ГЛАЗНЫЕ КАПЛИ НА ОСНОВЕ ЦИТОХРОМА С Российский патент 2003 года по МПК A61K38/00 A61F9/00 A61P27/02 

Изобретение относится к области медицины и касается глазных капель, содержащих в качестве активного начала цитохром С.

Цитохром С является ферментным препаратом, получаемым из ткани сердца крупного рогатого скота или из дрожжевой биомассы, который участвует в процессе тканевого дыхания.

Применяют цитохром С для улучшения тканевого дыхания при асфиксии новорожденных, при астматических состояниях, хронической пневмонии, сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, инфекционном гепатите, старческой дегенерации сетчатки глаза, при интоксикациях и других состояниях сопровождающихся нарушением окислительных процессов в организме.

Цитохром С входит в состав глазных капель Катахром, применяемых для лечения катаракты и содержащих в 1 мл препарата 0,675 мг цитохрома С, 1 мг сукцината натрия, 2 мг аденозина, 20 мг никотинамида, 10 мг сорбита, а также стабилизаторы, буферные и антисептические вещества. Эти капли вводят в конъюнктивальный мешок 2-3 раза в день и лечение проводят длительно под наблюдением врача [М.Д. Машковский. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1988 г. , с. 66-67].

Необходимость длительного лечения в данном случае обусловливается, кроме прочих причин, ограниченностью объема вводимого лекарства (1-2 капли) и относительной непродолжительностью контакта лекарственного средства с пораженной тканью из-за вымывания лекарства слезной жидкостью.

Чтобы повысить эффективность лечения глазных болезней, при котором показано применение цитохрома С, предлагалось пролонгировать действие лекарственного препарата путем включения в состав глазных капель на основе цитохрома С высокомолекулярного полимерного соединения (полиглюкина или метйлцеллюлозы), а также повысить концентрацию активного начала.

Такие капли содержали 2,5 г цитохрома С дрожжевого (0,25%) в качестве активного начала, 9,0 г хлорида натрия для создания необходимой осмоляльности лекарственного раствора, 60,0 г полиглюкина сухого (6%) или 1,0 г метилцеллюлозы (0,1%) для пролонгирования действия активного начала, а также 0,01%-ный раствор хлоргексидина биглюконата как консерванта до 1000 мл.

Осмоляльность глазных капель составляла около 300 мОсмоль/кг, кинематическая вязкость капель с полиглюкином находилась в пределах 2,95-3,20 сст, а вязкость капель с метилцеллюлозой составляла 1,80-2,10 сст.

Эти капли содержали повышенное количество цитохрома С по сравнению с его содержанием в глазных каплях Катахром - 0,25% вместо 0,1%.

Использование глазных капель с цитохромом С пролонгированного действия позволяет сократить ежедневное число необходимых инстилляций при лечении эрозий роговицы до трех раз вместо пятиразового применения [Сокур Т.В. Разработка и исследование глазных капель антигипоксического и противовоспалительного действия. Автореф. дисс. канд. М., НИИ фармации МЗ РФ, 1999 г.].

При всех своих достоинствах глазные капли с цитохромом С пролонгированного действия имеют тот относительный недостаток, что содержат в качестве консерванта хлоргексидин биглюконат.

Как и большинство консервантов, хлоргексидин обладает аллергизирующим действием, что ограничивает возможности использования капель с цитохромом С.

Необходимость же применения консервантов в таких глазных каплях связывается с тем обстоятельством, что цитохром С является белковым продуктом и может подвергаться атаке микробных протеолитических ферментов при возможном микробном обсеменении лекарственного средства после вскрытия его упаковки.

Целью настоящего изобретения является снижение аллергенности глазных капель на основе цитохрома С.

Поставленная цель была достигнута в результате исключения из состава известных глазных капель с цитохромом С консерванта хлоргексидина биглюконата при сохранении биологической активности цитохрома С на период практического пользования пациентом этого препарата.

Технический эффект от использования предложенного изобретения состоит в снижении аллергенности глазных капель с цитохромом С при сохранении стабильности активного начала.

Существо настоящего изобретения состоит в следующем.

Предварительно заявителем было высказано предположение, что высокомолекулярные полимеры в составе известных глазных капель на основе цитохрома С пролонгированного действия повышают эффективность действия активного начала не за счет эффекта его первоначального связывания с полимером и дальнейшего постепенного высвобождения, а за счет того, что их присутствие увеличивает вязкость раствора, продлевает время его контакта с поврежденной роговицей и снижает скорость его вымывания слезной жидкостью, а также за счет повышенной концентрации в растворе цитохрома С.

Подобный эффект можно объяснить, по-видимому, тем обстоятельством, что за время пребывания в конъюнктивальном мешке капель с полимером и с повышенной концентрацией цитохрома С всасывается оптимальное количество цитохрома С, необходимое для проявления выраженного терапевтического действия, тогда как при использовании капель без полимера и с более низким содержанием активного начала утилизируемая доза цитохрома С не является достаточной.

