ПЕРОРАЛЬНЫЙ ПЛЕНОЧНЫЙ ПРЕПАРАТ Российский патент 2025 года по МПК A61K9/70 A61K31/382 A61K47/38 A61K47/26 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к перорально распадающемуся пленочному препарату (также называемому «перорально распадающейся пленкой»), содержащему лузеоглифлозин, или фармакологически приемлемую соль лузеоглифлозина, или его гидрат (далее именуемый кратко «лузеоглифлозин»). Более конкретно, настоящее изобретение относится к перорально распадающемуся пленочному препарату, который обеспечивает как быстрое растворение лузеоглифлозина, так и стабильность препарата, и который быстро растворяется под воздействием влаги во рту при пероральном введении.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Обычные пероральные дозированные формы включают таблетки, жевательные таблетки, сублингвальные таблетки, капсулы, пилюли, пастилки, жидкости, препараты для нанесения на слизистую оболочку полости рта и перорально распадающиеся препараты. Среди них наиболее широко используются таблетки, но также широко используются, например, капсулы или жидкости.

Недавно были изучены перорально распадающиеся пленочные препараты, которые имеют форму тонкой пленки, поскольку они имеют преимущественно высокую распадаемость и отличную переносимость, и существует растущая потребность в таких препаратах среди людей широкого диапазона возрастов, включая пожилых людей и тех, у которых имеются проблемы с глотанием.

Однако перорально распадающиеся пленочные препараты должны обладать, например, достаточной пленкообразующей способностью (прочностью, гибкостью), растворимостью и стабильностью препарата.

Для этой цели, проблемой является взаимодействие каждого активного ингредиента с другими ингредиентами, такими как основа пленки, разрыхлитель или пластификатор. Таким образом, трудно получить желаемый перорально распадающийся пленочный препарат.

Известны следующие перорально распадающиеся пленочные препараты:

(1) пероральный пленочный препарат, состоящий из: слоя, содержащего активный ингредиент, включающего активный ингредиент, водорастворимый полимер, выбранный из группы, состоящей из метилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы, и разрыхлитель; и слой, не содержащий активный ингредиент, содержащий метилцеллюлозу и/или гидроксипропилметилцеллюлозу (PTL 1); и

(2) пероральный пленочный препарат, содержащий дапаглифлозин, водорастворимый полимер и добавку (PTL 2).

Однако до сих пор не описан препарат лузеоглифлозина с вышеуказанными желательными характеристиками, необходимыми для перорально распадающегося пленочного препарата.

СПИСОК ЦИТАТ

ПАТЕНТНАЯ ЛИТЕРАТУРА

PTL 1: WO 2008/149440

PTL 2: CN 106727445 А.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ТЕХНИЧЕСКАЯ ПРОБЛЕМА

Объектом настоящего изобретения является получение нового перорально распадающегося пленочного препарата, содержащего лузеоглифлозин, и позволяющего как быстрое растворение, так и стабильность препарата.

Авторы настоящего изобретения изучали возможность разработки перорально распадающегося пленочного препарата лузеоглифлозина и обнаружили следующие проблемы: стабильность перорального пленочного препарата ухудшалась, и, таким образом, происходило изменение цвета, когда для улучшения быстрого растворения добавляли какой-либо из определенных разрыхлителей.

[0007] Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования для решения вышеуказанных проблем и обнаружили, что когда кристаллическую целлюлозу в качестве разрыхлителя в комбинации с порошкообразным сиропом гидрогенизированного мальтозного крахмала и D-маннитом включают в пероральный пленочный препарат лузеоглифлозина, полученный в результате перорально распадающийся пленочный препарат может иметь благоприятные характеристики, такие как быстрое растворение и стабильность препарата.

В частности, настоящее изобретение включает в себя следующие пункты.

(1) Один пункт изобретения предлагает

пероральный пленочный препарат, содержащий лекарственные слой и не лекарственный слой, где

лекарственный слой содержит:

(a) лузеоглифлозин или фармакологически приемлемую соль лузеоглифлозина или его гидрат;

(b) водорастворимый полимер;

(с) кристаллическую целлюлозу; и

(d) сироп порошкового гидрогенизированного мальтозного крахмала и D-маннит, и

не лекарственный слой содержит

(е) водорастворимый полимер.

(2) Другой пункт настоящего изобретения предлагает

пероральный пленочный препарат по (1), где водорастворимый полимер (b), содержащийся в лекарственном слое, представляет собой один или несколько водорастворимых полимеров, выбранных из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы, и

водорастворимый полимер (е), содержащийся в не лекарственном слое, представляет собой один или несколько водорастворимых полимеров, выбранных из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы.

[0011] (3) Другой пункт настоящего изобретения предлагает

пероральный пленочный препарат по (1) или (2), где водорастворимый полимер (b), содержащийся в лекарственном слое, представляет собой гидроксипропилцеллюлозу, и

водорастворимый полимер (е), содержащийся в не лекарственном слое, представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу.

(4) Другой пункт настоящего изобретения предлагает

пероральный пленочный препарат по любому из (1)-(3), дополнительно содержащий

один или несколько пластификаторов, выбранных из группы, состоящей из полиэтиленгликоля и триэтилцитрата.

(5) Другой пункт настоящего изобретения предлагает

пероральный пленочный препарат по любому из (1)-(3), который не содержит полиэтиленгликоль.

ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение позволило создать перорально распадающийся пленочный препарат, содержащий лузеоглифлозин и обеспечивающий как быстрое растворение, так и стабильность препарата.

