ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ИЛИ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ОТ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ Российский патент 2020 года по МПК A61K31/427 A61P3/10 A61P13/12 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к терапевтическому лекарственному средству или профилактическому лекарственному средству от диабетической нефропатии.

Предпосылки создания изобретения

Диабетическая нефропатия является одним из трех основных осложнений диабета, и число пациентов продолжает возрастать во всем мире. В Японии в последнее время заболеваемость также постоянно возрастает и становится основной причиной, ведущей к новым случаям искусственного диализа. Прогноз для пациентов, нуждающихся в диализе, плохой, и, следовательно, желательны методы лечения для подавления развития диабетической нефропатии или улучшения динамики диабетической нефропатии. Лечение диабетической нефропатии сфокусировано на управлении уровнем сахара в крови, диетических ограничениях и управлении кровяным давлением, в то время как единственными применяемыми терапевтическими средствами, обладающими эффективностью именно в отношении диабетической нефропатии, является определенная подгруппа ингибиторов ренин-ангиотензинной системы.

Клинические признаки диабетической нефропатии включают изменения в скорости клубочковой фильтрации (СКФ), обычно обнаруживаемые при хронической болезни почек, а также альбуминурия и протеинурия, и в Японии уровень альбумина или белка в моче, и также СКФ, также используют и для классификации диабетической нефропатии.

Ксантиноксидаза является ферментом, который в ходе метаболизма нуклеиновых кислот катализирует конверсию гипоксантина в ксантин и далее в мочевую кислоту. Ингибиторы ксантиноксидазы используют в клиниках в качестве терапевтических средств при подагре и гиперурикемии. Некоторые ингибиторы ксантиноксидазы, такие как топираксостат, аллопуринол и фебуксостат, считаются эффективными при диабетической нефропатии (PTL 1, NPL 1, 2 и 3). Кроме этих соединений, производные азолбензола также известны, как ингибиторы ксантиноксидазы (PTL 2). Гиперурикемию определяют, как уровень мочевой кислоты в сыворотке, превышающий 7,0 мг/дл, а для устойчивой положительной динамики считается, что в благоприятных случаях он должен снизиться до 6 мг/дц и иногда до 5 мг/дл (NPL 4 и 5).

Одной известной причиной диабетической нефропатии является продолжительное пролонгированное состояние высокого уровня глюкозы в крови при диабете и, в итоге, развитие системного артериосклероза, который ведет к поражению мелких кровеносных сосудов в клубочках почки, где находится много капилляров, и поражению и засорению структуры капиллярной сети, что препятствует фильтрации продуктов жизнедеятельности. Сообщалось, что мочевая кислота, образовавшаяся посредством ксантиноксидазы (ХО), ведет к нарушению функции почек, вызывая тубулярное повреждение в почках, и что ингибиторы ХО обладают способностью уменьшать интенсивность диабетической нефропатии преимущественно за счет ослабления действия мочевой кислоты и смягчения такого тубулярного повреждения почек (NPL 6 и 7). С другой стороны, известно, что альбуминурия и протеинурия, которые характерны для диабетической нефропатии, вызываются повреждением клубочков в почках.

Список цитированной литературы

Патентная литература

PTL 1 - WO2012/060308

PTL 2 - WO2014/119681

Непатентная литература

NPL 1 - Iranian Journal of Kidney Disease, 2010, 4(2), pp. 128-132

NPL 2 - Nephron Experimental Nephrology, 2012, 121, pp. 109-121

NPL 3 - American Journal of Nephrology, 2014, 40, pp. 56-63

NPL 4 - Arthritis Care & Research., Vol.64, No.10, October 2012, pp. 1431-1446

NPL 5 - Ann Rheum Dis., 2016, 0: 1-14

NPL 6 - American Journal of Physiology Renal Physiology, 2009, 297: pp. 481-488

NPL 7 - Nephron Experimental Physiology, 2012, 121: pp. 109-121

Краткое раскрытие

Техническая задача

Задачей, решаемой в настоящем изобретении, является получение терапевтического лекарственного средства или профилактического лекарственного средства от диабетической нефропатии.

Решение технической задачи

В результате тщательного исследования авторы настоящего изобретения сделали настоящее изобретение, обнаружив, что соединения, представленные следующей формулой (I)

Химическая формула 1

а именно производные азолбензола, имеющие структуру бензола с тремя заместителями, имеющие 2-триазольный цикл в положении 1 и имеющие 1,3-азотсодержащий азольный цикл в положении 3, могут быть использованы для лечения или предупреждения диабетической нефропатии.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к описанному далее.

[1] Терапевтическое лекарственное средство или профилактическое лекарственное средство от диабетической нефропатии, содержащее соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

Химическая формула 2

где R¹ представляет собой OR, группу NRR', необязательно образующую цикл, или SR, где каждый из R и R' независимо представляет собой атом водорода, алкильную группу с 1-8 атомами углерода, необязательно замещенную одной или несколькими алкоксигруппами с 1-8 атомами углерода, атомами галогена или гидроксильными группами, арильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими алкильными группами с 1-8 атомами углерода, алкоксигруппами с 1-8 атомами углерода или атомами галогена, или гетероарильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими алкильными группами с 1-8 атомами углерода, алкоксигруппами с 1-8 атомами углерода или атомами галогена.

