КОМБИНИРОВАННОЕ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2020 года по МПК A61K9/08 A61K31/185 A61K38/00 A61P27/02 A61P27/06 

Описание патента на изобретение RU2733392C1

Изобретение относится к медицине, и касается создания нового высокоэффективного средства, пригодного для лечения офтальмологических заболеваний.

В связи с тем, что большая часть информации об окружающей среде поступает в мозг через орган зрения, для человека чрезвычайно важна забота о здоровье глаз. В настоящее время очень распространены различные заболевания глаз. Причинами этого являются многие факторы, как например, растущая компьютеризация общества, ухудшение экологической обстановки и т.д. Каждый второй житель России имеет то или иное заболевание глаз, из них наиболее распространены - нарушения рефракции, катаракта, глаукома и заболевания сетчатки. При этом офтальмологические заболевания имеют определенную общественную значимость, поскольку могут выключить из трудовой деятельности даже здорового и работоспособного человека.

В настоящее время известно множество препаратов, используемых для лечения офтальмологических заболеваний.

Например, известен препарат в форме глазных капель «Тауфон®», содержащий в качестве действующего вещества таурин (40 мг/мл). Применяют тауфон у взрослых при дистрофических поражениях сетчатой оболочки глаза, в том числе наследственной тапеторетинальной дегенерации, дистрофиях роговицы, старческих, диабетических, травматических и лучевых катарактах, а также как средство стимуляции восстановительных процессах при травмах роговицы. Имеются данные об эффективности тауфона в качестве средства, снижающего внутриглазное давление у больных глаукомой (Машковский М.Д. Лекарственные средства, 2002 - том 2, стр. 126).

Известен также препарат «Цитохром С», содержащий цитохром С, полученный из сердец крупного рогатого скота, лошадей или свиней (2,5 мг/мл). Препарат представляет собой метаболическое средство, оказывает антигипоксическое, трофическое действие, стимулирует процессы регенерации, является катализатором клеточного дыхания. Применяется при дистрофии роговицы (первичной и вторичной), помутнении роговицы и кератите.

Известен препарат «Эмоксипин®», содержащий в качестве основного действующего вещества метилэтилпиридинол. Препарат является антиоксидантом, обладающим антигипоксической, ангиопротекторной, антиагрегационной активностью. Препарат назначают для защиты сетчатой оболочки глаза при воздействии света высокой интенсивности (лазерные и солнечные ожоги, лазеркоагуляция /прижигание ткани лучами лазера/). Кроме того, Эмоксипин применяют в послеоперационном периоде у больных глаукомой с отслойкой сосудистой оболочки (хориоидеи).

Несмотря на большую работу, уже проделанную в этой области, создание новых лекарственных средств для лечения офтальмологических заболеваний по сей день является актуальным.

Одним из наиболее перспективных направлений разработки является создание комбинированных препаратов, сочетающих метаболическое и протективное действие.

На основании изучения биохимических и патологических процессов предложена комбинация «таурин + цитохром С» для лечения офтальмологических заболеваний.

Целью настоящего изобретения является создание комбинированного препарата для лечения офтальмологических заболеваний, обладающего улучшенными фармакологическими свойствами.

При создании настоящего изобретения авторы неожиданно обнаружили, что при использовании таурина в комбинации с цитохромом С проявляется не просто сумма фармацевтических активностей, а наблюдается синергетический эффект. Использование предлагаемой комбинации позволяет получить требуемый терапевтический эффект при меньших количествах активных веществ по сравнению с коммерчески доступными монопрепаратами. В доступных литературных источниках информация об исследованиях фармакодинамики комбинации таурин + цитохром С отсутствует.

Таким образом, объектом настоящего изобретения является комбинация таурина и цитохрома С.

Таурин является серосодержащей аминокислотой, образующейся в организме в процессе превращения цистеина. Характерной особенностью таурина является способность стимулировать репаративные процессы дистрофических нарушениях сетчатки и травматических поражениях тканей глаза.

Важным влиянием аминокислоты на ткани глаза является активация поступления питательных веществ в глазную жидкость, что значительно увеличивает оздоровительные процессы в тканях зрительных органов.

Цитохром С является цитопротектором, состоит из железо-порфиринового вещества, производимого из тканей миокарда животных. По структуре данное вещество близко к гемоглобину, представляя собой конъюгированный белок, включающий гемм и пептидные цепи апоцитохрома С.

