ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ 2-{ 4-[N-(5,6-ДИФЕНИЛПИРАЗИН-2-ИЛ)-N-ИЗОПРОПИЛАМИНО]БУТИЛОКСИ} -N-(МЕТИЛСУЛЬФОНИЛ)АЦЕТАМИД Российский патент 2020 года по МПК A61K31/4965 A61K47/10 A61K9/20 A61P43/00 A61P9/12 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0001] Настоящее изобретение относится к стабилизированному твердому препарату, содержащему 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(метилсульфонил)ацетамид (далее именуемый как "Соединение (I)").

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] Известно, что соединение (I), представленное следующей структурной формулой, обладает превосходной агонистической активностью в отношении рецептора простагландина I₂ (также именуемого как PGI₂) и проявляет различные лекарственные эффекты, такие как ингибирующий эффект на агрегацию тромбоцитов, вазодилатирующий эффект, дилатирующий эффект на гладкую мускулатуру бронхов, ингибирующий эффект на липидное отложение и ингибирующий эффект на активацию лейкоцитов (ПТЛ 1).

[Хим. 1]

[0003]

В общем, в качестве разбавителей для твердого препарата используют лактозу, кукурузный крахмал, кристаллическую целлюлозу и сахарные спирты, такие как D-маннит, для разбавления активного ингредиента. В процессе изучения состава твердого препарата, содержащего соединение (I), было обнаружено, что само соединение (I) устойчиво к температуре и влажности, однако, в зависимости от типа D-маннита, происходит разложение соединения (I) в твердом препарате, и его содержание уменьшается.

[Список цитирования]

[Патентная литература]

[0004]

[ПТЛ 1] WO 2002/088084

[ПТЛ 2] WO 2009/157396

[ПТЛ 3] WO 2009/107736

[ПТЛ 4] WO 2009/154246

[ПТЛ 5] WO 2009/157397

[ПТЛ 6] WO 2009/157398

[ПТЛ 7] WO 2009/154246

[ПТЛ 8] WO 2009/157397

[Непатентная литература]

[0005]

[НПЛ 1] Hepatology, 2007, Vol. 45, No. 1, pp. 159-169.

[НПЛ 2] Folia Pharmacologica Japonica, Vol. 117, No. 2, pp. 123-130, 2001, Abstract.

[НПЛ 3] International Angiology, 29, Suppl. 1 к No. 2, pp. 49-54, 2010.

[НПЛ 4] Jpn. J. Clin. Immunol., 16(5), 409-414, 1993.

[НПЛ 5] Jpn. J. Thromb. Hemost., 1:2, pp. 94-105, 1990, Abstract.

[НПЛ 6] J. Rheumatol., 2009, 36(10), 2244-2249.

[НПЛ 7] Japan J. Pharmacol., 43, pp. 81-90, 1987.

[НПЛ 8] New Engl. J. Med., 2015, 24, 2522-2533.

[НПЛ 9] CHEST 2003, 123, 1583-1588.

[НПЛ 10] Br. Heart J., 53, pp. 173-179, 1985.

[НПЛ 11] The Lancet, 1, 4880, pt 1, pp. 569-572, 1981.

[НПЛ 12] Eur. J. Pharmacol., 449, pp. 167-176, 2002.

[НПЛ 13] The Journal of Clinical Investigation, 117, pp. 464-472, 2007.

[НПЛ 14] Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 296: L648-L656, 2009.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[Техническая задача]

[0006] Задачей настоящего изобретения является создание стабилизированного твердого препарата, содержащего соединение (I). В настоящем описании термин "стабилизированный" означает, что снижение содержания соединения (I), содержащегося в твердом препарате, из-за его разложения подавляется.

[Решение задачи]

[0007] В результате интенсивных исследований для решения вышеуказанной задачи авторы настоящего изобретения обнаружили, что стабильность соединения (I) в твердом препарате улучшается с использованием D-маннита, имеющего удельную площадь поверхности 1,0 м²/г или менее в качестве разбавителя для соединения (I) и, таким образом, осуществили настоящее изобретение.

Таким образом, настоящее изобретение состоит в следующем.

(A) Твердый препарат, содержащий соединение (I) и D-маннит, имеющий удельную площадь поверхности 1,0 м²/г или менее.

(B) Твердый препарат, описанный в (A), в котором количество D-маннита составляет от 5 до 10000 массовых частей по отношению к 1 массовой части соединения (I).

(C) Твердый препарат, описанный в (A) или (В), в котором содержание D-маннита составляет от 10 до 99% масс. от общей массы твердого препарата.

(D) Твердый препарат, описанный в любом из (A)-(C), в котором D-маннит составляет 20% масс. или более от общей массы разбавителей, содержащихся в твердом препарате.

(E) Твердый препарат, описанный в (A), в котором содержание D-маннита является

(a) таким, что масса D-маннита составляет от 5 до 10000 массовых частей по отношению к 1 массовой части соединения (I),

(b) от 10 до 99% масс. от общей массы твердого препарата и

(c) 20% или более от общей массы разбавителей, содержащихся в твердом препарате.

(F) Твердый препарат, описанный в любом из (A)-(E), дополнительно содержащий разбавитель, отличный от D-маннита, и связующее.

(G) Твердый препарат, описанный в (F), в котором разбавитель, отличный от D-маннита, представляет собой один тип или два типа, выбранных из группы, состоящей из кукурузного крахмала, сахарозы и кристаллической целлюлозы.

