ОРОМУКОЗАЛЬНЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ С ВЫСОКОЙ БИОДОСТУПНОСТЬЮ НА ОСНОВЕ ЦИКЛОДЕКСТРИНА И СУКРАЛОЗЫ Российский патент 2020 года по МПК A61K31/568 A61K47/36 A61K47/40 A61P15/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к области фармацевтических оромукозальных композиций, ингредиентов и способов их получения. Настоящее изобретение основано на обнаружении нового фармацевтического композита, имеющего высокую биодоступность, и на применении указанного композита для получения фармацевтических оромукозальных композиций.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Введение активных ингредиентов следует осуществлять с учетом различных факторов, среди которых: растворимость активных ингредиентов в биологической среде, с которой они контактируют во время их введения, проницаемость активных веществ через биологические мембраны для достижения системного кровообращения, явления пресистемного выведения и соблюдение пациентом режима лечения. Последний фактор, например, отражает отрицательную сторону парентеральных путей введения, которые, с одной стороны, позволяют лекарственному средству немедленно достичь системного кровообращения и способствовать быстрому ожидаемому фармакологическому эффекту, но, с другой стороны, невысоко оцениваются пациентом, особенно когда лекарственное средство применяют для лечения хронических заболеваний. Когда лекарственное средство вводят пожилым пациентам или детям или пациентам, испытывающим затруднения при глотании, предпочтительными являются пути введения, связанные с полостью рта, без необходимости проглатывания лекарственного средства, то есть перлингвальный, сублингвальный и буккальный. В последнее время применение оромукозальных пленок, таблеток и гелей, характеризующихся быстрым разрушением фармацевтической формы в полости рта, отвечает этим требованиям и широко применяется. В частности, эти составы подходят, когда активное вещество способно абсорбироваться непосредственно слизистой оболочкой полости рта, характеризующейся высокой васкуляризацией. Абсорбция через слизистую оболочку полости рта позволяет ускорить проникновение лекарственного средства в системное кровообращение по сравнению с обычной абсорбцией в желудочно-кишечном тракте и уменьшает явления пресистемного выведения, такие как ферментативная или химическая деградация активного вещества в просвете желудочно-кишечного тракта и эффект первичного прохождения через печень, которые отвечают за снижение биодоступности и снижение эффекта лекарственного средства. Одной из проблем, возникающих при введении через слизистую оболочку полости рта малорастворимых или нерастворимых в воде активных веществ, является их низкая растворимость в среде слюны. Для преодоления этой проблемы было принято несколько мер. В литературе хорошо известно, например, что применение циклодекстринов, способных образовывать комплексы с малорастворимыми или нерастворимыми активными веществами в водной среде, обеспечивает более легкое их введение через слизистую оболочку полости рта. Циклодекстрины (CD) получают из крахмала, и они включают семейство циклических олигосахаридов, состоящих из 6, 7 или 8 мономеров D-(+)глюкопиранозы, соединенных вместе α-1-4 гликозидной связью и замкнутых в кольцо. Циклодекстрины имеют трехмерную полую коническую структуру и на основании количества мономеров: 6, 7 или 8, называются альфа (αCD), бета (βCD) или гамма CD (γCD). Три класса CD отличаются размером их кольца и, следовательно, их полостью. Гидроксильные группы расположены на внешних краях, в то время как внутри полости присутствуют только атомы водорода и кислородные мостики. Это приводит к тому, что центральная полость имеет гидрофобную природу, а внешняя часть, характеризующаяся присутствием гидроксильных групп, обладает высокой гидрофильностью. Их конкретная структура позволяет размещать гидрофобные молекулы внутри полости, что делает их растворимыми в водной среде. Растворимость CD дополнительно улучшают химическими модификациями в положении гидроксильных групп 2, 3 и 6 с образованием алкиловых простых эфиров или путем введения новых функциональных групп. Среди химически модифицированных циклодекстринов существует гидроксипропил-β-циклодекстрин (HPβCD), который, учитывая высокую растворимость относительно нативного PCD, в основном применяют в фармацевтической области. Среди малорастворимых или нерастворимых в воде активных веществ, которые можно солюбилизировать в водной среде путем комплексообразования с циклодекстринами, присутствуют стероидные гормоны. Например, в патенте США №4596795 описаны твердые фармацевтические формы для буккального введения, содержащие комплексы включения между стероидными гормонами и HPβCD, полученные лиофилизацией. В патенте ЕР №2605778 В1 описаны водные растворы для введения тестостерона через слизистую оболочку полости рта, содержащие тестостерон и неупорядоченный метил-β-циклодекстрин.

Комплексы циклодекстрина значительно повышают растворимость лекарственного средства в воде, не обеспечивая такого же сильного увеличения проникновения через буккальную слизистую оболочку; поэтому часть растворенного лекарственного средства накапливается в полости рта, из которой оно может быть диспергировано в желудочно-кишечном тракте вследствие случайного проглатывания пациентом. В патенте США №9066858 В2 описаны сублингвальные таблетки, содержащие комплекс прогестерона в циклодекстрине, связанный с шипучей парой (лимонная кислота/бикарбонат натрия); шипучая пара способствует разрушению таблетки и, таким образом, дополнительно увеличивает растворение лекарственного средства в полости рта, что приводит к умеренному увеличению абсорбции лекарственного средства.

Вышеупомянутые патенты демонстрируют попытку определить подходящий состав, диспергирующийся в полости рта, который может обеспечить быстрое высвобождение плохо растворимого в воде активного вещества, такого как стероиды, что приводит к его немедленной доступности для абсорбции через слизистую оболочку полости рта. Тем не менее, все еще существует потребность в оромукозальных препаратах, которые максимально увеличивают фактическую биодоступность и эффективность лекарственного средства для обеспечения более высокого преимущества для пациентов.

Сукралоза представляет собой искусственный подсластитель. В Европейском союзе она также известна как Е955. Сукралозу получают путем селективного хлорирования сахарозы, то есть путем селективного замещения трех гидроксильных групп сахарозы равным количеством атомов хлора, в результате чего получают 1,6-дихлор-1,6-дидезокси-β-D-фруктофуранозил-4-хлор-4-дезокси-β-D-галактопиранозид. Сукралоза в безводном состоянии имеет тенденцию к обесцвечиванию в ответ на высокие температуры; эта проблема была решена в патенте № ЕР 0375122 В1: в нем описаны комплексы кристаллизованной сукралозы с небольшими количествами β-циклодекстрина (примерно 5-20%), подходящими для стабилизации сукралозы против термического разложения; в патенте не рассмотрены трудности, связанные с биодоступностью лекарственных средств, и не описаны другие эффекты модифицированной сукралозы, за исключением подслащивающего эффекта.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы настоящего изобретения в настоящее время обнаружили новый и неожиданный эффект сукралозы в качестве фармацевтического усилителя проникновения активных ингредиентов (АФИ) через слизистую оболочку полости рта; этот эффект становится наглядной, когда АФИ образуют комплекс с HPβCD в присутствии сукралозы. В таких условиях сукралоза действует как сильный «усилитель» абсорбции АФИ через слизистую оболочку полости рта. Увеличение абсорбции АФИ связано с увеличением его биодоступности. Таким образом, задачей настоящего изобретения является новая ассоциация («композит», как определено в настоящем документе), имеющая высокую биодоступность, состоящая из сукралозы, АФИ, HPβCD и, необязательно, водного носителя, в которой АФИ образует комплекс с HPβCD. Композит можно получить путем растворения трех его компонентов в водном носителе с применением способов, описанных ниже, и необязательного удаления водного носителя с помощью известных способов, в частности, лиофильной сушки или распылительной сушки. Полученный таким образом композит можно применять в качестве ингредиента для получения фармацевтических композиций для оромукозального введения (оромукозальных таблеток, пленок, гелей и т.д.).

