ПОЛНОСТЬЮ НАТУРАЛЬНЫЕ НЕТОКСИЧНЫЕ СУБЛИНГВАЛЬНЫЕ СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Российский патент 2020 года по МПК A61K9/20 A61K9/44 A61K47/02 A61K47/12 A61K47/38 A61J3/10 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет, предусмотренный Парижской конвенцией, предварительной заявки на патент США с серийным номером 61/937021, поданной 7 февраля 2014 года, содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] В данной области техники давно существует необходимость в составлении композиций активных агентов таким образом, чтобы улучшить их соответствующие профили абсорбции и начало действия. Настоящее описание относится к улучшенным способам, обеспечивающим возможность более эффективной доставки многих известных запатентованных продуктов, а также новых разрабатываемых составов и многочисленных препаратов, которые будут созданы в перспективе.

[0003] Одной из основных задач современного рынка фармацевтических препаратов, пищевых добавок и нутрицевтиков является доставка большего числа активных ингредиентов более безопасным и эффективным способом. Для решения этой задачи были проведены исследования для применения, например, механизмов замедленного высвобождения, а также для разработки фармакокинетических соединений для лечения млекопитающих, в том числе людей, домашних животных и испытуемых субъектов. Однако автор настоящего изобретения выбрал некоторые изобретательские принципы для обеспечения и изменения конфигурации препаратов с получением улучшенных и усовершенствованных систем для облегчения доставки некоторых активных ингредиентов, в результате чего могут быть сокращены режимы дозирования и количества химических веществ, что улучшает безопасность и эффективность.

[0004] До настоящего изобретения сублингвальная доставка была ограничена, и не было рационального решения для удовлетворения острой и давней необходимости в составлении композиций агентов для лечения легочной гипертензии, эректильной дисфункции, заболеваний, связанных с уровнем холестерина и кровяным давлением.

ЗАДАЧИ И КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0005] Вкратце, новые усовершенствованные сублингвальные системы доставки улучшают профили абсорбции и начала действия многочисленных активных агентов, а также обеспечивают улучшенные характеристики биодоступности и фармакокинетики по сравнению с ожидаемыми для групп соединений и известных запатентованных препаратов, в соответствии с рыночными требованиями.

[0006] В соответствии с вариантами реализации изобретения предложено множество прессованных сухих порошковых носителей для сублингвальной доставки, эффективных для доставки активных агентов в организм млекопитающих. Они включают фармацевтические препараты, нутрицевтики, пищевые добавки и зоотовары, inter alia.

[0007] В соответствии с вариантами реализации изобретения предложен новый улучшенный способ непрерывной экструзии сублингвальных капсул, который включает, в комбинации: экструзию по меньшей мере эксцентрической оболочки желатиновой капсулы; экструзию по меньшей мере набора желатиновых колпачков; наполнение экструдатов; и закрывание их соответствующими желатиновыми колпачками; при этом указанный способ является непрерывным, диаметр капсулы определяется экструзионной головкой; длина капсул определяется последними стадиями обрезки; а эксцентрическая форма готовых капсул обеспечивает получение тонкой стенки, что способствует по меньшей мере одному из растворения или, при дополнительной обработке, другим механизмам действия.

[0008] В соответствии с вариантами реализации изобретения предложен новый улучшенный способ непрерывной экструзии сублингвальных капсул для доставки по меньшей мере одного из сосудорасширяющих средств, агентов для регулирования уровня холестерина и средств для лечения заболеваний, связанных с кровяным давлением, inter alia.

[0009] В соответствии с вариантами реализации изобретения предложен новый улучшенный способ непрерывной экструзии сублингвальных капсул, эффективных для доставки более низких доз активных ингредиентов, чем дозы, которые обычно считают эффективными.

[00010] В соответствии с вариантами реализации изобретения предложен непрерывный способ экструзии офсетной экструдированной желатиновой пластинки, включающий, в комбинации: экструзию по меньшей мере офсетной желатиновой пластинки; экструзию по меньшей мере парных наборов желатиновых колпачков; заполнение наполнителем; и окончательную обработку экструдированных желатиновых крышечек.

[00011] В соответствии с вариантами реализации изобретения предложен способ, который является непрерывным, в котором размер полосок определяется экструзионной головкой; а пластинку отрезают до требуемой длины по окончании определенных процессов; а офсетная пластинка обусловливает растворение тонкой стенки, обеспечивая улучшенную доставку активных ингредиентов в организм млекопитающих.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[00012] На фиг. 1A-1D приведены альтернативные варианты прессованных сухих порошковых сублингвальных форм таблеток в соответствии с аспектами настоящего изобретения.

[00013] На фиг. 2А-2С изображены некоторые варианты реализации изобретения, которые относятся к непрерывному выпуску сублингвальных капсул.

[00014] На фиг. 3А-3С схематически изображено оборудование для выпуска офсетной желатиновой пластинки в соответствии с настоящим описанием.

[00015] На фиг. 4А и 4В схематически изображены альтернативные способы окончательной обработки.

[00016] На фиг. 5А и 5В схематически изображены технологические стадии получения сублингвальных желатиновых пластинок вафельного типа и луночных желатиновых пластинок в соответствии с вариантами реализации настоящего изобретения.