(H) Твердый препарат, описанный в (F), в котором связующее представляет собой гидроксипропилцеллюлозу.

(I) Твердый препарат, описанный в любом из (A)-(E), дополнительно содержащий

(a) один тип или два типа, выбранных из группы, состоящей из кукурузного крахмала, сахарозы и кристаллической целлюлозы, и

(b) гидроксипропилцеллюлозу.

(J) Твердый препарат, описанный в (I), в котором

(a) содержание соединения (I) составляет от 0,1 до 2% масс. от общей массы твердого препарата,

(b) содержание D-маннита составляет от 20 до 80% масс. от общей массы твердого препарата,

(c) содержание кукурузного крахмала составляет от 15 до 40% масс. от общей массы твердого препарата, и

(d) содержание гидроксипропилцеллюлозы составляет от 1 до 5% масс. от общей массы твердого препарата.

(K) Твердый препарат, описанный в (J), в котором соединение (I) представляет собой кристалл формы I.

(L) Твердый препарат, описанный в любом из (A)-(K), где твердый препарат представляет собой таблетку или гранулу.

(M) Твердый препарат, описанный в любом из (A)-(L), который применяют для лечения диабетической невропатии, диабетической гангрены, нарушения периферического кровообращения, хронической артериальной окклюзии, перемежающейся хромоты, склеродермии, тромбоза, легочной гипертензии, инфаркта миокарда, стенокардии, гломерулонефрита, диабетической нефропатии, хронической почечной недостаточности, бронхиальной астмы, интерстициальной пневмонии (легочного фиброза), хронической обструктивной болезни легких, тубулоинтерстициального нефрита, воспалительного заболевания кишечника или симптома, связанного со стенозом позвоночного канала.

(N) Твердый препарат, описанный в (М), который применяют для лечения легочной гипертензии.

(O) Твердый препарат, описанный в (М), который применяют для лечения нарушения периферического кровообращения.

(P) Твердый препарат, описанный в (М), который применяют для лечения хронической артериальной окклюзии.

(Q) Твердый препарат, описанный в (М), который применяют для лечения перемежающейся хромоты.

(R) Твердый препарат, описанный в (М), который применяют я для лечения симптома, связанного с стенозом позвоночного канала.

(S) Твердый препарат, описанный в (М), который применяют для лечения легочного фиброза.

(T) Твердый препарат, описанный в (М), который применяют для лечения склеродермии.

(U) Твердый препарат, описанный в (М), который применяют для лечения хронической почечной недостаточности.

(V) Твердый препарат, описанный в (М), который применяют для лечения тубулоинтерстициального нефрита.

[Краткое описание чертежей]

[0008]

[ФИГ.1]. На ФИГ.1 демонстрируется атлас спектральных линий порошковой рентгеновской дифракции кристалла формы I соединения (I). Вертикальная ось представляет собой интенсивность пика (имп./с), а горизонтальная ось представляет собой угол дифракции (2Θ [°]).

[ФИГ.2] На ФИГ.2 демонстрируется атлас спектральных линий порошковой рентгеновской дифракции кристалла формы II соединения (I). Вертикальная ось представляет собой интенсивность пика (имп./с), а горизонтальная ось представляет собой угол дифракции (2Θ [°]).

[ФИГ.3] На Фиг.3 демонстрируется атлас спектральных линий порошковой рентгеновской дифракции кристалла формы III соединения (I). Вертикальная ось представляет собой интенсивность пика (имп./с), а горизонтальная ось представляет собой угол дифракции (2Θ [°]).

ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

[0009] (Соединение (I))

Соединение (I) может быть получено в соответствии со способом, описанным, например, в ПТЛ 1 или 2, и известны следующие кристаллы трех форм (ПТЛ 2).

(1) Кристалл формы I соединения (I), для которого получена диаграмма порошковой рентгеновской дифракции с использованием излучения Cu-Kα (λ=1,54 Å), и который демонстрирует дифракционные пики при следующих углах дифракции (2Θ): 9,4°, 9,8°, 17,2° и 19,4° в спектре порошковой рентгеновской дифракции соединения (I).

(2) Кристалл формы II соединения (I), для которого получена диаграмма порошковой рентгеновской дифракции с использованием излучения Cu-Kα (λ=1,54 Å), и который демонстрирует дифракционные пики при следующих углах дифракции (2Θ): 9,0°, 12,9°, 20,7° и 22,6° в спектре порошковой рентгеновской дифракции соединения (I).

(3) Кристалл формы III соединения (I), для которого получена диаграмма порошковой рентгеновской дифракции с использованием излучения Cu-Kα (λ=1,54 Å), и который демонстрирует дифракционные пики при следующих углах дифракции (2Θ): 9,3°, 9,7°, 16,8°, 20,6° и 23,5° в спектре порошковой рентгеновской дифракции соединения (I).

[0010] Соединение (I), которое может быть использовано в твердом препарате по настоящему изобретению, может представлять собой любой из вышеупомянутых кристаллов, и, кроме того, оно может представлять собой смесь этих кристаллов или может быть аморфным. Прежде всего, кристалл формы I является предпочтительным.

Атласы спектральных линий порошковой рентгеновской дифракции вышеупомянутых кристаллов трех форм показаны на фиг.1-3 для сведения.

