ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА НА ОСНОВЕ БУТИЛАМИНОГИДРОКСИПРОПОКСИФЕНОКСИМЕТИЛ МЕТИЛОКСАДИАЗОЛА Российский патент 2016 года по МПК A61K31/4178 A61K31/185 A61K31/444 A61P27/02 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается жидкой лекарственной формы (глазных капель) на основе бутиламиногидроксипропоксифеноксиметил метилоксадиазола.

Бутиламиногидроксипропоксифеноксиметил метилоксадиазол, известный и обозначаемый далее как проксодолол, представляет собой белый или белый с кремоватым оттенком кристаллический порошок, легко растворимый в воде. Неселективно блокирует альфа- и бета-адренорецепторы. Относится к антиаритмикам класса II. Расширяет сосуды, снижает общее периферическое сопротивление сосудов, уменьшает сердечный выброс. В офтальмологии при закапывании в конъюнктивальный мешок понижает внутриглазное давление (уменьшает объем водянистой влаги). Понижение внутриглазного давления начинается через 15 мин после инстилляции и достигает максимума через 4-6 ч.

Проксодолол применяется для лечения первичной открытоугольной глаукомы уже свыше 20 лет, при этом до сих пор сохраняется необходимость его применения в случае неэффективности других бета-блокаторов.

Установлено, что препараты, снижающие секрецию внутриглазной жидкости, при длительном применении негативно влияют на эндотелий роговицы. Была установлена отрицательная корреляция плотности эндотелиоцитов с развитием глаукомного процесса, то есть с прогрессированием заболевания происходит разрежение эндотелиального слоя роговицы. В литературе есть данные об анализе состояния эндотелия в зависимости от проводимого лечения. Так, инстилляции гипотензивных препаратов привели к уменьшению его среднего уровня до 2347,50122,86 при 2407,53±26,93 кл/мм² в контроле (р=0,031), проведение ранее проникающей хирургии до 2149,47162,24 кл/мм² (p=0,007) (Марченко Л.Н., Рожко Ю.И., Далидович А.А., Ленново Ж.И. // Офтальмология в Белоруссии. 2009. №1. С. 17-23; Рожко Ю.И. // Глаукома: теории, тенденции, технологии: Сб. науч. статей. М., 2009. С. 508-513).

Кроме того, имеются данные о повышенном риске развития катаракты после продолжительного использования местных гипотензивных препаратов (Chandrasekaran S., Dimming R.G., Rochtchina Е., Mitchell P. // Ophthalmology. 2009. Vol. 113. №3. P. 417-424).Так жеследует отметить, что при инстилляции в глаз неселективных адреноблокаторов возникает спазм артериол в экспериментах in vivo (Van Buskirk E. et al. // Am. J. Ophthalmol. 1990; 109:511-517), что приводит к прогрессированию глаукоматозной атрофии зрительного нерва.

Все вышеперечисленное приводит к возникновению дискомфорта от лечения, снижает уровень комплайентности, ухудшает качество жизни больного. Учащение обращаемости за медицинскими осмотрами в связи с развитием побочных эффектов, необходимость замены препарата, потребность в дополнительном назначении увлажняющих средств приводит к повышению стоимости терапии (Baudouin С. // Act. Ophthalmol. 2008. Vol. 86. №7. P. 716-726).

Наиболее близким к изобретению является антиглаукомное средство, содержащее проксодолол и пилокарпин, взятые в соотношении 1:1 (патент РФ №2191013, кл. A61K 31/4178, опубл. 20.10.2002). Это средство также не лишено отмеченных недостатков.

Задачей изобретения является уменьшение побочных эффектов гипотензивных препаратов. Задача решается тем, что лекарственная форма на основе бутиламиногидроксипропоксифеноксиметил метилоксадиазола в виде водного раствора содержит бутиламиногидроксипропоксифеноксиметил метилоксадиазол в количестве от 0,5% до 2%, таурин от 0,5% до 4% и метилэтилпиридинол от 0,5% до 2% в пересчете на общую массу.