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фигура 1:

Сравнительные профили, полученные, как описано в примере 3, демонстрирующие накопленное количество тестостерона, проникающего через буккальные эпителиальные клетки из тройного композита тестостерон/HPβCD и сукралозы, полученного в соответствии с настоящим изобретением (пример 1), по сравнению с бинарным комплексом HPβCD и тестостерона (пример 2), по сравнению с физической смесью тестостерона и сукралозы в отсутствие HPβCD.

Фигура 2:

Сравнительные профили, полученные, как описано в примере 3, демонстрирующие скорость абсорбции тестостерона через буккальные эпителиальные клетки из тройного композита тестостерон/HPβCD и сукралозы, полученного в соответствии с настоящим изобретением (пример 1), по сравнению с бинарным комплексом, содержащим единственный комплекс HPβCD и тестостерона (пример 2).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Термин «композит» относится к продукту, состоящему из следующих веществ: сукралоза, гидроксипропил-β-циклодекстрин, АФИ и необязательно водная среда, в котором АФИ образует комплекс в гидроксипропилβ-циклодекстрине согласно настоящему изобретению. Предпочтительно композит представляет собой твердый композит (находящийся в его окончательной твердой форме, не включая водный носитель или любую другую жидкость).

Термин «в форме комплекса» обозначает, что АФИ присутствует в молекулярной структуре HPβCD, чего обычно достигают путем образования известных комплексов между лекарственными средствами и HPβCD.

Термин «оромукозальное введение» относится к способу лечения, в котором введение и последующая абсорбция лекарственного средства происходят в полости рта: в ней лекарственное средство высвобождается из фармацевтической формы и по существу абсорбируется кровотоком через слизистую оболочку полости рта (рот, язык, подъязычная область, десны, горло и т.д.). Такое введение обычно характеризуется применением фармацевтических форм, таких как сублингвальные таблетки, пленки, адгезивные гели, пастилки и т.д., которые можно удерживать в полости рта в течение достаточного времени, обеспечивая возможность постепенного высвобождения в нее лекарственного средства. Поэтому оромукозальное введение отличается от перорального введения, при котором лекарственное средство проглатывают/выпивают, и происходит абсорбция кровотоком в желудке и/или кишечнике. Оромукозальное введение также отличается от перорального тем, что лекарственное средство, поглощаемое кровотоком через слизистую оболочку полости рта, достигает тканей быстрее (вследствие высокой васкуляризации слизистой оболочки рта) и непосредственно, то есть избегает метаболизма первичного прохождения через печень (метаболизма первичного прохождения, который является типичным для перорального введения).

Термин «малорастворимый» в воде или «нерастворимый в воде» в настоящем документе определяют в соответствии с классификацией растворимости, указанной в восьмой редакции Европейской Фармакопеи, действующей с 1 января 2014 года. В частности, предметом настоящего патента являются АФИ, которые требуют по меньшей мере 100 мл воды для растворения 1 г АФИ при температуре 20°С. Активные вещества, приготовленные в соответствии с настоящим изобретением, обладают улучшенной стабильностью, растворимостью и вкусовыми качествами в полости рта.

Гидроксипропил-β-циклодекстрин (HPβCD), применяемый в настоящем изобретении, предпочтительно имеет степень молярного замещения (MS) в пределах: 0,4-1,5. Молярная степень замещения означает количество гидроксипропоксильных групп, присутствующих на единицу D-(+)глюкопиранозы.

Настоящее изобретение не ограничивается применением определенных АФИ. Однако его целесообразно применять, когда АФИ выбраны из малорастворимых в воде или нерастворимых в воде, в условиях, при которых особенно важна повышенная биодоступность после буккального введения.

Указанные АФИ могут быть выбраны, не ограничиваясь ими, из следующих классов: анальгетики, стероидные или нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, стероидные гормоны, гормоны щитовидной железы, пептидные и белковые гормоны, лекарственные средства, применяемые при эректильной дисфункции, антипсихотические средства, снотворные средства, средства против диареи, антиангинальные средства, анксиолитические средства, бронходилататоры, противорвотные средства, средства против болезни Паркинсона, средства против болезни Альцгеймера, антигистаминные средства, антигипертензивные средства, миорелаксанты, противомигренозные средства, бета-блокаторы, антиастматические агенты и их смеси.

Предпочтительным классом активных веществ являются гормоны, в частности, стероидные гормоны, предпочтительно тестостерон, прогестерон и их производные; один из таких предпочтительных составов представляет собой оромукозальные таблетки. Другими предпочтительными активными веществами являются гормоны щитовидной железы (в частности тироксин, трийодтиронин) и соединения, применяемые при эректильной дисфункции (в частности, силденафил).

Композиции согласно настоящему изобретению можно дополнительно охарактеризовать в соответствии с молярными соотношениями между их компонентами. Предпочтительными вариантами реализации настоящего изобретения являются композиты, предпочтительно твердые композиты, в которых:

(а) молярное соотношение гидроксипропил-β-циклодекстрин хукралоза составляет от 1:0,05 до 1:0,8

(b) и/или молярное соотношение АФИ:гидроксипропил-β-циклодекстрин составляет от 1:1 до 1:4

(c) и/или молярное соотношение АФИ:сукралоза составляет от 1:0,05 до 1:2.

Более предпочтительные варианты реализации представляют собой варианты, в которых выполнены по меньшей мере два из условий (а), (b) и (с) (то есть, (а)/(b), (а)/(с) или (b)/(с)); особенно предпочтительными вариантами реализации являются варианты, в которых выполнены все условия (а), (b) и (с).

В частности, условие (а) определяет особенно предпочтительный композит согласно настоящему изобретению, в котором количество HPβCD значительно больше по сравнению с сукралозой: этот продукт функционально определяют как «HPβCD, модифицированный сукралозой», а не наоборот. Условия (b) и (с) определяют взаимосвязь между АФИ и другими компонентами композита. Их рассчитывают на основе АФИ в целом, присутствующего в композите.

Когда водный носитель присутствует в композите, он представляет собой воду или смесь воды со смешивающимся с водой растворителем, например, спиртом, гликолем и т.д.

В отсутствие водного носителя композит согласно настоящему изобретению находится в твердой форме, представляя собой предпочтительный вариант реализации настоящего изобретения: он обычно не является кристаллическим и может быть дополнительно охарактеризован как аморфный продукт. Отсутствие кристаллической структуры и аморфную природу продукта можно обнаружить при наблюдении под микроскопом, а также можно аналитически подтвердить известными методами, в частности, с помощью рентгеновской дифракционной спектроскопии, инфракрасной спектроскопии и т.д. Предпочтительная аморфная форма представляет собой такую форму, которую получают из соответствующих водных растворов посредством лиофилизации или распылительной сушки.