Спектры порошковой рентгеновской дифракции этих кристаллов измеряли с использованием RINT-Ultima III (производства Rigaku Corporation) (мишень: Cu, напряжение: 40 кВ, ток: 40 мА, скорость сканирования: 4°/мин).

[0011] Количество соединения (I), содержащегося в твердом препарате по настоящему изобретению, предпочтительно составляет от 0,1 до 12% масс., более предпочтительно от 0,1 до 2% масс. от общей массы твердого препарата.

[0012] (D-маннит)

В качестве разбавителя для твердого препарата по настоящему изобретению используют D-маннит, имеющий удельную площадь поверхности 1,0 м²/г или менее. Удельная площадь поверхности более предпочтительно составляет 0,7 м²/г или менее, еще более предпочтительно более 0,2 м²/г и менее 0,7 м²/г.

[0013] В настоящем изобретении удельная площадь поверхности представляет собой величину, измеренную методом БЭТ, и ее можно измерить, используя, например, устройство для измерения удельной площади поверхности Macsorb HM model-1220 (Mountech Co., Ltd.).

[0014] В качестве примера D-маннита, предназначенного для использования в настоящем изобретении, могут быть приведены, например, Mannit C (Mitsubishi Shoji Foodtech Co., Ltd., средний диаметр частиц 20 мкм), Mannit P (Mitsubishi Shoji Foodtech Co., Ltd., 50 мкм), Mannit S (Mitsubishi Shoji Foodtech Co., Ltd., средний диаметр частиц: 150 мкм), Pearlitol 25C (Roquette Pharma, средний диаметр частиц: 25 мкм), Pearlitol 5°C (Roquette Pharma, средний диаметр частиц: 50 мкм), Pearlitol 16°C (Roquette Pharma, средний диаметр частиц: 160 мкм), Nonpareil 108 (100) (Freund Corporation, средний диаметр частиц: 100 мкм) и Nonpareil 108 (200) (Freund Corporation, средний диаметр частиц: 200 мкм). Среди них предпочтительными являются Mannit P, Mannit S, Pearlitol 5°C и Pearlitol 160C.

[0015] В качестве разбавителя для твердого препарата по настоящему изобретению используют D-маннит, имеющий удельную площадь поверхности 1,0 м²/г или менее. D-маннит может составлять 20% масс. или более и более предпочтительно составляет 50% масс. или более от общей массы разбавителей, содержащихся в твердом препарате по настоящему изобретению. Разбавители могут представлять собой смесь двух или более типов. В качестве разбавителей, которые могут быть использованы, помимо D-маннита, кукурузный крахмал, кристаллическая целлюлоза, сахароза, эритрит, изомальт и тому подобное могут быть приведены в качестве примера, и кукурузный крахмал, сахароза и кристаллическая целлюлоза являются предпочтительными. Кукурузный крахмал является более предпочтительным.

Содержание кукурузного крахмала предпочтительно составляет от 0,5 до 45%, более предпочтительно от 15 до 40% от общей массы твердого препарата.

[0016] (Твердый препарат)

Твердый препарат по настоящему изобретению представляет собой твердый препарат, содержащий соединение (I) и D-маннит, и отличается тем, что количество D-маннита составляет от 5 до 10000 массовых частей, предпочтительно от 10 до 9500 массовых частей по отношению к 1 массовой части соединения (I).

[0017] Содержание D-маннита в твердом препарате по настоящему изобретению обычно составляет от 10 до 99% масс., и предпочтительно составляет от 15 до 95% масс., более предпочтительно от 20 до 80% масс. от общей массы твердого препарата.

[0018] В настоящем изобретении, если не указано иное, "твердый препарат" относится к твердым препаратам в заданной форме, предназначенным для перорального введения, и включает в себя обычную таблетку, таблетку, распадающуюся в полости рта, жевательную таблетку, таблетку-троше, сублингвальную таблетку, шипучую таблетку, диспергируемую таблетку, растворимую таблетку, порошок, гранулу и капсулу. Твердый препарат по настоящему изобретению включает однослойную таблетку, имеющую однослойную структуру, и многослойную таблетку, имеющую многослойную структуру, включающую в себя два или более слоев. Форма полученного таким образом твердого препарата особо не ограничена и может иметь различные формы, такие как круг, эллипс, каплет или кольцо. Для того, чтобы контролировать свойство растворения соединения (I), твердый препарат по настоящему изобретению может быть наделен свойством замедленного высвобождения или свойством кишечного высвобождения известным способом. Кроме того, твердый препарат по настоящему изобретению может быть покрыт любым из разнообразных покрывающих агентов или агентом, покрывающим сахарной оболочкой, известным способом с целью улучшения светостойкости, улучшения внешнего вида, обеспечения различимости, контроля высвобождения или тому подобного. Кроме того, в твердом препарате по настоящему изобретению пигмент может быть примешан с целью улучшения светостойкости, обеспечения различимости или тому подобного, а также вещество, исправляющее вкус лекарственного средства, и вкусо-ароматическое вещество могут быть примешаны с целью улучшения вкуса или тому подобного.

[0019] В твердом препарате по настоящему изобретению, помимо вышеуказанных компонентов, фармацевтически приемлемые носители (эксципиенты) могут быть примешаны при условии, что эффект настоящего изобретения не будет подавляться. Эти эксципиенты могут быть примешаны по необходимости в соответствующих количествах в качестве, например, связующего, разрыхлителя, разжижающего агента, смазывающего вещества, покрывающего агента, агента для контроля высвобождения, пластификатора, красителя, вещества, исправляющего вкус лекарственного средства, и вкусо-ароматического вещества. Эти эксципиенты могут быть использованы отдельно или два или более их типов могут быть использованы в комбинации.

