPd и Pd в зависимости от статуса рефрактерности и количества предыдущих линий терапии

Медианная PFS, месяцы Соотношение рисков (95% CI) Предыдущее лечение n Isa-Pd n Pd Количество предыдущих линий 2-3 102 12,26 101 7,82 0,590 (0,397- 0,878) > 3 52 9,40 52 4,27 0,590 (0,356- 0,977) 4 32 8,54 28 3,29 0,498 (0,258-0,962) Статус рефрактерности Рефрактерность к леналидомиду 144 11,40 140 5,59 0,593 (0,431-0,816) Рефрактерность к леналидомиду в последней линии 93 11,6 88 5,7 0,50 (0,34- 0,76) Рефрактерность к Pl 118 11,40 115 5,59 0,578 (0,405- 0,824) Рефрактерность к леналидомиду и Pl 111 11,20 107 4,76 0,579 (0,401-0,835)

[0199] Кроме того, больше пациентов отвечали на лечение с помощью IPd по сравнению с Pd независимо от количества предыдущих линий терапии. Общая частота ответа (ORR) была выше в группе испытуемых IPd, чем в группе испытуемых Pd у пациентов, которые получали 2-3, > 3 и 4 предыдущих вида терапии. У пациентов, которые получали 2-3 предыдущих линии терапии, ORR составляла 56,9% (при этом 32,4% достигали VGPR или лучше) в группе испытуемых IPd (n=102) по сравнению с 38,6% (при этом 10,9% достигали VGPR или лучше) в группе испытуемых Pd (n=101). У пациентов, которые получали > 3 предыдущих линии терапии, ORR составляла 67,3% (при этом 30,8% достигали VGPR или лучше) в группе испытуемых IPd (n=52) по сравнению с 28,8% (при этом 3,8% достигали VGPR или лучше) в группе испытуемых Pd (n=52). У пациентов, которые получали 4 предыдущих линии терапии, ORR составляла 56,3% (при этом 31,3% достигали VGPR или лучше) в группе испытуемых IPd (n=32) по сравнению с 28,6% (при этом 7,1% достигали VGPR или лучше) в группе испытуемых Pd (n=28).

[0200] ORR была выше в группе испытуемых IPd по сравнению с группой испытуемых Pd у пациентов, которые были рефрактерными к леналидомиду (Len), рефрактерными к ингибитору протеасом (PI), рефрактерными как к Len, так и к PI, а также рефрактерными к леналидомиду в последней линии лечения. У рефрактерных к леналидомиду пациентов ORR составляла 59,0% (при этом 30,6% достигали VGPR или лучше) в группе испытуемых IPd (n=144), тогда как ORR составляла 31,4% (при этом 7,1% достигали VGPR или лучше) в группе испытуемых Pd (n=140). У рефрактерных к PI пациентов ORR составляла 60,2% (при этом 30,5% достигали VGPR или лучше) в группе испытуемых IPd (n=118), тогда как ORR составляла 32,2% (при этом 7,8% достигали VGPR или лучше) в группе испытуемых Pd (n=115). У пациентов, которые были рефрактерными как к Len, так и к PI, ORR составляла 58,6% (при этом 29,7% достигали VGPR или лучше) в группе испытуемых IPd (n=111), тогда как ORR составляла 29,9 (при этом 8,4% достигали VGPR или лучше) в группе испытуемых Pd (n=107). У пациентов, которые были рефрактерными к леналидомиду в последней линии лечения, ORR составляла 55,9% (при этом 32,3% достигали VGPR или лучше) в группе испытуемых IPd (n=93), тогда как ORR составляла 29,5% (при этом 4,5% достигали VGPR или лучше) в группе испытуемых IPd (n=88).

[0201] Улучшение PFS в подгруппе IPd по сравнению с подгруппой Pd было сопоставимым во всей популяции независимо от количества предыдущих линий терапии или статуса рефрактерности. Добавление изатуксимаба к помалидомиду+дексаметазону улучшало частоты ответа на лечение во всех анализируемых субпопуляциях в ходе предыдущего лечения. Примечательно, что улучшение в подгруппе IPd по сравнению с подгруппой Pd сохранялось у пациентов, рефрактерных к леналидомиду в последней линии лечения.

D. Безопасность

[0202] Безопасность оценивали по частоте возникающих при лечении нежелательных явлений (TEAE), тяжелых нежелательных явлений (SAE), TEAE, приводящих к прекращению лечения, других значимых AE (например, инфузионных реакций, вторых первичных злокачественных образований, респираторных AE, нейтропении и нейтропенических осложнений, инфекций, тромбоцитопении и кровоизлияний, синдрома лизиса опухоли, гемолитических нарушений и переливаний крови, аутоиммунных нарушений), по стандартному общему анализу крови и биохимическому анализу крови. Популяция для определения безопасности включала пациентов из популяции ITT, которые фактически получали по меньшей мере одну дозу или часть дозы исследуемых видов лечения. Все анализы с использованием этой популяции основывались на фактически полученном лечении. Общий профиль безопасности IPd был хорошо охарактеризован и контролировался, а также не влиял на продолжительность лечения и устойчивый клинический эффект. Добавление изатуксимаба к Pd в основном было связано с инфузионными реакциями низкой степени и увеличением нейтропении и инфекций. Не выявляли положительных по ADA (т. е. антителам к лекарственному средству, особенно антителам к изатуксимабу).

[0203] Добавление изатуксимаба к помалидомиду и дексаметазону демонстрировало статистически значимое и клинически значимое улучшение PFS у получающих интенсивное лечение пациентов с рецидивной и рефрактерной множественной миеломой. Кривые Каплана-Мейера (ФИГ. 2 и 3) демонстрировали раннее и устойчивое разделение, что приводило к снижению риска смерти или прогрессирования на 41% для пациентов в группе испытуемых изатуксимаба. Улучшение PFS отмечалось во всех подгруппах, включая пациентов с цитогенетическими аномалиями с высоким риском (HR 0,66), пациентов старше 75 лет, пациентов с нарушением почечной функции и тех, которые получали 2-3 предыдущих линии, те, которые получали > 3 предыдущих линий, были рефрактерными к леналидомиду и ингибитору протеасом и были рефрактерными к леналидомиду в последней линии. PFS с изатуксимабом, помалидомидом и дексаметазоном являлось самым продолжительным из наблюдаемых на тот момент в данной популяции пациентов. Цитогенетические аномалии с высоким риском определяли с помощью анализов FISH в центральной лаборатории с использованием международно признанных пороговых значений для положительности. Кроме того, во всех подгруппах наблюдалось улучшение общего ответа. Результаты анализа подгруппы также представляли первое доказательство улучшения почечной функции с направленной на CD38 терапией у пациентов с RRMM.

[0204] IPd (т. е. изатуксимаб с помалидомидом и дексаметазоном) значительно улучшал частоту ответа и глубину ответа по сравнению с Pd (т. е. помалидомидом и дексаметазоном). Лечение IPd также приводило к устранению почечной недостаточности. Отрицательный статус по минимальному остаточному заболеванию на уровне 10^-5 достигался у 5,2% пациентов в группе испытуемых изатуксимаба и у 0% в контрольном группе испытуемых (ITT).

Пример 2. Анализ подгруппы пациентов из восточных азиатов в рандомизированном открытом многоцентровом исследовании фазы III, сравнивающем изатуксимаб (SAR650984) в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном в низкой дозе с помалидомидом и дексаметазоном в низкой дозе у пациентов с рефрактерной или рецидивной и рефрактерной множественной миеломой

[0205] В данном примере описан анализ группы испытуемых пациентов из восточных азиатов в многоцентровом, многонациональном, рандомизированном, открытом, в параллельных группах, исследовании фазы III с участием 2 групп испытуемых, описанном в примере 1. В данном анализе подгруппы оценивали безопасность и эффективность изатуксимаба в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном в низкой дозе по сравнению с помалидомидом и дексаметазоном в низкой дозе для лечения пациентов из восточных азиатов с рефрактерной или рецидивной и рефрактерной множественной миеломой (RRMM), которые получали по меньшей мере 2 предыдущих линии терапии (например, > 2 предыдущих линии терапии) в отношении множественной миеломы, включая леналидомид и ингибитор протеасом (например, бортезомиб, карфилзомиб или иксазомиб), получаемые отдельно или в комбинации, и которые были рефрактерными к их последней терапии.