[00017] Фиг. 6А, 6В и 6С дополнительно иллюстрируют варианты реализации в соответствии с настоящим изобретением.

[00018] Фиг. 7А и 7В дополнительно иллюстрируют варианты реализации и способы получения желатиновых пластинок вафельного типа в соответствии с настоящим изобретением.

[00019] Фиг. 8А и 8В аналогичным образом схематически иллюстрируют новые улучшенные способы и методики в соответствии с настоящим изобретением.

[00020] Фиг. 9 представляет собой таблицу, отображающую иллюстративный вариант реализации в соответствии с сущностью настоящего изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[00021] Автор настоящего изобретения сформулировал и испытал многочисленные подходы к улучшению функций абсорбции и начала действия многочисленных групп и семейств соединений. Приложение к предварительной заявке, которая представляет собой основание для испрашивания приоритета в настоящей заявке, содержит список препаратов, имеющих лицензию FDA и Калифорнийского управления здравоохранения на производство, продажу и/или изменение упаковки автором настоящего изобретения / патентообладателем. Были испытаны многие из этих химических веществ, соединений и их семейств, и исследование показало неожиданные преимущества их сублингвальной доставки. Соответственно, автор настоящего изобретения исследовал и составил композиции выбранных соединений в более низких дозах, и неожиданно получил улучшенные результаты, описанные в настоящем документе и как заявлено ниже.

[00022] Среди структур, которые наилучшим образом проявили себя в сублингвальных способах улучшения биодоступности, представлены типичные соединения и другие общеизвестные агенты, применяемые для лечения легочной гипертензии, заболеваний, связанных с кровяным давлением, холестериновых заболеваний и для расширения сосудов. Не ограничивая наблюдаемые улучшения одним механизмом действия, автор настоящего изобретения выполнил более масштабное исследование в родственных областях, варьирующихся от вышеперечисленных до других ингибиторов фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5) и лекарственных средств для лечения диабета.

[00023] В настоящий документ посредством ссылки в явном виде и в полном объеме, как если бы они были изложены здесь полностью, включены следующие патенты и публикации: US 5260440; US 6316460; US 6002021; US 4444784; US 5159104; US 6100407; EP 1171134; PCT/US 2000/00662; US 8497370; US 7279457; US 3428728; US 8201503; EP 1019039; US 2014/0011755; US 2013/0143894; US 2013/0059854; US 2010/0209359; US 2010/0113453; US 2010/0069397; US 2007/0122355; US 2006/0099300; US 2003/0073133; US 2003/0022912; US 8293295; US 7449175; US 7329416; US 7258850; US 6903127; US 6632419; US 6592850; US 6552024; US 6548490; US 6531114; US 6428769; US 6403597; US 6342251; US 6211156; US 6200591; WO 2005/039530 A1; WO 00/54777 A1; EP 2452675 A1; EP 1536769 A2; EP 960921 A2; EP 1171134 А1; DE 19834505 A1; AU 3744800 A; CN 101683325 A; CN 10157930 A; CN 100488509 C; CN 101224222 A; CN 101057850 A; US 8563534; US 8501715; US 8481570; US 8211922; US 8158611; US 7279459; US 7186704; GB 2497728 A; CN 101991854 A; US 8012503; US 7163705; CN 001600159A; US 2013/0123354; US 7138107; и US 6849649.

[00024] Описанные ранее сублингвальные композиции таблеток с контролируемым высвобождением имели ряд недостатков. Настоящее изобретение направлено на устранение этих недостатков. Изобретение, описанное в настоящем документе, особенно подходит для ряда соединений, которые, как известно, плохо работают в очень низких дозах активного ингредиента, таких как силденафил. Практическое применение настоящего изобретения с применением меньших доз соединений является желательным, поскольку увеличение биодоступности этого лекарственного средства подходит для лечения легочной гипертензии и психогенной импотенции. Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает возможность успешного применения более низких концентраций этого лекарственного средства без возникновения значительных побочных эффектов, которые являются крайне нежелательными.

[00025] Из in vitro исследований известно, что силденафил приблизительно в 4000 раз более селективен для ингибирования фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5), чем других известных фосфодиэстераз, таких как ФДЭ3, которая участвует в регуляции сократительной способности сердца. Описано, что силденафил лишь примерно в 10 раз более активен в отношении ФДЭ5, чем в отношении ФДЭ6, фермента, который находится в сетчатке, и такая более низкая селективность предположительно является причиной патологий, связанных с цветовым зрением, наблюдаемых при более высоких дозах или концентрациях в плазме.

[00026] Как правило, сублингвальные лекарственные формы растворяются в течение периода времени, составляющего по меньшей мере примерно 2 минуты, но менее примерно 7 минут. Время растворения в воде для рассматриваемых в настоящем изобретении лекарственных форм варьируется от примерно 3 минут до примерно 5 минут.

[00027] В настоящем документе аналогично описаны композиции, содержащие активный агент, такой как инсулин, и одно или более вспомогательных веществ, таких как комплексообразователь и/или солюбилизирующий агент, которые быстро растворяются в водной среде, и такие композиции также предусмотрены настоящим изобретением. В некоторых вариантах реализации изобретения композиции подходят для подкожного или сублингвального введения. Такие композиции быстро абсорбируются через поверхность слизистых оболочек (парентеральной, легочной и т.д.) и через жировую ткань при подкожном введении. Это достигается добавлением вспомогательных веществ, особенно солюбилизирующих агентов, таких как кислоты и металлы-комплексообразователи.