Еще одной задачей настоящего изобретения является способ получения композита, описанного выше. Он характеризуется тем, что включает стадию комплексообразования АФИ в присутствии сукралозы. В предпочтительном варианте он включает следующие стадии:

(a) растворение HPPCD в водном носителе

(b) растворение сукралозы в растворе, полученном в (а).

(c) добавление АФИ в раствор, полученный в (b).

(d) необязательно удаление водного носителя.

Стадии (а) и (b) являются обратимыми, получая следующий вариант способа:

(a) растворение сукралозы в водном носителе

(b) добавление HPPCD в раствор, полученный в (а).

(c) добавление АФИ в раствор, полученный в (b).

(d) необязательно удаление водного носителя.

В вышеуказанном способе водный носитель может представлять собой воду или ее смесь с другим смешивающимся с водой растворителем, например, спиртом, гликолем и т.д. На стадиях (b) термин «добавление» следует широко понимать в том смысле, что упомянутое в них вещество можно добавлять в твердой форме и растворять в растворе, полученном в (а), или его можно отдельно растворять в части водного носителя и непосредственно добавлять к раствору, полученному в (а); в любом случае стадию (b) заканчивают получением раствора.

Молярное соотношение между количествами HPβCD и сукралозы, применяемыми на стадиях (а) и (b), может варьироваться; в предпочтительном варианте реализации молярное соотношение НРβСD:сукралоза составляет от 1:0,05 до 1:0,8.

Стадия (с) всегда следует за стадиями (а) и (b), тем самым всегда обеспечивая комплексообразование АФИ с HPβCD в присутствии сукралозы. На стадии (с) АФИ добавляют в молярном соотношении с HPβCD для эффективного образования комплекса в нем: для этой цели предпочтительный диапазон молярного соотношения АФИ:НРβCD составляет от 1:1 до 1:4. Молярное соотношение АФИ:сукралоза варьируется предпочтительно от 1:0,05 до 1:2.

На необязательной стадии (d) можно применять любой способ, подходящий для удаления водного растворителя, например, выпаривание, дистилляция, лиофильная сушка, распылительная сушка и т.д.; предпочтительными являются лиофильная сушка и распылительная сушка.

Композит согласно настоящему изобретению можно непосредственно применять в терапии, или можно подходящим образом применять в смеси со вспомогательными веществами, известными специалисту в данной области, с получением фармацевтических композиций, подходящих для оромукозального введения. Эти композиции представляют собой еще одну задачу настоящего изобретения. Они предпочтительно представляют собой твердые фармацевтические композиции, содержащие композит согласно настоящему изобретению в твердой форме. Предпочтительными композициями являются композиции в форме таблеток, гранул, пленок.

Такие композиции можно получать известными способами, например, таблетки можно получать: i) просеиванием (непосредственно или ранее обработанных) компонентов; ii) постепенным перемешиванием порошков; iii) прямым прессованием. В зависимости от конкретной фармацевтической формы способ получения может включать различные методы, такие как грануляция в псевдосжиженном слое (распыление сверху/снизу, роторный гранулятор), грануляция с большим усилием сдвига, растворение.

Помимо композита согласно настоящему изобретению, вышеуказанные композиции могут содержать добавки в зависимости от типа состава. Среди них можно упомянуть ароматизаторы, подсластители, носители, стабилизаторы, пластификаторы, консерванты, поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, пленкообразующие агенты, смазывающие вещества, красители и т.д., при этом следует понимать, что эти добавки являются лишь необязательными, то есть не являются необходимыми для обеспечения биодоступности приготовленных таким образом активных компонентов, т.е. являются только техническими вспомогательными веществами. Составы согласно настоящему изобретению получают в соответствии со способами, известными в данной области.

Настоящее изобретение включает способ получения оромукозальной фармацевтической композиции, как описано выше, характеризующийся смешиванием указанного композита с подходящими вспомогательными веществами и/или фармацевтическими носителями.

Настоящее изобретение также включает композит и композиции, как описано выше, для применения при введении активных веществ через слизистую оболочку полости рта. Более конкретно, настоящее изобретение включает применение указанного композита и композиций в области медицины, то есть для применения в способе лечения и/или предотвращения заболеваний, поддающихся лечению конкретными применяемыми активными веществами. Например, когда АФИ представляет собой стероидный гормон, например, тестостерон, композит или композиция предназначена для применения в способе лечения патологий, характеризующихся снижением продуцирования указанного гормона.

Настоящее изобретение также включает применение композита и композиций, описанных в настоящем документе, для получения лекарственного средства, подходящего для вышеуказанных способов лечения и/или предотвращения.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или предотвращения заболеваний, поддающихся лечению указанными выше активными веществами, включающему введение композита или композиции, описанных в настоящем документе, нуждающемуся в этом пациенту.

Композиты согласно настоящему изобретению, однократно введенные в щечную полость, находящиеся в контакте с слюной, приводят к высокой и неожиданной абсорбции АФИ через слизистую оболочку. Из экспериментальных тестов, описанных в настоящем документе, очевидно, что повышенное проникновение связано с наличием сукралозы, и может наблюдаться исключительно при образовании комплекса АФИ; не ограничиваясь теорией, указанный эффект, по-видимому, в основном связан с взаимодействием между циклодекстрином и сукралозой. Кроме того, в экспериментальных тестах, проведенных заявителем, эффект усиления наблюдался независимо от времени растворения твердой формы: это показывает, что настоящее изобретение имеет тенденцию уменьшать время пребывания лекарственного средства, растворенного в полости рта, а не увеличивать скорость растворения твердой фармацевтической формы. Таким образом достигают целевого эффекта, при котором АФИ, растворенный в полости рта, быстрее поглощается слизистой оболочкой полости рта: это позволяет избежать накопления растворенного АФИ в полости рта, который легко смывается слюной и/или случайным глотанием, уменьшая количество биодоступного АФИ посредством буккального пути введения.

Настоящее изобретение также включает метод или способ увеличения биодоступности состава, вводимого через слизистую оболочку полости рта, характеризующийся добавлением к указанному составу гидроксипропил-бета-циклодекстринов, сукралозы и активных веществ, малорастворимых или нерастворимых в воде, описанным выше образом.

Настоящее изобретение описано ниже с помощью следующих примеров, но не ограничивается ими.

ПРИМЕРЫ

В качестве примера описаны некоторые из возможных вариантов применения в оромукозальных препаратах, получающих преимущество благодаря данному открытию. В частности, описаны составы оромукозальных таблеток для буккального применения, содержащие тестостерон. Фармацевтические формы, полученные таким образом, пациенту применять легче, чем другие составы, особенно в случаях хронического лечения.

ПРИМЕР 1: Получение тройного композита: тестостерон/НРβCD/сукралоза (молярное соотношение: 1.0:2,0:0.2)

278,95 г деионизированной воды наливали в аппарат для растворения при комнатной температуре, добавляли 279,62 гидроксипропил-бета-циклодекстрина и растворяли посредством перемешивания при 500 об/мин до полного растворения, таким образом раствор становился прозрачным и не содержал видимого осадка.

В раствор добавляли 6,821 г сукралозы и перемешивали в течение 5 минут при 500 об/мин при комнатной температуре до полного растворения, таким образом раствор становился прозрачным и не содержал видимого осадка. В раствор добавляли 26,4 г тестостерона при постоянном перемешивании до полного растворения (раствор становился прозрачным и не содержал видимого осадка). Полученный раствор разбавляли оставшейся частью воды, равной 172,43 г. Смесь перемешивали в течение 10-15 минут при 500 об/мин при комнатной температуре для гомогенизации раствора.