R² представляет собой атом водорода или алкильную группу с 1-8 атомами углерода.

каждый из Х¹, Х² и Х³ независимо представляет собой CR³ или атом азота, или Х¹ представляет собой CR³ или атом азота, а Х² и Х³ вместе образуют бензольный цикл. R³ представляет собой атом водорода или алкильную группу с 1-8 атомами углерода.

[2] Терапевтическое лекарственное средство или профилактическое лекарственное средство согласно [1], в котором R¹ представляет собой OR.

[3] Терапевтическое лекарственное средство или профилактическое лекарственное средство согласно [1], в котором R¹ представляет собой SR.

[4] Терапевтическое лекарственное средство или профилактическое лекарственное средство согласно [1], в котором R¹ представляет собой группу NRR', необязательно образующую цикл.

[5] Терапевтическое лекарственное средство или профилактическое лекарственное средство согласно любому из [1]-[4], в котором каждый из R и R' независимо представляет собой алкильную группу с 1-8 атомами углерода, необязательно замещенную одной или несколькими алкоксигруппами с 1-8 атомами углерода, атомами галогена или гидроксильными группами, или арильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими алкильными группами с 1-8 атомами углерода, алкоксигруппами с 1-8 атомами углерода или атомами галогена.

[6] Терапевтическое лекарственное средство или профилактическое лекарственное средство согласно [5], в котором каждый из R и R' независимо представляет собой алкильную группу с 1-8 атомами углерода, необязательно замещенную одной или несколькими алкоксигруппами с 1-8 атомами углерода, атомами галогена или гидроксильными группами.

[7] Терапевтическое лекарственное средство или профилактическое лекарственное средство согласно [6], в котором R¹ представляет собой OR или SR, и R представляет собой изопропильную, изобутильную или неопентильную группу.

[8] Терапевтическое лекарственное средство или профилактическое лекарственное средство согласно любому из [1]-[7], в котором R² представляет собой атом водорода или алкильную группу с 1-3 атомами углерода.

[9] Терапевтическое лекарственное средство или профилактическое лекарственное средство согласно [8], в котором R² представляет собой метильную группу.

[10] Терапевтическое лекарственное средство или профилактическое лекарственное средство согласно любому из [1]-[9], в котором каждый из Х¹, Х² и Х³ независимо представляет собой CR³ или атом азота.

[11] Терапевтическое лекарственное средство или профилактическое лекарственное средство согласно [10], в котором Х¹ представляет собой атом азота, Х² представляет собой CR³ или атом азота, и Х³ представляет собой CR³.

[12] Терапевтическое лекарственное средство или профилактическое лекарственное средство согласно любому из [1]-[11], в котором R³ представляет собой водород.

[13] Терапевтическое лекарственное средство или профилактическое лекарственное средство согласно [1], в котором соединение, представленное формулой (I), выбрано из группы, включающей приведенные ниже соединения или их фармацевтически приемлемые соли:

Химическая формула 3

[14] Терапевтическое лекарственное средство или профилактическое лекарственное средство согласно любому из [1]-[13], в котором диабетическая нефропатия является диабетической нефропатией при диабете типа II.

Преимущества изобретения

Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, используемые в настоящем изобретении, могут быть использованы в качестве терапевтического лекарственного средства или профилактического лекарственного средства от диабетической нефропатии.

Описание вариантов осуществления

Далее будут разъяснены технические термины, используемые сами по себе или в комбинациях во всем описании настоящего изобретения. Если не указано иное, пояснения, приведенные для заместителей, применимы для всех положений. Когда в связи с рассматриваемым элементом используются переменные, приведенные определения применимы к каждому элементу независимо. Любые комбинации заместителей и переменных возможны до тех пор, пока эти комбинации приводят к химически устойчивым соединениям.

Согласно изобретению «атомы галогена» обозначают фтор, хлор, бром или иод.

Кроме того, для целей изобретения «алкильная группа» обозначает одновалентную насыщенную линейную, циклическую или разветвленную алифатическую углеводородную группу, и примеры «алкильных групп с 1-8 атомами углерода» включают метильную, этильную, н-пропильную, н-бутильную, н-пентильную, н-гексильную, изопропильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, изопентильную, 2-метилбутильную, неопентильную, 1-этилпропильную, 4-метилпентильную, 3-метилпентильную, 2-метилпентильную, 1-метилпентильную, 3,3-диметилбутильную, 2,2-диметилбутильную, 1,1-диметилбутильную, 1,2-диметилбутильную, 1,3-диметилбутильную, 2,3-диметилбутильную, 1-этилбутильную, 2-эталбутильную, трет-пентильную, изогексильную, циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, циклогептильную, циклопропилметильную, циклобутилметильную, циклопентилметильную, циклогексилметильную и циклопентиметильную группы. Термин «алкильная группа с 1-3 атомами углерода» включает метильную, этильную, н-пропильную и изопропильную группы.