[00028] При использовании в настоящем документе, лекарственное средство считается «хорошо растворимым», если максимальная дозировка растворима в 250 мл или меньшем количестве водной среды в диапазоне рН 1-7,5. Объем, составляющий примерно 250 мл, взят из стандартной методики исследования биоэквивалентности (БЭ), в которой предписано введение лекарственного продукта добровольцам натощак со стаканом (примерно 8 унций) воды. Лекарственное средство считается хорошо растворимым, если растворилось 90% или более от введенной дозы, на основании определения массы или по сравнению с эталонной внутривенной дозой. Растворимость может быть измерена с помощью метода встряхивания колбы или титрования или анализа, определяющего подтвержденную стабильность.

[00029] При использовании в настоящем документе, композиция с мгновенным высвобождением лекарственного средства считается «быстрорастворимой», если не менее 85% от указанного количества лекарственного вещества растворяется в течение 30 минут, при определении в приборе I согласно Фармакопее США (USP) при 100 об./мин. (или в приборе II при 50 об./мин.) в объеме 900 мл или менее каждой из следующих сред: (1) 0,1 н. HCl или искусственный желудочный сок USP без ферментов; (2) буфер с рН 4,5; и (3) буфер с рН 6,8 или искусственный кишечный сок USP без ферментов.

[00030] Хотя предложенные композиции описаны со ссылкой на низкомолекулярные лекарственные средства типа инсулина, композиции могут быть использованы и с другими агентами, в том числе с пептидами, белками, нуклеотидными молекулами (последовательностями РНК, последовательностями ДНК), сахарами, полисахаридами и небольшими органическими молекулами. В некоторых примерах активный агент по меньшей мере слаборастворим в водной среде (т.е. 10000 частей водного растворителя на растворенное вещество), а в других примерах он хорошо растворим в водной среде. Предпочтительно, активный агент является высокоактивным, так что для обеспечения терапевтического эффекта необходимо лишь небольшое количество (например, несколько микрограмм). Подходящие пептиды включают, но не ограничиваются ими, инсулин и производные инсулина, такие как лизпро; С-пептид; глюкагоноподобный пептид 1 (GLP 1) и все его активные фрагменты; человеческий амилин и синтетические формы амилина, такие как прамлинтид; гормон паращитовидной железы (РТН) и его активные фрагменты (например, РТН1-34); кальцитонин; человеческий гормон роста (HGH); эритропоэтин (ЕРО); макрофагальный колониестимулирующий фактор (M-CSF); гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF); и интерлейкины. В предпочтительных вариантах реализации изобретения активный агент представляет собой инсулин. Подходящие низкомолекулярные вещества включают нитроглицерин, суматриптан, наркотические препараты (например, фентанил, кодеин, пропоксифен, гидрокодон и оксикодон), бензодиазепины (например, алпразолам, клобазам, клоназепам, диазепам, флунитразепам, лоразепам, нитразепам, оксазепам, темазепам и триазолам), фенотиазины (хлорпромазин, флуфеназин, мезоридазин, метотримепразин, перициазин, перфеназин, прохлорперазин, тиопроперазин, тиоридазин и трифторперазин) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI) (например, сертралин, флувоксамин, флуоксетин, циталопрам и пароксетин).

[00031] Дозы активных агентов зависят от их биодоступности и состояния, недомогания, болезни или расстройства, подлежащего лечению. Композиции необязательно содержат одно или более вспомогательных веществ.

[00032] В некоторых вариантах реализации вместе с активным агентом используют один или более солюбилизирующих агентов для облегчения быстрого растворения в водной среде. Подходящие солюбилизирующие агенты включают смачивающие вещества, такие как полисорбаты и полоксамеры, неионогенные и ионные поверхностно-активные вещества, пищевые кислоты и основания (например, бикарбонат натрия) и спирты, а также буферные соли для регуляции рН. Подходящие кислоты включают уксусную кислоту, аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту и хлористоводородную кислоту. Например, если активный агент представляет собой инсулин, то, как известно специалистам в данной области техники, предпочтительный солюбилизирующий агент представляет собой лимонную кислоту.

[00033] Разбавители, также упоминаемые в настоящем документе как наполнители, обычно необходимы для увеличения массы твердой лекарственной формы для получения удобного размера для прессования таблеток или формирования зерен и гранул. Подходящие наполнители включают, но не ограничиваются ими, дигидрат фосфата дикальция, сульфат кальция, лактозу, сахарозу, маннит, сорбит, целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, каолин, хлорид натрия, сухой крахмал, гидролизованные крахмалы, пептизированный крахмал, диоксид кремния, оксид титана, алюмосиликат магния, карбонат кальция, прессуемый сахар, сахарные сферы, сахарную (кондитерскую) пудру, декстраты, декстрин, декстрозу, безводный двухосновной фосфат кальция, глицерилпальмитостеарат, карбонат магния, оксид магния, мальтодекстрин, полиметакрилаты, хлорид калия, тальк и трехосновной фосфат кальция.