[0206] Как подробно описано в примере 1, пациентов из восточных азиатов рандомизировали либо в экспериментальную группа испытуемых Isa-Pd (IPd), либо в контрольную группа испытуемых Pd. Пациенты в группе испытуемых IPd получали изатуксимаб в дозе 10 мг/кг в дни 1, 8, 15 и 22 цикла 1, а затем в дозе 10 мг/кг в дни 1 и 15 последующих 28-дневных циклов. Пациенты в группах испытуемых IPd и Pd получали помалидомид в дозе 4 мг в каждый из дней 1-21 на протяжении каждого 28-дневного цикла и дексаметазон в дозе 40 мг (или 20 мг, если возраст пациента составлял ≥ 75 лет), per os или внутривенно в дни 1, 8, 15 и 22.

Результаты

A. Характеристики пациентов

[0207] В этот анализ подгруппы включали тридцать шесть пациентов из восточных азиатов (13 пациентов-японцев, 9 корейцев и 14 пациентов-тайваньцев). Двадцать один пациент в группе испытуемых восточных азиатов был определен в экспериментальную получающую лечение группу испытуемых IPd, и пятнадцать пациентов были определены в контрольную получающую лечение группу испытуемых Pd. Из 13 пациентов-японцев в данной группе испытуемых девять пациентов были определены в экспериментальную получающую лечение группу испытуемых IPd, и четыре пациента были определены в контрольную получающую лечение группу испытуемых Pd.

[0208] Характеристики пациентов в подгруппе восточных азиатов были подобны всей популяции исследования фазы III, описанного в примере 1. Медианный возраст составлял 65 лет (диапазон: 41-85). Медианное количество предыдущих линий терапии составляло 3 (диапазон: 2-7). 91,7% пациентов в данной подгруппе были рефрактерными к предыдущему лечению леналидомидом, и 69,4% пациентов в данной подгруппе были рефрактерными к предыдущему лечению PI. 13,9% пациентов из восточных азиатов имели цитогенетические аномалии с высоким риском.

B. Эффективность

i. Выживаемость без прогрессирования (PFS)

[0209] После медианы периода наблюдения 11,6 месяца медианная PFS для группы испытуемых IPd не была достигнута. Для группы испытуемых Pd медианная PFS составляла 7,9 месяца (HR 0,517 [95% CI 0,19-1,39]).

ii. Общая частота ответа (ORR)

[0210] ORR (≥ PR) составляла 71,4% в группе испытуемых IPd и 60% в группе испытуемых Pd.

[0211] Частота VGPR или лучше составляла 61,9% в группе испытуемых IPd и 13,3% в группе испытуемых Pd.

[0212] Медианное время до первого ответа составляло 32 дня в группе испытуемых IPd и 59 дней в группе испытуемых Pd.

C. Безопасность

[0213] АЕ ≥ 3 степени наблюдали у 90,5% и 93,3% пациентов в группах испытуемых IPd и Pd, соответственно. АЕ ≥ 3 степени привели к тому, что 9,5% пациентов в группе испытуемых IPd прекратили свое лечение.

[0214] Инфузионные реакции регистрировали у 57,1% пациентов, получающих IPd. Инфузионные реакции 3-4 степени не наблюдали.

Выводы

[0215] Анализ подгруппы 36 пациентов из восточных азиатов из исследования фазы III, описанного в примере 1, демонстрирует, что эффективность и безопасность Isa-Pd в популяции восточных азиатов, в том количестве пациентов-японцев, были сопоставимыми со всей популяцией исследования в примере 1. Isa-Pd является новым вариантом лечения пациентов из восточных азиатов с RRMM.

Пример 3. Глубина ответа и кинетические показатели ответа в исследовании изатуксимаба+помалидомида+дексаметазона у пациентов с рецидивной/рефрактерной множественной миеломой

[0216] При множественной миеломе (MM) глубокие ответы были связаны с улучшениями выживаемости без прогрессирования (PFS) и общей выживаемости (OS). О кинетических данные ответа, включая время до ответа почек, которые очень важны для пациентов с почечной недостаточностью (RI), сообщалось редко. Взаимосвязь между глубиной ответа, включая отрицательность по минимальному остаточному заболеванию (MRD), плюс кинетические показатели ответа и долгосрочные исходы, анализировали с использованием данных рандомизированного открытого активно-контролируемого исследования фазы 3, описанного в примере 1.

Способы

[0217] Как описано в примере 1, все пациенты получали стандартные дозы помалидомида+дексаметазона ("Pd"), а пациенты, рандомизированные в группу Isa-Pd, получали Pd в дополнение к 10 мг/кг изатуксимаба IV в дни 1, 8, 15 и 22 (цикла 1) и дни 1 и 15 в последующих 28-дневных циклах до прогрессирования. Глубину и кинетические показатели ответа анализировали для каждой получающей лечение группы. Минимальное остаточное заболевание ("MRD") оценивали при 10^-5 (тестировали путем секвенирования следующего поколения у пациентов с полным ответом [CR]/строгим CR [sCR]). Регистрировали время до биохимического ответа, время до почечного ответа (CRenal; улучшение в рассчитанной скорости клубочковой фильтрации (eGFR) с использованием формулы MDRD GFR (см. www(dot)kidney(dot)org/content/mdrd-study-equation) от < 50 мл/мин./1,73 м² на исходном уровне до ≥ 60 мл/мин./1,73 м² при ≥ 1 после оценивания на исходном уровне) и время до устойчивого CRenal (CRenal, длящегося ≥ 60 дней). Для пациентов с клональностью IgG каппа не использовали анализ нейтрализации.

Результаты

[0218] Всего 307 пациентов рандомизировали в Isa-Pd (n=154) или Pd (n=153), из которых 33/142 (23,2%) и 24/145 (16,6%) пациентов имели eGFR < 50 мл/мин./1,73 м², измеряемую на исходном уровне. Пациенты получили в среднем 3 предыдущих линии терапии (диапазон 2-11) и соответственно 73,4% и 71,9% пациентов в группах Isa-Pd и Pd были дважды рефрактерными (т. е. рефрактерными к IMiD® и ингибитору протеасом). Медианная PFS составляла 11,53 месяца с Isa-Pd и 6,47 месяца с Pd (соотношение рисков [HR] 0,596 [95% доверительный интервал (CI) 0,436-0,814]). Биохимические ответы на Isa-Pd были более частыми и более глубокими, чем на Pd. Общие частоты ответов (ORR) составляли 60,4% по сравнению с 35,3% (соотношение шансов [OR] 2,80; 95% доверительный интервал [CI] 1,72-4,56; p < 0,0001); ≥ частоты очень хороших частичных ответов (VGPR) составляли 31,8% по сравнению с 8,5% (OR 5,03; 95% CI 2,51-10,59; p < 0,0001). Поскольку анализ влияния изатуксимаба не проводили, регистрировали частоты почти полных ответов (иммунофиксация оставалась положительной): 15,6% в группе Isa-Pd по сравнению с 3,3% в группе Pd (OR 5,47; 95% CI 1,96-18,78; p=0,0002). Частоты MRD-отрицательности (при чувствительности 10^-5) в популяции ITT составляли 5,2% в группе Isa-Pd по сравнению с 0% в группе Pd. Глубина ответа коррелировала с улучшением долговременных исходов в обоих группах испытуемых. После медианы периода наблюдения 11,6 месяца в группе испытуемых Isa-Pd 100% пациентов, MRD-отрицательных (MRDneg), не имели прогрессирования и были живы. В группе испытуемых Isa-Pd медианная PFS была больше с повышенной глубиной ответа. У MRDneg-пациентов в группе испытуемых Isa-Pd (n=8) медианная PFS не достигалась (NR). У пациентов с ≥ VGPR в группе испытуемых Isa-Pd, которые были MRD± (n=42), медианная PFS составляла 15,21 месяца. У пациентов в группе испытуемых Isa-Pd, которые достигали PR (n=44), медианная PFS составляла 11,53 месяца. У пациентов в группе испытуемых Isa-Pd, которые достигали ответа, меньше чем PR (n=57), медианная PFS составляла 3,29 месяца (см. ФИГ. 6A). В группе испытуемых Pd медианную PFS не вычисляли у пациентов, достигших ответа > PR, тогда как медианная PFS составляла 2,86 месяца (диапазон: 2,6-3,81 месяца) у пациентов с < PR.