Пероральный пленочный препарат по настоящему изобретению (далее иногда называемый «препарат по изобретению») имеет высокое содержание активного ингредиента лузеоглифлозина, как описано ниже. Тем не менее, их быстрое растворение по-прежнему не ухудшено, и решена проблема стабильности препарата в случае содержания кристаллической целлюлозы.

Кроме того, препарат по изобретению может дополнительно содержать пластификатор. Это, конечно, дает преимущество с точки зрения формуемости.

Кроме того, в некоторых случаях, препарат по изобретению может не содержать полиэтиленгликоль, что дополнительно повышает стабильность препарата.

ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Далее препарат по изобретению будет описан подробно. Настоящее изобретение, однако, не ограничивается этими иллюстрациями.

Препарат по изобретению включает лекарственный слой и не лекарственный слой.

Лекарственный слой в настоящем изобретении содержит: лузеоглифлозин или фармакологически приемлемую соль лузеоглифлозина, или его гидрат; водорастворимый полимер; кристаллическую целлюлозу; сироп порошкового гидрогенизированного мальтозного крахмала; и D-маннит, и необязательно содержит, например, пластификатор и/или подсластитель. Не лекарственный слой содержит водорастворимый полимер и необязательно содержит, например, пластификатор, подсластитель и/или краситель.

Что касается разницы между наличием и отсутствием не лекарственного слоя в качестве слоя подложки, то предложенный не лекарственный слой оказывает эффект легкого поддержания определенного уровня прочности, обеспечивая при этом высокий уровень распада в полости рта. Кроме того, при наличии не лекарственного слоя можно предотвратить блокирование пленок препарата и, например, можно повысить визуальную ценность препарата.

Лузеоглифлозин, используемый в препарате по изобретению, представляет собой соединение, представленное следующей формулой [I], и оказывает ингибирующее действие на натрий-зависимый котранспортер глюкозы 2 (SGLT2).

[Химическая формула 1]

[I]

Таким образом, препарат по изобретению можно использовать для профилактики или лечения сахарного диабета, заболеваний, связанных с диабетом, и/или диабетических осложнений.

Термин «сахарный диабет» в настоящем документе включает диабет 1 типа, диабет 2 типа и другие типы диабета, вызванные конкретными причинами. Диабет 1 типа и 2 типа является предпочтительными в качестве заболеваний-мишеней для лекарственного средства по настоящему изобретению. Сахарный диабет 2 типа более предпочтителен.

Термин «заболевания, связанные с диабетом» включает ожирение, гиперинсулинемию, аномальный метаболизм глюкозы, гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, аномальный метаболизм жиров, гипертонию, застойную сердечную недостаточность, отеки, гиперурикемию и подагру.

«Диабетические осложнения» подразделяются на острые и хронические осложнения.

Примеры «острых осложнений» включают гипергликемию (например, кетоацидоз), гипергликемию-гиперосмотический синдром, лактоацидоз, гипогликемию и инфекции (например, инфекции кожи, мягких тканей, желчных путей, дыхательных путей или мочевыводящих путей).

Примеры «хронических осложнений» включают микрососудистые заболевания (диабетическую ретинопатию, диабетическую нейропатию, диабетическую нефропатию) и макрососудистые заболевания (цереброваскулярные заболевания, ишемическую болезнь сердца, заболевания периферических артерий).

Препарат по изобретению может быть использован в комбинации с другим профилактическим или лечебным агентом при сахарном диабете.

При использовании в препарате по изобретению, указанное выше соединение можно использовать в виде свободной формы, фармакологически приемлемой соли свободной формы или ее гидрата.

В настоящем документе, соединение или фармакологически приемлемая соль соединения или его гидрат могут быть получены известными способами (например, способом, описанным в WO2006/073197).

Водорастворимый полимер, используемый в препарате по изобретению, особо не ограничен при условии, что полимер приемлем в препарате и не вызывает проблем с быстрым растворением, стабильностью и формуемостью препарата по изобретению. Их примеры включают гидроксипропилцеллюлозу (HPC), гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), метилцеллюлозу (MC), этилцеллюлозу (EC), карбоксиметилцеллюлозу натрия (CMC-Na), поливиниловый спирт (PVA), поливинилпирролидон (PVP) или альгинат натрия.

В препарате по изобретению, вышеуказанные водорастворимые полимеры можно использовать по отдельности или в комбинации.

Гидроксипропилцеллюлоза, используемая в препарате по изобретению, особо не ограничена при условии, что она приемлема в препарате и не вызывает проблем с быстрым растворением, стабильностью и формуемостью препарата по изобретению.

Гидроксипропилцеллюлоза представляет собой гидроксипропиловый эфир целлюлозы. Содержание гидроксипропоксигруппы составляет от 53,4 до 77,5% масс. Вязкость гидроксипропилцеллюлозы, как и других общих полимерных веществ, меняется в зависимости от степени полимеризации молекул. Имеются коммерчески доступные гидроксипропилцеллюлозы с различными характеристиками, например, водный раствор, содержащий 2% масс. гидроксипропилцеллюлозы, имеет кинематическую вязкость от 2 до 4000 мПа⋅с при 20°. Примеры включают следующие:

• HPC-SSL (кинематическая вязкость 2% масс. водного раствора при 20°: от 2,0 до 2,9 мПа⋅с; средняя молекулярная масса: примерно 30000; производства NIPPON SODA CO., LTD.),

• HPC-SL (кинематическая вязкость 2% масс. водного раствора при 20°: от 3,0 до 5,9 мПа⋅с; средняя молекулярная масса: примерно от 70000 до 100000; производства NIPPON SODA CO., LTD.) и

• HPC-L (кинематическая вязкость 2% масс. водного раствора при 20°: от 6,0 до 10,0 мПа⋅с; средняя молекулярная масса: примерно от 100000 до 160000; производства NIPPON SODA CO., LTD.).

