ОРАЛЬНО РАСПАДАЮЩИЙСЯ ПОРОШОК, СОДЕРЖАЩИЙ ЦИЛОСТАЗОЛ И МАННИТ Российский патент 2011 года по МПК A61K9/16 A61K31/4709 A61P9/10 

Описание патента на изобретение RU2426529C2

Изобретение относится к оральному порошку, содержащему цилостазол, который может распадаться в полости рта.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Цилостазол представляет собой 6-[4-(1-циклогексил-1Н-тетразол-5-ил)-бутокси]-3,4-дигидрокарбостирил формулы (1), который показывает высокую ингибиторную активность к агрегации тромбоцитов, а также ингибиторную активность по отношению к фосфодиэстеразе, противоопухолевую активность, гипотензивное действие, противовоспалительное действие и так далее, и в связи с этим широко используется как противотромботическое средство, лекарственное средство для улучшения церебрального кровообращения, противовоспалительное средство, противоопухолевое лекарственное средство, средство против гипертонии, противоастматическое средство, а также как ингибитор фосфодиэстеразы. Таблетки цилостазола, которые называются Pletaal tablet 50® и Pletaal tablet 100® (OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD.), уже продавались на рынке (см. JP-A-56-49378). В дальнейшем эти таблетки были дополнительно одобрены в качестве лекарственного средства, имеющего показание, которое предотвращает рецидив после лечения церебрального инфаркта (за исключением кардиогенного церебрального инфаркта).

Было исследовано применение Pletaal tablet® (исследование рынка между январем и июнем, 2001), и распределение по возрасту показало, что пациенты 65 лет и старше составляют около 74% от общего количества. В соответствии с распределением по возрасту в отношении пациентов, страдающих от церебрального инфаркта, которое было недавно введено с 2003 г, пациенты в возрасте 65 лет и старше составляют около 83,6% (Таблица 1). В любом случае представляется, что многие пациенты, принимающие таблетки цилостазола, являются пожилыми людьми.

Таблица 1
Число пациентов, страдающих от церебрального инфаркта, классифицированные по возрасту
Возраст Число пациентов, страдающих от церебрального инфаркта Менее 65 лет 174 тысячи (16,4%) От 65 до 75 лет 334 тысячи (31,4%) От 75 до 85 лет 367 тысяч (34,5%) Старше 85 лет 189 тысяч (17,8%) Всего 1064 тысячи

В целом со старением человека его функции приема пищи и жевательные функции понижаются. Соответственно была желательна разработка лекарственного препарата, который бы легко принимался пожилыми пациентами, которым прописали таблетки цилостазола.

Кроме того, известно, что среди пациентов с церебральным инфарктом, которым прописываются таблетки цилостазола, имеются пациенты, страдающие дисфагией. При введении лекарственного средства таким пациентам лекарство измельчается и вводиться путем подкожной эндоскопической гастростомии в случае сильных расстройств (например, аспирация слюны, аспирация пищи). А в случае расстройств слабой или средней силы (аспирация воды, случайная аспирация) лекарственное средство дается специальными приемами, например дается совместно с желе, пудингом или рисовой кашей, и так далее, или дается с использованием кашеобразной жидкости вместо воды. Известно, что пациенты, страдающие от вдыхания воды или случайного вдыхания, могут глотать слюну, хотя таким пациентам трудно глотать воду.

В Silver Science Research, спонсируемом министерством здоровья и социального обеспечения Японии с 1988 г., Сугихара и др., работавшие в секции «исследование в целях разработки нового лекарственного препарата и новой упаковки, пригодной для приема пожилыми людьми», посредством вопросника изучали, на разработку какого вида готовой лекарственной формы пожилые люди надеются в будущем. В результате сообщалось, что многие пациенты надеялись на полутвердые формы, такие как желе, йогурт, пудинг и так далее.

Кроме того, в рамках исследования Сугихара и др. исследовали орально растворимые лекарственные формы и пастообразные формы, которые могут применяться перорально без воды, с тем чтобы пожилые пациенты могли принимать лекарство более безопасно и уверенно. В своем исследовании они изучали трудности приема лекарственных препаратов или другие исследовательские моменты посредством введения орально растворимой лекарственной формы, не содержащей лекарственного средства, 128 субъектам (средний возраст 77,4±8,5), и посредством введения пастообразной лекарственной формы, не содержащей медикамент, 73 субъектам (средний возраст 78,4±9,1). В результате ответы “легкое для приема” и “легкое для применения” получили 82,2% и 75,8%, соответственно, в случае орально растворимых лекарственных форм; 60,6% и 72,1%, соответственно, в случае пастообразной формы. Таким образов, был сделан вывод о том, что обе лекарственные формы удобны для приема пожилыми людьми.