[00034] Связующие вещества используют для придания твердым лекарственным композициям когезивных свойств и таким образом обеспечения целостности таблетки, зерна или гранулы после получения лекарственных форм. Подходящие связующие материалы включают, но не ограничиваются ими, крахмал, пептизированный крахмал, желатин, сахара (включая сахарозу, глюкозу, декстрозу, лактозу и сорбит), декстрин, мальтодекстрин, зеин, полиэтиленгликоль, воски, природные и синтетические камеди, такие как гуммиарабик, гуаровая камедь, трагакант, альгинат, альгинат натрия, целлюлозы, включая гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, этилцеллюлозу, метилцеллюлозу и вигум, гидрированное растительное масло типа I, алюмосиликат магния и синтетические полимеры, такие как сополимеры акриловой кислоты и метакриловой кислоты, карбомер, сополимеры метакриловой кислоты, сополимеры метилметакрилата, сополимеры аминоалкилметакрилата, полиакриловая кислота/полиметакриловая кислота и поливинилпирролидон.

[00035] Смазывающие вещества используют для облегчения производства таблеток. Примеры подходящих смазывающих веществ включают, но не ограничиваются ими, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, глицерилбегенат, глицерилмоностеарат, глицерилпальмитостеарат, гидрированное касторовое масло, гидрированное растительное масло типа I, бензоат натрия, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия, полиэтиленгликоль, тальк, стеарат цинка и минеральное масло, а также легкое минеральное масло.

[00036] Стабилизаторы используют для ингибирования или замедления реакций разложения лекарственного средства, которые включают, например, окислительные реакции. Могут быть использованы многие стабилизаторы.

[00037] Поверхностно-активные вещества могут быть анионными, катионными, амфотерными или неионогенными поверхностно-активными агентами. Подходящие анионные поверхностно-активные вещества включают, но не ограничиваются ими, ПАВ, содержащие карбоксилатные, сульфонатные и сульфатные ионы. Примеры анионных поверхностно-активных веществ включают длинноцепочечные алкилсульфонаты и алкиларилсульфонаты натрия, калия, аммония, такие как додецилбензолсульфонат натрия; диалкилсульфосукцинаты натрия, такие как додецилбензолсульфонат натрия; диалкилсульфосукцинаты натрия, такие как бис-(2-этилтиоксил)-сульфосукцинат натрия; и алкилсульфаты, такие как лаурилсульфат натрия.

[00038] Таблетки, пластинки, пленки, пастилки, зерна, гранулы или частицы при необходимости могут также содержать небольшое количество нетоксичных вспомогательных веществ, таких как красители, маскирующие агенты, подсластители, красящие и ароматизрующие вещества, рН буферные агенты или консерванты.

[00039] Для улучшения смачиваемости материалов можно использовать смешивание или сополимеризацию, достаточную для обеспечения некоторой степени гидрофильности. Активные соединения (или их фармацевтически приемлемые соли) могут быть введены в форме фармацевтической композиции, в которой активное соединение(-ия) находится в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, вспомогательными веществами или разбавителями. Подходящие лекарственные формы включают порошки, пленки, пластинки, пастилки, капсулы и таблетки. После введения лекарственная форма быстро растворяется, высвобождая лекарственное средство или образуя мелкие частицы, содержащие лекарственное средство, необязательно содержащие одно или более вспомогательных веществ.

[00040] Некоторые варианты рассматриваемых композиций могут растворяться в течение периода времени, составляющего от 1 секунды до по меньшей мере примерно 3 минут, от 3 до 5 минут, от 5 до 8 минут или от 8 до 12 минут. Время растворения одной композиции составляет по меньшей мере 30 секунд. В соответствии с настоящим изобретением, лекарственные средства быстро абсорбируются и переносятся в плазму, в результате чего лекарственное средство начинает действовать быстро (например, примерно через 5 минут после введения с максимальным действием через 15-30 минут после введения).

[00041] На фиг. 9 приведена улучшенная композиция соединения торговой марки CITRIREX™ (выбранный препарат предназначен только для экспорта, SciLabs Pharmaceuticals, Ирвайн, штат Калифорния, 92614, FDA код маркировки лекарственного средства 54317). Автор настоящего изобретения при помощи способов, изображенных на фиг. 1-8В, смог постепенно снизить необходимую дозу, а также преодолеть проблемы, связанные с горечью/вкусом.

[00042] В качестве дополнительного примера преимуществ настоящего изобретения при его применении для лечения легочной гипертензии, могут быть эффективными чрезвычайно низкие дозы соединений типа силденафила, которые имеют более низкий профиль риска и могут обладать другими и дополнительными преимуществами при доставке при помощи натуральных носителей и систем.

[00043] Известно, что пероральные лекарственные средства особенно желательны и востребованы в качестве незаметной формы лечения половой дисфункции. Недавно пероральное применение цитратной соли силденафила было одобрено Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) для лечения эректильной дисфункции у мужчин. Силденафил описан как селективный ингибитор фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5), специфичной в отношении циклического GMP и представляющей собй основный изозим, метаболизирующий циклический GMP, образующийся в пещеристом теле. Поскольку силденафил является эффективным ингибитором ФДЭ5 в пещеристом теле, он предположительно усиливает эффект высвобождения оксида азота. Ввиду того, что силденафил в рекомендуемых в настоящее время дозах, составляющих 25-100 мг, оказывает слабый эффект при отсутствии сексуального стимулирования, силденафил предположительно восстанавливает естественную эректильную реакцию на сексуальное стимулирование, но не вызывает эрекцию в отсутствие такого стимулирования. Локализованный механизм, по которому GMP стимулирует релаксацию гладкой мускулатуры, до сих пор не изучен.