Согласно изобретению «алкоксигруппа» обозначает одновалентную насыщенную линейную, циклическую или разветвленную алифатическую углеводородную оксигруппу. Примеры «алкоксигрупп с 1-8 атомами углерода» включают группы метокси, этокси, н-пропокси, н-бутокси, н-пентилокси, н-гексилокси, изопропокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, изопентилокси, 2-метилбутокси, неопентилокси, циклопропокси, циклобутокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси, циклопропилметокси, циклобутилметокси, циклопентилметокси и циклогексилметокси.

Согласно изобретению «арильная группа» обозначает моноциклическую или бициклическую ароматическую углеводородную группу с 6-10 атомами углерода. Арильные группы включают фенильную, нафтильную, инденильную, тетрагидронафтильную, инданильную и азуленильную группы.

Согласно изобретению «гетероарильная группа» обозначает моноциклическую или бициклическую ароматическую гетероциклическую группу с 1-5 гетероатомами, выбранными из атомов кислорода, атомов серы и атомов азота. Гетероарильные группы включают пиридильную, пиразильную, пиримидильную, фурильную, тиенильную, изооксазолильную, изотиазолильную, бензофуранильную, бензотиенильную, бензотиазолильную, бензоимидазолильную, бензооксазолильную, пиранильную, имидазолильную, оксазолильную, тиазолильную, триазинильную, триазолильную и бензоизооксазолильную группы.

Согласно изобретению «необязательно замещенная алкильная группа с 1-8 атомами углерода» представляет собой алкильную группу с 1-8 атомами углерода, которая необязательно имеет один или несколько заместителей в положениях, подходящих для замещения. Заместители для алкильной группы с 1-8 атомами углерода включают алкоксигруппы с 1-8 атомами углерода, атомы галогена и гидроксильные группы. Когда присутствуют несколько заместителей, эти заместители могут быть одинаковыми или различными.

Согласно изобретению «необязательно замещенная арильная группа» представляет собой арильную группу, которая необязательно имеет один или несколько заместителей положениях, подходящих для замещения. Заместители для арильной группы включают алкильные группы с 1-8 атомами углерода, алкоксигруппы с 1-8 атомами углерода и атомы галогена. Когда присутствуют несколько заместителей, эти заместители могут быть одинаковыми или различными.

Согласно изобретению «необязательно замещенная гетероарильная группа» представляет собой гетероарильную группу, которая необязательно имеет один или несколько заместителей в положениях, подходящих для замещения. Заместители для гетероарильной группы включают алкильные группы с 1-8 атомами углерода, алкоксигруппы с 1-8 атомами углерода и атомы галогена. Когда присутствуют несколько заместителей, эти заместители могут быть одинаковыми или различными.

В формуле (I) R¹ представляет собой OR, группу NRR', необязательно образующую цикл, или SR. Каждый из R и R’ независимо представляет собой атом водорода, алкильную группу с 1-8 атомами углерода, необязательно замещенную одной или несколькими алкоксигруппами с 1-8 атомами углерода, атомами галогена или гидроксильными группами, арильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими алкильными группами с 1-8 атомами углерода, алкоксигруппами с 1-8 атомами углерода или атомами галогена, или гетероарильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими алкильными группами с 1-8 атомами углерода, алкоксигруппами с 1-8 атомами углерода или атомами галогена. R¹ предпочтительно представляет собой OR. Когда R¹ представляет собой OR или SR, R предпочтительно представляет собой алкильную группу с 1-8 атомами углерода, необязательно замещенную одной или несколькими алкоксигруппами с 1-8 атомами углерода, атомами галогена или гидроксильными группами, или арильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими алкильными группами с 1-8 атомами углерода, алкоксигруппами с 1-8 атомами углерода или атомами галогена. Более предпочтительно он представляет собой алкильную группу с 1-8 атомами углерода, необязательно замещенную одной или несколькими алкоксигруппами с 1-8 атомами углерода или гидроксильными группами. Наиболее предпочтительно он представляет собой изопропильную, изобутильную или неопентильную группу. Когда R¹ представляет собой группу NRR', необязательно образующую цикл, «группа NRR', образующая цикл» означает, что R и R', вместе со связывающими их атомами азота, образуют азотсодержащий насыщенный цикл. Когда R¹ представляет собой группу NRR', необязательно образующую цикл, каждый из R и R' независимо предпочтительно представляет собой алкильную группу с 1-8 атомами углерода, необязательно замещенную гидроксильной группой, каждый из R и R' независимо представляет собой метильную, этильную или изопропильную группу или более предпочтительно R и R' вместе со связывающими их атомами азота образуют пирролидин-1-ильную, пиперидин-1-ильную или морфолин-1-ильную группу.

В формуле (I) R² представляет собой атом водорода или алкильную группу с 1-8 атомами углерода. Конкретными примерами «алкильной группы с 1-8 атомами углерода» являются группы, определенные выше. Предпочтительно он представляет собой атом водорода или алкильную группу с 1-3 атомами углерода и более конкретно метильную, этильную, н-пропильную или изопропильную группу. Более предпочтительно он представляет собой атом водорода или метильную группу. Наиболее предпочтительно R² представляет собой метильную группу.