Гидроксипропилцеллюлоза является известным соединением и также может быть синтезирована.

Гидроксипропилметилцеллюлоза, используемая в препарате по изобретению, особо не ограничена при условии, что она приемлема в препарате и не вызывает проблем с быстрым растворением, стабильностью и формуемостью препарата по изобретению.

Гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой производное целлюлозы с гидроксипропокси- и метоксигруппами в молекуле и содержит от 4 до 32% масс. гидроксипропоксигруппы. Вязкость гидроксипропилметилцеллюлозы, как и других общих полимерных веществ, также меняется в зависимости от степени полимеризации молекул. Имеются коммерчески доступные гидроксипропилметилцеллюлозы с различными характеристиками, например, водный раствор, содержащий 2% масс. гидроксипропилметилцеллюлозы, имеет кинематическую вязкость от 1 до 100000 мПа⋅с при 20°. Примеры коммерчески доступных гидроксипропилметилцеллюлоз с различными характеристиками включают следующие:

• HPMC2910 TC-5E, TC-5EW (кинематическая вязкость 2% масс. водного раствора при 20°: от 2,5 до 3,5 мПа⋅с; средняя молекулярная масса: 16000; производства Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.);

• HPMC2910 TC-5MW (кинематическая вязкость 2% масс. водного раствора при 20°: от 3,6 до 5,1 мПа⋅с; средняя молекулярная масса: 22000; производства Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.);

• HPMC2910 TC-5R, TC-5RW, TC-5RG (кинематическая вязкость 2% масс. водного раствора при 20°: от 5,2 до 7,0 мПа⋅с; средняя молекулярная масса: 35600; производства Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.);

• HPMC2910 TC-5S (кинематическая вязкость 2% масс. водного раствора при 20°: от 12,5 до 17,5 мПа⋅с; средняя молекулярная масса: 60000; производства Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.);

• HPMC2208 SB-4 (кинематическая вязкость 2% масс. водного раствора при 20°: от 3,2 до 4,8 мПа⋅с; производства Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.);

• HPMC2906 65SH-50 (кинематическая вязкость при 20°: от 40 до 60 мПа⋅с; производства Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.); и

• HPMC2910 60SH-50 (кинематическая вязкость 2% масс. водного раствора при 20°: от 40 до 60 мПа⋅с; производства Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.).

Гидроксипропилметилцеллюлоза является известным соединением и также может быть синтезирована.

Водорастворимый полимер, предпочтительно, используемый в препарате по изобретению, представляет собой гидроксипропилцеллюлозу или гидроксипропилметилцеллюлозу или их комбинацию.

В настоящем документе, одним из наиболее предпочтительных водорастворимых полимеров является гидроксипропилцеллюлоза, и на данный момент, еще более предпочтительным водорастворимым полимером является HPC-SSL.

Другим еще более предпочтительным водорастворимым полимером является гидроксипропилметилцеллюлоза, и на данный момент, еще более предпочтительным водорастворимым полимером является TC-5R (производства Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.).

Водорастворимый полимер, предпочтительно используемый в лекарственном слое, представляет собой гидроксипропилцеллюлозу или гидроксипропилметилцеллюлозу или их комбинацию. Более предпочтительным водорастворимым полимером является гидроксипропилцеллюлоза, и еще более предпочтительным водорастворимым полимером является HPC-SSL.

Водорастворимый полимер, предпочтительно используемый в не лекарственном слое, представляет собой гидроксипропилцеллюлозу или гидроксипропилметилцеллюлозу или их комбинацию. Более предпочтительным водорастворимым полимером является гидроксипропилметилцеллюлоза, и еще более предпочтительным водорастворимым полимером является TC-5R (производства Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.).

Кристаллическая целлюлоза, используемая в препарате по изобретению, особо не ограничена при условии, что она приемлема в препарате и не вызывает проблем с быстрым растворением, стабильностью и формуемостью препарата по изобретению.

Кристаллическая целлюлоза не ограничена при условии, что она получена путем очистки α-целлюлозы посредством частичной деполимеризации. Кристаллическая целлюлоза также включает так называемую микрокристаллическую целлюлозу. Различные типы кристаллической целлюлозы коммерчески доступны. Примеры включают следующие:

• Ceolus KG801, Ceolus PH-F20JP (производства Asahi Kasei Corporation); и

• Avicel PH101, Avicel PH102, Avicel PH301, Avicel PH302 и Avicel RC-591 (кристаллическая целлюлоза•кармеллоза натрия) (все производства FMC BioPolymer).

В препарате по изобретению, вышеуказанные продукты кристаллической целлюлозы можно использовать по отдельности или в комбинации.

D-маннит, используемый в препарате по изобретению, особо не ограничен при условии, что он приемлем в препарате и не вызывает проблем с быстрым растворением, стабильностью и формуемостью препарата по изобретению.

Примеры D-маннита включают Mannit P, Mannit S, Marine Crystal и мелкодисперсный порошок Mannit (производства Mitsubishi Corporation Life Sciences Limited).

«Сироп порошкового гидрогенизированного мальтозного крахмала», используемый в препарате по изобретению, получают путем нагревания крахмала с водой для придания ему клейкости, добавления к нему амилазы для его гидролиза, очистки гидролизованного продукта, восстановления очищенного продукта, концентрирования полученного продукта и превращения полученных кристаллов в порошок. Сироп порошкового гидрогенизированного мальтозного крахмала состоит в основном из мальтита, D-сорбита и олигосахаридов. Сироп порошкового гидрогенизированного мальтозного крахмала содержит 88,5% или более мальтита.