[00044] В исследованиях зависимости реакции от дозы повышение доз силденафила (с 25 до 100 мг) заметно увеличивает эректогенную эффективность силденафила. Однако пероральное введение силденафила также сопровождается зависящими от дозы нежелательными побочными эффектами, включая более серьезные побочные эффекты, такие как обморок (потеря сознания), приапизм (эрекция, длящаяся 4 часа или более) и повышенный сердечный риск (коитальный коронотромбоз). Отмечено, что в некоторых случаях это может быть обусловлено физиологической предрасположенностью, неблагоприятным взаимодействием лекарственных средств или потенцированием действия лекарственных средств, или передозировкой лекарственного средства. В частности, в результате сочетания цитрата силденафила и органических нитратов может возникнуть гипотонический криз, вызывая в некоторых случаях смерть, поэтому противопоказано его введение пациентам, принимающим в настоящее время органические нитраты (такие как нитроглицерин) в любой форме. Поэтому существует необходимость и потребность в пероральных формах введения, которые улучшают биодоступность силденафила в более низких дозах при минимизации побочных эффектов.

[00045] В литературных источниках, опубликованных с начала века, хорошо описаны сублингвальные таблетки первых поколений. Главным мотивом сублингвального способа введения лекарственных средств является обеспечение быстрого начала действия активных лекарственных средств. Другая причина заключается в предотвращении пресистемного метаболизма в печени.

[00046] Термин «контролируемое высвобождение» в отношении сублингвальных таблеток ограничен максимальным интервалом, составляющим примерно 60 минут. Традиционные сублингвальные таблетки обычно разработаны в качестве водорастворимых таблеток, изготовленных из водорастворимых Сахаров, таких как сорбит, лактоза, маннит и т.д. Литературных данных о сублингвальных таблетках с контролируемым высвобождением очень мало. В патенте США №3428728, зарегистрированном на имя Lowey (1969), описана сублингвальная таблетка с контролируемым высвобождением, полученная спеканием гуммиарабика и сорбита (при нагревании) до частичной сухости с последующим добавлением лимонной кислоты, красителя и ароматизатора и с последующим охлаждением. Затем в текучую пасту, которую можно было отливать в таблетки, добавляли активные ингредиенты, такие как нитроглицерин, кофеин, гвайяколат, амилаза или изопротеренол. Однако открытие Lowey не может быть использовано для получения таблеток прессованием. Время высвобождения фармацевтического препарата является решающим для эффективности лекарственного средства. Сублингвальная таблетка согласно настоящему изобретению может быть получена методами прессования, и она обеспечивает контролируемое высвобождение лекарственного средства, в отличие от известного уровня техники.

[00047] Поэтому с учетом системы доставки согласно настоящему изобретению представляют собой интерес аналоги силденафила, в том числе силденафил, гомосилденафил, гидроксигомосилденафил, дезметилсилденафил, ацетилденафил, варденафил и уденафил. Силденафил может представлять собой указанные семь соединений и может взаимодействовать с производными статина, производными γ-полиглутаминовой кислоты, витаминами или КМЦ натрия с образованием моночетвертичных аминных комплексных солей аналогов силденафила и аминных комплексных солей аналогов уденафила. Таким образом, аналоги силденафила могут представлять собой силденафил, гомосилденафил, гидроксигомосилденафил, дезметилсилденафил, ацетиденафил, варденафил и уденафил. Наличие пиперазинового или аминного фрагмента и статинов, производных γ-полиглутаминовой кислоты, витаминов или КМЦ натрия может обеспечивать явные или возможные комбинации, эффективные для сублингвальной доставки в соответствии с настоящим описанием.

[00048] Следовательно, лактонное кольцо, сложный эфир и защищенные производные статинов могут образовывать вышеперечисленные моночетвертичные аминные комплексные соли аналогов силденафила или аминные комплексные соли аналогов уденафила, которые могут быть получены в соответствии с настоящим изобретением.

[00049] Точно так же производные статина и производные γ-полиглутаминовой кислоты, витамины или КМЦ натрия по отдельности взаимодействуют с пиперазиновой группой аналогов силденафила или с пирролидиниловой группой аналогов силденафила с образованием моночетвертичных комплексных солей аналогов силденафила или аминных комплексных солей аналогов силденафила. Предпочтительные производные статинов выбраны из аторвастатина, ловастатина, питавастатина, розувастатина и симвастатина, производные γ-полиглутаминовой кислоты выбраны из альгината натрия, γ-полиглутаминовой кислоты, полиглутамата натрия, и GLT означает сополимер лизина, глутамата и тирозина, и полиглутамата кальция/альгината натрия, витамины выбраны из ретиноевой кислоты, аскорбиновой кислоты, фолиевой кислоты, гамма-линоленовой кислоты, никотиновой кислоты и пантотеновой кислоты. Таким образом получают силденафил-γ-полиглутаминовую кислоту, силденафил-симвастатиновую кислоту, силденафил-прамастатиновую кислоту, силденафил-ловастатиновую кислоту, силденафил-питавастатин, силденафил-розувастатин, силденафил-L-аргинин, силденафил-КМЦ, силденафил-мевастатиновую кислоту, силденафил-розувастатиновую кислоту, силденафил-ловастатиновую кислоту, уденафил-КМЦ, уденафил-никотиновую кислоту и уденафил-L-ретиноевую кислоту.