Для получения конечного порошка осуществляли способ распылительной сушки (смесь, высушенная распылением).

ПРИМЕР 2: получение бинарного комплекса HPβCD/тестостерон (молярное соотношение: 2,0:1.0)

278,95 г деионизированной воды наливали в аппарат для растворения при комнатной температуре, добавляли 279,62 г гидроксипропил-бета-циклодекстрина и солюбилизировали посредством перемешивания в течение 5 минут при 500 об/мин до полного растворения, таким образом, раствор становился прозрачным и не содержал видимого осадка.

В раствор добавляли 26,4 г тестостерона при постоянном перемешивании до полного растворения (раствор становился прозрачным и не содержал видимого осадка). Полученный раствор разбавляли оставшейся частью воды, равной 172,43 г. Смесь перемешивали в течение 10-15 минут при 500 об/мин при комнатной температуре для гомогенизации раствора. Для получения конечного порошка осуществляли способ распылительной сушки (смесь, высушенная распылением).

ПРИМЕР 3: Исследование проникновения через эпителиальные клетки

Механизм усиления абсорбции подтверждали испытаниями на выращенном in vitro буккальном эпителии с применением имитированной слюны при рН 6,8 (M.R.C. Marques et al." Simulated Biological fluids with Possible application in dissolution testing"; Dissolution Technologies August 2011).

Имитированная слюна при рН 6,8

8,00 г хлорида натрия, 0,19 г одноосновного фосфата калия 2,38 г двухосновного фосфата натрия растворяли в 1 л Н₂О при перемешивании магнитной мешалкой, после подкисления раствора до рН 6,8 посредством 85% фосфорной кислоты.

Раствор образца 1: Тройной композит тестостерон/HPβCD и сукралоза, высушенная распылительной сушкой (молярное соотношение: 1,0:2,0: 0,2)

300 мг тройного композита тестостерона/HPβCD и сукралозы, высушенной распылительной сушкой, растворяли в 50 мл имитированной слюны при рН 6,8 при медленном перемешивании магнитной мешалкой. Конечная концентрация тестостерона в растворе равна 0,516 мг/мл.

Раствор образца 2: Бинарный комплекс тестостерон/высушенный распылительной сушкой HPβCD (молярное соотношение: 1,0:2,0)

300 мг бинарного комплекса тестостерон/высушенный распылительной сушкой HPβCD растворяли в 50 мл имитированной слюны при рН 6,8 при медленном перемешивании магнитной мешалкой. Конечная концентрация тестостерона, присутствующего в растворе, равна 0,516 мг/мл.

Смесь образца 3: физическая смесь тестостерона и сукралозы при отсутствии HPβCD (молярное соотношение: 1,0: 0,2)

25,00 мг тестостерона диспергировали при перемешивании магнитной мешалкой в растворе 6,60 мг сукралозы в 50 мл имитированной слюны при рН 6,8. Конечная концентрация тестостерона, присутствующего в растворе, равна 0,500 мг/мл.

Исследование на буккальном эпителии, выращенном in-vitro

Перед применением мембраны из буккального эпителия удаляли из поддерживающего геля и предварительно инкубировали 1 час при 37°С в присутствии имитированной слюны при рН 6,8. По окончании периода уравновешивания мембраны перемещали в инкубационные ячейки для исследования кинетики абсорбции. В каждую приемную ячейку добавляли 300 мкл часть имитированной слюны при рН 6,8, тогда как сверху эпителия (донорская ячейка) добавляли 300 мкл часть раствора исследуемого образца. Кинетику контролировали через 0, 1, 2, 3, 4, 5 и 6 часов при 37°С.

При каждом времени отбора мембраны переносили в следующую лунку, в которую предварительно добавляли 300 мкл имитированной слюны. После перемещения мембраны из приемной лунки собирали часть образца 50 мкл, разбавляли до 1000 мкл имитированной слюной при рН 6,8 и отправляли для хроматографического анализа с применением валидированного метода ВЭЖХ-УФ.

5 буккальных мембран применяли для оценки кинетики абсорбции раствора образца 1; 5 мембран для раствора образца 2, одну мембрану для смеси образца 3 и одну мембрану для раствора имитированной слюны при рН 6,8 в качестве холостого, соответственно. Испытание оценки кинетики абсорбции проводили одновременно для всех исследуемых составов.

Хроматографический анализ ВЭЖХ-УФ проводили в изократическом потоке при 25°С с применением колонки YMC Pack Pro C18 3 мкм 4,0×150 мм с применением смеси ацетонитрил:вода в соотношении 42:58 в качестве подвижной фазы. Рабочая длина волны составляла 244 нм, скорость потока 1 мл/мин и объем впрыска 20 мкл.

Механизм увеличения абсорбции согласно настоящему изобретению был подтвержден испытаниями на выращенном in vitro буккальном эпителии, см. фиг. 1 и 2. В частности, на фигуре 1 представлены сравнительные профили количества накопленного тестостерона, прошедшего через эпителиальные клетки, из тройного композита тестостерон/HPβCD и сукралозы, полученного в соответствии с настоящим изобретением (пример 1) и полностью солюбилизированного в имитированной слюне, по сравнению с бинарным комплексом, полностью солюбилизированным в имитированной слюне, включающим только комплекс HPβCD и тестостерон (пример 2), по сравнению с частично растворенной физической смесью тестостерона и сукралозы в имитированной слюне.

Сравнительные профили, представленные на фигурах 1 и 2, показывают усиливающий эффект сукралозы на абсорбцию через слизистую оболочку полости рта.

В частности, данные, представленные на фигурах 1 и 2, показывают очень четкое увеличение скорости абсорбции/проникновения при переходе с комплекса лекарственного средства в HPβCD (известно) на композит лекарственного средства при с образованием комплекса в HPβCD в присутствии сукралозы (в соответствии с настоящим изобретением). Эта активность полностью отличается от той, которая известна для сукралозы (подсластителя). Кроме того, эффекты, показанные на фигурах 1 и 2, были получены с помощью комплексов, предварительно солюбилизированных в водной среде, тем самым устраняя вариабельность результатов в зависимости от скорости растворения комплекса в воде из твердого состояния: таким образом, данные показывают большую тенденцию данного композита к оромукозальному проникновению, которое не является результатом более быстрого растворения твердой формы. Кроме того, данные проникновения тестостерона в присутствии сукралозы в отдельно (то есть в отсутствие HPβCD) были чрезвычайно низкими: это показывает, что сукралоза не оказывает общего усиливающего эффекта по отношению к свободному лекарственному средству; это становится очевидным, когда лекарственное средство образует комплекс в HPβCD: таким образом, взаимодействие, полезное для повышения проницаемости, в основном направлено на циклодекстрин; это поддерживает эффективность настоящего изобретения также при применении разных АФИ, если они образуют комплекс в HPβCD.

ПРИМЕР 4: Оромукозальный гель, содержащий тройной композит тестостерона (единичная доза 2 мг). гидроксипропил-β-циклодекстрина, сукралозы.

Гель получали из двух отдельных фаз (фазы А и В), которые смешивали надлежащим образом. В этом примере описан способ получения полоски с однократной дозой (или многократной дозой с диспенсером) оромукозального геля.