[0020] В качестве связующего, например, желатин, пуллулан, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон, макрогол, гуммиарабик, декстран, поливиниловый спирт, прежелатинизированный крахмал и гипромеллоза могут быть приведены в качестве примера, и гидроксипропилцеллюлоза, поливиниловый спирт и гипромеллоза являются предпочтительными, и гидроксипропилцеллюлоза является более предпочтительной.

Количество связующего предпочтительно составляет от 0,1 до 10% масс., более предпочтительно от 1 до 8% масс., еще более предпочтительно от 1 до 5% масс. от общей массы твердого препарата.

Количество гидроксипропилцеллюлозы предпочтительно составляет от 0,1 до 10% масс., более предпочтительно от 1 до 8% масс., еще более предпочтительно от 1 до 5% масс. от общей массы твердого препарата.

[0021] В качестве разрыхлителя, например, кармеллоза, кальций кармеллоза, натрий кармеллоза, натрий кроскармеллоза, натрий крахмалгликолят, кросповидон, катионообменная смола, частично преджелатинизированный крахмал и гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения могут быть приведены в качестве примера, и гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения является предпочтительной.

Количество разрыхлителя предпочтительно составляет от 0,1 до 10% масс., более предпочтительно от 1 до 8% масс. от общей массы твердого препарата.

Количество гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения предпочтительно составляет от 0,1 до 10% масс., более предпочтительно от 1 до 8% масс., еще более предпочтительно от 3 до 7% масс. от общей массы твердого препарата.

[0022] В качестве разжижающего агента, например, легкая безводная кремниевая кислота, гидратированный диоксид кремния, синтетический алюмосиликат и магний алюмометасиликат могут быть приведены в качестве примера.

[0023] В качестве смазки, например, стеариновая кислота, стеарат магния, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия, тальк, воски, DL-лейцин, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния, макрогол и легкая безводная кремниевая кислота могут быть приведены в качестве примера, и стеарат магния является предпочтительным.

Количество смазки предпочтительно составляет от 0,1 до 10% масс., более предпочтительно от 0,2 до 5% масс. от общей массы твердого препарата.

[0024] Количество стеарата магния предпочтительно составляет от 0,1 до 10% масс., более предпочтительно от 0,2 до 5% масс., еще более предпочтительно от 0,5 до 3% масс. от общей массы твердого препарата.

[0025] В качестве покрывающего агента этилцеллюлоза, сополимер этилакрилата-метилметакрилата, сополимер метакриловой кислоты LD, гипромеллозы ацетат сукцинат и тому подобное могут быть приведены в качестве примера.

[0026] В качестве агента для контроля высвобождения, например, гидроксипропилцеллюлоза, сополимер этилен- и винилацетата и полиэтиленоксид могут быть приведены в качестве примера.

[0027] В качестве пластификатора, например, триэтилцитрат, пропиленгликоль и макрогол могут быть приведены в качестве примера, и пропиленгликоль является предпочтительным.

[0028] В качестве красителя, например, оксид титана, тальк, полуторная окись железа, желтая полуторная окись железа, пищевой желтый № 4 и пищевой желтый № 4 алюминиевый лак могут быть приведены в качестве примера, и оксид титана, полуторная окись железа, желтая полуторная окись железа являются предпочтительными.

Содержание красителя предпочтительно составляет менее 0,1% масс. от общей массы твердого препарата.

[0029] В качестве вещества, исправляющего вкус лекарственного средства, например, фруктоза, ксилит, глюкоза и DL-яблочная кислота могут быть приведены в качестве примера.

[0030] В качестве вкусо-ароматического вещества, например, L-ментол и перечная мята могут быть приведены в качестве примера.

[0031] (Способ получения твердого препарата)

Твердый препарат по настоящему изобретению может быть получен обычным способом в фармацевтической области. Один пример способа получения твердого препарата будет показан ниже; однако настоящее изобретение никоим образом не ограничивается этим способом получения.

Твердый препарат по настоящему изобретению получают следующим образом, используя порошок соединения (I), который является активным ингредиентом.

(1) Порошок соединения (I) смешивают с эксципиентом, таким как разбавитель, тем самым образуя порошок, или эксципиенты, такие как разрыхлитель и связующее, добавляют к полученному смешанному порошку, и полученную смесь гранулируют любым из разнообразных известных способов гранулирования, тем самым образуя гранулу.

(2) Полученный смешанный порошок или гранулы заполняют в капсулу и придают форму капсулы или прессуют (таблетируют) и придают форму таблетки напрямую или после смешивания с наполнителями, такими как смазка и разжижающий агент.

(3) В случае необходимости поверхность полученного смешанного порошка, гранулы, капсулы или таблетки покрывают покрывающим агентом или сахаром известным способом покрытия.