[0219] В группе испытуемых Isa-Pd 1-летняя OS была самой высокой у MRD-пациентов и коррелировала с глубиной ответа. У MRDneg-пациентов в группе испытуемых Isa-Pd однолетняя OS составляла 100%. У пациентов с ≥ VGPR в группе испытуемых Isa-Pd, которые были MRD±, однолетняя OS составляла 92,9%. У пациентов в группе испытуемых Isa-Pd, которые достигали PR, однолетняя OS составляла 82,4%. У пациентов в группе испытуемых Isa-Pd, которые достигали менее чем PR, однолетняя OS составляла 46,4% (см. ФИГ. 6B). Однолетняя OS также коррелировала с глубиной ответа в группе испытуемых Pd. У пациентов с ≥ VGPR в группе испытуемых Pd, которые были MRD±, однолетняя OS составляла 88,9%. У пациентов в группе испытуемых Pd, которые достигали PR, однолетняя OS составляла 90,6%. У пациентов в группе испытуемых Pd, которые достигали менее чем PR, однолетняя OS составляла 54,3%.

[0220] Биохимические ответы осуществлялись быстрее с Isa-Pd, чем с Pd. У пациентов, которые достигали ответа ≥PR (93 в группе испытуемых Isa-Pd и 54 в группе испытуемых Pd), медианное время до первого ответа было короче для Isa-Pd (1,1 месяца), чем для Pd (1,9 месяца). У пациентов, которые достигали ответа ≥ VGPR (49 и 13 в группах испытуемых Isa-Pd и Pd, соответственно), время до первого VGPR или лучшего ответа было схожим, т. е. 2,9 месяца для Isa-Pd и 3,0 месяца для Pd. У пациентов, которые достигали ответа ≥CR (7 в пациентов группе испытуемых Isa-Pd и 3 в группе испытуемых Pd), медианное время до первого ответа CR или лучшего было короче в Isa-Pd (5,7 месяца), чем в Pd (7,9 месяца). Время до наилучшего ответа составляло 2,5 месяца в группе Isa-Pd по сравнению с 2,8 месяца в группе Pd.

[0221] Почечные ответы осуществлялись быстрее у пациентов на Isa-Pd, чем на Pd. Полный почечный ответ (CRenal) наблюдали у 23/32 (71,9%) пациентов в группе испытуемых Isa-Pd (медианное время до первого полного почечного ответа составляло 4,1 недели) и у 8/21 (38,1%) пациентов в группе испытуемых Pd (медианной времени до первого ответа 7,3 недели). Устойчивый CRenal (т. е. CRenal > 60 дней, также известный как "длительный CRenal") наблюдали у 10/32 (31,3%) пациентов в группе испытуемых Isa-Pd (медианное время до первого ответа 2,4 недели) и у 4/21 (19,0%) пациентов в группе испытуемых Pd (медианное время до первого ответа 4,8 недели). Кроме того, почечные ответы осуществлялись быстрее у пациентов в группе испытуемых Isa-Pd, чем в группе испытуемых Pd. См. ФИГ. 7. Как отмечалось выше, медианное время до CRenal составляло 4,1 недели в группе испытуемых Isa-Pd по сравнению с 7,3 недели в группе испытуемых Pd. Медианное время до устойчивого CRenal (т. е. CRenal > 60 дней) составляло 2,4 недели в группе испытуемых Isa-Pd по сравнению с 4,8 недели в группе испытуемых Pd. Медианное время до первого почечного ответа (включающего незначительный ответ и частичный ответ) составляло 3,1 недели в группе испытуемых IPd по сравнению с 7,3 недели в группе испытуемых IPd.

Выводы

[0222] В получающей интенсивное предварительное лечение популяции, исследуемой в примере 1, Isa-Pd индуцировал более частые и более быстрые биохимические ответы (т. е. опухолевые ответы) и почечные ответы, чем Pd. Глубина ответа, включая MRD-отрицательность, улучшалась с Isa-Pd и была связана с более благоприятными исходами долговременными выживаемости (т. е. PFS и OS). Результаты анализа подгруппы также представляли первое доказательство улучшения почечной функции с направленной на CD38 терапией у пациентов с RRMM.

Пример 4. Эффективность изатуксимаба с помалидомидом и дексаметазоном у пожилых пациентов с рецидивной/рефрактерной множественной миеломой

[0223] Множественную миелому (MM) чаще всего диагностируют у людей в возрасте 65-74 года, и при этом приблизительно одна треть пациентов имеет возраст ≥ 75 лет. Пожилой возраст отрицательно влияет на прогноз пациентов с MM. В примере 1 сравнивали лечение моноклональным антителом к CD38 изатуксимабом (Isa) в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном (Pd) с Pd. Пациенты имели рецидивную/рефрактерную MM (RRMM) после ≥ 2 предыдущих линий терапии, включающей леналидомид и ингибитор протеасом. В данном анализе подгруппы проверяли эффективность и безопасность у пожилых пациентов (≥ 75 лет) по сравнению с более молодыми пациентами.

Способы

[0224] Пациентов рандомизировали (1:1) для получения Isa-Pd или Pd. Isa (10 мг/кг IV) давали в дни 1, 8, 15 и 22 (цикл 1) и дни 1 и 15 в последующих 28-дневных циклах. Все пациенты получали 4 мг помалидомида в дни 1-21 каждого цикла и 40 мг дексаметазона (20 мг для пациентов ≥ 75 лет) в дни 1, 8, 15 и 22 каждого цикла. Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (PFS), оцениваемая независимым комитетом по ответу. Анализы подгрупп проводили для пациентов в возрасте < 65, 65-74 и ≥ 75 лет.

Результаты

[0225] Всего 307 пациентов рандомизировали на Isa-Pd (n=154) или Pd (n=153) и включали в популяцию назначенного лечения. Медианный возраст пациентов составлял 68,0 года в группе испытуемых Isa-Pd и 66,0 года в группе испытуемых Pd. В группах испытуемых Isa-Pd и Pd было 54 (35%) и 70 (46%) пациентов в возрасте < 65 лет, 68 (44%) и 54 (35%) пациентов в возрасте 65-74 года и 32 (21%) и 29 (19%) пациентов в возрасте ≥ 75 лет, соответственно.

[0226] Во всей популяции медианная PFS была значительно улучшена с Isa-Pd по сравнению с Pd (11,53 по сравнению с 6,47 месяца; соотношение рисков [HR] 0,596 [95% доверительный интервал (CI) 0,436-0,814], p=0,001)). В соответствии с этим пациенты в возрасте ≥ 75 лет имели медианную PFS 11,40 месяца с Isa-Pd по сравнению с 4,47 месяца с Pd (HR 0,479 [95% CI, 0,242-0,946]). Подобным образом, в группах Isa-Pd и Pd пациенты в возрасте 65-74 года имели PFS 11,57 и 8,58 месяца (HR 0,638 [0,385-1,059]), а у пациентов в возрасте < 65 лет PFS составляла 11,53 месяца по сравнению с 5,03 месяца соответственно (HR 0,656 [95% CI, 0,401-1,074]). См. таблицу P.