Сироп порошкового гидрогенизированного мальтозного крахмала, используемый в препарате по изобретению, особо не ограничен при условии, что он приемлем в препарате и не вызывает проблем с быстрым растворением, стабильностью и формуемостью препарата по изобретению.

Примеры сиропа порошкового гидрогенизированного мальтозного крахмала включают SWEETPEARL P (ROQUETTE JAPAN KK), Amalty MR или Lesys (производства Mitsubishi Corporation Life Sciences Limited).

Пластификатор, используемый в препарате по изобретению, особо не ограничен при условии, что он приемлем в препарате и не вызывает проблем с быстрым растворением, стабильностью и формуемостью препарата по изобретению.

Примеры пластификатора включают глицерин, кунжутное масло, сорбит, касторовое масло, пропиленгликоль, полиоксиэтиленполиоксипропиленгликоль, полисорбат 80 (полиоксиэтилен (20) сорбитанолеат) или полиэтиленгликоль [например, MACROGOL 400 (степень полимеризации оксиэтиленовых звеньев, n, от 7 до 9; то же самое применимо и ниже), MACROGOL 600 (n от 11 до 13), MACROGOL 1500 (смесь равных количеств соединения с n от 5 до 6 и соединения с n 28 до 36), MACROGOL 4000 (n от 59 до 84) и MACROGOL 6000 (n от 165 до 210)].

Полиэтиленгликоль также называется MACROGOL и представляет собой соединение, представленное H(OCH₂CH₂)_nOH (где n равно 4 или более), и его молекулярная масса составляет примерно от 200 до 9000. Например, известны MACROGOL 200, MACROGOL 400, MACROGOL 600, MACROGOL 1500, MACROGOL 4000 и MACROGOL 6000. Число после «MACROGOL» означает среднюю молекулярную массу.

В препарате по изобретению, вышеуказанные пластификаторы можно использовать по отдельности или в комбинации.

Пластификатор, предпочтительно используемый в препарате по изобретению, представляет собой триэтилцитрат или полиэтиленгликоль или их комбинацию.

В настоящем документе, одним из более предпочтительных пластификаторов является триэтилцитрат.

Другим более предпочтительным пластификатором является полиэтиленгликоль, и в настоящее время, еще более предпочтительным пластификатором является MACROGOL 400 или MACROGOL 4000, и особенно предпочтительным пластификатором является MACROGOL 400.

Если препарат по изобретению не имеет проблем с формируемостью пленки, полиэтиленгликоль добавлять не обязательно. Примеры другой предпочтительной формы препарата по изобретению включают форму, не содержащую полиэтиленгликоля.

Формируемость пленки в настоящем документе означает, что сама пленка имеет соответствующую прочность и гибкость и ее нелегко сломать при складывании. В частности, для оценки можно использовать способ, показанный в Экспериментальном примере 4 ниже.

Также можно необязательно добавлять в препарат по изобретению, например, эмульгатор, регулятор pH, подсластитель, усилитель вкуса, ароматизатор и/или краситель. Они особо не ограничены при условии, что они приемлемы в препарате и не вызывают проблем с быстрым растворением, стабильностью и формуемостью препарата по изобретению.

Они также могут быть добавлены к лекарственному слою или к не лекарственному слою, или к тому и другому.

Примеры эмульгатора включают алкилбензолсульфонаты, каррагинан, карбоксивиниловые полимеры, гуаровую камедь, сложные эфиры глицерина и жирных кислот, сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, стеариновую кислоту, ланолин, лецитин яичного желтка, цетанол, сложные эфиры сорбитана и жирных кислот, соевый лецитин, триолеат сорбитана, пектин, гидрогенизированное полиоксиэтиленом касторовое масло, лаурилсульфат натрия или лауромакрогол.

Примеры регулятора pH включают винную кислоту, лимонную кислоту, фосфорную кислоту или их фармакологически приемлемую соль.

Примеры подсластителя включают аспартам, стевию, сукралозу, глицирризиновую кислоту или ее фармакологически приемлемую соль (например, соль щелочного металла), тауматин, ацесульфам калия или сахарин или их фармакологически приемлемую соль (например, соль щелочного металла).

В препарате по изобретению, вышеуказанные подсластители можно использовать по отдельности или в комбинации.

Примеры усилителя вкуса включают аскорбиновую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту или их фармакологически приемлемую соль.

В препарате по изобретению, вышеуказанные усилители вкуса можно использовать по отдельности или в комбинации.

Примеры ароматизатора включают ароматизаторы ментола, ванили, апельсина, клубники, малины, шоколада, грейпфрута, клюквы, сливы, коричневого сахара, трав, кофе, чая, корицы или медового лимона.

Примеры красящего агента включают желтый оксид железа, коричневый оксид железа, карамель, черный оксид железа, диоксид титана, полуторный оксид железа, смолистый краситель, алюминиевый лаковый краситель или хлорофиллин натрия и меди.

В препарате по изобретению, содержание (% масс.) активного ингредиента, лузеоглифлозина или фармакологически приемлемой соли лузеоглифлозина, или его гидрата особо не ограничен, пока не возникает проблем с быстрым растворением, стабильностью и формуемостью препарата по изобретению. Его содержание предпочтительно составляет от 6 до 20% масс. и более предпочтительно, от 9 до 13% масс. в расчете на общее количество препарата.

В настоящем документе, еще одно предпочтительное содержание составляет от 9 до 13% масс.