[0032] Соединение (I) обладает превосходным агонистическим действием в отношении рецептора PGI₂ и является полезным в качестве профилактического агента или терапевтического агента для заболевания, связанного с PGI₂, например, транзиторной ишемической атаки (TIA), диабетической невропатии (см., например, НПЛ 1), диабетической гангрены (см., например, НПЛ 1), нарушения периферического кровообращения (например, хронического артериосклероза, хронической артериальной окклюзии (см., например, НПЛ 2), перемежающейся хромоты (см., например, НПЛ 3), периферической эмболии или болезни Рейно) (см., например, НПЛ 4 или НПЛ 5), болезни соединительной ткани (например, системной красной волчанки или склеродермии) (см., например, ПТЛ 3 или НПЛ 6), смешанной болезни соединительной ткани, васкулитного синдрома, реокклюзии/рестеноза после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (PTCA), артериосклероза, тромбоза (например, острофазного тромбоза сосудов головного мозга или легочной эмболии) (см., например, НПЛ 5 или НПЛ 7), гипертонии, легочной гипертензии, такой как легочная артериальная гипертензия или хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (например, НПЛ 8 или НПЛ 9), ишемического заболевания (например, церебрального инфаркта или инфаркта миокарда (см., например, НПЛ 10)), стенокардии (например, стабильной стенокардии или нестабильной стенокардии) (см., например, НПЛ 11), гломерулонефрита (см., например, НПЛ 12), диабетической нефропатии (см., например, НПЛ 1), хронической почечной недостаточности (см., например, ПТЛ 4), аллергии, бронхиальной астмы (см., например, НПЛ 13), язвы, пролежневой язвы (пролежня), рестеноза после коронарной ангиопластики, такой как атерэктомия или имплантация стента, тромбоцитопении посредством диализа, заболевания, при котором имеет место фиброгенез в органе или ткани [например, почечной недостаточности (например, тубулоинтерстициального нефрита) (см., например, ПТЛ 3), респираторного заболевания (например, интерстициальной пневмонии (легочного фиброза) (см., например, ПТЛ 3), хронической обструктивной болезни легких (см. например, НПЛ 14) или тому подобного), болезни пищеварительного тракта (например, гепатоцирроза, вирусного гепатита, хронического панкреатита или скиррозного рака желудка), сердечно-сосудистого заболевания (например, миокардиального фиброза), заболевания костей или суставов (например, фиброза костного мозга или ревматоидного артрита), кожного заболевания (например, послеоперационного рубца, ожогового рубца, келоида или гипертрофического рубца), акушерского заболевания (например, фибромы матки), заболевания мочевых путей (например, гипертрофии предстательной железы), других заболеваний (например, болезни Альцгеймера, склерозирующего перитонита, диабета типа I или послеоперационной адгезии органов)], эректильной дисфункции (например, диабетической эректильной дисфункции, психогенной эректильной дисфункции, психотической эректильной дисфункции, эректильной дисфункции вследствие хронической почечной недостаточности, эректильной дисфункции после тазовой операции для резекции предстательной железы или сосудистой эректильной дисфункции, связанной со старением или артериосклерозом) (см., например, ПТЛ 7), воспалительного заболевания кишечника (например, язвенного колита, болезни Крона, кишечного туберкулеза, ишемического колита или интестинальной язвы, связанной с болезнью Бехчета) (см., например, ПТЛ 5), гастрита, язвы желудка, ишемической болезни глаз (например, окклюзии артерии сетчатки, окклюзии вены сетчатки или ишемической оптической нейропатии), внезапной потери слуха, аваскулярного некроза кости, повреждения кишечника, вызванного введением нестероидного противовоспалительного средства (NSAID) (например, диклофенака, мелоксикама, оксапрозина, набуметона, индометацина, ибупрофена, кетопрофена, напроксена или целекоксиба) (нет особых ограничений, если это повреждение встречается, например, в двенадцатиперстной кишке, тонком кишечнике или толстом кишечнике; пусть даже, например, слизистое повреждение, такое как эрозия или язва, возникающая в двенадцатиперстной кишке, тонком кишечнике или толстом кишечнике) (см., например, ПТЛ 8) или симптома (например, паралича, притупленности чувственного восприятия, боли, онемения или снижения способности ходить), связанного со стенозом позвоночного канала (например, цервикальным стенозом позвоночного канала, торакальным стенозом позвоночного канала, люмбальным стенозом позвоночного канала, сосуществующим цервикальным и люмбальным стенозом позвоночного канала или сакральным стенозом позвоночного канала) (см., например, ПТЛ 6). Кроме того, твердый препарат по настоящему изобретению также является полезным в качестве ускоряющего агента для генной терапии или ангиогенной терапии, такой как аутологенная трансплантация костного мозга, или ускоряющего агента для ангиогенеза при периферической реваскуляризации или ангиогенной терапии.

ПРИМЕРЫ

[0033] Далее настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на сравнительные примеры, примеры; и примеры испытаний, однако они не предназначены для ограничения настоящего изобретения.

В качестве соединения (I), используемого в настоящем изобретении, использовали вышеупомянутый кристалл формы I.

Если не указано иное, в примерах и сравнительных примерах использовали следующие эксципиенты. В качестве кукурузного крахмала использовали Nisshoku Cornstarch W (Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd.). В качестве кристаллической целлюлозы использовали Ceolus PH-101 (Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd.). В качестве гидроксипропилцеллюлозы использовали HPC-SSL (Nippon Soda Co., Ltd.). В качестве гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения использовали LH-11 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.). В качестве стеарата магния использовали стеарат магния растительного происхождения (специально изготовленный) (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.). В качестве сахарозы использовали гранулированный сахар T.T.G.H (Toyo Sugar Refining Co., Ltd.). В качестве желтой полуторной окиси железа использовали желтую полуторную окись железа (Kishi Kasei Co., Ltd.). В качестве оксида титана использовали Tipaque A-100 (Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd.). В качестве пропиленгликоля использовали пропиленгликоль (Asahi Glass Co., Ltd.).