Все компоненты взвешивали в количествах, описанных в таблице 1.

Способ получения фазы А (Молярное соотношение: НРβСЬ:тестостерон:сукршоза = 1,9:1,0:0,3)

2 кг деионизированной воды загружали в аппарат для растворения подходящего размера, оснащенный электромеханической мешалкой, и в ней солюбилизировали 0,09 кг сукралозы; после полного растворения при скорости перемешивания 700-1000 об/мин при комнатной температуре добавляли 2 кг гидроксипропил-бета-циклодекстрина (HPβCD; степень замещения 0,87) при скорости перемешивания 700-1000 об/мин. После окончания растворения HPβCD (приблизительное время примерно 60 минут) и получения прозрачного и не содержащего видимого осадка раствора при перемешивании (1000 об/мин) добавляли 0,2 кг тестостерона; перемешивание продолжали до полной солюбилизации (необходимое время примерно 60 минут). После полного растворения поддерживали перемешивание (100-200 об/мин).

Способ получения фазы В

4,1 кг деионизированной воды загружали в планетарный аппарат для растворения под вакуумом, и устанавливали температуру 50°С±5°С. После достижения температуры активировали вращение со скоростью 60 об/мин, и добавляли 0,4 кг поливинилового спирта 5 ср. После достижения полного растворения компонента при поддержании скорости перемешивания 60 об/мин наливали 4,1 кг деионизированной воды, и при постоянной скорости и температуре при перемешивании добавляли 0,63 кг гидроксипропилметилцеллюлозы 5 р.

После полного растворения при постоянном перемешивании наливали следующие количества в порядке: 4,1 кг деионизированной воды, 0,03 кг хитозан глутамата, 0,1 кг сорбата калия (0,34%) и 0,2 кг бензоата натрия (0,67%). рН смеси контролировали (рН от 4 до 5) и корректировали по необходимости.

После полного растворения массу, находящуюся в планетарном аппарате, поддерживали при постоянном перемешивании и нагревали до температуры 50°С±5°С.

Способ соединения фазы А и фазы В

Фазу В помещали в фазу А, и продолжали перемешивание со скоростью 50 об/мин. Поддерживая постоянную скорость перемешивания, получение заканчивали добавлением 0,35 кг жидкого ароматизатора и 11,2 кг деионизированной воды. Процесс останавливали после достижения полной гомогенизации двух фаз.

Состав оромукозального геля, содержащего 2 мг тестостерона, представлен в таблице 1.

Пример 5: Оромукозальный гранулят

Ниже описано получение оромукозального гранулята, получаемого посредством грануляции в псевдосжиженном слое, содержащего тройной композит тестостерона (единица дозы 2 мг), гидроксипропил-β-циклодекстрина, сукралозы.

Полученный продукт хранили в саше (А1/бумага/РЕ).

Все компоненты взвешивали в количествах, описанных в таблице 2.

Получение гранулирующего раствора (Молярное соотношение: HPβCD:тестостерон:сукралоза=2,1:1,0:0,2)

2,128 кг деионизированной воды наливали в аппарат для растворения при комнатной температуре, добавляли 2,18 кг гидроксипропил-бета-циклодекстрина и растворяли посредством перемешивания в течение 30 минут при 500 об/мин до полного растворения, таким образом, раствор становился прозрачным и не содержал видимого осадка.

В раствор добавляли 0,052 кг сукралозы и перемешивали в течение 5 минут при 500 об/мин при комнатной температуре до полного растворения, таким образом, раствор становился прозрачным.

0,2 кг тестостерона добавляли в раствор при перемешивании. Перемешивание продолжали в течение не более 4 часов до полного растворения (раствор становился прозрачным и не содержал видимого осадка).

Получение гранулированной фазы

С целью получения основного гранулята вспомогательные вещества просеивали (7,184 кг Neosorb и 0,038 кг подсластителя) через сетку с ячейкой 0,8 мм, и порошки загружали в барабанное сито гранулятора с псевдосжиженным слоем. Устанавливали условия грануляции (температура процесса и скорость воздушного потока), для осуществления процесса наилучшим образом.

Полученный гранулят является сыпучим.

Получение непрерывной фазы

Получение непрерывной фазы осуществляли, помещая следующие количества вспомогательных веществ (в частности: 0,3 кг лимонной кислоты, 0,3 кг бикарбоната натрия, 0,798 кг ароматизатора) в емкость из нержавеющей стали для перемешивания, предварительно просеивая их через сито с ячейкой 0,8 мм.

Перемешивали в течение 10 мин со скоростью 10 об/мин.

Получение конечной смеси

Получение конечной смеси включало перемещение гранулированной фазы в емкость, в которой находилась непрерывная фаза, и перемешивание всего содержимого в течение 30 минут при скорости перемешивания 10 об/мин.

Конечную смесь упаковывали в подходящие запечатанные пакеты.

Состав оромукозального гранулята, содержащий 2 мг тестостерона, представлен в таблице 2.

ПРИМЕР 6: Оромукозальная таблетка

Описанный ниже случай относится к получению оромукозальной таблетки, полученной из гранулята, полученного посредством грануляции в псевдосжиженном слое; данная фармацевтическая форма содержит тройной композит тестостерона (единица дозы 2 мг), гидроксипропил-β-циклодекстрина, сукралозы.

Полученный продукт хранили в A1/A1 блистере, содержащем 4 таблетки, или в герметичной бутылке из HDPE с осушителем.

Все компоненты взвешивали в количествах, описанных в таблице 3.

Получение раствора для грануляции (Молярное соотношение: HPβCD:тестостерон:сукралоза=2,1:1,0:0,2)

2,128 кг деионизированной воды наливали в аппарат для растворения при комнатной температуре, добавляли 2,128 кг гидроксипропил-бета-циклодекстрина, и растворяли посредством перемешивания в течение 30 минут при 500 об/мин до полного растворения, таким образом, раствор становился прозрачным и не содержал видимого осадка.

В раствор добавляли 0,052 кг сукралозы и перемешивали в течение 5 минут при 500 об/мин при комнатной температуре до полного растворения, таким образом, раствор становился прозрачным.

В раствор добавляли 0,2 кг тестостерона при перемешивании. Перемешивание продолжали в течение не более 4 часов до полного растворения (раствор становился прозрачным и не содержал видимого осадка).

Получение гранулированной фазы

С целью получения основного гранулята вспомогательные вещества состава просеивали (7,184 кг Neosorb и 0,038 кг подсластителя) через сетку с ячейкой 0,8 мм, и порошки загружали в барабанное сито гранулятора с псевдосжиженным слоем. Устанавливали условия грануляции (температура процесса и скорость воздушного потока) для осуществления процесса наилучшим образом.

Полученный гранулят является сыпучим.

Получение непрерывной фазы

Получение непрерывной фазы осуществляли, помещая следующие количества вспомогательных веществ (в частности: 0,3 кг лимонной кислоты, 0,3 кг бикарбоната натрия, 0,798 кг ароматизатора) в емкость из нержавеющей стали для перемешивания, предварительно просеивая их через сито с ячейкой 0,8 мм.

Перемешивали в течение 10 мин со скоростью 10 об/мин.

Получение конечной смеси

Получение конечной смеси включало перемещение гранулированной фазы в емкость, в которой находилась непрерывная фаза. Затем все содержимое перемешивали в течение 20 минут при скорости перемешивания 10 об/мин.