[00050] Термины «вспомогательные вещества» или «фармацевтически приемлемые носители или вспомогательные вещества», а также «биодоступные носители или вспомогательные вещества», упомянутые выше, включают любые подходящие соединения, которые, как известно, применяют для получения лекарственных форм, такие как растворитель, диспергирующий агент, покрытие, антибактериальный или противогрибковый агент и консервант или абсорбент замедленного действия. Как правило, такой тип носителя или вспомогательного вещества сам по себе не обладает терапевтической активностью. Каждая композиция, полученная смешиванием производных, описанных в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ не вызывает нежелательного эффекта, аллергии или иных ненадлежащих эффектов при введении животному или человеку. Соответственно, производные, описанные в настоящем документе, в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями или вспомогательными веществами могут быть приспособлены для клинического применения и для людей. Терапевтический эффект может быть достигнут при применении лекарственной формы согласно настоящему изобретению сублингвальным введением. Пациентам с различными заболеваниями вводят примерно от 0,1 мг до 10 мг в сутки активного ингредиента.

[00051] Широкий ассортимент имеющихся в настоящее время в продаже статинов включает аторвастатин, церивастатин, флувастатин, ловастатин, мевастатин, правастатин, розувастатин и симвастатин. Химические названия различных статинов, которые можно использовать в рамках настоящего изобретения, включают: ловастатин (описан в патенте США №4231938) и симвастатин (описан в патенте США №4444784). Правастатин (описан в патенте США №4346227) вводят в виде натриевой соли. Флувастатин (описан в патенте США №4739073) и церивастатин (описан в патентах США №5006530 и 5177080) также вводят в виде натриевых солей, и они представляют собой полностью синтетические соединения, которые структурно отличаются от типа лекарственного средства, к которому относятся грибковые производные, в том числе гексагидронафталиновое кольцо.

[00052] Структура промышленно выпускаемой кальциевой соли статина содержит две молекулы статина и одну молекулу кальция. Так называемая полукальциевая соль относится к комбинации одной молекулы статина и одной молекулы кальция. Розувастатин, его кальциевая соль и его лактонная форма описаны в патенте США №5260440, в котором описано получение сложного метилового эфира розувастатина при кипячении с обратным холодильником с последующим восстановлением при помощи NaBH4. Затем этот сложный эфир гидролизовали гидроксидом натрия в растворе этанола при комнатной температуре, затем удаляли этанол и добавляли эфир с получением натриевой соли розувастатина. Кроме того, композиция розувастатина, описанная в патенте США №6316460, содержит поливалентную фосфатную соль розувастатина. В соответствии со способом настоящего изобретения, в результате растворения натриевой соли розувастатина в воде в атмосфере азота и добавления к силденафилу, с последующим осаждением и кристаллизацией получают моночетвертичную пиперазиевую комплексную соль силденафила-розувастатиновой кислоты согласно вариантам реализации настоящего изобретения.

[00053] Статины могут быть получены через промежуточное соединение, в котором один или оба гидроксила в группе дигидроксипентановой кислоты (форма открытого кольца) или гидроксил лактонной группы (форма закрытого кольца) защищают гидролизуемой защитной группой, а карбоксильную группу защищают посредством образования сложноэфирного производного. В патенте США №5260440 описано получение розувастатина. В патентах США №6002021 и 4444784 описан способ получения симвастатина, в котором используют циклическую защитную группу, такую как диоксан, циклический сульфат, циклический фосфат и борилиден для временного замещения алкила или арила. Кроме того, в публикации WO 95/13283 в качестве защитной группы описана борная кислота, в патенте США №5159104 описана этерификация уксусным ангидридом, а в патенте США №6100407 описаны также некоторые защитные группы.

[00054] Как уже было описано, агенты, которые можно комбинировать, включают статины, выбранные из группы, состоящей из аторвастатина, ловастатина, питавастатина, розувастатина и симвастатина, и статиновые структуры указанных лекарственных средств, гидролизуются под действием гидроксида металла, такого как гидроксид натрия, калия, кальция и аммония, и кислот, подходящих для гидролиза сложноэфирной группы статина.

[00055] Образование кислотного комплекса силденафила со статином из HCl соли силденафила легко выполняют взаимодействием силденафила HCl с эквимолярным количеством гидроксида натрия в присутствии гидролизуемых статинов или сложных эфиров и производных статинов. Иона натрия обеспечивает эквимолярную нейтрализацию, которая может происходить с HCl частью силденафила HCl, после чего образующийся NaCl растворяется в растворе гидратированного спирта. Статин находится в ионном состоянии, свободном состоянии или в смеси с другими непрореагировавшими сложноэфирными производными статина в смешанном растворе воды и С1-С4 низшего спирта (т.е. этанола и изопропанола). Согласно количеству каждого производного статина, гидролизованного достаточным количеством гидроксида натрия, термин «достаточное количество пиперазиевой группы или пирролидиниловой группы» представляет собой примерно эквимолярное количество.