В ситуации, когда необходимы такие различные готовые формы, различные готовые формы были также исследованы для цилостазола (см. JP-A-2001-163769), кроме того, желательна разработка готовой лекарственной формы, которая была бы легкой в приеме для многих пациентов, которым прописаны таблетки цилостазола, особенно для пожилых пациентов и страдающих дисфагией пациентов, чтобы сделать возможным соответствующий прием лекарства.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

(Проблема, которая требует решения)

В соответствии с вышеуказанными потребностями изобретатели пытались создать таблетки, содержащие от 10 до 30% по весу, то есть от 50 до 100 мг цилостазола в однократной дозе, которые представляли бы собой орально распадающиеся таблетки, широко используемые в данной области. Однако, хотя содержащие цилостазол таблетки получали в виде орально распадающихся дозированных форм, эти таблетки распадались с трудом вследствие нерастворимости цилостазола в воде, даже при использовании сахара или сахарного спирта, который обычно используется в орально распадающихся дозированных формах и может способствовать быстрому растворению. Альтернативно для преодоления нерастворимости в воде увеличивали содержание солюбилизатора и понижали содержание цилостазола. Однако это привело к необходимости производства больших таблеток, поскольку однократная доза цилостазола велика. Соответственно таблетка, имеющая максимально возможный в производстве размер таблетки, составляющий 12 мм в диаметре, показывала медленную скорость растворения, низкую распадаемость в полости рта, впечатление песка и неприятное ощущение в полости рта при применении.

Кроме того, получали содержащие цилостазол тонко измельченные порошки, принимая во внимание ощущения в ротовой полости, однако их невозможно было принимать без воды из-за вызываемого ощущения песка или сухости в ротовой полости.

Вследствие этого была желательна разработка новой дозированной формы цилостазола, которая отличается от орально распадающихся таблеток и им подобных и которая может приниматься без воды, чтобы сделать легким прием для пожилых пациентов, чья глотательная функция понижена, или для пациентов, страдающих от дисфагии как последствия церебрального инфаркта.

(Способы решения проблемы)

Авторы настоящего изобретения широко изучили различные дозированные формы препаратов цилостазола для достижения вышеуказанной цели и обнаружили, что препаративная форма в виде порошка, в состав которого входит маннит, может представлять собой орально распадающуюся дозированную форму. При такой интрабукальной дезинтеграции порошка наполнители распадаются в полости рта, и затем порошок цилостазола переходит в диспергированное состояние. Размер частиц цилостазола составляет около 20 мкм, такая частица не вызывает неприятных ощущений в ротовой полости и легко проглатывается. Кроме того, другие сахара и сахарные спирты, за исключением маннита, оказались непригодными, поскольку они слишком сладкие, или вследствие высокой влажности. Более того, авторы настоящего изобретения провели широкое исследование и обнаружили, что порошок, содержащий цилостазол, который также содержит маннита 70% по весу и более, имеет высокую скорость дезинтеграции и вполне приятное ощущение в ротовой полости. Настоящее изобретение было осуществлено на основе данных открытий. Насколько известно авторам данного изобретения до настоящего времени не существует фармацевтического порошка, предназначенного для дезинтеграции в полости рта и приема без воды. Даже если такой порошок существует, данное свойство считалось бы второстепенным.

Целью настоящего изобретения является предоставление орально дезинтегрируемого порошка, содержащего цилостазол, который может распадаться в ротовой полости и может приниматься без воды многими пациентами, которым показан цилостазол, особенно пожилыми пациентами и пациентами, страдающими дисфагией.

Настоящее изобретение предоставляет орально распадающийся порошок, содержащий цилостазол в качестве активного компонента, который также содержит маннит, предпочтительно 70% или более маннита по весу, который может распадаться в ротовой полости и может приниматься без воды.