Таблица P. Медианная PFS у пациентов в возрасте < 65 лет по сравнению с пациентами в возрасте 65-74 года и по сравнению с пациентами в возрасте ≥ 75 лет в обоих получающих лечение группах испытуемых

Возраст < 65 лет Возраст 65-74 года Возраст ≥ 75 лет Группа испытуемых Isa-Pd 11,53 месяца 11,57 месяца 11,40 месяца Группа испытуемых Pd 5,03 месяца 8,58 месяца 4,47 месяца

[0227] Общая частота ответа (ORR) для всех пациентов составляла 60,4% с Isa-Pd и 35,3% с Pd с отношением шансов (OR) 2,80 (95% CI, 1,72-4,56). ORR по возрастным группам у пациентов, получавших Isa-Pd по сравнению с Pd, составляла 53,1% и 31,0% в группе ≥ 75 лет (OR 2,52 [95% CI, 0,79-8,26]); 64,7% и 38,9% в группе 65-74 года (OR 2,88 [95% CI, 1,29-6,46]) и 59,3% и 34,3% в группе < 65 лет (OR 2,79 [95% CI, 1,26-6,20]).

[0228] По меньшей мере очень хороший частичный ответ (VGPR) достигали 31,8% пациентов с Isa-Pd и 8,5% с Pd с OR 5,03 (95% CI, 2,51-10,59). Частоты ответов ≥ VGPR по возрасту у пациентов, получающий Isa-Pd по сравнению с Pd, составляли 31,3% и 0% в группе ≥ 75 лет (OR не вычисляли); 32,4% по сравнению с 13,0% в группе 65-74 года (OR 3,21 [95% CI, 1,17-9,70]) и 31,5% и 8,6% в группе < 65 лет (OR 4,90 [95% CI, 1,64-16,35]).

[0229] Всего 8 пациентов в группе испытуемых Isa-Pd были отрицательными по минимальному остаточному заболеванию при 10⁻⁵. 2/8 имели возраст ≥ 75 лет, а 2/8 имели возраст 65-74 года. Остальные 4 пациента были моложе 65 лет. Ни один из пациентов в группе испытуемых Pd не достигал MRD-отрицательности.

[0230] На момент проведения промежуточного анализа данные по общей выживаемости (OS) еще не были обработаны. Однако в популяции пожилых людей 8/32 (25%) пациентов в группе испытуемых Isa-Pd умерли, не достигнув медианы OS, а в группе испытуемых Pd 15/29 (51,7%) умерли с медианной OS 10,25 месяца (HR 0,404 (95% CI 0,171-0,956).

[0231] В последующем анализе OS у пациентов в возрасте 65-74 медианная OS не была достигнута в группе испытуемых Isa-Pd, а медианная OS в группе испытуемых Pd составляла 14,5 месяца (HR 0,75;95% CI 0,38-1,45). У пациентов в возрасте < 65 лет медианная OS не была достигнута ни в одном получающем лечение группе испытуемых (HR для Isa-Pd по сравнению с Pd составило 0,85 (95% CI 0,46-1,59).

[0232] Показатели однолетней OS для пациентов в возрасте > 75 лет, пациентов в возрасте 65-74 года и пациентов в возрасте < 65 лет были подобными в группе Isa-Pd. См. таблицу Q ниже.

Таблица Q. Однолетние общие выживаемости у пациентов в возрасте < 65 лет по сравнению с пациентами в возрасте 65-74 года и по сравнению с пациентами в возрасте ≥ 75 лет в обоих получающих лечение группах испытуемых

Возраст < 65 лет Возраст 65-74 года Возраст ≥ 75 лет Группа испытуемых Isa-Pd 67,7% 74,7% 73,5% Группа испытуемых Pd 63% 72,9% 47,2%

[0233] В группе испытуемых Isa-Pd частота возникших во время лечения нежелательных явлений (TEAE) всех степеней была подобной во всех возрастных группах: < 65 лет - 98,1%; 65-74 года - 100% и ≥ 75 лет - 100%. Частота TEAE была сопоставимой в обоих группах испытуемых.

[0234] Наблюдалось больше TEAE ≥ 3 степени с Isa-Pd у пациентов в возрасте ≥ 75 лет (93,8%) по сравнению с пациентами в возрасте < 65 лет (85,2%), при этом подобную тенденцию наблюдали в группе испытуемых Pd (75,0% и 64,7%, соответственно). Также было больше случаев прекращения лечения из-за TEAE у пациентов в возрасте ≥ 75 лет по сравнению с таковыми в возрасте < 65 лет в группе испытуемых Isa-Pd (15,6% и 7,4%) и в группе испытуемых Pd (14,3% и 10,3%). Наблюдали более высокую частоту тяжелых TEAE (SAE) у пациентов в возрасте ≥ 75 лет по сравнению с пациентами в возрасте < 65 лет в обоих группах испытуемых (Isa-Pd, 68,8% и 57,4%; Pd, 57,1% и 47,1%, соответственно). Частота TEAE с летальным исходом была ниже у пациентов в возрасте ≥ 75 лет в группе испытуемых Isa-Pd (6,3%) по сравнению с пациентами в возрасте < 65 лет (11,1%), тогда как противоположную тенденцию наблюдали с Pd (14,3% по сравнению с 5,9%).

Выводы

[0235] Добавление Isa к Pd улучшало показатели PFS, ORR, ≥ VGPR и OS у пожилых пациентов, что согласовалось с положительным эффектом, наблюдаемым в общей исследуемой популяции. В группе испытуемых Isa-Pd PFS и показатели однолетней OS были сходными у пациентов в возрасте < 65 лет, 65-74 года и ≥ 75 лет. Наблюдали устойчивую тенденцию к более высоким частотам SAE и прекращению лечения из-за TEAE у пациентов в возрасте ≥ 75 лет в обоих группах испытуемых Isa-Pd и Pd по сравнению с более молодыми пациентами, но без увеличения летальных AE в группе испытуемых Isa-Pd.

Пример 5. Взаимосвязь между исходными биомаркерами при RRMM и эффективность изатуксимаба в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном

[0236] Анализы исходных биомаркеров выполняли на образцах из 2 клинических исследований (т. е. исследования фазы I для оценивания безопасности и максимальной переносимой дозы изатуксимаба в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном у пациентов с рецидивной/рефрактерной множественной миеломой и исследования фазы III, описанных в примере 1). Оценивали плотность рецепторов (RD) CD38, генотип FCGR3A (рецептор Fc иммуноглобулина) и иммунофенотипирование костного мозга или периферической крови как информативные для ответа на режим Isa-Pd.

Способы

[0237] В обоих исследованиях участвовали аналогичные популяции пациентов с RRMM, которые получали ≥ 2 предыдущих линий терапии, включающей леналидомид и ингибитор протеасом. Исходные образцы крови брали перед первым введением лечения в обоих исследованиях; кроме того, брали образец костного мозга в ходе скрининга в исследовании фазы I. В исследовании фазы I плазматические клетки костного мозга анализировали в отношении RD CD38. Популяции иммунных клеток (CD19⁺ B-клетка, CD3⁺ T-клетка, CD4⁺ T-клетка, регуляторные T-клетки (Treg) и естественные клетки-киллеры (NK) [CD56⁺ светлая CD16⁺ низкая подгруппа и CD56⁺ тусклая CD16⁺ светлая подгруппа]) характеризовали с использованием образцов крови и аспиратов костного мозга. Образцы крови из обоих исследований анализировали в отношении генотипирования FCGR3A (аллели с высокой и низкой аффинностью V158 и F158). Результаты биомаркеров коррелировали с ответом, определяемым как по меньшей мере частичный ответ в соответствии с критериями Международной группы по изучению множественной миеломы.