[00056] Ссылаясь на фиг. 1А, 1В, 1С и 1D, на рассмотрение предложена морфология прессованной порошковой сублингвальной формы. Круглые двояковыпуклые и круглые вогнутые таблетки представляют собой преимущественные формы, которые, соответственно, обусловливают перемещение под языком, более объемная форма (двояковыпуклая) замедляет растворение, а менее объемная форма (вогнутая) обеспечивает возможность наполнения слюной для ускорения растворения наряду с небольшим присасыванием для уменьшения перемещения.

[00057] Более конкретно, ссылаясь на фиг. 1С и 1D, более эллиптическая пероральная вогнутая таблетка обеспечивает тарельчатую структуру, которая наполняется слюной, ускоряя растворение. Продолговатая форма точно так же уменьшает перемещение. Размер изогнутой овальной вогнутой таблетки подбирают так, чтобы ее объем был таким же, как объем порошка в виде круглой двояковыпуклой таблетки, но она (фиг. 1D) имеет дополнительное морфологическое преимущество в том отношении, что потребитель неосознанно уменьшает ее перемещение из-за ее продолговатой формы, при этом она имеет такие же преимущества в части наполнения слюной, как описаны выше.

[00058] Ссылаясь на фиг. 2А, 2В и 2С, предложены эксцентрические экструдированные капсулы, полученные согласно непрерывному способу, изображенному на фигурах, а именно:

[00059] Аналогично, на фиг. 3А, 3В и 3С приведен способ получения офсетных экструдированных желатиновых пластинок, как описано выше и заявлено ниже.

[00060] На фиг. 4А и 4 В представлены другие, альтернативные способы окончательной обработки для упаковки, в которых сухие порошкообразные ингредиенты смешивают вместе с желатином и экструдируют совместно.

[00061] Аналогично, на фиг. 5А, 5В и 6А-6С изображены способы получения сублингвальных желатиновых пластинок вафельного типа, наполненных активным ингредиентом.

[00062] Аналогично, на фиг. 7-8, а также в их подразделах изображены способы получения сублингвальных систем согласно настоящему изобретению, известные специалистам в данной области техники.

[00063] В соответствии с предложенным способом были составлены композиции многочисленных соединений для тех, кто в них нуждается, и на основании способов, усовершенствованных в настоящем изобретении, могут быть получены композиции других соединений.

[00064] Хотя способ и оборудование описаны в контексте того, что в настоящее время считается наиболее практичными и предпочтительными вариантами реализации, следует понимать, что настоящее описание не ограничивается описанными вариантами реализации. Предполагается, что различные модификации и аналогичные конфигурации входят в общую идею и объем формулы изобретения, рамки которой должны соответствовать самой широкой интерпретации, охватывая все такие модификации и аналогичные структуры. Настоящее изобретение включает также любые и все варианты реализации следующей формулы изобретения.

[00065] Следует также понимать, что можно сделать многочисленные изменения без отклонения от сути изобретения. Такие изменения также полностью включены в настоящее описание. Они входят в границы объема настоящего изобретения. Следует понимать, что настоящее описание предназначено для получения патента, охватывающего многочисленные аспекты настоящего изобретения, независимо и в качестве комплексной системы, как в способе, так и в режиме работы оборудования.

[00066] Кроме того, каждый из различных элементов настоящего изобретения и формулы изобретения также может быть достигнут различными способами. Настоящее описание следует понимать как охватывающее каждый такой вариант, независимо от того, является ли он разновидностью варианта реализации любого оборудования, способа или процесса или даже лишь разновидностью любого из их элементов.

[00067] В частности, следует понимать, что настоящее описание относится к элементам настоящего изобретения, а слова для каждого элемента могут быть выражены эквивалентными терминами оборудования или терминами способа - даже в том случае, если одинаковой является их функция или результат.

[00068] Такие эквивалентные, более широкие или даже более общие термины следует понимать как входящие в рамки описания каждого элемента или действия. Такие термины могут быть при необходимости заменены для явного выражения неявного широкого объема, к которому относится настоящее изобретение.

[00069] Следует понимать, что все действия могут быть выражены как способы для выполнения этого действия или как элементы, вызывающие такое действие.

[00070] Аналогично, каждый описанный физический элемент следует понимать как охватывающий описание действия, которое облегчает указанный физический элемент.

[00071] Все патенты, публикации или другие ссылки, упомянутые в настоящей заявке на патент, включены в настоящий документ посредством ссылки. Кроме того, в отношении каждого использованного термина следует понимать, что если его применение в настоящей заявке не является несовместимым с такой интерпретацией, общепринятые словарные определения следует понимать как включенные для каждого термина и всех определений, альтернативных терминов и синонимов, таких как те, которые содержатся по меньшей мере в одном стандартном техническом словаре, известном специалистам в данной области техники, и книге Random House Webster Unabridged Dictionary, последнее издание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

[00072] Наконец, все ссылки, перечисленные в заявлении о раскрытии информации и в других информационных заявлениях, поданных вместе с настоящей заявкой, приложены к настоящему документу и включены в настоящий документ посредством ссылки; однако для каждого из вышеперечисленного степень такой информации или заявлений, включенных посредством ссылки, не следует считать соответствующей патентованию настоящего/настоящих изобретения(-ий), такие заявления однозначно не следует считать сделанными заявителем.