На экспериментальном уровне было доказано, что при помутнениях в хрусталике значительно снижается содержание цитохрома С. Данное вещество не может проникать сквозь слой роговицы в необходимой концентрации из-за своего размера. Это перемещение становится возможным лишь при расщеплении вещества до нанопептида. Для замедления развития катаракты особое значение имеет подавление окислительных процессов, которые происходят в средах передней камеры глаза, так как воздействие УФ-лучей ведет к высокому образованию в данной области свободных радикалов. Последним фактом и объясняется постепенное помутнение хрусталика - формирование катаракты. Фармакологическое действие цитохрома С направлено на замедление окислительных реакций, что предотвращает образование свободных радикалов, и таким образом препятствует развитию катаракты.

Компоненты, входящие в состав заявляемой комбинации могут присутствовать в массовом соотношении таурин : цитохром С, находящимся в интервале от 60:1 до 1:10. Совместное использование таурина и цитохрома С обеспечивает проявление синергетического эффекта.

Настоящее изобретение касается также лекарственной формы для офтальмологического введения, включающей комбинацию таурина и цитохрома С в терапевтически эффективном количестве, а также фармацевтически приемлемый носитель.

Наиболее предпочтительно лекарственная форма представляет собой глазные капли. Другими неограничивающими вариантами являются глазные мази, растворы или пленки.

При создании лекарственного препарата в форме глазных капель необходимо учитывать требования государственной фармакопеи действующего издания ОФС 1.4.1.003.15, а именно:

- глазные капли должны быть стерильны;

- оптимальное значение рН глазных лекарственных форм должно соответствовать рН слезной жидкости - 7,4. Значение рН может отличаться от оптимального, но должно находиться в пределах от 3,5 до 8,5;

- осмоляльность глазных лекарственных форм должна находиться в пределах осмоляльности 0,6-2,0% раствора натрия хлорида.

Используемые действующие вещества стабильны в диапазоне рН от 5,0 до 7,0, что соответствует требованиям государственной фармакопеи. Для сохранения данного диапазона в лекарственном препарате необходима буферная система. Пригодными для использования в рамках настоящего изобретения буферными системами являются фосфатная (натрия фосфат однозамещенный с концентрацией 2,0-10,0 мг/мл и натрия фосфат двузамещенный с концентрацией 1,0 до 8,0 мг/мл) или цитратная (лимонная кислота с концентрацией 0,01-3,00 мг/мл и натрия цитрат 1,0-10 мг/мл) буферные системы.

Для достижения осмоляльности в диапазоне 0,6-2,0% раствора натрия хлорида, для получения изотонического раствора препарата используется корректировка изотонирующими агентами, таким как натрия хлорид, натрия сукцинат гексагидрат, натрия нитрат, натрия сульфат в количестве 0,1-10,0 мг/мл включительно.

Для достижения необходимой концентрации лекарственного препарата в конъюктивальном мешке требуется частая инстилляция лекарственных средств, так как водные растворы быстро вымываются слезной жидкостью. С целью пролонгации действия глазных капель в состав лекарственного препарата могут быть введены вещества, повышающие вязкость, такие как, сорбитол, метилцеллюлоза, гиалуроновая кислота, декстран, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и другие обыденно используемые при производстве лекарственных препаратов в форме глазных капель. Концентрация пролонгатора в композиции может составлять 1,0-15,0 мг/мл, причем перечень пролонгаторов не ограничивается вышеперечисленными веществам.

Для обеспечения безопасного, с точки зрения микробной контаминации применения глазных капель в течение 30 дней после первого вскрытия, необходимо добавление в состав лекарственного препарата консерванта. Пригодными для использования в рамках настоящего изобретения консервантами являются бензалкония хлорид, бензиловый спирт, хлорбутанолгидрат, метилпарагидроксибензоат, пропилпаргидроксибензоат, цетилметиламмоний бромид, цетилпиридин хлорид, бензетония хлорид борная кислота и т.д. Допустимое содержание консерванта в композиции составляет 0,01-1,00 мг/мл.

Кроме того в состав лекарственной формы могут быть введены другие вспомогательные вещества, обычно используемые специалистами в данной области. Например, антиоксиданты, такие как натрия сульфит, натрия метабисульфит, натрия тиосульфат; комплексообразователи, такие как натрия эдетат и т.д.

Растворителем, традиционно используемым при производстве офтальмологических лекарственных форм, является вода для инъекций.