Результаты

[0238] В исследовании фазы I участвовали и получали лечение Isa-Pd 45 пациентов. Как обсуждалось в примере 1, в исследовании фазы III рандомизировали 154 пациента в Isa-Pd и 153 пациента в Pd. Исходные демографические характеристики пациентов были подобными для обоих исследований, и медианное количество предыдущих линий терапии составляло 3 (диапазон: 1-10) для исследования фазы I и 3 (2-11) для исследования фазы III. Общие частоты ответа (ORR) с Isa-Pd составляли 62,2% (28/45) в исследовании фазы I и 60,4% (93/154) в исследовании фазы III. В исследовании фазы I медианная RD CD38 у 31 получавших лечение пациентов с оцениваемыми результатами составляла 108172 рецептора/раковая клетка (диапазон: 12950-337335). У пациентов, отвечавших на Isa-Pd (n=21), значение медианной RD CD38 составляло 120931 (48770-337335) рецептор/раковая клетка; у пациентов, не отвечающих на Isa-Pd (n=10), значение медианной RD CD38 составляло 85370 (диапазон 12950-309003) рецепторов/раковая клетка. В пяти клинических исследованиях фазы I/II с Isa 4/198 пациента (2,0%) имели уровень RD CD38 ниже 48770, самое низкое значение у отвечающего пациента.

[0239] Результаты генотипирования FCGR3A были доступны для обоих исследований. В обоих исследованиях распределение однонуклеотидного полиморфизма F158V гена FCGR3A составляло 42% для F/F, 42% для F/V и 16% для V/V, как выявлено в общей популяции. В обоих исследованиях ответы наблюдали для всех 3 генотипов (таблица R). В исследовании фазы I наблюдаемые ORR с режимом Isa-Pd для 3 генотипов варьировали от 50,0% до 80,0%, тогда как в большем исследовании фазы III ORR с режимом Isa-Pd была более схожей у генотипов (диапазон от 56,9% до 65,5%). Выживаемость без прогрессирования (PFS) варьировала от 8,97 месяца до 14,78 месяца и Isa-Pd демонстрировал улучшение PFS по сравнению с Pd для всех 3 генотипов (см. таблицу R).

Таблица R. Данные ответа по генотипам FCGR3A

Исследование 2 Исследование 1 Isa-Pd Pd Isa-Pd ORR, n/N (%) 93/154 (60,4) 54/153 (35,3) 28/45 (62,2) F158F 36/55 (65,5) 19/50 (38,0) 11/22 (50,0) F158V 33/58 (56,9) 25/66 (37,9) 12/17 (70,6) V158V 16/25 (64,0) 8/23 (34,8) 4/5 (80,0) Медианная PFS, месяцы 11,53 6,47 17,6 HR, 0,596 (95% CI 0,436-0,814) F158F 11,53 7,03 Н. д. HR, 0,561 (95% CI 0,329-0,957) F158V 8,97 7,43 Н. д. HR, 0,728 (95% CI 0,450-1,178) V158V 14,78 4,47 Н. д. HR, 0,447 (95% CI 0,190-1,048)

[0240] В исследовании фазы I 42 пациента имели по меньшей мере одно исходное значение иммунного биомаркера периферической крови, из них 17 пациентов не были респондерами, и 25 пациентов были респондерами. Кроме того, у 41 пациента было по меньшей мере одно измерение исходного иммунного биомаркера костного мозга (16 не были респондерами, и 25 были респондерами). Во время скрининга не наблюдались значительные различия между респондерами и нереспондерами по тестируемым иммунным биомаркерам в костном мозге. P-значения составляли 0,2817 (CD19+ B-клетка), 0,6446 (CD3⁺ T-клетка), 0,7780 (CD4⁺ T-клетка), 0,1620 (Treg), 0,9591 (NK-клетка), 0,8275 (CD56⁺ светлая/CD16⁺ низкая NK-клетка) и 0,7389 (CD56⁺ тусклая/CD16⁺ светлая NK-клетка). Подобным образом, не было значительной разницы между респондерами и нереспондерами для иммунных биомаркеров в крови.

Выводы

[0241] Анализы биомаркеров в образцах от пациентов, получавших лечение Isa-Pd, показали, что благоприятный эффект Isa-Pd наблюдался во всех группах, независимо от исходной RD CD38 плазматических клеток костного мозга, генотипа FCGR3A или иммунофенотипов в плазматических клетках костного мозга или периферической крови.

Пример 6. Разработка фармацевтических составов, содержащих изатуксимаб, для внутривенного введения

Разработка состава 1 (содержащего 5 мг/мл изатуксимаба)

[0242] Состав 1 разрабатывали с изатуксимабом в концентрации 5 мг/мл для достижения требуемых требований в отношении pH, осмоляльности и стабильности. Разрабатывали и тестировали несколько различных составов в различных стрессовых условиях, предназначенных для имитации тех условий, которые встречаются во время изготовления, транспортировки, хранения и обращения. Стрессовые условия, в которых тестировали каждый состав, включали:

механическое воздействие встряхиванием (350 об/мин. в течение 15 часов),

термическое воздействие при 40°C или 45°C,

цикл замораживания-размораживания (от 3 до 5 циклов от -20°C или -30°C до комнатной температуры),

воздействие светового излучения (тестирование действием солнечного светового излучения) и

разбавление растворами для инфузии.

[0243] Также были протестированы составы, содержащие один из следующих буферов при одном из следующих значений pH:

цитрат 10 мM, pH=5,0, 5,5, 6,0, 6,5 или 7,0;

гистидин 10 мM, pH=5,5, 6,0 или 6,5;

фосфат 10 мM, pH=6,5, 7,0 или 7,4;

сукцинат 10 мM, pH 5,0, 5,5 или 6,0 и

ацетат 10 мM, pH=5,0 или 5,5.

[0244] Системы буфер-pH выбрали на основании их буферной способности в представляющем интерес диапазоне pH. Системы буфер-pH оценивали в отношении их влияния на агрегацию изатуксимаба с точки зрения образования видимых и невидимых частиц и образования высокомолекулярных частиц (HMWS, например, растворимых агрегатов) после встряхивания и термического воздействия.

[0245] Выяснили, что составы, содержащие гистидиновый или ацетатный буферы, обеспечивали более высокую стабильность по сравнению с составами, содержащими цитратный, фосфатный или сукцинатный буферы. Кроме того, выяснили, что цитратный и сукцинатный буферы снижали растворимость изатуксимаба, поскольку раствор становится опалесцирующим с каждым из этих двух буферов. Динамическое рассеяние светового излучения (DLS) показало увеличение Z-средних значений, а статическое рассеяние светового излучения (SLS) показало с вириальным коэффициентом A22 притяжение молекул в составах, содержащих цитрат натрия или сукцинат натрия, и отталкивание молекул в составах, содержащих гистидин. Кроме того, гистидиновый буфер продуцировал меньше HMWS (как измерено с помощью эксклюзионной высокоэффективной жидкостной хроматографии (SE-HPLC)) изатуксимаба во время ультрафильтрации/диафильтрации по сравнению с цитратным и сукцинатным буферами.

[0246] Составы, содержащие гистидиновый и ацетатный буферы, дополнительно тестировались в отношении их влияния на стабильность по сравнению с неоднородностью заряда при термическом воздействии и показывали аналогичную стабильность. На основании результатов исследования для дальнейших стадий разработки выбирали следующие системы буфер-pH для стабилизации изатуксимаба: гистидин 10 мM, от pH=5,5 до pH 6,5; ацетат 10 мM, pH=5,0 и pH 5,5.