В формуле (I) каждый из Х¹, Х² и Х³ независимо представляет собой CR³ или атом азота, или Х¹ представляет собой CR³ или атом азота, а Х² и Х³ вместе образуют бензольный цикл. R³ представляет собой атом водорода или алкильную группу с 1-8 атомами углерода. Когда Х¹ представляет собой CR³ или атом азота, а Х² и Х³ вместе образуют бензольный цикл, соединение может быть представлено следующей структурной формулой:

Химическая формула 4

Предпочтительно Х¹, Х² и Х³ независимо представляют собой CR³ или атом азота. Более предпочтительной является комбинация, в которой Х¹ представляет собой атом азота, Х² представляет собой CR³ или атом азота, и Х³ представляет собой CR³. Для всех комбинаций R³ предпочтительно представляет собой водород. Когда Х¹ представляет собой атом азота, Х² представляет собой СН или атом азота, и Х³ представляет собой СН, соединение может быть представлено следующими далее структурными формулами.

Химическая формула 5

Когда R¹ в формуле (I) представляет собой OR, группа NRR', необязательно образующая цикл, или SR, предпочтительно комбинация R, R', R², Х¹, Х² и Х³ является такой, что каждая из указанных переменных представляет собой предпочтительные группы, указанные выше, а R³ представляет собой атом водорода или алкильную группу с 1-8 атомами углерода. В предпочтительной комбинации R, R', R², Х¹, Х² и Х³, R³ более предпочтительно представляет собой атом водорода.

Более предпочтительной комбинацией R, R', R², Х¹, Х² и Х³ является комбинация, которая представляет собой комбинацию более предпочтительных групп, и R³ представляет собой атом водорода или алкильную группу с 1-8 атомами углерода. В такой более предпочтительной комбинации R, R', R², Х¹, Х² и Х³, R³ более предпочтительно представляет собой атом водорода.

Еще более предпочтительной комбинацией R, R', R², Х¹, Х² и Х³ является комбинация, в которой R представляет собой изопропильную, изобутильную или неопентильную группу, R² представляет собой метильную группу, Х¹ представляет собой атом азота, Х² представляет собой СR³ или атом азота, и Х³ представляет собой СR³, и R³ представляет собой атом водорода.

В таких предпочтительных, более предпочтительных и еще более предпочтительных комбинациях R, R', R², Х¹, Х² и Х³, R¹ предпочтительно представляет собой OR.

Конкретные примеры комбинаций R¹, R, R', R², X¹, X² и X³ для формулы (I) в изобретении перечислены ниже как комбинации 1) – 9).

1) R¹ представляет собой OR; R представляет собой алкильную группу с 1-8 атомами углерода, необязательно замещенную одной или несколькими алкоксигруппами с 1-8 атомами углерода, атомами галогена или гидроксильными группами, или арильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими алкильными группами с алкоксигруппами с 1-8 атомами углерода или атомами галогена; R² представляет собой атом водорода или алкильную группу с 1-3 атомами углерода; X¹ представляет собой атом азота; X² представляет собой CR³ или атом азота; X³ представляет собой CR³; и R³ представляет собой атом водорода.

2) R¹ представляет собой OR; R представляет собой алкильную группу с 1-8 атомами углерода, необязательно замещенную одной или несколькими алкоксигруппами с 1-8 атомами углерода или гидроксильными группами; R² представляет собой атом водорода или алкильную группу с 1-3 атомами углерода; X¹ представляет собой атом азота; X² представляет собой CR³ или атом азота; X³ представляет собой CR³; и R³ представляет собой атом водорода.

3) R¹ представляет собой OR; R представляет собой изопропильную, изобутильную или неопентильную группу; R² представляет собой атом водорода или метильную группу; X¹ представляет собой атом азота; X² представляет собой CR³ или атом азота; X³ представляет собой CR³; и R³ представляет собой a атом водорода.

4) R¹ представляет собой SR; R представляет собой алкильную группу с 1-8 атомами углерода, необязательно замещенную одной или несколькими алкоксигруппами с 1-8 атомами углерода, атомами галогена или гидроксильными группами, или арильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими алкильными группами с алкоксигруппами с 1-8 атомами углерода или атомами галогена; R² представляет собой атом водорода или алкильную группу с 1-3 атомами углерода; X¹ представляет собой атом азота; X² представляет собой CR³ или атом азота; X³ представляет собой CR³; и R³ представляет собой атом водорода.

5) R¹ представляет собой SR; R представляет собой алкильную группу с 1-8 атомами углерода, необязательно замещенную одной или несколькими алкоксигруппами с 1-8 атомами углерода или гидроксильными группами; R² представляет собой атом водорода или алкильную группу с 1-3 атомами углерода; X¹ представляет собой атом азота; X² представляет собой CR³ или атом азота; X³ представляет собой CR³; и R³ представляет собой атом водорода.

6) R¹ представляет собой SR; R представляет собой изопропильную, изобутильную или неопентильную группу; R² представляет собой атом водорода или метильную группу; X¹ представляет собой атом азота; X² представляет собой CR³ или атом азота; X³ представляет собой CR³; и R³ представляет собой атом водорода.