Другое более предпочтительное содержание составляет от 9 до 11% масс.

В препарате по изобретению, содержание (% масс.) водорастворимого полимера особо не ограничено, пока не возникает проблем с быстрым растворением, стабильностью и формуемостью препарата по изобретению. Его содержание предпочтительно составляет от 5,5 до 74% масс. и более предпочтительно, от 58 до 71% масс. в расчете на общее количество препарата.

В настоящем документе, еще одно предпочтительное содержание составляет от 5 8 до 66% масс.

Другое более предпочтительное содержание составляет от 6 7 до 71% масс.

В препарате по изобретению, содержание (% масс.) кристаллической целлюлозы конкретно не ограничено, пока не возникает проблем с быстрым растворением, стабильностью и формуемостью препарата по изобретению. Его содержание предпочтительно составляет от 3 до 9% масс. и более предпочтительно, от 4 до 8% масс. в расчете на общее количество препарата.

В настоящем документе, еще одно предпочтительное содержание составляет от 5 до 8% масс.

Другое более предпочтительное содержание составляет от 4 до 7% масс.

В препарате по изобретению, содержание (% масс.) сиропа порошкового гидрогенизированного мальтозного крахмала и D-маннита особо не ограничено, пока не возникает проблем с быстрым растворением, стабильностью и формуемостью препарата по изобретению. Его содержание предпочтительно составляет от 7 до 17% масс. и более предпочтительно, от 10 до 14% масс. от общего количества препарата.

В настоящем документе еще одно предпочтительное содержание составляет от 11 до 14% масс.

Другое более предпочтительное содержание составляет от 10 до 13% масс.

Соотношение (коэффициент смешивания) между содержанием сиропа порошкового гидрогенизированного мальтозного крахмала и содержанием D-маннита особо не ограничено, пока не возникает проблем с быстрым растворением, стабильностью и формуемостью препарата по изобретению. Соотношение содержания D-маннита к содержанию сиропа порошкового гидрогенизированного мальтозного крахмала предпочтительно составляет от 1:0,5 до 1:1,5, более предпочтительно, от 1:0,8 до 1:1,2 и еще более предпочтительно, 1:1,0 по массе.

Учитывая риск осаждения кристаллов сиропа порошкового гидрогенизированного мальтозного крахмала и D-маннита во время производства и хранения препарата, соотношение между их содержанием предпочтительно составляет от 1:0,8 до 1:1,2 и более предпочтительно, 1:1,0, как уже упоминалось выше.

В препарате по изобретению, соотношение содержания сиропа порошкового гидрогенизированного мальтозного крахмала и D-маннита к содержанию кристаллической целлюлозы особо не ограничено, пока не возникает проблем с быстрым растворением, стабильностью и формуемостью препарата по изобретению. Отношение их содержания к кристаллической целлюлозе по массе предпочтительно составляет от 1:1,5 до 1:2,7 и более предпочтительно, от 1:1,8 до 1:2,3.

В настоящем документе, еще одно предпочтительное соотношение содержания составляет от 1:1,9 до 1:2,0.

Другое более предпочтительное соотношение содержания составляет 1:1,8 к 1:2,3.

В препарате по изобретению, содержание (% масс.) пластификатора особо не ограничено, пока не возникает проблем с быстрым растворением, стабильностью и формуемостью препарата по изобретению. Его содержание предпочтительно составляет от 0 до 9% масс. и более предпочтительно, от 0 до 6% масс. в расчете на общее количество препарата.

В настоящем документе, еще одно предпочтительное содержание составляет от 2 до 6% масс.

Другое более предпочтительное содержание составляет 0% масс., т.е. пластификатор отсутствует.

Препарат по изобретению включает лекарственный слой и не лекарственный слой. Не лекарственный слой предусмотрен на одной или обеих сторонах лекарственного слоя и, таким образом, этот препарат может иметь двойные или тройные слои.

Препарат по изобретению также может быть изготовлен в виде перорального пленочного препарата с однослойной структурой.

В препарате по изобретению, гидроксипропилцеллюлоза растворима в воде, этаноле или смешанном растворителе вода-этанол. Преимущество заключается в том, что диапазон растворимости может быть выбран из широкого диапазона.

С другой стороны, гидроксипропилметилцеллюлоза предпочтительно представляет собой легкорастворимое в воде полимерное вещество, практически не подверженное влиянию влажности окружающей среды, имеет глянцевый блеск при использовании в пероральном пленочном препарате и может использоваться в качестве слоя подложки, поскольку она остается относительно прочной даже при смешивании с оксидом титана и/или красителем.

Препарат по изобретению быстро растворяется в полости рта, и физико-химические свойства активного ингредиента обуславливают желудочно-кишечную абсорбцию и быстрое начало действия препарата. В частности, препарат по изобретению легко растворяется в полости рта даже при приеме без запивания водой.

Таким образом, ожидается, что настоящий пероральный пленочный препарат будет демонстрировать те же фармакологические эффекты, что и традиционные пероральные препараты, такие как таблетки и/или капсулы. Предпочтительно, этот пероральный пленочный препарат быстро растворяется в полости рта и его легко принимать, и, таким образом, пероральный пленочный препарат можно безопасно назначать пожилым людям и детям.

Форма настоящего перорального пленочного препарата варьируется в зависимости, например, от типа цели применения. Примеры формы включают прямоугольную, круглую или овальную форму.