В соответствии с этим объектом настоящего изобретения является лекарственное средство - глазные капли, содержащие фармакологически эффективное количество бутиламиногидроксипропоксифеноксиметил метилоксадиазола, таурина и метилэтилпиридинола. Более конкретно, настоящее изобретение относится к глазным каплям содержащим:

(а) фармакологически эффективное количество бутиламиногидроксипропоксифеноксиметил метилоксадиазола,

(б) фармакологически эффективное количество таурина,

(в) фармакологически эффективное количество метилэтилпиридинола.

Кроме того, капли могут содержать фармацевтически приемлемые консерванты и стабилизаторы, пригодные для получения глазных капель, где присутствуют бутиламиногидроксипропоксифеноксиметил метилоксадиазол от 0,5% до 2%, таурин от 0,5% до 4%, метилэтилпиридинол 0,5% до 2%.

В контексте настоящего описания понятие «фармакологически эффективное количество» обозначает количество действующего вещества, которое прекращает или ослабляет развитие состояния, подлежащего лечению, или которое иным образом приводит к полному или частичному излечению состояния или его временному облегчению. Указанное количество определено с помощью стандартных экспериментов.

Капли, предлагаемые в изобретении, благодаря многокомпонентному составу, уменьшают количество инстилляции, а следовательно, удобны в применении. Кроме того, наличие таурина, который является серосодержащей аминокислотой, улучшает энергетический обмен, стимулирует репаративные процессы при заболеваниях дистрофического характера и способствует восстановлению нарушенного метаболизма тканей глаза, задерживает развитие сухого кератоконъюнктивита. Вторым положительным эффектом таурина можно считать замедление помутнения хрусталика, которое зачастую развивается у возрастных пациентов. Кроме того, сочетанное применение бета-блокаторов и таурина усиливает гипотензивный эффект за счет усиления оттока внутриглазной жидкости (эффективность сочетания тауфона с антиадренергичесними препаратами при первичной открытоугольной глаукоме / Ермакова В.Н. Российский офтальмологический журнал, 2008. - №2. - С. 12-17).

Добавление в композицию метилэтилпиридинола также предотвращает развитие сухого кертоконъюнктивита, но наиболее значимым эффектом применения метилэтилпиридинола в данном случае будут профилактика и лечение глаукоматозной атрофии зрительного нерва. Именно глаукоматозная нейрооптикопатия является причиной необратимого снижения зрения, сужения полей зрения и слепоты при глаукоме.

Добавление метилэтилпиридинола к бутиламиногидроксипропоксифеноксиметил метилоксадиазолу вызывает уменьшение числа скотом, расширение периферических границ поля зрения, небольшое снижение офтальмотонуса, нормализацию показателей гидродинамики глаз (Патент РФ №2243749, ил. A61F 9/00, опубл. 10.01.2005).

В каплях могут присутствовать следующие фармацевтически приемлемые добавки:

(1.1) растворитель, например вода для инъекций;

(1.2) стабилизаторы, например лимонная кислота, натрия цитрата пентасесквигидрат, натрия гидроксид, натрия сульфит, калия дегидофосфат, натрия гидрофосфатадодекагидрат, натрия сульфит;

(1.3) консерванты, например безэтония хлорид, нипагин, натрия бензоат;

(1.4) одно или несколько веществ, повышающих вязкость, например метилцеллюлоза водорастворимая.

Существует обширная литература, в которой описаны указанные выше, а также другие эксципиенты и методы (см., в частности, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2-е изд., под ред. Ainley Wade и Paul J. Weller, изд-во American Pharmaceutical Association, Washington, USA, и изд-во Pharmaceutical Press, London; и Lexikonder Hilfsstoffefur Pharmazie, Kosmetikandangrenzende Gebiete, 4-е изд., под ред. H.P. Fiedler, изд-во EditioCantor, Aulendorfn). Следует иметь в виду, что любой конкретный эксципиент может выполнять более одной функции, например служить в качестве стабилизатора и консерванта.