[0034] (Пример 1) Тип D-маннита и стабильность

(1) Получение таблеток

Заранее определенные количества соединения (I), каждого типа D-маннита, кукурузного крахмала и гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения помещали в машину для гранулирования/сушки с кипящим слоем (MP-01, Powrex Corporation), и 5% водный раствор гидроксипропилцеллюлозы распыляли на них при смешивании, в результате чего получали гранулы. К полученным гранулам примешивали заранее определенное количество стеарата магния, и полученную смесь таблетировали при 800 кг с помощью ротационной таблетирующей машины (Correct, Kikusui Seisakusho, Ltd.), в результате чего получали таблетку (диаметр 7 мм, 120 мг/таблетка). Типы D-маннита, используемые в соответствующих примерах и сравнительных примерах, показаны в таблице 1. Насыпная плотность до уплотнения (г/мл), показанная в таблице 1, означает отношение массы образца порошка в состоянии, когда порошок не является уплотненным (рыхлый), к объему порошка, включая коэффициент объема пор между частицами, и ее получали путем взвешивания 25 г образца, прошедшего перед этим через сито с размером ячеек 1000 мкм, помещения образца в мерный цилиндре через воронку и измерения объема в этот момент с последующим расчетом. Кроме того, насыпная плотность после уплотнения (г/мл), показанная в таблице 1, представляет собой насыпную плотность, полученную механической утряской контейнера, в который помещен образец порошка, и, в частности, ее получают путем утряски контейнера до тех пор, пока никакого изменения объема не будет наблюдаться, и измерения объема в этот момент с последующим расчетом.

Компоненты каждой таблетки и их содержания являются такими, как показано в таблице 2.

[0035]

[Таблица 1]

Пример Торговое название Производитель Средний диаметр частиц
(мкм) Насыпная плотность после уплотнения
(г/мл) Насыпная плотность до уплотнения
(г/мл) Пример 1-1 Mannit P Mitsubishi Shoji Foodtech Co., Ltd. 50 0,86 0,40 Пример 1-2 Pearlitol 25C Roquette Pharma 25 0,71 0,36 Пример 1-3 Pearlitol 50C Roquette Pharma 50 0,78 0,42 Пример 1-4 Pearlitol 160C Roquette Pharma 160 0,78 0,50 Пример 1-5 Nonpareil 108 (100) Freund Corporation 100 0,83 0,64 Сравнительный пример 1-1 Pearlitol 100SD Roquette Pharma 100 0,54 0,45 Сравнительный пример 1-2 Parteck M200 Merck Co., Ltd. 150 0,60 0,49

[0036]

[Таблица 2]

Название компонента Состав (мг/таблетка) Соединение (I) 0,2 D-маннит (каждый тип) 75,4 Кукурузный крахмал 36 Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения 6 Гидроксипропилцеллюлоза 1,2 Стеарат магния 1,2 Всего 120

(2) Способ оценки и результаты

Полученную таблетку помещали в пластиковую бутылку и хранили в течение 1 месяца в незакрытом состоянии в открытых условиях при 40°C/ОВ 75% или в открытых условиях при 60°C. Родственные примеси соединения (I) в таблетке измеряли до и после хранения с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии и оценивали увеличенное количество родственных примесей с начала испытания. Кстати, в качестве "увеличенного количества родственных примесей (%)" в таблице показано уменьшенное количество (площадь пика) соединения (I), содержащегося в препарате до и после хранения. Результаты и удельная площадь поверхности каждого используемого типа D-маннита показаны в таблице 3. Было показано, что полученное количество родственных примесей составляет менее 3% в каждой из таблеток примеров с 1-1 по 1-5. Удельная площадь поверхности D-маннита, используемого в каждом из этих примеров, составляла 1,0 м²/г или менее, и можно было бы подтвердить, что в случае использования D-маннита, обладающего такими физическими свойствами, стабильность препарата улучшается.

[0037]

[Таблица 3]

D-маннит Увеличенное количество родственных примесей (%) Удельная площадь поверхности (м²/г) 40°C/ОВ 75% 60°C Пример 1-1 Mannit P 1,21 1,87 0,37 Пример 1-2 Pearlitol 25C 1,51 2,91 0,59 Пример 1-3 Pearlitol 50C 1,63 2,92 0,42 Пример 1-4 Pearlitol 160C 1,38 2,22 0,28 Пример 1-5 Nonpareil 108 (100) 1,57 2,88 0,61 Сравнительный пример 1-1 Pearlitol 100SD 2,29 3,19 1,56 Сравнительный пример 1-2 Parteck M200 3,06 5,01 3,32

[0038] (Пример 2) Стабильность при смешивании D-маннита и другого разбавителя

(1) Получение таблетки

Заранее определенные количества соединения (I), D-маннита (Mannit P, Mitsubishi Shoji Foodtech Co., Ltd.), кукурузного крахмала и кристаллической целлюлозы помещали в машину для гранулирования/сушки с кипящим слоем (MP-01, Powrex Corporation), и 10% водный раствор гидроксипропилцеллюлозы распыляли на них при смешивании, в результате чего получали гранулы. К полученным гранулам примешивали заранее определенное количество гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения и стеарата магния, и полученную смесь таблетировали при 1000 кг с помощью ротационной таблетирующей машины (Correct, Kikusui Seisakusho, Ltd.), в результате чего получали таблетку (диаметр: 8 мм, 190 мг/таблетка). Содержания соответствующих компонентов являются такими, как показано в таблице 4.