7) R¹ представляет собой группу NRR', необязательно образующую цикл; каждый из R и R' независимо представляет собой алкильную группу с 1-8 атомами углерода, необязательно замещенную одной или несколькими алкоксигруппами с 1-8 атомами углерода или гидроксильными группами; R² представляет собой атом водорода или алкильную группу с 1-3 атомами углерода; X¹ представляет собой атом азота; X² представляет собой CR³ или атом азота; X³ представляет собой CR³; и R³ представляет собой атом водорода.

8) R¹ представляет собой группу NRR', необязательно образующую цикл; каждый из R и R' независимо представляет собой метильную, этильную или изопропильную группу, или R и R', вместе со связывающими их атомами азота, образуют пирролидин-1-ильную, пиперидин-1-ильную или морфолин-1-ильную группу; R² представляет собой атом водорода или алкильную группу с 1-3 атомами углерода; X¹ представляет собой атом азота; X² представляет собой CR³ или атом азота; X³ представляет собой CR³; и R³ представляет собой атом водорода.

9) R¹ представляет собой группу NRR', необязательно образующую цикл; каждый из R и R' независимо представляет собой метильную, этильную или изопропильную группу, или R и R' вместе со связывающими их атомами азота образуют пирролидин-1-ильную, пиперидин-1-ильную или морфолин-1-ильную группу; R² представляет собой атом водорода или метильную группу; X¹ представляет собой атом азота; X² представляет собой CR³ or a атом азота; X³ представляет собой CR³; and R³ представляет собой a атом водорода.

Соединения по изобретению являются соединениями, проявляющими превосходную активность ингибирования ксантиноксидазы. Соединения по изобретению также обладают превосходной активностью снижения уровня мочевой кислоты. Кроме того, соединения по изобретению характеризуются длительным эффектом снижения уровня мочевой кислоты в течение продолжительных периодов времени.

Конкретные соединения формулы (I) включают соединения, упомянутые в WO2014/119681. Предпочтительными соединениями являются соединения, перечисленные в следующей далее таблице.

Химическая формула 6

Соединение Название соединения Структура 1 4-Метил-2-[4-(2-метилпропокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота 2 4-Метил-2-[4-(пропан-2-илокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота 3 4-Метил-2-[4-(2-метилпропокси)-3-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота 4 2-[4-(2,2-Диметилпропокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-4-метил-1,3-тиазол-5-карбоновая кислота

Соединения формулы (I) по изобретению можно получить общеизвестным способом, таким как способ, описанный в WO2014/119681. Из соединений, представленных формулой (I), предпочтительные соединения и их фармацевтически приемлемые соли никак особенно не ограничиваются, при условии, что эти соли являются фармацевтически приемлемыми солями, причем примеры таких солей включают соли неорганических кислот, таких как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и угольная кислота; соли органических кислот, таких как малеиновая кислота, фумаровая кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, винная кислота, молочная кислота, янтарная кислота, бензойная кислота, щавелевая кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота и муравьиная кислота; соли аминокислот, таких как глицин, лизин, аргинин, гистидин, орнитин, глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота; соли щелочных металлов, таких как натрий, калий и литий; соли щелочноземельных металлов, таких как кальций и магний; соли таких металлов, как алюминий, цинк и железо; соли органических ониевых соединений, таких как тетраметиламмоний и холин; и соли органических оснований, таких как аммиак, пропандиамин, пирролидин, пиперидин, пиридин, этаноламин, N,N-диметилэтаноламин, 4-гидроксипиперидин, трет-октиламин, дибензиламин, морфолин, глюкозамин, фенилглицилалкиловый эфир, этилендиамин, N-метилглюкамин, гуанидин, диэтиламин, триэтиламин, дициклогексиламин, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, прокаин, диэтаноламин, N-бензилфениламин, пиперазин и трис(гидроксиметил)аминометан.

Соединения, представленные формулой (I), и их соли также включают различные гидраты и сольваты. Растворители для сольватов никак особенно не ограничиваются и включают метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, бутанол, трет-бутанол, ацетонитрил, ацетон, метилэтилкетон, хлороформ, этилацетат, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, 1,2-диэтоксиэтан, бензол, толуол, диметилформамид (ДМФА) и диметилсульфоксид (ДМСО).

Соединения по изобретению также включают стереоизомеры, рацемические смеси и все возможные оптически активные формы соединений, представленных формулой (I), и их солей.

Согласно изобретению соединения, представленные формулой (I), и их фармацевтически приемлемые соли можно использовать в качестве лекарственных средств для лечения или предупреждения диабетической нефропатии (также известной как «диабетическая болезнь почек»), клинически применяемых в качестве ингибиторов ксантиноксидазы. Кроме того, настоящее изобретение включает способ лечения и способ профилактики диабетической нефропатии путем введения соединения, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли. Специфические формы диабетической нефропатии включают диабетическую нефропатию, вызванную диабетом типа I или типа II, и предпочтительно диабетическую нефропатию, вызванную диабетом типа II («диабетическая нефропатия типа II» или «диабетическая нефропатия при диабете типа II»). Так как соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль применяют в случае диабетической нефропатии, выявляемой по повреждению клубочков, их можно считать также подходящими для использования при диабетическом гломерулосклерозе, являющемся типом диабетической нефропатии.