Кроме того, настоящее изобретение предоставляет вышеупомянутый орально распадающийся порошок, содержащий цилостазол, в котором количество цилостазола составляет от 10 до 30% по весу.

Кроме того, настоящее изобретение предоставляет вышеупомянутый орально распадающийся порошок, содержащий цилостазол, в котором однократная доза цилостазола составляет от 50 до 100 мг.

Предпочтительным маннитом является D-маннит.

Ощущение от порошка в ротовой полости особенно предпочтительно при использовании D-маннита, полученного из кукурузного крахмала, то есть D-маннита, сырьем для которого служит кукурузный крахмал.

Кроме того, подходящим является орально распадающийся порошок, содержащий цилостазол, в котором средний размер частиц вышеупомянутого маннита составляет от 20 до 80 микрометров.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает вышеупомянутый орально распадающийся порошок, содержащий цилостазол, который также содержит 5% по весу или меньше микрокристаллической целлюлозы.

Вышеупомянутый порошок может необязательно включать ингредиент(ы) для фармацевтических препаратов, которые обычно могут включаться в состав фармацевтического препарата, и примеры таких ингредиентов включают наполнители, связующие вещества, смазывающие вещества, дезинтегрирующие агенты, красители, вкусовые добавки, подсластители, глиданты, стабилизаторы и так далее.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает вышеупомянутый орально распадающийся порошок, содержащий цилостазол, который используется для предотвращения рецидива церебрального инфаркта.

Цилостазол можно получить в соответствии с методом, предложенным, например, в JP-A-56-49378.

Используемый в данном контексте маннит может включать, но не ограничен только им, D-маннит: PEARLITOL 50C® (производство ROQUETTE); D-маннит: Mannit Kyowa® (производство KYOWA HAKKO KOGYO Co., Ltd.); и другие.

Используемая в данном контексте микрокристаллическая целлюлоза может включать, но не ограничена только им, Ceolus PH301 (производство AsahiKASEI), и другие.

Используемый в данном контексте термин «орально распадающийся порошок» означает порошок, наполнители которого дезинтегрируются в полости рта, и затем порошок цилостазола переходит в диспергированное состояние, которое приятно для ротовой полости и легко для проглатывания.

(Эффект изобретения)

В соответствии с вышеупомянутыми вариантами осуществления настоящее изобретение предоставляет собой новую готовую форму цилостазола, которая может распадаться в ротовой полости и может приниматься без воды многими пациентами, которым показан цилостазол, особенно пожилыми пациентами и пациентами, страдающими дисфагией.

В орально распадающемся порошке, содержащем цилостазол, описанном в настоящем изобретении, предпочтительно содержится 70% по весу или более D-маннита, а подходящий размер частиц D-маннита составляет от 20 до 80 микрометров. Кроме, того, ощущение от порошка в ротовой полости особенно предпочтительно, когда использовался D-маннит, сырьем для которого служил кукурузный крахмал, и количество содержащейся микрокристаллической целлюлозы составляло 5% по весу или меньше.

Ниже орально распадающийся порошок по настоящему изобретению разъясняется на Примерах, и экспериментальные результаты по ощущению в полости рта при применении вышеупомянутого порошка также разъясняются в сравнении с ощущением от соответствующей распадающейся таблетки и обычного порошка.

Пример 1

795 г D-маннита (PEARLITOL 50C®, производство ROQUETTE) и 200 г порошка цилостазола помещали в вертикальный гранулятор (VG-10, производство Powrex Corp.) и затем перемешивали. Добавляли 125 г 4% по весу гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L, производство NIPPON SODA Co., LTD.) и гранулировали полученную смесь. Полученные гранулы высушивали при 70°С в сушилке поддонного типа и затем просеивали с помощью сит с отверстиями 500 микрометров, получая порошок, содержащий 20% цилостазола по весу.

Пример 2

Методом, сходным с описанным в Примере 1 методу, используя 770 г D-маннита (PEARLITOL 50C®, производство ROQUETTE), 25 г микрокристаллической целлюлозы (Ceolus PH301, производство AsahiKASEI) и 200 г порошка цилостазола, получали порошок, содержащий 20% цилостазола по весу.