[0247] NaCl (0,8% вес/об.), сахарозу (5% вес/об.) и маннит (3% вес/об.) тестировали по их способности улучшать стабильность изатуксимаба в комбинации с выбранной системой буфер-pH (как измерено с помощью агрегации изатуксимаба). Агрегацию оценивали после циклов встряхивания, термического воздействия и/или замораживания/размораживания путем измерения количества видимых и невидимых невооруженным глазом частиц, растворимых агрегатов (HMWS) и фрагментов (низкомолекулярных соединений (LMWS)).

[0248] Существенную дестабилизацию изатуксимаба при термическом воздействии, замораживании-оттаивании и встряхивании (о чем свидетельствовали повышенные уровни невидимых невооруженным глазом частиц) выявляли с составами, содержащими NaCl.

[0249] Обнаружили, что составы, содержащие сахарозу или маннит, оказывали стабилизирующий эффект в отношении изатуксимаба.

[0250] Составы, содержащие ацетатный буфер, показали более высокие посттрансляционные модификации (PTM) при термическом воздействии по сравнению с составами с гистидином. Более высокую степень дезамидирования наблюдали в составах, содержащих ацетатный буфер.

[0251] Никаких серьезных различий в поведении изатуксимаба (например, в соответствии с критериями, обсуждаемым выше, с использованием анализов, обсуждаемых выше) не наблюдали в составах, содержащих гистидин при значениях pH от 6,0 до 6,5 и сахарозу или маннит. Поэтому для дальнейшего тестирования разработки выбирали гистидиновый буфер с pH 6,5. Концентрацию маннита повышали до 5% (вес/об.), а концентрацию сахарозы повышали до 10% (вес/об.) для достижения целевой изоосмоляльности в составе 1. 10% сахарозы (вес/об.) соответствовало осмоляльности 292 мОсм/кг, а 5% маннита (вес/об.) соответствовало осмоляльности 330 мОсм/кг.

[0252] Затем оценивали различные поверхностно-активные вещества при различных концентрациях. Полисорбат 80 (PS80) тестировали при концентрациях от 0,001% до 0,01% с 10 мМ гистидина, pH 6,5, 5% маннита. Тестируемые составы подвергали встряхивающему воздействию (15 ч. при 350 об/мин.) или разбавлению до 2 мг/мл 0,9% раствором NaCl или 5% раствором декстрозы. Оценивали не видимые невооруженным глазом частицы при светоблокировке (LO). Эквивалентные результаты получали с составами, содержащими PS80 во всех тестируемых концентрациях, даже на самом низком уровне 0,001% PS80, что показывало эффективную стабилизацию изатуксимаба с помощью PS80 при прилагаемых воздействиях. Концентрацию 0,005% PS80 выбирали для обеспечения потенциальной адсорбции PS80 в ходе стадий изготовления (т. е. при приготовлении составляемого лекарственного вещества, операциях фильтрации и наполнения).

[0253] Два состава 10 мM гистидина, PS80 0,005% (вес/об.), pH 6,5, содержащего либо 5% (вес/об.) маннита, либо 10% (вес/об.) сахарозы, выбирали из исследований по разработке состава и тестировали в отношении шестимесячной стабильности, как показано в таблице S.

Таблица S

УСЛОВИЯ ТЕСТЫ T° Чистота с помощью SEC-HPLC HMW Мономер LMW 40°, 1 M Неоднородность заряда с помощью WCX: Кислая Основная Основная 25°, 6 M Невидимые невооруженным глазом частицы (LO с помощью HIAC) ≥ 10 мкм ≥ 25 мкм 5°, 6 M Фотостабильность при ICH^a

^a Тестирование воздействием солнечного светового излучения: общее освещение не менее чем 1,2 млн люкс часов и суммарная близкая к ультрафиолетовой энергия не менее чем 200 ватт∙часов/м². Образец темнового контроля хранили в тех же условиях для устранения любого влияния из-за локальных изменений температуры.

[0254] На основании вариабельности различных аналитических процедур не наблюдались значительные различия между любыми составами, за исключением тестирования действием солнечного светового излучения, когда содержащие маннит прототипы имели более кислые формы. Кроме того, маннит может кристаллизоваться при температурах замораживания. Поэтому в качестве стабилизатора выбирали сахарозу.

[0255] В результате разработали фармацевтический состав 1, содержащий следующее:

5 мг/мл изатуксимаба,

10 мM гистидина,

10% (вес/об.) сахарозы,

0,005% (вес/об.) полисорбата 80,

pH 6,5.

[0256] Показано, что изатуксимаб, составленный в состав 1, имел срок хранения 24 месяца при +5°C ±3°C. Концентрация изатуксимаба 5 мг/мл была совместима с очень низкими дозами изатуксимаба для соответствия схемам введения доз, оказывающим минимальное ожидаемое биологическое действие (MABEL); однако для обеспечения введения более высоких доз также требовался состав, содержащий более высокую концентрацию изатуксимаба.

Разработка состава 2 (содержащего 20 мг/мл изатуксимаба)

[0257] Тестировали pH и молярность гистидинового буфера в отношении потенциального улучшения стабильности и более высокой буферной способности. Гистидин тестировали при следующих концентрациях и значениях pH: 10 мM, pH=6,0; 10 мM, pH=6,5; 20 мM, pH=6,0 и 20 мM, pH 6,5. Стабильность изатуксимаба в каждом тестируемом составе оценивали путем измерения агрегации (HMWS и LMWS с помощью SE-HPLC), подсчета не видимых невооруженным глазом частиц (с использованием микроскопии с проточной кюветой (FCM)), неоднородности заряда (с использованием слабой катионообменной хроматографии (WCX)), значений гидродинамического радиуса (среднего значения Z) и индекса полидисперсности (PdI) с помощью DLS) в условиях термического воздействия, а именно, в течение 1 месяца при 40°C. Неожиданно наблюдали лучшую стабилизацию изатуксимаба в составах с pH 6,0 (10 мМ или 20 мМ гистидина) по сравнению с составами с pH 6,5. Поэтому для состава 2 выбирали 20 мМ гистидина при pH 6,0 из-за повышенной стабильности изатуксимаба и более высокой буферной способности.

Влияние содержания поверхностно-активного вещества PS80

[0258] Влияние содержания PS80 оценивали в составах, содержащих от 0,015% (вес/об.) до 0,025% (вес/об.) PS80. Встряхивание и разбавление раствором для инфузии использовали как стрессовые условия.

[0259] Какой-либо разницы в количестве невидимых невооруженным глазом частиц не наблюдали с помощью микроскопии с проточной кюветой для содержания PS80, варьирующего от 0,015% (вес/об.) до 0,025% (вес/об.) после подвергания тестируемых составов встряхиванию.

[0260] Составы, имеющие содержание PS80 от 0,015% (вес/об.) до 0,025% (вес/об.), тестировали в отношении стабильности после разбавления 0,9% раствором NaCl. Составы разбавляли до 2 мг/мл изатуксимаба в инфузионных пакетах с помощью 0,9% NaCl. В образцах измеряли невидимые невооруженным глазом частицы. Различий между составами не наблюдали. Поэтому составы с концентрациями PS80 от 0,015% (вес/об.) до 0,025% (вес/об.), как выяснили, имели аналогичные профили стабильности для изатуксимаба при 20 мг/мл.

[0261] При долговременном хранении возможно, что PS80 может со временем разлагаться. Чтобы имитировать эффекты долговременного хранения, составы, содержащие PS80 в концентрации 0,0057% (вес/об.), оценивали с помощью использования стрессовых условий перемешивания, встряхивания и замораживания/размораживания. Такие условия соответствовали хранению образцов, изначально содержащих 0,020% или 200 ppm PS80, при 5°C в течение 50 месяцев.