К смеси, полученной выше, добавляли 0,2 кг стеарата магния (растительного происхождения), после просеивания через сито с ячейкой 0,2 мм. Осуществляли окончательное перемешивание в течение 10 минут при скорости 10 об/мин.

Способ прессования:

Применяли ротационный таблеточный пресс, оснащенный общими круглыми выпуклыми пуансонами из закаленной нержавеющей стали, диаметром 6,35 мм и радиусом изгиба R=6, и бункером с принудительной загрузкой. Порошок прессовали для получения круглых таблеток с массой 112 мг и твердостью 20-40 Н.

Состав оромукозальной таблетки, содержащей 2 мг тестостерона, представлен в таблице 3

ПРИМЕР 7: Жевательная оромукозальная таблетка

Описанный ниже случай относится к получению жевательной оромукозальной таблетки, полученной из гранулята, полученного посредством грануляции в псевдосжиженном слое; данная фармацевтическая форма содержит тройной композит тестостерона (единица дозы 2 мг), гидроксипропил-β-циклодекстрина, сукралозы.

Полученный продукт хранили в А1/А1 блистере, содержащем 4 таблетки, или в герметичной бутылке из HDPE с осушителем.

Все компоненты взвешивали в количествах, описанных в таблице 4.

Получение гранулирующего раствора (Молярное соотношение: НРβСО:тестостерон:сукралоза=2,1:1,0:0,2)

2,128 кг деионизированной воды наливали в аппарат для растворения при комнатной температуре, добавляли 2,128 кг гидроксипропил-бета-циклодекстрина, и растворяли посредством перемешивания в течение 30 минут при 500 об/мин до полного растворения, таким образом, раствор становился прозрачным и не содержал видимого осадка.

В раствор добавляли 0,052 кг сукралозы и перемешивали в течение 5 минут при 500 об/мин при комнатной температуре до полного растворения, таким образом, раствор становился прозрачным.

В раствор добавляли 0,2 кг тестостерона при перемешивании. Перемешивание продолжали в течение не более 4 часов до полного его растворения (раствор становился прозрачным и не содержал видимого осадка)

Получение гранулированной фазы

С целью получения основного гранулята вспомогательные вещества состава просеивали (7,184 кг Neosorb и 0,038 кг подсластителя, 0,851 кг CEOLUS 1000 Kg, 1,9868 кг Rxcipients FM 1000, 0,665 кг бикарбоната натрия, 1,516 кг Kollidon Cl) через сетку с ячейкой 0,8 мм, и порошки загружали в барабанное сито гранулятора с псевдосжиженным слоем. Устанавливали условия грануляции (температура процесса и скорость воздушного потока) для осуществления процесса наилучшим образом.

Полученный гранулят является сыпучим.

Получение непрерывной фазы

Получение непрерывной фазы осуществляли, помещая следующие количества вспомогательных веществ в емкость из нержавеющей стали для перемешивания, предварительно просеивая их через сито с ячейкой 0,8 мм, в частности: 0,625 кг лимонной кислоты, 0,3 кг бикарбоната натрия, 0,798 кг ароматизатора.

Перемешивали в течение 10 мин со скоростью 10 об/мин.

Получение конечной смеси

Получение конечной смеси включало перемещение гранулированной фазы в емкость, в которой находилась непрерывная фаза. Затем все содержимое перемешивали в течение 20 минут при скорости перемешивания 10 об/мин.

К смеси, полученной выше, добавляли 0,133 кг стеарата магния, после просеивания через сито с ячейкой 0,2 мм. Осуществляли окончательное перемешивание в течение 10 минут при скорости 10 об/мин.

Способ прессования:

Применяли ротационный таблеточный пресс, оснащенный обычными круглыми выпуклыми пуансонами из закаленной нержавеющей стали, диаметром 6,35 мм и радиусом изгиба R=6, и бункером с принудительной загрузкой. Порошок прессовали для получения круглых таблеток с массой 125 мг и твердостью 20-40 Н.

Состав оромукозальной таблетки, содержащей 2 мг тестостерона, представлен в таблице 4.

ПРИМЕР 8: Оромукозальная пленка

Описанный ниже случай относится к получению оромукозальной пленки, содержащей композит тестостерона, гидроксипропил-β-цикл о декстрина, сукралозы.

Получение включало получение двух отдельных фаз А и В. Конечный продукт получали комбинацией указанных двух фаз. Указанный пример демонстрирует способ получения партии 278,8 мг оромукозальных пленок (100000 единиц), содержащих тестостерон в качестве активного вещества (единица дозы 2 мг). Полученные пленки индивидуально упаковывали в пакеты из алюминия/полиэтилена.

Все компоненты взвешивали в количествах, описанных в таблице 5.

Способ получения фазы А (Молярное соотношение: НРβCD:тестостерон:сукралоза=1,9:1,0:1,0)

В электромеханический аппарат для растворения с подходящей вместимостью загружали 2,0 кг деионизированной воды, добавляли 0,276 кг сукралозы и перемешивали со скоростью 700-1000 об/мин при комнатной температуре; после солюбилизации добавляли 2 кг гидроксипропил-бета-циклодекстрина (HPβCD; средняя степень замещения 0,87), не прерывая перемешивание. По окончании растворения HPβCD (время около 60 минут) добавляли весь тестостерон (0,2 кг) при постоянном перемешивании (1000 об/мин ") до полной солюбилизации (необходимое время примерно 60 минут). После полного растворения (раствор становился прозрачным и не содержал осадка) систему поддерживали при перемешивании (100-200 об/мин) и применяли остаточный вакуум 800 мбар с остаточным давлением 200-1000 мбар в течение 15 минут для удаления воздушных пузырьков, которые, возможно, были включены ранее.

Способ получения фазы В

15 кг деионизированной воды загружали в планетарный аппарат для растворения и гомогенизации, и устанавливали температуру 40°С±5°С. После установления температуры активировали вращение со скоростью 50 об/мин, и добавляли подсластитель (0,138 кг), ксилит (1,8 кг) и хитозан глутамат (0,15 кг). После достижения полного растворения всех компонентов, при поддержании постоянной скорости перемешивания солюбилизировали 2 кг поливинилового спирта 5 ср (необходимое время приблизительно 30 минут).

После полного растворения массу, содержащуюся в планетарном аппарате, поддерживали при перемешивании и нагревали до температуры 50°С±5°С.

3,7 кг ГПМЦ Е5 Premium и 0,26 кг коллоидного диоксида кремния смешивали в смесителе.

После достижения массой, находящейся в планетарном аппарате, необходимой температуры устанавливали скорость перемешивания 100-200 об/мин, и в систему добавляли смесь ГПМЦ Е5 Premium и диоксида кремния. После полного включения смеси ГПМЦ/диоксид кремния (необходимое время примерно 60 минут) применяли вакуум 800 мбар, и активировали турбинную мешалку со скоростью 2000 об/мин в течение 5-10 минут при поддержании вращения со скоростью 50 об/мин.