Пример 3

766 г D-маннита (PEARLITOL 50C®, производство ROQUETTE), 25 г микрокристаллической целлюлозы (Ceolus PH301, производство AsahiKASEI) и 200 г порошка цилостазола помещали в вертикальный гранулятор (VG-10, производство Powrex Corp.) и затем перемешивали. Добавляли 125 г 4% по весу гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L, производство NIPPON SODA Co., LTD.) и гранулировали полученную смесь. Полученные гранулы высушивали при 70°С в сушилке поддонного типа и затем просеивали с помощью сит с отверстиями 500 микрометров. Добавляли 5 г светлой безводной кремниевой кислоты (ADSOLIDER 101, производство Freund Industrial Co., Ltd.) в качестве добавки для скольжения, и перемешивали смесь, получая порошок, содержащий 20% цилостазола по весу.

Ссылочный Пример 1

192 г эритритола (производство Nikken Chemicals Co., Ltd.) и 100 г кукурузного крахмала (Nisshoku кукурузный крахмал, производство NIHON SHOKUHIN KAKO Co., LTD.), 8 г гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L, производство NIPPON SODA Co., LTD.) и 100 г порошка цилостазола помещали в гранулятор/сушилку псевдоожиженного слоя Multiplex (MP-01, производство Powrex Corp.). Смесь гранулировали при опрыскивании очищенной водой в качестве связующего агента и полученные гранулы непосредственно сушили, получая Гранулят А. Из расчета на 400 г Гранулята А к Грануляту А добавляли 40 г PVP-XL (производство ISP) в качестве дезинтегрирующего агента и 2 г стеарата магния в качестве смазывающего вещества. Полученную смесь прессовали с помощью таблетирующей машины непрерывного действия 812HUK (производство Kikusui Seisakusho Ltd.), получая таблетки, содержащие 100 мг цилостазола (таблетки весом 442 мг и диаметром 12 мм).

Ссылочный Пример 2

94 г кукурузного крахмала (Nisshoku кукурузный крахмал, производство NIHON SHOKUHIN KAKO Co., LTD.), 6 г гидроксипропилцеллюлозы (HPC-L, производство NIPPON SODA Co., LTD.) и 100 г порошка цилостазола помещали в гранулятор/сушилку псевдоожиженного слоя Multiplex (MP-01, производство Powrex Corp.). Смесь гранулировали при опрыскивании очищенной водой в качестве связующего агента и полученные гранулы непосредственно сушили, получая Гранулят B. Из расчета на Гранулят B к Грануляту B добавляли 0,5% по весу стеарата магния в качестве смазывающего вещества. Полученную смесь прессовали с помощью таблетирующей машины непрерывного действия 812HUK (производство Kikusui Seisakusho Ltd.), получая таблетки, содержащие 100 мг цилостазола (таблетки весом 201 мг и диаметром 9 мм).

Ссылочный Пример 3

560 г лактозы (производство H.M.S.), 300 г кукурузного крахмала (Nisshoku кукурузный крахмал, производство NIHON SHOKUHIN KAKO Co., LTD.) и 100 г порошка цилостазола помещали в гранулятор/сушилку псевдоожиженного слоя Multiplex (MP-01, производство Powrex Corp.). Смесь гранулировали при опрыскивании 3% по весу гидроксипропилцеллюлозой (HPC-L, производство NIPPON SODA Co., LTD.) в качестве связующего агента (количество твердой гидроксипропилцеллюлозы для опрыскивания составило 30 г). Полученные гранулы непосредственно сушили, получая Гранулят С. Гранулят С просеивали с помощью сит с отверстиями 500 микрометров. Добавляли туда же 10 г светлой безводной кремниевой кислоты (Aerosil, Nippon Aerosil) и перемешивали смесь, получая порошок, содержащий 10% цилостазола по весу.

Эксперимент 1

Каждый из препаратов из Примеров от 1 до 3 и Ссылочных Примеров от 1 до 3, каждый из которых содержал 100 мг цилостазола, помещался в рот субъекта и затем дезинтегрировался на его языке. И время дезинтегрирования, полученное при каждом опыте, сравнивалось друг с другом. В случае порошков из Примеров от 1 до 3 и Ссылочного Примера 3 время дезинтегрирования определялось, как время, прошедшее до момента когда субъект приходил к приятному ощущению, и сравнение проводилось с этими временами.