[0262] Никакого изменения характеристик агрегации не наблюдали после воздействий взбалтывания (перемешивания и встряхивания) или после воздействия замораживания/размораживания. Это свидетельствовало о том, что стабильность изатуксимаба не нарушаелась при составлении изатуксимаба при 20 мг/мл с 20 мМ гистидина, 10% (вес/об.) сахарозы при pH 6,0, за счет снижения содержания PS80 до 57 частей на миллион, даже после воздействия взбалтывания или замораживания-размораживания.

[0263] В результате разработали фармацевтический состав 2, содержащий следующее:

20 мг/мл изатуксимаба,

20 мM гистидина,

10% (вес/об.) сахарозы,

0,02% (вес/об.) полисорбата 80,

pH 6,0.

[0264] Хотя настоящее изобретение было описано в некоторых деталях посредством иллюстрации и примера в целях облегчения понимания, описания и примеры не следует рассматривать как ограничивающие объем настоящего изобретения. Описания всей цитируемой в данном документе патентной и научной литературы включены в их полном объеме посредством ссылки.

--->

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> SANOFI

<120> СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ

<130> 18395-20312.41

<150> EP 19306554.7

<151> 2019-12-03

<150> US 62/943,716

<151> 2019-12-04

<150> US 62/931,014

<151> 2019-11-05

<150> US 62/899,094

<151> 2019-09-11

<150> US 62/861,954

<151> 2019-06-14

<150> US 62/847,826

<151> 2019-05-14

<150> US 62/797,876

<151> 2019-01-28

<160> 11

<170> FastSEQ для Windows версии 4.0

<210> 1

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 1

Asp Tyr Trp Met Gln

1 5

<210> 2

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 2

Thr Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 3

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 3

Gly Asp Tyr Tyr Gly Ser Asn Ser Leu Asp Tyr

1 5 10

<210> 4

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 4

Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Val Val Ala

1 5 10

<210> 5

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 5

Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ile

1 5

<210> 6

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 6

Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr Thr

1 5

<210> 7

<211> 120

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 7

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Ala Lys Pro Gly Thr

1 5 10 15

Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

20 25 30

Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Thr Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Lys Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met His Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Asp Tyr Tyr Gly Ser Asn Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 8

<211> 108

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 8

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Leu Ser Met Ser Thr Ser Leu Gly

1 5 10 15

Asp Pro Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Val

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ile Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly

50 55 60

Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala

65 70 75 80

Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 9

<211> 108

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 9

Asp Ile Val Met Ala Gln Ser His Leu Ser Met Ser Thr Ser Leu Gly

1 5 10 15

Asp Pro Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Val

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ile Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly

50 55 60

Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala

65 70 75 80

Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 10

<211> 449

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 10

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Ala Lys Pro Gly Thr

1 5 10 15

Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

20 25 30

Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Thr Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Lys Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met His Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Asp Tyr Tyr Gly Ser Asn Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

210 215 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly

225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu

260 265 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

435 440 445

Gly

<210> 11

<211> 214

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая конструкция

<400> 11

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Leu Ser Met Ser Thr Ser Leu Gly

1 5 10 15

Asp Pro Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Val

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ile Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly

50 55 60

Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala

65 70 75 80

Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Ser Pro Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<---

Группа изобретений относится к биотехнологии. Раскрыт способ улучшения в отношении почечной недостаточности у индивидуума, нуждающегося в этом, где у индивидуума имеется множественная миелома, который получал по меньшей мере два предыдущих вида терапии в отношении множественной миеломы. Способы предусматривают введение индивидууму антитела к CD38, помалидомида и дексаметазона. Также раскрыт набор для улучшения в отношении почечной недостаточности у индивидуума, где у индивидуума имеется множественная миелома, содержащий антитело к CD38, для применения в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном. Изобретение возможно использовать для улучшения в отношении почечной недостаточности у индивидуума, у которого имеется множественная миелома. 2 н. и 39 з.п. ф-лы, 8 ил., 27 табл., 6 пр.

1. Способ улучшения в отношении почечной недостаточности у индивидуума, нуждающегося в этом, где у индивидуума имеется множественная миелома, предусматривающий введение индивидууму антитела к CD38, содержащего (a) вариабельный домен тяжелой цепи (V_H), который содержит CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность DYWMQ (SEQ ID NO: 1), CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность TIYPGDGDTGYAQKFQG (SEQ ID NO: 2), и CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность GDYYGSNSLDY (SEQ ID NO: 3), и (b) вариабельный домен легкой цепи (V_L), который содержит CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность KASQDVSTVVA (SEQ ID NO: 4), CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SASYRYI (SEQ ID NO: 5), и CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность QQHYSPPYT (SEQ ID NO: 6), помалидомида и дексаметазона,

где антитело к CD38 вводится в дозе 10 мг/кг, помалидомид вводится в дозе 4 мг и дексаметазон вводится в дозе 40 мг, если возраст индивидуума составляет до 75 лет, или в дозе 20 мг, если возраст индивидуума составляет 75 лет или старше, за счет чего обеспечивается улучшение в отношении почечной недостаточности,

где индивидуум получал по меньшей мере два предыдущих вида терапии в отношении множественной миеломы, и

где по меньшей мере один из по меньшей мере двух предыдущих видов терапии в отношении множественной миеломы представлял собой леналидомид, и по меньшей мере один из по меньшей мере двух предыдущих видов терапии представлял собой ингибитор протеасом, где ингибитор протеасом выбран из группы, состоящей из: бортезомиба, карфилзомиба и иксазомиба,

где антитело к CD38, помалидомид и дексаметазон вводят в первом 28-дневном цикле,

где антитело к CD38 вводят в дни 1, 8, 15 и 22 первого 28-дневного цикла, помалидомид вводят в каждый из дней 1-21 первого 28-дневного цикла, и дексаметазон вводят в дни 1, 8, 15 и 22 первого 28-дневного цикла.

2. Способ по п. 1, где по меньшей мере два предыдущих вида терапии не включали лечение антителом к CD38 и/или лечение помалидомидом.

3. Способ по п. 1 или 2, где индивидуум не отвечал на по меньшей мере один из по меньшей мере двух предыдущих видов терапии, или где у индивидуума наблюдался рецидив после по меньшей мере одного из по меньшей мере двух предыдущих видов терапии, или где у индивидуума наблюдалось прогрессирование заболевания в ходе или после лечения по меньшей мере одним из двух предыдущих видов терапии.

4. Способ по п. 1, где индивидуум характеризуется рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации (eGFR), составляющей менее чем приблизительно 60 мл/мин/1,73 м².

5. Способ по любому из пп. 1-4, где лечение продлевает выживаемость без прогрессирования (PFS) у индивидуума и/или общую выживаемость (OS) у индивидуума.

6. Способ по п. 5, где лечение продлевает PFS индивидуума на по меньшей мере приблизительно 9 месяцев.

7. Способ по п. 5, где лечение продлевает PFS индивидуума на по меньшей мере приблизительно 4,5 месяца по сравнению с индивидуумом, имеющим множественную миелому, который получал лечение, включающее помалидомид и дексаметазон без антитела к CD38.

8. Способ по любому из пп. 1-7, где у индивидуума достигается почечный ответ на лечение быстрее, чем у индивидуума, имеющего множественную миелому, который получал лечение, включающее помалидомид и дексаметазон без антитела к CD38.

9. Способ по п. 8, где почечный ответ представляет собой полный почечный ответ.

10. Способ по п. 9, где полный почечный ответ сохраняется в течение по меньшей мере 60 дней.

11. Способ по любому из пп. 1-10, где антитело к CD38 содержит вариабельную область тяжелой цепи (V_H), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельную область легкой цепи (V_L), содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 8 или SEQ ID NO: 9.

12. Способ по любому из пп. 1-11, где антитело к CD38 представляет собой изатуксимаб.