Действующие вещества присутствуют в композиции в терапевтически эффективном количестве, которые предпочтительно составляют 0,04-10 мг/мл для Цитохрома С и 1,0-40 мг/мл для таурина.

Показания к применению предлагаемой комбинации определяются входящими в ее состав компонентами и включают, без ограничения, дистрофию роговицы, помутнение и травмы роговицы, кератит, катаракту (старческую, травматическую, лучевую и другие) и глаукому.

Далее настоящее изобретение будет описано с помощью неограничивающих примеров.

Пример 1.

Были приготовлены фармацевтические композиции следующих составов (см. табл. 1).

Способ получения раствора глазных капель включает приготовление раствора консервантов, введение в раствор активных компонентов, приготовление буферного раствора, введение изотонирующего агента в буфер, смешение полученных растворов, стерилизующую фильтрацию и асептический розлив.

Полученные составы имели осмолярность в интервале 260-360 мОсм/л, что соответствует требованиям государственной фармакопеи, как на момент приготовления, так и на сроке хранения 1 год.

Пример 2.

Исследование фармакологической активности препарата на модели эндотелиально-эпителиальной дистрофии роговицы.

Проведено доклиническое исследование специфической фармакологической активности препарата на модели эндотелиально-эпителиальной дистрофии роговицы кроликов. Самцы аутбредные кролики в возрасте 12-16 недель были разделены на группы (всего 7 групп) по 5 животных (10 глаз): контроль (индукция патологии без лечения), плацебо (индукция патологии с введением плацебо 0,8 мл/сут.), препарат «Тауфон» (0,8 мл/сут.), препарата «Цитохром С» (0,8 мл/сут.), состав №3 (0,4, мл/сут), состав №5 (0,64 мл/сут) и состав №4 (0,8 мл/сут.). Всего в исследование включено 35 животных (70 глаз). Эндотелиально-эпителиальную дисфункцию роговицы моделировали однократным введением 0,5% NaF в переднюю камеру обоих глаз с выведением его через 5 мин. с заполнением передней камеры глаза изотоническим физиологическим раствором. Препараты вводили в течение 60 дней. Ежедневно проводилось клиническое наблюдение. Кроме того, на 1, 15, 30, 45 и 60 день проводилась офтальмоскопия с оценкой глазного дна. На 61 день проведена эвтаназия животных и гистологическое исследование тканей глаза. На наличие патологических изменений исследовали роговицу, сетчатку, фиброзную оболочку, цилиарное тело, радужку, слезную камеру и зрительный нерв. Состоятельность экспериментальной модели изучаемой патологии была показана по результатам макроскопического и микроскопического исследования животных контрольной группы. Наблюдались помутнение роговицы и фиброз в месте инъекции, воспаление третьего века. Гистологически определялись: конъюнктивит, повреждения роговицы и дилятация концевых отделов слезной железы. Повреждение роговицы на 61-й день не наблюдалось у животных, получавших «Тауфон» и составы №3, №4 и №5, при этом необходимо обратить внимание, что концентрации действующих веществ в комбинированных препаратах, а также их вводимое количество ниже, чем в препаратах сравнения.

Кроме того при проведении доклинического исследования полученных составов экспериментально подтверждено отсутствие местно-раздражающего действия.

Пример 3.

Исследование фармакологической активности препарата на модели глаукомы.

Специфическая фармакологическая активность препарата «таурин + цитохром С» была изучена на экспериментальной модели глаукомы, индуцируемой путем введения альфа-химотрипсина в переднюю камеру глаза кроликов. Самцов половозрелых аутбредных кроликов (возраст 12-16 недель) распределили на 7 групп по 5 животных (всего 35 животных): контроль (без лечения), плацебо (0,4 мл/сут), препарат «Тауфон» (0,4 мл/сут), препарат «Цитохром С» (0,4 мл/сут), состав №3 (0,2 мл/сут), состав №5 (0,32 мл/сут), состав №4 (0,4 мл/сут). Экспериментальную глаукому моделировали путем однократного введения в переднюю камеру правого глаза 0,25% раствора альфа-химотрипсина. Левый глаз оставался интактным и служил для контроля динамики внутриглазного давления. Период клинического наблюдения составил 60 дней. Регистрировались показатели внутриглазного давления, а также проводилась офтальмоскопическая оценка состояния глазного дна и клинический осмотр видимых структур глаза. На 61-й день осуществлялась эвтаназия животных и проводилось паталогоанатомическое макроскопическое и гистологическое исследование. В ходе периода наблюдения не отмечено гибели животных. Максимальный терапевтический эффект на 61-й день лечения отмечен в группах, получавших «Тауфон» и составы №3, №4 и №5. Таким образом, фармакологическая активность заявляемой комбинации «таурин + цитохром С» в отношении экспериментальной модели глаукомы превышает таковую для отдельных компонентов данной комбинации.

Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает новую комбинацию активных компонентов для лечения офтальмологических заболеваний, обладающую улучшенными фармакологическими свойствами.

Похожие патенты RU2733392C1

название год авторы номер документа
ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ В ВИДЕ ГЛАЗНЫХ КАПЕЛЬ, СОДЕРЖАЩИЙ ДИСУЛЬФИРАМ И ТАУРИН 2012
  • Кедик Станислав Анатольевич
  • Ярцев Евгений Иванович
  • Панов Алексей Валерьевич
  • Суслов Василий Викторович
  • Сакаева Ирина Вячеславовна
RU2485939C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ГЛАЗ, СВЯЗАННЫХ С НАРУШЕНИЕМ МЕТАБОЛИЗМА В ТКАНЯХ ГЛАЗА И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ ПОРАЖЕНИЕМ ТКАНЕЙ ГЛАЗА 2013
  • Марков Илья Александрович
  • Маркова Елена Алексеевна
  • Гапонюк Полина Петровна
  • Маркова Инна Николаевна
  • Гапонюк Петр Яковлевич
  • Майчук Юрий Федорович
  • Майчук Дмитрий Юрьевич
RU2521337C1
ГЛАЗНЫЕ КАПЛИ НА ОСНОВЕ КОМПОЗИЦИИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОЙ АДДИТИВНОЙ СОЛИ КИСЛОТЫ И МЕТИЛЭТИЛПИРИДИНОЛА И ТАУРИНА, СОДЕРЖАЩИЕ КОМПОЗИЦИЮ ВИТАМИНОВ ГРУППЫ В 2013
  • Кедик Станислав Анатольевич
  • Панов Алексей Валерьевич
  • Суслов Василий Викторович
  • Кочкина Юлия Вячеславовна
  • Затонский Георгий Валерьевич
RU2533276C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ В ВИДЕ ГЕЛЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ПОРАЖЕНИЙ ТКАНЕЙ ГЛАЗА 2014
  • Марков Илья Александрович
  • Майчук Юрий Федорович
  • Майчук Дмитрий Юрьевич
  • Маркова Елена Алексеевна
  • Маркова Инна Николаевна
  • Гапонюк Полина Петровна
  • Гапонюк Петр Яковлевич
RU2575558C1
ГЛАЗНЫЕ КАПЛИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИСТРОФИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ТРАВМ ГЛАЗ 2009
  • Кедик Станислав Анатольевич
  • Ярцев Евгений Иванович
  • Черта Юлия Вячеславовна
  • Григорьева Оксана Анатольевна
  • Сакаева Ирина Вячеславовна
RU2414218C1
ГЛАЗНЫЕ КАПЛИ "ЦИТАРИН" РЕПАРАТИВНОГО И АНТИГЛАУКОМНОГО ДЕЙСТВИЯ 2005
  • Жилякова Елена Теодоровна
  • Андрюкова Лариса Николаевна
  • Кузнецова Екатерина Николаевна
  • Новикова Марина Юрьевна
RU2295331C2
ГЛАЗНЫЕ КАПЛИ 2012
  • Марков Илья Александрович
  • Майчук Юрий Федорович
  • Майчук Дмитрий Юрьевич
  • Маркова Елена Алексеевна
  • Маркова Инна Николаевна
  • Гапонюк Полина Петровна
  • Гапонюк Петр Яковлевич
RU2504372C1
КОМБИНИРОВАННЫЙ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ В ВИДЕ ГЛАЗНЫХ КАПЕЛЬ, СОДЕРЖАЩИЙ ПОЛИГЕКСАМЕТИЛЕНГУАНИДИН И ТАУРИН 2012
  • Кедик Станислав Анатольевич
  • Панов Алексей Валерьевич
  • Суслов Василий Викторович
  • Ярцев Евгений Иванович
  • Кочкина Юлия Вячеславовна
RU2513997C1
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА НА ОСНОВЕ БУТИЛАМИНОГИДРОКСИПРОПОКСИФЕНОКСИМЕТИЛ МЕТИЛОКСАДИАЗОЛА 2014
  • Смачков Павел Васильевич
RU2585400C2
ГЛАЗНЫЕ КАПЛИ НА ОСНОВЕ КОМПОЗИЦИИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОЙ АДДИТИВНОЙ СОЛИ КИСЛОТЫ И МЕТИЛЭТИЛПИРИДИНОЛА, СОДЕРЖАЩИЕ КОМПОЗИЦИЮ ВИТАМИНОВ ГРУППЫ В 2013
  • Кедик Станислав Анатольевич
  • Панов Алексей Валерьевич
  • Суслов Василий Викторович
  • Кочкина Юлия Вячеславовна
  • Затонский Георгий Валерьевич
RU2528912C1