Способ соединения фазы А и фазы В

Массу А помещали в массу В при поддержании вращения со скоростью 50 об/мин и под вакуумом. Систему перемешивали в течение 15 минут. После указанного времени при поддержании постоянных условий скорости вращения и вакуума, получение заканчивали добавлением следующих вспомогательных веществ: сорбит 70% (1,2 кг), безводный глицерин (2 кг), пропиленгликоль (1 кг), полисорбат 80 (0,2 кг), жидкие ароматизаторы и твердая микрокристаллическая целлюлоза (0,5 кг). После достижения гомогенного включения всех элементов (примерно через 15 минут), вакуум нарушали, и массу выгружали в намазочную машину под небольшим потоком азота. Препарат распределяли на моносиликонизированной полиэтиленовой пленке и сушили в потоке горячего воздуха (температура застывания 40°С±5°С). Высушенную пленку, нанесенную на пленку, наматывали на катушку диаметром 600 мм. Катушку помещали в перфорационную машину, которая производит отдельные диски с диаметром 30 мм, толщиной примерно 0,45±0,1 мм и средней массой 267±4 мг (5-12% остаточной воды), каждая из которых содержит 2 мг тестостерона.

Состав оромукозальной пленки, содержащей 2 мг тестостерона, представлен в таблице 5.

ПРИМЕР 9: Оромукозальная пленка

Описанный ниже случай относится к получению оромукозальной пленки, содержащей композит тестостерона, гидроксипропил-р-цикло декстрина, сукралозы.

Получение включало получение двух отдельных фаз А и В. Конечный продукт получали комбинацией указанных двух фаз. Указанный пример демонстрирует способ получения партии 278,8 мг оромукозальных пленок (100000 единиц) с тестостероном в качестве активного вещества (единица дозы 2 мг). Полученные пленки индивидуально упаковывали в пакеты из алюминия/полиэтилена.

Все компоненты взвешивали в количествах, описанных в таблице 6.

Способ получения фазы А (Молярное соотношение: НРβСО:тестостерон:сукралоза=1,9:1,0:1,0)

В электромеханический аппарат для растворения с подходящей вместимостью загружали 2,0 кг деионизированной воды, добавляли 0,276 кг сукралозы, и перемешивали со скоростью 700-1000 об/мин при комнатной температуре; после солюбилизации добавляли 2 кг гидроксипропил-бета-циклодекстрина (HPβCD; средняя степень замещения 0,87), не прекращая перемешивание. По окончании растворения HPβCD (время около 60 минут) добавляли весь тестостерон (0,2 кг) при постоянном перемешивании (1000 об/мин) до полной солюбилизации (необходимое время примерно 60 минут). После полного растворения (раствор становился прозрачным и не содержал осадка) систему поддерживали при перемешивании (100-200 об/мин) и применяли остаточный вакуум 800 мбар с остаточным давлением 200-1000 мбар в течение 15 минут для удаления воздушных пузырьков, которые, возможно, были включены ранее.

Способ получения фазы В

15 кг деионизированной воды загружали в планетарный аппарат для растворения и гомогенизации, и устанавливали температуру 40°С±5°С. После установления температуры активировали вращение со скоростью 50 об/мин, и добавляли подсластитель (0,138 кг) и хитозан глутамат (0,15 кг). После достижения полного растворения всех компонентов при поддержании постоянной скорости перемешивания солюбилизировали 2 кг поливинилового спирта 5 ср (необходимое время приблизительно 30 минут).

После полного растворения массу, содержащуюся в планетарном аппарате, поддерживали при перемешивании и нагревали до температуры 50°С±5°С.

В смесителе смешивали 3,7 кг ГПМЦ Е5 Premium и 0,26 кг коллоидного диоксида кремния.

После достижения массой, находящейся в планетарном аппарате, необходимой температуры, устанавливали скорость перемешивания 100-200 об/мин, и в систему добавляли смесь ГПМЦ Е5 Premium и диоксид кремния. После полного включения смеси ГПМЦ/диоксид кремния (необходимое время примерно 60 минут) применяли вакуум 800 мбар, и активировали турбинную мешалку со скоростью 2000 об/мин в течение 5-10 минут при поддержании вращения со скоростью 50 об/мин.

Способ соединения фазы А и фазы В

Массу А помещали в массу В при поддержании вращения со скоростью 50 об/мин и под вакуумом. Систему перемешивали в течение 15 минут. После указанного времени при поддержании постоянных условий скорости вращения и вакуума получение заканчивали добавлением следующих вспомогательных веществ: сорбит 70% (1,2 кг), безводный глицерин (2,5 кг), пропиленгликоль (1,5 кг), полисорбат 80 (0,2 кг), жидкие ароматизаторы и твердая микрокристаллическая целлюлоза (1,0 кг). После достижения гомогенного включения всех элементов (примерно через 15 минут), вакуум нарушали, и массу выгружали в намазочную машину под небольшим потоком азота. Препарат распределяли на моносиликонизированной полиэтиленовой пленке, и сушили в потоке горячего воздуха (температура застывания 40°С±5°С). Высушенную пленку, нанесенную на пленку, наматывали на катушку диаметром 600 мм. Катушку помещали в перфорационную машину, которая производит отдельные диски с диаметром 30 мм, толщиной примерно 0,45±0,1 мм и средней массой 267±4 мг (5-12% остаточной воды), каждая из которых содержит 2 мг тестостерона.

Состав оромукозальной пленки, содержащей 2 мг тестостерона, представлен в таблице 6.

ПРИМЕР 10: Оромукозальная таблетка

Описанный ниже случай относится к получению оромукозальной таблетки, полученной из высушенной распылением смеси; данная фармацевтическая форма содержит композит тестостерона (единица дозы 1 мг тестостерона), гидроксипропил-р-циклодекстрина, сукралозы.

Полученный продукт хранили в А1/А1 блистере, содержащем 4 таблетки, или в герметичной бутылке из HDPE с осушителем.

Все компоненты взвешивали в количествах, описанных в таблице 7.

В настоящем документе ниже описано получение 1650 г партии 26400 оромукозальных таблеток, содержащих 1 мг тестостерона.

Получение порошковой смеси, высушенной распылением (Молярное соотношение: НРβСВ:тестостерон:сукралоза=2,0:1,0:0,2)

278,95 г деионизированной воды наливали в аппарат для растворения при комнатной температуре, гидроксипропил-бета-циклодекстрин добавляли полностью и солюбилизировали посредством перемешивания в течение 5 минут при 500 об/мин до полного растворения, когда раствор становился прозрачным и не содержал видимого осадка.

К раствору добавляли 6,821 г сукралозы и перемешивали в течение 5 минут при 500 об/мин при комнатной температуре до полного растворения, таким образом, раствор становился прозрачным и не содержал видимого осадка. В раствор добавляли 26,4 г тестостерона при постоянном перемешивании. Продолжали перемешивание до полного растворения (раствор становился прозрачным и не содержал видимого осадка). Полученный раствор разбавляли остальной частью воды, равной 172,43 г. Смесь перемешивали в течение 10-15 минут при 500 об/мин при комнатной температуре для гомогенизации раствора.

Для получения конечного порошка осуществляли процедуру высушивания распылением (высушенная распылением смесь).

Получение конечной смеси

Полученную смесь, высушенную распылением, и другие вспомогательные вещества состава (200,2 г кросповидона, 105,6 г ароматизатора, 82,5 г лимонной кислоты, 88 г бикарбоната натрия, 259,6 г силиката кальция, 466,334 г сорбита и 112,2 г микрокристаллической целлюлозы) просеивали через сетку с ячейкой 1 мм.

Отдельно просеивали оставшуюся часть подсластителя (5,125 г) через ячейку 0,5 мм.