Абсолютные количества каждой добавки и относительные соотношения с другими добавками зависят также от требуемых свойств лекарства, и они могут быть выбраны с помощью стандартных экспериментов.

Композиции, предлагаемые в изобретении, следует применять в качестве гипотензивного препарата при глаукоме, как это установлено с помощью стандартных тестов.

Активность и характеристики композиций, предлагаемых в изобретении, оценивались следующим образом.

А. С помощью стандартных клинических опытов, например, путем выявления гипотензивного эффекта через 15-30 мин после инстилляции и поддержания его в течение 4-6 часов после начала лечения согласно изобретению. Наблюдалось отсутствие снижения кровотока в зрительном нерве при проведении ультразвукового дуплексного сканирования через 3 месяца применения препарата. Сохранялись толщина слоя и структуры эндотелиальных клеток роговицы при проведении конфокальной биомикроскопии через 3 месяца после применения препарата. Композиции, предлагаемые в изобретении, вводились в конъюнктивальный мешок по 1-2 капле 2 раза в день.

Б. И с помощью стандартных опытов на животных, например, путем оценки гипотензивного эффекта у кроликов с экспериментальной глаукомой. В этом тесте вызывалась адреналин-индуцируемая глаукома у кроликов по схеме Е.М. Липовецкой (Липовецкая Е.М. // Офтальмол. журн. - 1966.- №3.- С. 221-223). Эта модель является экспериментальным аналогом первичной открытоугольной глаукомы и характеризуется формированием глаукоматозного симптомокомплекса, включающего развитие трабекуло- и нейропатии в глазу. Лечение проводилось через 3 месяца после внутривенного введения адреналина. В качестве критерия эффективности оценивалась следующая функция в течение 3 месяцев: при проведении электротонографии определялись уровень снижения внутриглазной жидкости, увеличение коэффициента легкости оттока, при гистологическом исследовании проводилась оценка эпителия конъюнктивы, эндотелия роговицы, сетчатки и зрительного нерва.

Композиции, предлагаемые в изобретении, наиболее предпочтительно применяют в следующих случаях:

а) для лечения первичной открытоугольной глаукомы при разных стадиях заболевания и с разной степенью повышения внутриглазного давления;

б) для лечения вторичной глаукомы.

Соответствующая доза композиций, предлагаемых в изобретении, должна варьироваться, например, в зависимости от состояния подлежащего лечению (например, величины внутриглазного давления).

Положительные результаты получены при инстилляции, например, в конъюнктивальную полость животного 1 капли препарата, которую вводят два раза в день.

Композиции, предлагаемые в изобретении, которые содержат терапевтически эффективное количество бутиламиногидроксипропоксифеноксиметил метилоксадиазола, таурина, метилэтилпиридинола, вводят индивидуально или в сочетании с другими гипотензивными препаратами, например ингибиторами карбоангидразы или аналогами ПГF2альфа - селективными агонистами простаноидных FP-рецепторов.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, и описывает жидкую лекарственную форму на основе бутиламиногидроксипропоксифеноксиметил метилоксадиазола. Лекарственная форма на основе бутиламиногидроксипропоксифеноксиметил метилоксадиазола в виде водного раствора содержит бутиламиногидроксипропоксифеноксиметил метилоксадиазол в количестве от 0,5 до 2%, таурин от 0,5 до 4% и метилэтилпиридинол от 0,5 до 2% в пересчете на общую массу. Изобретение обеспечивает уменьшение побочных эффектов гипотензивных препаратов и может использоваться для лечения первичной открытоугольной глаукомы, а также вторичной глаукомы.

Лекарственная форма на основе бутиламиногидроксипропоксифеноксиметил метилоксадиазола в виде водного раствора для лечения первичной открытоугольной глаукомы при разных стадиях заболевания и с разной степенью повышения внутриглазного давления, а также для лечения вторичной глаукомы, содержащая бутиламиногидроксипропоксифеноксиметил метилоксадиазол в количестве от 0,5 до 2%, таурин от 0,5 до 4% и метилэтилпиридинол от 0,5 до 2% в пересчете на общую массу.