[0039]

[Таблица 4]

Название компонента Состав (мг/таблетка) Пример 2-1 Пример 2-2 Пример 2-3 Соединение (I) 0,2 0,2 0,2 D-маннит (Mannit P) 173,4 138,72 138,72 Кукурузный крахмал - 34,68 - Кристаллическая целлюлоза - - 34,68 Гидроксипропилцеллюлоза 5 5 5 Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения 9,5 9,5 9,5 Стеарат магния 1,9 1,9 1,9 Всего 190 190 190

[0040] (2) Способ оценки и результаты

Таблетку, полученную в (1), помещали в пластиковую бутылку вместе с влагопоглотителем (таблетка Dryern tablet PW 2010, Yamani Yakuhin Co., Ltd.) и герметично закрывали воздухонепроницаемым образом, а затем хранили в течение 6 месяцев в условиях 40°C/ОВ 75% (ускоренное испытание). Кроме того, таблетку помещали в пластиковую бутылку и хранили в течение 1 месяца в незакрытом состоянии в условиях 40°C/ОВ 75% или в условиях 60°C. Содержание соединения (I) в таблетке измеряли до и после хранения с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии и оценивали остаточное соотношение соединения (I) относительно количества в начале испытания.

Результаты показаны в таблице 5. Не только в том случае, когда в качестве разбавителя использовали только D-маннит (пример 2-1), но также в случае, когда кукурузный крахмал (пример 2-2) или кристаллическую целлюлозу (пример 2-3) смешивали вместе с D-маннитом, было показано высокое остаточное соотношение.

[0041]

[Таблица 5]

Остаточное соотношение соединения (I) (%) 40°C/ОВ 75%, герметично закрыто воздухонепроницаемым образом
6 месяцев 40°C/ОВ 75%, Открыто
1 месяц 60°C, Открыто
1 месяц Пример 2-1 97,8 97,4 97,5 Пример 2-2 96,9 98,7 98,1 Пример 2-3 97,0 98,1 97,0

[0042] (Пример 3) Стабильность гранул

(1) Получение гранул

Пример 3-1.

Заранее определенные количества соединения (I), D-маннита (Mannit P, Mitsubishi Shoji Foodtech Co., Ltd.), кукурузного крахмала и сахарозы (полученной путем измельчения с использованием мельницы для образцов (AP-S, Hosokawa Micron Corporation, диаметр решетки: 3 мм)) помещали в машину для гранулирования/сушки с кипящим слоем (MP-01, Powrex Corporation), и 10% водный раствор гидроксипропилцеллюлозы распыляли на них при смешивании, в результате чего получали гранулу.

Пример 3-2.

Заранее определенные количества соединения (I), D-маннита (Mannit P, Mitsubishi Shoji Foodtech Co., Ltd.) и кукурузного крахмала помещали в машину для гранулирования/сушки с кипящим слоем (MP-01, Powrex Corporation), и на них при смешивании распыляли 10% водный раствор гидроксипропилцеллюлозы, в котором диспергировали заранее определенное количество желтой полуторной окиси железа, в результате чего получали гранулу.

Компоненты каждой гранулы и их содержания являются такими, как показано в таблице 6.

[0043]

[Таблица 6]

Название компонента Состав (мг/таблетка) Пример 3-1 Пример 3-2 Соединение (I) 0,1 0,1 Кукурузный крахмал 9,9 9,9 D-маннит (Mannit P) 475 950 Сахароза 475 - Гидроксипропилцеллюлоза 40 40 Желтая полуторная окись железа - 1 Всего 1000 1001

(2) Способ оценки и результаты

Полученную гранулу помещали в пластиковую бутылку вместе с влагопоглотителем (таблетка Dryern tablet PW 2010, Yamani Yakuhin Co., Ltd.) и герметично закрывали воздухонепроницаемым образом, а затем хранили в течение 2 месяцев в условиях 40°C/ОВ 75% (ускоренное испытание) или хранили в течение 1 месяца в открытом состоянии. Содержание соединения (I) в грануле измеряли до и после хранения с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии и оценивали остаточное соотношение (%) соединения (I) относительно количества в начале испытания. Результаты показаны в таблице 7. В результате было обнаружено, что высокая стабильность обеспечивается также в том случае, когда оно находится в составе гранул.

[0044]

[Таблица 7]

Residual ratio of Compound (I) (%) 40°C ОВ 75%, герметично закрыто воздухонепроницаемым образом
2 месяца 40°C ОВ 75%, Открыто
1 месяц Пример 3-1 100,7 99,1 Пример 3-2 (не измеряли) 98,2

Промышленная применимость

[0045] В соответствии с настоящим изобретением может быть предоставлен твердый препарат, содержащий стабилизированное соединение (I), то есть твердый препарат, у которого улучшена стабильность при хранении в качестве препарата, и подавлено снижение содержания активного ингредиента из-за разложения активного ингредиента, а также производство и увеличение продуктов разложения (родственных примесей) активного ингредиента.