Получение полупродукта осуществляли в емкости и нержавеющей стали посредством перемешивания порошков в течение 20 минут со скоростью 10 об/мин.

Смазывающее вещество просеивали (стеарилфумарат натрия 17,6 г) на сетке 0,2 мм и добавляли его к смеси; перемешивали в течение 5 минут со скоростью 10 об/мин.

Способ прессования:

Применяли ротационный таблеточный пресс, оснащенный обычными круглыми выпуклыми пуансонами из закаленной нержавеющей стали, с диаметром 5,35 мм и радиусом изгиба R=6, и бункером с принудительной загрузкой. Порошок прессовали для получения круглых таблеток с массой 62,5 мг и твердостью 20-40 Н.

Состав оромукозальной таблетки, содержащей 1 мг тестостерона, представлен в таблице 7.

*воду выпаривали способом распылительной сушки

ПРИМЕР 11: Оромукозальная таблетка

Описанный ниже случай относится к получению оромукозальной таблетки, полученной из высушенной распылением смеси; данная фармацевтическая форма содержит композит тестостерона (единица дозы 12 мг тестостерона), гидроксипропил-β-циклодекстрина, сукралозы.

Полученный продукт хранили в А1/А1 блистере, содержащем 4 таблетки, или в герметичной бутылке из HDPE с осушителем.

Все компоненты взвешивали в количествах, описанных в таблице 8.

Ниже описано получение 1650 г партии 2200 оромукозальных таблеток, содержащих 12 мг тестостерона.

Получение порошковой смеси, полученной распылением (Молярное соотношение: НРβСО:тестостерон:сукралоза=2,0:1,0:0,2)

278,95 г деионизированной воды наливали в аппарат для растворения при комнатной температуре, гидроксипропил-бета-циклодекстрин добавляли полностью, и солюбилизировали посредством перемешивания в течение 5 минут при 500 об/мин до полного растворения, когда раствор становился прозрачным и не содержал видимого осадка.

В раствор добавляли 6,821 г сукралозы и перемешивали в течение 5 минут при 500 об/мин при комнатной температуре до полного растворения, таким образом, раствор становился прозрачным и не содержал видимого осадка. В раствор добавляли 26,4 г тестостерона при постоянном перемешивании. Перемешивание продолжали до полного растворения (раствор становился прозрачным и не содержал видимого осадка). Полученный раствор разбавляли оставшейся частью воды, равной 172,43 г. Смесь перемешивали в течение 10-15 минут при 500 об/мин при комнатной температуре для гомогенизации раствора.

Для получения конечного порошка осуществляли процедуру высушивания распылением (высушенная распылением смесь).

Получение конечной смеси

Полученную высушенную распылением смесь и другие вспомогательные вещества состава (200,2 г кросповидона, 105,6 г ароматизатора, 82,5 г лимонной кислоты, 88 г бикарбоната натрия, 259,6 г силиката кальция, 466,334 г сорбита и 112,2 г микрокристаллической целлюлозы) просеивали через сетку с ячейкой 1 мм.

Отдельно просеивали остальную часть подсластителя (5,125 ч) через сетку 0,5 мм.

Получение полупродукта осуществляли в емкости и нержавеющей стали посредством перемешивания порошков в течение 20 минут со скоростью 10 об/мин.

Смазывающее вещество просеивали (стеарилфумарат натрия 17,6 г) на сетке 0,2 мм и добавляли его к смеси; перемешивали в течение 5 минут со скоростью 10 об/мин.

Способ прессования:

Применяли ротационный таблеточный пресс, оснащенный обычными круглыми выпуклыми пуансонами из закаленной нержавеющей стали, с диаметром 16 мм, и бункером с принудительной загрузкой. Порошок прессовали для получения круглых таблеток с массой 750 мг и твердостью 20-40 Н.

Состав оромукозальной таблетки, содержащей 12 мг тестостерона, представлен в таблице 8.

*воду выпаривали способом распылительной сушки

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для получения оромукозальных фармацевтических композиций с высокой биодоступностью. Предложен композит, полученный путем комплексообразования АФИ в гидроксипропил-β-циклодекстрине, проводимого в присутствии сукралозы, где композит имеет молярное соотношение HPβCD:сукралоза от 1:0,05 до 1:0,8 и АФИ представляет собой стероид, а также композит на водном носителе. Также предложены способ получения композита и фармацевтическая композиция для оромукозального введения, его содержащая; применение композиции или композита для лечения заболевания, характеризующегося снижением продуцирования стероида. Группа изобретений позволяет повысить биодоступность АФИ за счет селективного смешивания сукралозы со стероидными активными началами, находящимися в комплексе с HPβCD. 6 н. и 10 з.п. ф-лы, 2 ил., 8 табл., 11 пр.

1. Композит, состоящий из: гидроксипропил-β-циклодекстрина (HPβCD), сукралозы, активного фармацевтического ингредиента (АФИ), при этом указанный АФИ находится в комплексе с указанным HPβCD, где композит имеет молярное соотношение HPβCD:сукралоза от 1:0,05 до 1:0,8 и АФИ представляет собой стероид.

2. Композит, состоящий из: гидроксипропил-β-циклодекстрина (HPβCD), сукралозы, активного фармацевтического ингредиента (АФИ) и водного носителя, при этом указанный АФИ находится в комплексе с указанным HPβCD, где композит имеет молярное соотношение HPβCD:сукралоза от 1:0,05 до 1:0,8 и АФИ представляет собой стероид.

3. Композит по любому из пп. 1, 2, имеющий молярное соотношение АФИ:HPβCD от 1:1 до 1:4.

4. Композит по любому из пп. 1, 2, имеющий молярное соотношение АФИ:сукралоза от 1:0,05 до 1:2.

5. Композит по любому из пп. 1, 2, в котором указанный стероид выбран из тестостерона и прогестерона.

6. Способ получения композита по любому из пп. 1-5, включающий образование комплекса АФИ в HPβCD в присутствии сукралозы.

7. Способ по п. 6, включающий следующие стадии:

a) растворение HPβCD в водном носителе,

b) растворение сукралозы в растворе, полученном на стадии a,

c) добавление АФИ в раствор, полученный на стадии b.

8. Способ по п. 6, включающий следующие стадии:

a) растворение сукралозы в водном носителе,

b) растворение HPβCD в растворе, полученном на стадии a,

c) добавление АФИ в раствор, полученный на стадии b.

9. Способ по любому из пп. 7, 8, в котором после стадии с) водный носитель удаляют.

10. Способ по п. 9, в котором водный носитель удаляют лиофильной сушкой или распылительной сушкой.

11. Способ по п. 9, в котором полученный продукт представляет собой аморфное твердое вещество.

12. Композит, полученный способом по любому из пп. 6-11.

13. Фармацевтическая композиция для оромукозального введения, содержащая композит по любому из пп. 1-5, 12 и вспомогательные вещества и/или фармацевтические носители.

14. Фармацевтическая композиция по п. 13, выбранная из порошка, гранулята, таблетки, мини-таблетки, пилюли, геля, пленки.

15. Применение композита или композиции по любому из пп. 1-5, 12-14, где указанный АФИ представляет собой стероидный гормон, для лечения заболевания, характеризующегося снижением продуцирования указанного гормона.

16. Применение композита или композиции по п. 15, где указанный АФИ выбран из тестостерона или прогестерона.