Согласно изобретению «профилактика» означает предупреждение заболевания до его развития или появления у индивидуума, не имеющего этого заболевания или его проявления, а «лечение» означает излечивание, подавление или ослабление заболевания или симптомов у индивидуума, у которого обнаружено развитие заболевание или его проявление.

Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в лекарственную композицию вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем. Лекарственной композиции можно придавать различные лекарственные формы и вводить ее либо перорально, либо парентерально. Примеры парентерального введения включают введение в вену, под кожу, в мышцу, через кожу или в прямую кишку.

Композицию, содержащую в качестве активных ингредиентов одно или несколько соединений по изобретению, представленных формулой (I), или их соли, получают с использованием носителя или эксципиента, а также других добавок, обычно используемых в композициях. Носители или эксципиенты для композиции могут находиться или в твердой или в жидкой форме, причем примеры включают лактозу, стеарат магния, крахмал, тальк, желатин, агар, пектин, аравийскую камедь, оливковое масло, сезамовое масло, масло какао, этиленгликоль и другие традиционно используемые вещества. Введение может иметь любую форму, такую как пероральное введение в форме таблетки, пилюли, капсулы, гранул, порошка или жидкости, или парентеральное введение в форме инъекции для внутривенного введения или внутримышечного введения, суппозитория или форме для трансдермального введения.

Введение соединения по изобретению, представленного формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли будет различным в зависимости от типа заболевания, пути введения и симптомов, возраста, пола и массы тела пациента, но обычно оно может характеризоваться диапазоном 0,01-1000 мг для взрослого в сутки однократно или за несколько раз. Однако, так как доза будет меняться в зависимости от множества условий, могут оказаться достаточными дозы меньшие, чем упомянутые выше, или могут потребоваться дозы, превышающие эти диапазоны.

Примеры

Далее настоящее изобретение будет поясняться более подобно с использованием примеров. Однако следует иметь в виду, что изобретение никоим образом не ограничивается этими примерами.

Пример 1

Для того, чтобы подтвердить эффект уменьшения интенсивности симптомов от 4-метил-2-[4-(2-метилпропокси)-3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)фенил]-1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты (соединение 1) при диабетической нефропатии, проверяют экскрецию альбумина в моче, уровни мочевой кислоты в сыворотке и активность ХО в почках на крысах с сахарным диабетом и ожирением (ZDF) (Charles River, Япония). ZDF крысы имеют диабет типа II и поэтому используются как модель диабетической нефропатии.

Соединение 1 (1 и 3 мг/кг) вводят перорально 8-недельным самцам ZDF крыс один раз в день в течение 13 недель (группы по 1 и 3 мг/кг). В качестве контроля группе ZDF-тощих крыс (Charles River, Япония) с нормальными уровнями глюкозы в крови один раз в день в течение 13 недель перорально вводят 0,5% раствор метилцеллюлозы в растворителе (контрольная группа), и ZDF крысам один раз в день в течение 13 недель перорально вводят растворитель (группа носителя). Собирают мочу в течение 24 часов раз в 2 недели от начала введения до 12-ой недели введения, и измеряют концентрацию альбумина в моче и объем мочи с использованием набора для анализа на альбумин в моче крыс LBIS (FUJIFILM Wako Shibayagi Corporation) с помощью автоанализатора Hitachi7180. Из результатов измерения вычисляют экскрецию альбумина в моче в день. Вычисляют экскрецию альбумина в моче в каждый момент времени после начального введения и кумулятивную экскрецию альбумина в моче до 12-ой недели после начального введения (AUC_0-12нед), и проверяют действие лекарственного средства. Введение продолжают в течение 13 недель от начального введения, и измеряют активность ХО в почках и концентрацию мочевой кислоты в плазме через 24 часа после последнего введения.

Активность ХО в почках измеряют на основе реакции продуцирования изоксантоптерина как флуоресцентного вещества, полученного при окислении птерина ксантиноксидоредуктазой. Почки гомогенизируют с раствором фосфата калия при рН 7,4, содержащим 1 мМ ЭДТК и ингибитор протеазы, до концентрации ткани 5 мг/мл и центрифугируют в течение 15 минут при 4^оС, 12000 об/мин. Супернатант тканевого гомогената смешивают с раствором, содержащим 50 мкМ птерина, и проводят реакцию при 37^оС. В качестве контроля проводят реакцию таким же способом с раствором, содержащим ксантиноксидоредуктазу типа оксидазы (Calbiochem, из пахты) и 50 мкМ птерина. Измеряют интенсивность флуоресценции полученного изоксантоптерина и уточняют на основе ферментативной активности контроля и концентрации белка для вычисления активности XO.

Уровень мочевой кислоты в плазме измеряют ЖХ-МС/МС.