Таблица 2 Образец Пример 1 Пример 2 Пример 3 Ссылочный Пример 1 Ссылочный Пример 2 Ссылочный Пример 3 Время дезинтегрирования Не более 15 сек Не более 15 сек Не более 15 сек Не менее 1 мин Не менее 3 мин Не менее 3 мин Ощущение в полости рта Приятное Приятное Почти приятное Ощущение песка, неприятное Ощущение песка, неприятное Ощущение песка, неприятное

Как показано в таблице 2, в отношении порошков по Примерам от 1 до 3, каждое значение времени, прошедшего до момента, когда субъект приходил к приятному ощущению, было кратким, и каждое ощущение в полости рта было хорошим. С другой стороны, в отношении таблеток по Ссылочным Примерам 1 и 2 и порошка по Примеру 3, каждое время дезинтегрирования было долгим, и каждое неприятное ощущение в полости рта продолжалось даже после дезинтегрирования.

Эксперимент 2

500 мг каждого из порошков по Примерам 1 и 2 или 100 мг порошка по Ссылочному Примеру 3 помещалось в рот субъекта и затем дезинтегрировалось на его языке. И ощущение в ротовой полости, полученное при каждом опыте, сравнивали друг с другом. Оценка ощущения в ротовой полости проводилась с 10 субъектами в качестве индикатора и основывалась на ощущении песка в ротовой полости или его вкуса во время дезинтегрирования. Ощущение в ротовой полости определялось как три уровня, то есть «Хорошее» означает, что ощущение в ротовой полости хорошее, «Неплохое» означает, что ощущение в ротовой полости неплохое, и «Плохое» означает, что ощущение в ротовой полости плохое. Результаты показаны в таблице 3.

Таблица 3 Хорошее Неплохое Плохое Пример 1 9 1 0 Пример 2 8 2 0 Ссылочный пример 3 0 0 10

Как показано в вышеприведенной таблице 3, порошки по Примерам 1 и 2 были приятными, и ощущение в ротовой полости было хорошим. С другой стороны, в отношении порошка по Ссылочному Примеру 3 у субъектов было ощущение песка в ротовой полости, и ощущение в ротовой полости было плохим. Таким образом, данный порошок признавался трудным для проглатывания.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Как указано ранее в тексте, порошок цилостазола согласно настоящему изобретению имеет свойства орального дезинтегрирования, которые никогда не были известны для порошковой готовой формы, и может приниматься без воды и дезинтегрироваться в ротовой полости, что удобно для множества пациентов, которым показан цилостазол, особенно пожилых пациентов и пациентов, страдающих дисфагией, и поэтому настоящий порошок может широко применяться в области фармацевтики.

Похожие патенты RU2426529C2

название год авторы номер документа
БЫСТРО РАСПАДАЮЩИЕСЯ ПРЕССОВАННЫЕ В ФОРМАХ МАТЕРИАЛЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 1997
  • Мураками Тосио
  • Аритоми Хидеаки
  • Уено Наото
RU2189227C2
РАСПАДАЮЩАЯСЯ ВО РТУ ТАБЛЕТКА 2008
  • Мацуока Макото
  • Нисии Хироюки
  • Кавамура Маки
RU2478375C2
РАСТВОРЯЮЩИЕСЯ ВНУТРИ РОТОВОЙ ПОЛОСТИ ИЗДЕЛИЯ, СФОРМОВАННЫЕ ПРЕССОВАНИЕМ, И СПОСОБ ИХ ПРОИЗВОДСТВА 1995
  • Такао Мизумото
  • Есинори Масуда
  • Мунео Фукуи
RU2147227C1
ЛЕКАРСТВЕННЫЙ СОСТАВ, БЫСТРО РАСПАДАЮЩИЙСЯ В РОТОВОЙ ПОЛОСТИ, И СПОСОБ ЕГО ИЗГОТОВЛЕНИЯ 2001
  • Накагами Хироаки
  • Куно Йосио
RU2273472C2
ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ 1998
  • Ии Норитака
  • Мураками Тосио
RU2184570C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ 2-{ 4-[N-(5,6-ДИФЕНИЛПИРАЗИН-2-ИЛ)-N-ИЗОПРОПИЛАМИНО]БУТИЛОКСИ} -N-(МЕТИЛСУЛЬФОНИЛ)АЦЕТАМИД 2016
  • Фурута Соудзи
  • Мукаи Хиронори
RU2735547C2
РАСПАДАЮЩАЯСЯ ВО РТУ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ПОЛИНЕНАСЫЩЕННЫЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ, НЕ ИМЕЮЩАЯ НЕПРИЯТНОГО ЗАПАХА ИЛИ ВКУСА 2008
  • Кабараджян Катрин
RU2493842C2
ДЕЗИНТЕГРИРУЮЩИЙ АГЕНТ 1999
  • Мураками Тосио
  • Ии Норитака
  • Сакураи Хироюки
RU2201215C2
ТАБЛЕТКА, БЫСТРО ДЕЗИНТЕГРИРУЮЩАЯСЯ В ЩЕЧНОМ КАРМАНЕ, И СПОСОБ ЕЕ ПРОИЗВОДСТВА 2002
  • Такаиси Юуки
  • Мизумото Такао
  • Масуда Есинори
RU2244543C2
ОРАЛЬНО РАСПАДАЮЩИЕСЯ ТАБЛЕТОЧНЫЕ КОМПОЗИЦИИ ТЕМАЗЕПАМА 2008
  • Венкатеш Гопи
  • Кливенджер Джеймс
  • Лаи Дзин-Ванг
  • Пурохит Вивек
RU2524638C2