Реферат патента 2020 года КОМБИНИРОВАННОЕ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО

Группа изобретений относится к медицине, а именно к офтальмологии, и предназначена для лечения офтальмологических заболеваний. Средство для лечения офтальмологических заболеваний представляет собой комбинацию таурина и цитохрома С. В другом воплощении обеспечивается фармацевтическая композиция, содержащая указанное средство в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель. Использование группы изобретений позволяет получить требуемый терапевтический эффект при меньших количествах активных веществ по сравнению с коммерчески доступными монопрепаратами. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.

Формула изобретения RU 2 733 392 C1

1. Средство для лечения офтальмологических заболеваний, представляющее собой комбинацию таурина и цитохрома С.

2. Средство по п. 1, где таурин и цитохром С присутствуют в массовом соотношении от 60:1 до 1:10.

3. Фармацевтическая композиция для лечения офтальмологических заболеваний, содержащая средство по п. 1 в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель.

4. Фармацевтическая композиция по п. 3, где таурин и цитохром С присутствуют в массовом соотношении от 60:1 до 1:10.

5. Фармацевтическая композиция по п. 3 или 4 в форме глазных капель.

6. Фармацевтическая композиция по п. 5, где фармацевтически приемлемый носитель включает, по меньшей мере, один компонент, выбранный из буферной системы, консерванта, изотонического агента, вещества, регулирующего вязкость, антиоксиданта, комплексообразователя.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2020 года RU2733392C1

ПЕРЕНОСНОЙ ГРАММОФОН 1931
  • Харкевич А.А.
SU24662A1
ГЛАЗНЫЕ КАПЛИ НА ОСНОВЕ ЦИТОХРОМА С 2001
  • Валевко С.А.
  • Сокур Т.В.
  • Шлайфер Ф.Б.
  • Майчук Ю.Ф.
RU2199338C1
ГЛАЗНЫЕ КАПЛИ "ЦИТАРИН" РЕПАРАТИВНОГО И АНТИГЛАУКОМНОГО ДЕЙСТВИЯ 2005
  • Жилякова Елена Теодоровна
  • Андрюкова Лариса Николаевна
  • Кузнецова Екатерина Николаевна
  • Новикова Марина Юрьевна
RU2295331C2
ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКАЯ ГЕЛЕОБРАЗНАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КОНЪЮНКТИВИТОВ, БЛЕФАРИТОВ, КЕРАТИТОВ С ЭРОЗИЕЙ РОГОВИЦЫ, СВЯЗАННЫХ С ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ГЛАЗА НЕИНФЕКЦИОННОЙ ИЛИ ПОСЛЕИНФЕКЦИОННОЙ ЭТИОЛОГИИ И АЛЛЕРГИЧЕСКИМИ ПОРАЖЕНИЯМИ ГЛАЗНОЙ ПОВЕРХНОСТИ 2014
  • Марков Илья Александрович
  • Майчук Юрий Федорович
  • Майчук Дмитрий Юрьевич
  • Маркова Елена Алексеевна
  • Гапонюк Полина Петровна
  • Маркова Инна Николаевна
  • Гапонюк Петр Яковлевич
RU2582284C1
Способ получения простых эфиров 1949
  • В. Мойзель
SU95733A1
WO 9608244 A1, 21.03.1996.

RU 2 733 392 C1

Авторы

Фонарев Михаил Юрьевич

Ежова Екатерина Александровна

Закалюкина Евгения Викторовна

Даты

2020-10-01Публикация

2019-08-28Подача