Вероятнее всего, что в данном случае сам по себе факт снижения скорости всасывания активного начала лекарства, замедляемый присутствием в системе полимерного продукта, не имеет решающего значения: главная цель собственно пролонгирования действия лекарства состоит в поддержании его по возможности постоянной концентрации в течение как можно более длительного времени.

Вместе с тем роль полимера в составе глазных капель с цитохромом С не ограничивается лишь ролью агента, создающего требующуюся вязкость раствора.

В данном случае высокомолекулярный полимер иммобилизирует цитохром С и по этой причине снижает его чувствительность к инактивирующему действию микробных протеолитических ферментов, которое может проявляться при инфицировании лекарственного раствора после вскрытия его упаковки.

С другой стороны, инфицирующие раствор лекарства микроорганизмы также иммобилизируются полимерами и скорость их размножения существенно замедляется.

Таким образом, метилцеллюлоза в составе глазных капель на основе цитохрома С выполняет и функцию консерванта.

При этом такая консервирующая активность проявляется в большей мере при использовании в качестве высокомолекулярного полимера метилцеллюлозы.

Молекулярная масса метилцеллюлозы составляет порядка 160000, тогда как средняя относительная молекулярная масса полиглюкина, разрешенного к медицинскому применению, равна 60000 (М.Д. Машковский. Лекарственные средства. Т. 2. М.: Медицина, 1988 г., с. 100).

Заявителем было подтверждено, что полимеры с более высокой молекулярной массой обладают способностью лучше защищать иммобилизированные субстраты от ферментативной деградации.

В этой связи использование метилцеллюлозы как стабилизатора глазных капель с цитохромом С более предпочтительно, чем применение для этих целей полиглюкина.

При этом для повышения гарантий консервирующего эффекта концентрацию метилцеллюлозы было признано необходимым увеличить до 1,5 г на 1 л раствора по сравнению с концентрацией ее 1,0 г на 1 л, которая была использована в составе известных капель с консервантом хлоргексидином.

Вышеприведенные предпосылки позволили предложить глазные капли, содержащие в качестве активного начала цитохром С, в качестве регулирующего осмоляльность средства хлористый натрий и в качестве консерванта метилцеллюлозу и имеющие следующий состав:
Цитохром С, г - 2,5
Хлористый натрий, г - 9,0
Метилцеллюлоза, г - 1,5
Дистиллированная вода, мл - до 1000
В итоге биологическая стабильность глазных капель с цитохромом С и метилцеллюлозой сохраняется после вскрытиях упаковки в течение, по крайней мере, трех дней.

Однако для гарантии качества таких глазных капель рекомендуется расфасовывать глазные капли с цитохромом С в емкости, содержащие не более 10 разовых доз препарата.

Особенно эффективно было использование таких капель при лечении глазных заболеваний, связанных с повреждениями роговицы травматического, воспалительного или иного характера.

Следующий пример иллюстрирует существо изобретения и не носит ограничивающего характера.

Пример. Для приготовления предложенных глазных капель 2,5 г цитохрома С растворяют в 500 мл дистиллированной воды и стерилизуют путем фильтрования через микрофильтры из ацетата целлюлозы с размером пор 0,2 мкм в камере с ламинарным потоком стерильного воздуха.

Параллельно готовят раствор метилцеллюлозы и хлористого натрия, для чего 1,5 г метилцеллюлозы и 9,0 г хлористого натрия растворяют в 500 мл дистиллированной воды. Раствор фильтруют и стерилизуют при температуре 120^oС.

Растворы в асептических условиях сливают, перемешивают и расфасовывают по 1,5 мл.

Единичная упаковка главных капель содержит 10 разовых доз лекарственного препарата.

Рекомендовано при отсутствии особых указаний применять препарат по 1-2 капли 3-5 раз в день.

Заявителю не известны составы глазных капель, которые содержат как активные начала белковые продукты и как консервант метилцеллюлозу.

Изобретение относится к области медицины. Глазные капли содержат в качестве активного начала цитохром С, а также хлористый натрий и консервант, в качестве последнего содержат метилцеллюлозу при следующем соотношении компонентов: цитохром С 2,5 г, хлористый натрий 9,0 г, метилцеллюлоза 1,5 г, дистиллированная вода - до 1000 мл. При этом предпочтительно глазные капли расфасовывать в емкости, содержащие не более 10 разовых доз капель. Изобретение обеспечивает снижение аллергичности капель при сохранении стабильности активного начала. 1 з.п.ф-лы.

1. Глазные капли, содержащие в качестве активного начала цитохром С, а также хлористый натрий и консервант, отличающиеся тем, что в качестве консерванта они содержат метилцеллюлозу при следующем соотношении компонентов:
Цитохром С, г - 2,5
Хлористый натрий, г - 9,0
Метилцеллюлоза, г - 1,5
Дистиллированная вода, мл - До 1000
2. Глазные капли по п.1, отличающиеся тем, что расфасованы в емкости, содержащие не более 10 разовых доз капель.