Реферат патента 2011 года ОРАЛЬНО РАСПАДАЮЩИЙСЯ ПОРОШОК, СОДЕРЖАЩИЙ ЦИЛОСТАЗОЛ И МАННИТ

Изобретение относится к фармакологии и медицине, а именно к получению орально распадающегося порошка цилостазола. Для этого в фармацевтический препарат включают от 10 до 20 вес.% цилостазола и от 70 до 79,5 вес.% маннита. Техническим результатом изобретения является создание препарата цилостазола, легко распадающегося в ротовой полости и не требующего запивания водой. 12 з.п. ф-лы, 3 табл.

Формула изобретения RU 2 426 529 C2

1. Орально распадающийся порошок, содержащий от 10 до 20 вес.% цилостазола и от 70 до 79,5 вес.% маннита, где остальное состоит из ингредиента(ов) для фармацевтических препаратов, которые могут включатся в фармацевтические препараты.

2. Порошок по п.1, в котором количество маннита составляет от 76 до 79,5 вес.%.

3. Порошок по п.1, в котором количество цилостазола составляет от 20 вес.%.

4. Порошок по п.1, в котором однократная доза цилостазола составляет от 50 до 100 мг.

5. Порошок по п.1, в котором маннит представляет собой D-маннит.

6. Порошок по п.3, в котором маннит представляет собой D-маннит.

7. Порошок по п.4, в котором маннит представляет собой D-маннит.

8. Порошок по п.1, в котором маннит получен из кукурузного крахмала.

9. Порошок по любому из пп.1-8, в котором маннит имеет средний размер частиц от 20 до 80 мкм.

10. Порошок по любому из пп.1-8, в котором ингредиенты для фармацевтического препарата включают микрокристаллическую целлюлозу.

11. Порошок по любому из пп.1-8, в котором ингредиенты для фармацевтического препарата включают гидроксипропилцеллюлозу.

12. Порошок по любому из пп.1-8, в котором ингредиенты для фармацевтического препарата включают светлую безводную кремниевую кислоту.

13. Порошок по любому из пп.1-8, который используется для предотвращения рецидива церебрального инфаркта.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2011 года RU2426529C2

WO 00/57881 A1, 05.10.2000
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ НАРУШЕНИЙ 1999
  • Петтерссон Андерс
  • Нюстрем Кристер
RU2193879C1
БЫСТРО РАСЩЕПЛЯЮЩАЯСЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА 2000
  • Котхари Санджив Х.
  • Дезаи Дивиакант С.
RU2201216C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО, ДИСПЕРГИРУЕМАЯ ТАБЛЕТКА, СПОСОБ ЕЕ ПРОИЗВОДСТВА 1995
  • Флавия Арсе Мендисабаль
RU2145850C1
EP 1488811 A1, 06.03.2003
ЧУЕШОВ В.И
и др
Промышленная технология лекарств
- Харьков: «Основа» Издательство УкрФА, 1999, с.330-334.

RU 2 426 529 C2

Авторы

Тода Масафуми

Мукаи Тадаси

Даты

2011-08-20Публикация

2006-06-28Подача