[00073] В этом отношении следует понимать, что для практических целей и во избежание возможного добавления сотен пунктов формулы изобретения, заявитель представил только пункты с первоначальной зависимостью.

[00074] Следует понимать, что подтверждение существует до той степени, которая требуется новыми законами правоотношений, включая, но не ограничиваясь ими, патентный закон США 35 USC 132 или другие такие законы, для обеспечения возможности добавления любого из многочисленных зависимых пунктов или иных элементов, представленных одним из независимых пунктов или концепций, как зависимых пунктов или элементов, входящих в любой другой независимый пункт или концепцию.

[00075] В тех случаях, когда сделаны незначительные изменения, в тех случаях, когда заявитель не составил какой-либо пункт формулы изобретения, чтобы буквально охватить какой-либо конкретный вариант реализации, и в тех случаях, которые применимы иным образом, следует понимать, что заявитель не делает никакого предполагаемого или фактического отказа от такого объема, поскольку заявитель просто не мог предвидеть всех возможных обстоятельств; специалистам в данной области техники не следует ожидать наличия записанного пункта, который был бы буквально охвачен такими альтернативными вариантами реализации.

[00076] Кроме того, применение переходного выражения «включает» означает сохранение «открытых» пунктов в соответствии с традиционной интерпретацией формулы изобретения. Следовательно, если из контекста не следует иное, то следует понимать, что термин «включает» или его варианты, такие как «включают» или «включающий», предназначены для включения указанного элемента или стадии, или группы элементов или стадий, но не для исключения любого другого элемента или стадии, или группы элементов или стадий.

[00077] Такие термины следует интерпретировать в их наиболее широких формах, чтобы заявитель имел юридическое право на самый широкий объем.

Группа изобретений относится к области фармацевтики. Первое изобретение представляет собой способ получения быстрорастворимой сублингвальной таблетки, включающий составление однородной смеси, содержащей ароматизирующее вещество, бикарбонат натрия, лимонную кислоту и фармацевтически активный компонент, и прессование смеси c формированием сублингвальных таблеток, где таблетки имеют вогнутость, посредством которой обеспечивается возможность наполнения слюной для ускорения растворения, и таблетки имеют быстрое начало действия: не позднее чем через 3 минуты после сублингвального введения. Второе изобретение группы представляет собой сублингвальную таблетку, полученную указанным способом. Сублингвальные системы доставки улучшают профили абсорбции и начала действия активных веществ, а также обеспечивают улучшенные по сравнению с ожидаемыми характеристики биодоступности и фармакокинетики. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 9 ил.

1. Способ получения быстрорастворимой сублингвальной таблетки, включающий:

составление однородной смеси, содержащей ароматизирующее вещество, бикарбонат натрия, лимонную кислоту и фармацевтически активный компонент; и

прессование смеси c формированием сублингвальных таблеток;

где:

сублингвальные таблетки представляют собой однородный прессованный порошок, образованный из однородной смеси ингредиентов с получением таблетки для сублингвального введения; и

таблетки имеют вогнутость, посредством которой:

обеспечивается возможность наполнения слюной для ускорения растворения; и

таблетки имеют быстрое начало действия: не позднее чем через 3 минуты после сублингвального введения.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что сублингвальные таблетки дополнительно содержат стеарат магния и микрокристаллическую целлюлозу.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что фармацевтически активный компонент содержит цитрат силденафила.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что сублингвальные таблетки дополнительно содержат кроскармеллозу.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что сублингвальные таблетки дополнительно содержат микрокристаллическую целлюлозу.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что сублингвальные таблетки дополнительно содержат сукралозу.

7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что фармацевтически активный компонент представляет собой статин.

8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что сублингвальные таблетки дополнительно содержат растительное масло.

9. Сублингвальная таблетка, полученная способом по п. 1, где:

таблетка растворяется менее чем через 2 минуты после сублингвального введения; и

таблетка содержит однородную смесь:

ароматизирующее вещество;

бикарбонат натрия;

лимонную кислоту;

диоксид кремния;

микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ);

стеарат магния;

кроскармеллозу и

фармацевтически активный компонент;

необязательно один или более маскирующих агентов, сукралозу и сахар;

таблетка представляет собой однородный прессованный порошок, образованный из однородной смеси ингредиентов, составленной для сублингвального введения для растворения менее чем через 2 минуты после сублингвального введения;

таблетка имеет быстрое начало действия: не позднее чем через 3 минуты после сублингвального введения; и

таблетка имеет вогнутость, которая обеспечивает возможность наполнения слюной для ускорения растворения.

10. Сублингвальная таблетка по п. 9, отличающаяся тем, что сублингвальная таблетка составлена с возможностью растворения в течение 30 секунд.

11. Сублингвальная таблетка по п. 9, отличающаяся тем, что фармацевтически активный компонент содержит силденафил цитрат.

12. Сублингвальная таблетка по п. 9, дополнительно содержащая сукралозу.

13. Сублингвальная таблетка по п. 9, отличающаяся тем, что фармацевтически активный компонент представляет собой статин.

14. Сублингвальная таблетка по п. 9, дополнительно содержащая растительное масло.