Форма настоящего перорального пленочного препарата варьируется в зависимости, например, от типа цели применения. При применении в полости рта в виде прямоугольника, препарат предпочтительно имеет короткую сторону от 10 до 32 мм и длинную сторону от 16 до 44 мм, более предпочтительно, короткую сторону от 14 до 28 мм и длинную сторону от 20 мм до 40 мм, и еще более предпочтительно, короткий диаметр 14 мм и длинный диаметр 20 мм. Кроме того, толщину регулируют таким образом, чтобы обеспечить целевое содержание лузеоглифлозина на пленку.

Как упоминалось выше, настоящий пероральный пленочный препарат может иметь один слой или несколько слоев, включая лекарственный слой и не лекарственный слой. Толщина предпочтительно составляет от 0,04 до 0,2 мм, более предпочтительно, от 0,05 до 0,14 мм, еще более предпочтительно, от 0,08 до 0,1 мм и особенно предпочтительно, 0,08 мм.

Настоящий пероральный пленочный препарат обычно применяют в полости рта.

Пероральный пленочный препарат, а именно препарат по изобретению, может быть получен обычным способом изготовления перорального пленочного препарата.

Однослойный препарат можно получить путем добавления лузеоглифлозина и добавок к подходящему количеству растворителя (смешанного растворителя вода-этанол) и перемешивания/растворения или диспергирования смеси с получением раствора для приготовления лекарственного слоя. Затем этот раствор для приготовления лекарственного слоя можно распределить и высушить на антиадгезионной пленке, такой как полиэфирная пленка, и полученный лекарственный слой можно разрезать до заданного размера (способ формирования пленки из раствора).

Процесс сушки предпочтительно представляет собой вентиляцию, и температура сушки предпочтительно составляет от 30 до 90°, и более предпочтительно, от 40 до 70°.

Пероральный пленочный препарат, включающий не лекарственный слой на каждой из обеих сторон лекарственного слоя, может быть изготовлен следующим образом. Лузеоглифлозин и добавки добавляют к подходящему количеству растворителя (смешанного растворителя вода-этанол) и перемешивают/растворяют или диспергируют с получением раствора для приготовления лекарственного слоя. Раствор для приготовления не лекарственного слоя также получают путем добавления добавок к подходящему количеству растворителя (смешанного растворителя вода-этанол) и перемешивания/растворения или диспергирования смеси.

Затем раствор для приготовления не лекарственного слоя распределяют и сушат на антиадгезионной пленке, такой как полиэфирная пленка, с получением пленки соответствующей толщины. Раствор для приготовления лекарственного слоя намазывают и сушат на пленке с получением двухслойной пленки. Пероральный пленочный препарат можно получить путем соединения лекарственных слоев двух двухслойных пленок вместе с образованием трехслойной пленки (способ формирования пленки из раствора).

Процесс сушки предпочтительно представляет собой вентиляцию, и температура сушки предпочтительно составляет от 30 до 90°, и более предпочтительно, от 40 до 70°.

Когда лекарственные слои средства могут быть соединены друг с другом для получения трехслойной пленки, двухслойные пленки пропускают через пару валков для скрепления под давлением. Температура продукта в это время предпочтительно составляет от 50 до 180°, и более предпочтительно, от 50 до 80°, и давление предпочтительно составляет от 0,05 до 2,5 Мпа, и более предпочтительно, от 0,1 до 0,7 МПа.

Препарат по изобретению отличается быстрым растворением. Быстрое растворение означает, что скорость растворения составляет 85% или более за 15 минут в соответствии со Способом 2 (лопастной способ) из Japanese Pharmacopoeia Растворение Test Method (условия теста: скорость вращения: 50 об/мин; температура: 37±0,5°C; тестируемый раствор: вода очищенная; объем тестируемого раствора: 900 мл).

Далее настоящее изобретение будет описано подробно посредством Примеров. Однако настоящее изобретение не ограничивается этими Примерами.

Материалы, используемые в Примерах и других, являются следующими.

• Гидроксипропилцеллюлоза: HPC-SSL (производства NIPPON SODA CO., LTD.).

• Гидроксипропилметилцеллюлоза: TC-5R (производства Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.).

• Кристаллическая целлюлоза: Ceolus PH-F20JP (производства Asahi Kasei Corporation).

• сироп порошкового гидрогенизированного мальтозного крахмала: Lesys (производства Mitsubishi Corporation Life Sciences Limited).

• D-маннит: Mannit P (Mitsubishi Corporation Life Sciences Limited).

• Полиэтиленгликоль: MACROGOL 400 (производства NOF CORPORATION).

ПРИМЕРЫ

Пример 1

В соответствии с составом, описанным в таблице 1-1, гидрат лузеоглифлозина и ингредиенты добавляют к соответствующему количеству растворителя (смешанный растворитель вода-этанол) и смесь перемешивают/растворяют или диспергируют с получением раствора для приготовления лекарственного слоя.

Аналогичным образом готовят раствор для приготовления не лекарственного слоя.

Затем раствор для приготовления не лекарственного слоя распределяют и сушат на антиадгезионной пленке, такой как полиэфир, для получения пленки соответствующей толщины. Раствор для приготовления лекарственного слоя распределяют и сушат на пленке с получением двухслойной пленки.

Пленочный препарат для перорального применения получают путем соединения лекарственных слоев двух пленок вместе с образованием трехслойной пленки.

Толщину пленочного препарата для перорального применения доводят до значения от 0,05 до 0,14 мм.

Сравнительный пример 1

Пероральный пленочный препарат получают в соответствии с составом, описанным в Таблице 1-1, способом, описанным в Примере 1 выше, с соответствующими изменениями.