13. Способ по любому из пп. 1-12, где антитело к CD38, помалидомид и дексаметазон дополнительно вводят в одном или нескольких 28-дневных циклах после первого 28-дневного цикла,

где антитело к CD38 вводят в дни 1 и 15 одного или нескольких 28-дневных циклов после первого 28-дневного цикла, помалидомид вводят в каждый из дней 1-21 одного или нескольких 28-дневных циклов после первого 28-дневного цикла и дексаметазон вводят в дни 1, 8, 15 и 22 одного или нескольких 28-дневных циклов после первого 28-дневного цикла.

14. Способ по п. 13, где помалидомид и дексаметазон вводят до антитела к CD38 в день 1 первого 28-дневного цикла.

15. Способ по п. 13 или 14, где дексаметазон вводят до антитела к CD38 в дни 8, 15 и 22 первого 28-дневного цикла и где антитело к CD38 вводят до помалидомида в дни 8 и 15 первого 28-дневного цикла.

16. Способ по любому из пп. 13-15, где помалидомид и дексаметазон вводят до антитела к CD38 в день 1 одного или нескольких 28-дневных циклов после первого 28-дневного цикла.

17. Способ по любому из пп. 13-16, где дексаметазон вводят до антитела к CD38 и где антитело к CD38 вводят до помалидомида в день 15 одного или нескольких 28-дневных циклов после первого 28-дневного цикла.

18. Cпособ по любому из пп. 1-17, где антитело к CD38 вводят внутривенно.

19. Cпособ по любому из пп. 1-18, где помалидомид вводят перорально.

20. Cпособ по любому из пп. 1-19, где дексаметазон вводят перорально.

21. Cпособ по любому из пп. 1-19, где дексаметазон вводят внутривенно.

22. Cпособ по любому из пп. 1-21, где индивидуум был невосприимчив к самой последней предыдущей терапии в отношении множественной миеломы.

23. Способ по п. 22, где самая последняя предыдущая терапия представляла собой леналидомид.

24. Способ по п. 22, где самая последняя предыдущая терапия представляла собой ингибитор протеасом.

25. Cпособ по п. 23, где леналидомид и ингибитор протеасом вводились в комбинации.

26. Cпособ по любому из пп. 1-25, где у индивидуума имеется хроническое обструктивное заболевание легких (COPD).

27. Cпособ по любому из пп. 1-25, где у индивидуума имеется астма.

28. Cпособ по любому из пп. 1-25, где у индивидуума имеются бронхоспазмы.

29. Cпособ по любому из пп. 1-28, где у индивидуума имеются одна или несколько цитогенетических аномалий, выбранных из группы, состоящей из del(17p), t(4;14) и t(14;16).

30. Cпособ по любому из пп. 1-29, где возраст индивидуума составляет по меньшей мере 65, но менее чем 75 лет.

31. Cпособ по любому из пп. 1-29, где возраст индивидуума составляет 75 лет или старше.

32. Cпособ по любому из пп. 1-31, где индивидуум получал по меньшей мере три предыдущих вида терапии в отношении множественной миеломы.

33. Cпособ по любому из пп. 1-32, где индивидуум является восточным азиатом.

34. Cпособ по любому из пп. 1-33, где индивидуум имеет стадию III в соответствии с Международной системой стадирования (ISS).

35. Cпособ по любому из пп. 1-33, где индивидуум имеет стадию III в соответствии с пересмотренной Международной системой стадирования (R-ISS).

36. Cпособ по любому из пп. 1-35, где индивидуум является отрицательным в отношении минимального остаточного заболевания (MRD) с порогом 10^-4 или меньше после лечения.

37. Cпособ по п. 36, где индивидуум является отрицательным в отношении MRD с порогом 10^-5 или меньше после лечения.

38. Cпособ по п. 36, где индивидуум является отрицательным в отношении MRD с порогом 10^-6 или меньше после лечения.

39. Cпособ по любому из пп. 36-38, где MRD оценивают посредством секвенирования следующего поколения (NGS).

40. Cпособ по любому из пп. 36-38, где MRD оценивают посредством проточной цитометрии следующего поколения (NGF).

41. Набор для улучшения в отношении почечной недостаточности у индивидуума, где у индивидуума имеется множественная миелома, содержащий антитело к CD38, для применения в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном в соответствии со способом по любому из пп. 1-40.

название	год	авторы	номер документа
СПОСОБЫ, ТЕРАПИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО НОВООБРАЗОВАНИЯ	2021	Барди Боуксин, Натали Энни Барри, Элоиза Вирджиния Блейк-Хаскинс, Джон Эндрю Чань, Джеффри Винг-Линн Чоу, Джеффри Элмелиеджи, Мохамед А Крупка, Хайке Айрис Ляо, Кай Хсин Вандендрис, Эрик Рене Викейра, Андреа Виссел, Пол Стефен Ивер, Анна	RU2831425C1
СОСТАВЫ НА ОСНОВЕ АНТИТЕЛ К CD38 ДЛЯ ПОДКОЖНОГО ВВЕДЕНИЯ	2020	Бэллет, Томас Бангари, Киран Чари, Рави Уилль, Сильвен Перес-Рамирес, Бернардо Филипе, Васко	RU2838165C1
РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ МЕЛФЛУФЕНА ДЛЯ РАКОВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ	2016	Линдберг, Якоб	RU2734930C2
Средство для лечения множественной миеломы (ММ)	2016	Леклайр Штефане Энделль Ян Гертле Штефан	RU2723047C2
КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ АНТИТЕЛА К CD38 И КАРФИЛЗОМИБ	2014	Афтаб Блейк Т. Ханн Байрон К. Мартин Томас Г. Томкинсон Блейк	RU2670127C2
КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ АНТИТЕЛА К CD38 И КАРФИЛЗОМИБ	2014	Афтаб, Блейк, Т. Ханн, Байрон, К. Мартин, Томас, Г. Томкинсон, Блейк	RU2723937C2
Способ лечения пациентов с множественной миеломой, осложненной двойной рефрактерностью, с помощью адоптивной иммунотерапии на основе натуральных киллеров	2024	Давыдкин Игорь Леонидович Гриценко Тарас Алексеевич Куртов Игорь Валентинович Тюмина Ольга Владимировна Чибашова Анжелика Владимировна	RU2836995C1
ВИДЫ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ РАКА, НАЦЕЛИВАЮЩИЕСЯ НА CD38 И TGF-БЕТА	2019	Адриан, Франциско Грегори, Ричард К. Шапиро, Гари Ван Де Вельде, Хельги	RU2808632C2
КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ АНТИТЕЛА К CD38 И ЛЕНАЛИДОМИД	2013	Ханн Байрон К. Мартин Iii Томас Г. Афтаб Блейк Т. Томкинсон Блейк	RU2698911C2
ПОДКОЖНОЕ ВВЕДЕНИЕ АНТИ-CD38 АНТИТЕЛ	2019	Даль, Мартин Федик, Эрик Эванс, Роберт Чжао, Линь	RU2782950C2

PAUL G
RICHARDSON ET AL: "Isatuximab plus pomalidomide/ dexamethasone versus pomalidomide/dexamethasone in relapsed/ refractory multiple myeloma: ICARIA Phase III study design", FUTURE ONCOLOGY, vol
Паровоз для отопления неспекающейся каменноугольной мелочью	1916	Драго С.И.	SU14A1
Походная разборная печь для варки пищи и печения хлеба	1920	Богач Б.И.	SU11A1
ANDREW J KING ET AL: "Multiple myeloma in the very elderly patient: challenges and solutions", CLINICAL

СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ Российский патент 2025 года по МПК A61K38/00 A61K39/395 A61K39/00 A61P35/00

Описание патента на изобретение RU2838203C2

Похожие патенты RU2838203C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 838 203 C2

Реферат патента 2025 года СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ

Формула изобретения RU 2 838 203 C2

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2025 года RU2838203C2

RU 2 838 203 C2