По сравнению с контрольной группой, у которой были нормальные уровни глюкозы в крови, экскреция альбумина в моче в группе носителя, которая состояла из ZDF крыс с диабетом типа II, которым вводили растворитель, возрастала со временем. Однако в группе с введенным соединением 1 экскреция альбумина в моче существенно снижалась по сравнению с группой носителя как при дозах 1 мг/кг, так и при дозах 3 мг/кг (таблица 1 и таблица 2).

Также в группе носителя, которая состоит из ZDF крыс с диабетом, которым вводили растворитель, активность ХО в почках была существенно выше, чем в контрольной группе, которая состояла из здоровых животных. Так как ХО в почках продуцирует реакционноспособные частицы кислорода и мочевую кислоту, которые, как полагают, вносят вклад в патологию при диабетической нефропатии, предполагается, что повышенная активность ХО в почках вносит вклад в появление и развитие диабетической нефропатии у ZDF крыс. Однако в группе с введенным соединением 1 дозы 1 мг/кг и 3 мг/кг существенно ингибировали активность ХО по сравнению с группой носителя даже на 13-ую неделю после начального введения (через 24 часа после последнего введения) (таблица 3).

С другой стороны, в группе носителя, состоявшей из ZDF крыс с диабетом типа II, которым вводили растворитель, концентрация мочевой кислоты в плазме была существенно ниже, чем в контрольной группе, которая состояла из здоровых животных. Напротив, в группе введения соединения 1, дозы 1 мг/кг и 3 мг/кг приводили к существенному снижению концентрации мочевой кислоты в плазме по сравнению с группой носителя (таблица 4).

Таблица 1

Экскреция альбумина в моче в каждой группе до первого введения и в определенные моменты после первого введения

Период введения (недели) Экскреция альбумина в моче (мкг/день) Название группы Контроль^** Носитель Соединение 1
1 мг/кг^# Соединение 1
3 мг/кг^# 0 (до ведения) 0,45 ±0,09 3,47 ±0,70 3,37 ±0,83 3,91 ±1,06 2 0,43 ±0,20 9,53 ±2,39 4,78 ±0,87 7,64 ±1,66 4 0,26 ±0,04 17,77 ±3,98 8,90 ±1,63 14,43 ±2,90 6 0,63 ±0,36 35,15 ±3,32 21,96 ±3,79 21,97 ±1,75 8 0,62 ±0,40 51,26 ±6,52 38,74 ±5,64 23,38 ±3,09 10 0,38 ±0,14 77,71 ±9,26 41,33 ±5,47 37,37 ±4,11 12 0,32 ±0,07 102,99 ±12,84 60,00 ±8,58 65,88 ±8,33

(Величины представляют собой среднее ±SE)

**p < 0,01: значимое различие (по сравнению с группой носителя) (повторные измерения ANOVA)

#p < 0,05: значимое различие (по сравнению с группой носителя) (критерий множественного сравнения в зависимости от времени)

Таблица 2

Кумулятивная экскреция альбумина в моче для каждой группы от первого введения до 12-ой недели после первого введения, AUC_0-12нед

Название группы Контроль Носитель Соединение 1
1 мг/кг Соединение 1
3 мг/кг Кумулятивная экскреция альбумина в моче (AUC_0-12нед) 5,4±1,9^** 489,3±57,8 294,8±38,1^# 279,4±27,1^#

(Величины представляют собой среднее ±SE)

**p < 0,01: значимое различие (по сравнению с группы носителя) (t-критерий Стьюдента)

#p < 0,05: значимое различие (по сравнению с группой носителя) (критерий множественного сравнения Даннета)

Таблица 3

Активность ХО в почках в каждой группе через 24 часа после введения на 13-ой неделе после первого введения

Название группы Контроль Носитель Соединение 1
1 мг/кг Соединение 1
3 мг/кг Активность ХО в почках (мкЕ/мг белка) 2913 ±261^** 6498 ±424 2238 ±417^## 1187 ±334^##

(Величины представляют собой среднее ±SE)

**p < 0,01: значимое различие (по сравнению с группы носителя) (t-критерий Стьюдента)

##p < 0,01: значимое различие (по сравнению с группы носителя) (критерий множественного сравнения Даннета)

Таблица 4

Концентрация мочевой кислоты в плазме в каждой группе через 24 часа после введения на 13-ой неделе после первого введения

Название группы Контроль Носитель Соединение 1
1 мг/кг Соединение 1
3 мг/кг Концентрация мочевой кислоты в плазме (мг/дл) 0,46 ±0,06^** 0,31 ±0,04 0,16 ±0,01^## 0,18 ±0,01^##

(Величины представляют собой среднее ±SE)

**p < 0,01: значимое различие (по сравнению с группы носителя) (t-критерий Стьюдента)

##p < 0,01: значимое различие (по сравнению с группы носителя) (критерий множественного сравнения Даннета)

Пример 2

ZDF крыс, известную животную модель диабетической нефропатии с диабетом типа II, используют для проверки действия соединения 1 на экскрецию альбумина в моче, а также действия на повреждение клубочков и тубулярное повреждение в почках. В качестве маркера повреждения клубочков используют подокаликсин, а в качестве маркера тубулярного повреждения в почках используют маркер повреждения почек-1 (KIM-1), подокаликсин из набора rELISA Kit (EXOCELL) и набор Rat TIM-1/KIM-1/HAVCR Qauntikine ELISA Kit (R&D Systems), соответственно.