В таблице 1 ниже показаны составы Примеров или Сравнительных примеров. Пероральные пленочные препараты с составом, описанным в Примерах 2-14 или Сравнительных примерах 2-5, получают способом, описанным в примере 1 или Сравнительном примере 1 выше, с соответствующими изменениями.

[Таблица 1-1]

Ингредиент/№ Примера или Сравнительного примера Сравнитель ный пример 1 Сравнитель ный пример 2 Сравнитель ный пример 3 Сравнитель ный пример 4 Сравнитель ный пример 5 Пример 1 Пример 2 Пример 3 Пример 4 Пример 5 Не лекарственный слой Гилроксипропилметил целлюлоза 4,00 4,00 4,00 4,00 4,00 4,00 4,00 4,00 4,00 4,00 Оксид титана 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 Полиэтиленгликоль 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 Триэтилцитрат 0,50 Лекарственный слой Гидрат лузеоглифлозина 2,56 2,56 2,56 2,56 2,56 2,56 2,56 2,56 2,56 2,56 Гидроксипропилцеллюлоза 20,00 14,50 14,50 11,60 10,85 7,60 8,75 8,75 8,75 8,75 Кристаллическая целлюлоза 5,50 2,75 2,75 1,28 1,45 1,45 1,38 1,38 Сироп порошкового гидрогенизированного мальтозного крахмала 2,75 2,75 1,28 1,44 1,44 1,38 1,38 D-маннит 5,50 1,28 1,45 1,45 1,38 1,38 Полиэтиленгликоль 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 0,35 0,35 0,35 Триэтилцитрат 0,35 Гидрат натрия сахарина 0,75 0,35 0,20 Ацесульфам калия 0,20 Хлорид кальция Всего 28,06 28,06 28,06 25,16 25,16 19,85 21,00 21,00 21,00 21,00

Растворение
(85% или более за 15 мин) Плохое Плохое Плохое Плохое Хорошее Хорошее Хорошее Хорошее Хорошее Хорошее Условие 1. стабильность при получении
(изменение цвета) Нет изменения цвета Изменение цвета Изменение цвета Изменение цвета Изменение цвета Нет изменения цвета - - - - Условие 2. стабильность при получении
(изменение цвета) - - - - - - Нет изменения цвета Нет изменения цвета Нет изменения цвета Нет изменения цвета

[Таблица 1-2]

Ингредиент/№ Примера или Сравнительного примера Пример 6 Пример 7 Пример 8 Пример 9 Пример 10 Пример 11 Пример 12 Пример 13 Пример 14 Не лекарственный слой Гилроксипропилметил целлюлоза 4,00 4,00 4,00 4,00 4,00 8,00 9,00 9,00 9,00 Оксид титана 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 1,00 1,00 1,00 1,00 Полиэтиленгликоль 0,50 0,50 0,50 1,00 Триэтилцитрат 0,50 0,50 Лекарственный слой Гидрат лузеоглифлозина 2,56 2,56 2,56 2,56 2,56 2,56 2,56 2,56 2,56 Гидроксипропилцеллюлоза 8,75 8,75 8,75 8,75 8,75 8,75 8,75 8,75 8,75 Кристаллическая целлюлоза 1,45 1,45 1,45 1,45 1,45 1,45 1,16 1,45 1,74 Сироп порошкового гидрирогенизированного мальтозного крахмала 1,44 1,44 1,44 1,44 1,44 1,44 1,44 1,44 1,44 D-маннит 1,45 1,45 1,45 1,45 1,45 1,45 1,16 1,45 1,74 Полиэтиленгликоль 0,14 0,35 Триэтилцитрат 0,14 0,07 Гидрат натрия сахарина Ацесульфам калия Хлорид кальция 1,00 1,00 Всего 20,79 20,79 22,00 20,72 20,65 25,65 25,07 25,65 26,23

Растворение
(85% или более за 15 мин) Хорошее Хорошее Хорошее Хорошее Хорошее Хорошее Хорошее Хорошее Хорошее Условие 1. стабильность при получении
(изменение цвета) Нет изменения цвета Нет изменения цвета - Нет изменения цвета Нет изменения цвета - Нет изменения цвета Нет изменения цвета Нет изменения цвета Условие 2. стабильность при получении
(изменение цвета) Нет изменения цвета Нет изменения цвета Нет изменения цвета Нет изменения цвета Нет изменения цвета Нет изменения цвета* - Нет изменения цвета -

Условие 1; 3 недели при 60°; Условие 2: 3 месяца при 40° и 75% ОВ

*Результат оценки в течение 2 месяцев при 40°

В Таблицах 1-1 и 1-2 прочерк указывает на то, что продукт не был тестирован.

(Экспериментальный пример 1)

Оценка растворения перорального пленочного препарата в каждом примере

Для оценки быстрого растворения, растворение каждого перорального пленочного препарата оценивают согласно следующей процедуре. Результаты представлены в Таблице 1. Препарат оценивают как «хороший», если его образец демонстрирует скорость растворения 85% или более за 15 минут, и как «плохой», если нет.

В соответствии со Способом 2 (лопастной способ) Способа испытания на растворение Японской фармакопеи, испытание проводят с использованием воды в качестве тестируемого раствора при скорости вращения лопасти 50 об/мин, и количественный анализ проводят с помощью ВЭЖХ.

Результаты в Таблице 1 демонстрируют, что препарат по изобретению, описанный в каждом примере, удовлетворяет описанному выше требованию быстрого растворения (скорость растворения: 85% или более за 15 минут).

Скорость растворения оцениваемого препарата желательно составляет 85% или более за 15 минут.