Изобретение относится к фармацевтике. Раскрыт стабилизированный твердый препарат, обладающий агонистической активностью в отношении рецептора простагландина I₂, содержащий: 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(метилсульфонил)ацетамид и D-маннит, имеющий удельную площадь поверхности в диапазоне от не менее чем 0,37 до менее чем 0,7 м²/г. Изобретение обеспечивает стабильность 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(метилсульфонил)ацетамида в препарате. 21 з.п. ф-лы, 7 табл., 4 пр., 3 ил.

1. Стабилизированный твердый препарат, обладающий агонистической активностью в отношении рецептора простагландина I₂, содержащий:

2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(метилсульфонил)ацетамид; и

D-маннит, имеющий удельную площадь поверхности в диапазоне от не менее чем 0,37 до менее чем 0,7 м²/г.

2. Стабилизированный твердый препарат по п. 1, в котором количество D-маннита составляет от 5 до 10000 массовых частей по отношению к 1 массовой части 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(метилсульфонил)ацетамида.

3. Стабилизированный твердый препарат по п. 1 или 2, в котором содержание D-маннита составляет от 10 до 99 мас.% от общей массы твердого препарата.

4. Стабилизированный твердый препарат по любому из пп. 1-3, в котором D-маннит составляет 20 мас.% или более от общей массы разбавителей, содержащихся в твердом препарате.

5. Стабилизированный твердый препарат по п. 1, в котором содержание D-маннита является

(a) таким, что масса D-маннита составляет от 5 до 10000 массовых частей по отношению к 1 массовой части 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(метилсульфонил)ацетамида,

(b) от 10 до 99 мас.% от общей массы твердого препарата и

(c) 20% или более от общей массы разбавителей, содержащихся в твердом препарате.

6. Стабилизированный твердый препарат по любому из пп. 1-5, дополнительно содержащий разбавитель, отличный от D-маннита, и связующее.

7. Стабилизированный твердый препарат по п. 6, в котором разбавитель, отличный от D-маннита, представляет собой разбавитель одного типа или двух типов, выбранных из группы, состоящей из кукурузного крахмала, сахарозы и кристаллической целлюлозы.

8. Стабилизированный твердый препарат по п. 6, в котором связующее представляет собой гидроксипропилцеллюлозу.

9. Стабилизированный твердый препарат по любому из пп. 1-5, дополнительно содержащий компонент:

(a) одного типа или двух типов, выбранных из группы, состоящей из кукурузного крахмала, сахарозы и кристаллической целлюлозы; и

(b) гидроксипропилцеллюлозу.

10. Стабилизированный твердый препарат по п. 9, в котором

(a) содержание 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(метилсульфонил)ацетамида составляет от 0,1 до 2 мас.% от общей массы твердого препарата,

(b) содержание D-маннита составляет от 20 до 80 мас.% от общей массы твердого препарата,

(c) содержание кукурузного крахмала составляет от 15 до 40 мас.% от общей массы твердого препарата, и

(d) содержание гидроксипропилцеллюлозы составляет от 1 до 5 мас.% от общей массы твердого препарата.

11. Стабилизированный твердый препарат по п. 10, в котором 2-{4-[N-(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-N-изопропиламино]бутилокси}-N-(метилсульфонил)ацетамид представляет собой кристалл формы I, для которого получена диаграмма порошковой рентгеновской дифракции с использованием излучения Cu-Kα (λ=1,54 Å) и который демонстрирует дифракционные пики при следующих углах дифракции (2Θ): 9,4°, 9,8°, 17,2° и 19,4° в спектре порошковой рентгеновской дифракции соединения (I).

12. Стабилизированный твердый препарат по любому из пп. 1-11, где твердый препарат представляет собой таблетку или гранулу.

13. Стабилизированный твердый препарат по любому из пп. 1-12, который применяют для лечения диабетической невропатии, диабетической гангрены, нарушения периферического кровообращения, хронической артериальной окклюзии, перемежающейся хромоты, склеродермии, тромбоза, легочной гипертензии, инфаркта миокарда, стенокардии, гломерулонефрита, диабетической нефропатии, хронической почечной недостаточности, бронхиальной астмы, интерстициальной пневмонии (легочного фиброза), хронической обструктивной болезни легких, тубулоинтерстициального нефрита, воспалительного заболевания кишечника или симптома, связанного со стенозом позвоночного канала.

14. Стабилизированный твердый препарат по п. 13, который применяют для лечения легочной гипертензии.

15. Стабилизированный твердый препарат по п. 13, который применяют для лечения нарушения периферического кровообращения.

16. Стабилизированный твердый препарат по п. 13, который применяют для лечения хронической артериальной окклюзии.

17. Стабилизированный твердый препарат по п. 13, который применяют для лечения перемежающейся хромоты.

18. Стабилизированный твердый препарат по п. 13, который применяют для лечения симптома, связанного со стенозом позвоночного канала.

19. Стабилизированный твердый препарат по п. 13, который применяют для лечения легочного фиброза.

20. Стабилизированный твердый препарат по п. 13, который применяют для лечения склеродермии.

21. Стабилизированный твердый препарат по п. 13, который применяют для лечения хронической почечной недостаточности.

22. Стабилизированный твердый препарат по п. 13, который применяют для лечения тубулоинтерстициального нефрита.