Соединение 1 (0,1, 0,3 и 1 мг/кг) вводят перорально 8-недельным самцам ZDF крыс один раз в день в течение 12 недель. В качестве контроля ZDF крысам один раз в день в течение 12 недель вводят перорально растворитель (0,5% метилцеллюлозы) (группа носителя). Мочу собирают в течение 24 часов на 12-ой неделе введения, и измеряют концентрацию альбумина в моче, концентрацию подокаликсина в моче, концентрацию KIM-1 в моче и объем мочи. На 13-ой неделе после первого введения (через 24 часа после последнего введения) измеряют активность ХО в почках. Из результатов измерений вычисляют экскрецию альбумина, подокаликсина и KIM-1 в моче в день, и сравнивают величины для каждой группы для проверки эффекта лекарственного средства. В результате проверки было обнаружено, что экскреция альбумина в группе с введенным соединением 1 (дозы 0,1, 0,3 и 1 мг/кг) была существенно снижена по сравнению с группой носителя (таблица 5). Кроме того, в группе с введением соединения 1 была снижена не только экскреция KIM-1, который является маркером тубулярного повреждения в почках, но также подокаликсина, который является маркером повреждения клубочков. Такие результаты предполагают, что соединение 1 приводит к улучшению как при тубулярном повреждении в почках, так и при повреждении клубочков (таблица 6 и таблица 7). Так как ХО в почках продуцирует реакционноспособные частицы кислорода и мочевую кислоту, которые, как полагают, вносят вклад в патологию при диабетической нефропатии, активность ХО в почках измеряют для того, чтобы подтвердить лечебное действие соединения 1 при диабетической нефропатии. Как результат, в группе с введением соединения 1 (дозы 0,3 мг/кг и 1 мг/кг) была существенно ингибирована активность ХО по сравнению с группой носителя даже на 13-ой неделе после первоначального введения (через 24 часа после последнего введения) (таблица 8), что предполагает лечебный эффект при диабетической нефропатии.

Таблица 5

Экскреция альбумина в моче в каждой группе на 12-ой неделе после первого введения

Название группы Носитель Соединение 1
0,1 мг/кг Соединение 1
0,3 мг/кг Соединение 1
1 мг/кг Экскреция альбумина в моче
(мкг/день) 120,14 ±15,16 96,50 ±9,61 70,18 ±60,94^* 67,63 ±14,70^*

(Величины представляют собой среднее ±SE)

*p < 0,05: значимое различие (по сравнению с группой носителя) (критерий множественного сравнения Даннета)

Таблица 6

Экскреция подокаликсина в каждой группе на 12-ой неделе после начального введения

Название группы Носитель Соединение 1
0,1 мг/кг Соединение 1
0,3 мг/кг Соединение 1
1 мг/кг Экскреция подокаликсина в моче (мкг/день) 37,2 ±4,5 32,5 ±3,3 22,3 ±2,9^* 20,6 ±4,4^*

(Величины представляют собой среднее ±SE)

*p < 0,05: значимое различие (по сравнению с группой носителя) (критерий множественного сравнения Даннета)

Таблица 7

Экскреция KIM-1 в моче в каждой группе на 12-ой неделе после начального введения

Название группы Носитель Соединение 1
0,1 мг/кг Соединение 1
0,3 мг/кг Соединение 1
1 мг/кг Экскреция KIM-1 в моче (мкг/день) 46,4 ±9,5 64,3 ±22,1 22,3 ±2,9 18,1 ±2,0

(Величины представляют собой среднее ±SE)

Таблица 8

Активность ХО в почках в каждой группе на 12-ой неделе после первого введения

Название группы Носитель Соединение 1
0,1 мг/кг Соединение 1
0,3 мг/кг Соединение 1
1 мг/кг Активность ХО в почках (мкЕ/мг белка) 21134 ±997 22574 ±2214 8752 ±1812^** 6331 ±839^**

(Величины представляют собой среднее ±SE)

**p < 0,01: значимое различие (по сравнению с группой носителя) (критерий множественного сравнения Даннета)

Промышленная применимость

Соединения, представленные формулой (I), и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы как терапевтические лекарственные средства и профилактические лекарственные средства от диабетической нефропатии.

Изобретение относится к медицине, а именно к применению соединений, структурная формула которых приведена ниже, или их фармацевтически приемлемых солей в качестве активного ингредиента терапевтического или профилактического лекарственного средства от диабетической нефропатии, в частности нефропатии, вызванной диабетом II типа. Указанные соединения обладают более высокой активностью в отношении снижения уровня альбумина и большей терапевтической эффективностью в лечении и профилактике диабетической нефропатии. 1 з.п. ф-лы, 8 табл., 2 пр.

1. Применение соединения, выбранного из приведенной ниже группы, или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента терапевтического или профилактического лекарственного средства от диабетической нефропатии

.

2. Применение по п. 1, в котором диабетическая нефропатия представляет собой диабетическую нефропатию, вызванную диабетом типа II.