(Экспериментальный пример 2)

Оценка стабильности (изменения цвета) перорального пленочного препарата в каждом примере

Стабильность (изменение цвета) каждого перорального пленочного препарата оценивают согласно следующей процедуре. Результаты представлены в Таблице 1.

Условия хранения

Условие 1

Температура: 60°С.

Срок хранения: Исходный, 1 неделя, 3 недели.

Условие 2

Температура/Влажность: 40°/75% ОВ.

Срок хранения: Исходный, 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца.

Форма упаковки

Алюминиевая упаковка.

Оценка стабильности (изменение цвета)

Цвет каждого перорального пленочного препарата проверяют визуально.

Результаты в Таблице 1 демонстрируют, что препарат по изобретению, описанный в каждом примере, не имеет проблемных свойств с точки зрения стабильности (изменения цвета) препарата.

(Экспериментальный пример 3)

Оценка стабильности (родственное веществе) перорального пленочного препарата в каждом примере

Стабильность (родственное вещество) препарата для каждого перорального пленочного препарата оценивают согласно следующей процедуре.

Количество родственных лузеоглифлозину веществ, образовавшихся в препарате после 2 месяцев хранения при 40° и относительной влажности 75%, определяют ВЭЖХ.

В результате, общее количество родственных веществ, образовавшихся в образце, хранившемся при 40° и 75% ОВ в течение 2 месяцев в Примере 11 или 13 составляет 0,30% или 0,17%, соответственно. Количество образовавшихся родственных веществ в Примере 13 меньше, чем в Примере 11.

Результаты в Таблице 1 выше, показывают, что препарат по изобретению предлагает как стабильность препарата (с точки зрения изменения цвета), так и быстрое растворение.

Результаты, описанные в Сравнительном примере 1, демонстрируют, что препарату не свойственно быстрое растворение.

Результаты, описанные в Сравнительном примере 2, демонстрируют, что когда кристаллическую целлюлозу включают в препарат, описанный в Сравнительном примере 1, возникает проблема со стабильностью препарата (изменение цвета). Результаты, описанные в Сравнительном примере 3, демонстрируют, что также когда D-маннит включают в препарат, описанный в Сравнительном примере 1, возникает проблема со стабильностью препарата (изменение цвета).

Кроме того, результаты, описанные в Сравнительных примерах 4 и 5, показывают, что также когда кристаллическую целлюлозу и сироп порошкового гидрогенизированного мальтозного крахмала включают в препарат, описанный в Сравнительном примере 1, возникает проблема со стабильностью препарата (изменение цвета). Однако результаты Примера 1 и других примеров показывают, что, неожиданно, проблема со стабильностью препарата (изменение цвета) решается путем включения D-маннита в дополнение к кристаллической целлюлозе и сиропу порошкового гидрогенизированного мальтозного крахмала. Как упоминалось выше, препарат, описанный в Сравнительном примере 3, в который был добавлен D-маннит, столкнулся с проблемой стабильности препарата (изменением цвета).

(Экспериментальный пример 4)

Оценка формуемости перорального пленочного препарата в каждом примере

Формируемость каждого перорального пленочного препарата оценивают по следующей процедуре.

Оценку проводят с помощью теста на складывание. В частности, каждый пленочный препарат вручную сгибают на 180 градусов, и состояние пленочного препарата после отпускания руки оценивают по следующим критериям:

Хорошая: После складывания препарат не сломался; и

Плохая: После складывания препарат сломался.

Ни один из препаратов по изобретению, описанных в качестве Примеров в Таблице 1, не сломался после складывания (результат оценки: хорошая), и ни один из них, таким образом, не вызвал проблем с формуемостью.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Настоящее изобретение позволило создать пероральный пленочный препарат, содержащий лузеоглифлозин и позволяющий как быстрое растворение, так и стабильность препарата. Этот пероральный пленочный препарат быстро растворяется в полости рта, и поэтому его можно легко принимать, так что препарат можно безопасно назначать пожилым людям и детям.

Предложен пероральный пленочный препарат, содержащий лузеоглифлозин, обеспечивающий как быстрое растворение, так и стабильность препарата. Пероральный пленочный препарат включает лекарственный слой и не лекарственный слой, где лекарственный слой содержит (а) лузеоглифлозин, или фармакологически приемлемую соль лузеоглифлозина, или его гидрат, (b) водорастворимый полимер, (c) кристаллическую целлюлозу и (d) сироп порошкового гидрогенизированного мальтозного крахмала и D-маннит, и не лекарственный слой содержит (e) водорастворимый полимер. 2 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Перорально распадающийся пленочный препарат, содержащий лекарственный слой и не лекарственный слой, где

лекарственный слой содержит:

(a) лузеоглифлозин, или фармакологически приемлемую соль лузеоглифлозина, или его гидрат;

(b) водорастворимый полимер, который представляет собой один или несколько водорастворимых полимеров, выбранных из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы;

(c) кристаллическую целлюлозу; и

(d) сироп порошкового гидрогенизированного мальтозного крахмала и D-маннит, и

не лекарственный слой содержит

(e) водорастворимый полимер, который представляет собой один или несколько водорастворимых полимеров, выбранных из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы.

2. Перорально распадающийся пленочный препарат по п. 1, отличающийся тем, что водорастворимый полимер (b), содержащийся в лекарственном слое, представляет собой гидроксипропилцеллюлозу, и

водорастворимый полимер (е), содержащийся в не лекарственном слое, представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу.

3. Перорально распадающийся пленочный препарат по п. 1 или 2, дополнительно содержащий

один или несколько пластификаторов, выбранных из группы, состоящей из полиэтиленгликоля и триэтилцитрата.