ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0001] Антибактериальная композиция, содержащая комбинацию арил-содержащего антибиотика или его фармацевтически приемлимую соль и антибиотик, выбранный из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин, полезная для лечения или профилактики бактериальной инфекции, контроля или манипулирования популяциями бактерий-комменсалов, а также для предотвращения, контроля или удаления бактериального загрязнения.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] Комбинированная антибактериальная терапия может иметь ряд преимуществ сравнительно с традиционной монотерапией, включая, но не ограничиваясь, более высоким уровнем успешного лечения и более медленным развитием резистентности. Более медленное возникновение резистентности является прямым следствием меньшей вероятности того, что патогены развивают устойчивость к двум различным препаратам, особенно когда они имеют разный механизм действия и независимые мишени.

[0003] В некоторых случаях патоген может развивать множественную лекарственную устойчивость к ряду антибиотиков, и, комбинированная терапия затем становится предпочтительным вариантом лечения из-за неэффективности каждого антибиотика в отдельности. В таких случаях аддитивный или субаддитивный эффект является достаточным для начала комбинированной терапии антибиотиками, поскольку варианты лечения становятся ограниченными.

[0004] Однако трудно предсказать, какие антибиотики могут использоваться в комбинации. Например, Johansenetal (2000) [J.Antimicrob. Chemother. 46: 973-980) обнаружили, что сочетание пенициллина и эритромицина вызывает повышенную смертность из-за антагонизма между антибиотиками; и Thauvinetal. (1985) [Antimicrob. AgentsChemother. 28: 78-83] обнаружили, что комбинация пенициллин-амикацин была антагонистической по активности.

[0005] Последнее время, штаммы Staphylococcus aureus приобрели устойчивость к даптомицину и линезолиду, двум из новейших антибиотиков, одобренных FDA (Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов), которые ранее были способны успешно бороться с серьезными инфекциями, вызванными S. aureus.

[0006] Нет никаких признаков того, что бактериальная устойчивость к антибиотикам прекратится, и по этой причине необходимы новые антибиотики и новые варианты лечения для достижения желаемого результата лечения у пациентов.

[0007] Вышеупомянутое обсуждение уровня техники предназначено для облегчения понимания данного изобретения. Обсуждение не является подтверждением или признанием того, что любой из упомянутых материалов является или был частью общих знаний, как на дату приоритета подачи заявки.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩЕСТВА ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0008] Данное изобретение предлагает композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика, содержащего соединение, имеющее структуру, выбранную из группы I, где группа I состоит из:

, и

где

каждый из W₁, W₂, W₃ и W₄ является одним и тем же и выбран из группы, состоящей из С_2-4алкила, замещенного С_2-4 алкила; и С₂ алкена;

каждый из Z₁, Z₂, Z₃ и Z₄ является одним и тем же, и каждый выбран из группы, состоящей из:

, и

каждый из R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо представлет собой С_1-8 гетероалкил и С_1-8 гетероалкил включает СО₂Н или его сложный эфир, при условии, что по меньшей мере один из R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅C_1-8 гетероалкил, или его фармацевтически приемлемая соль; и(ii) по меньшей мере один антибиотик, выбранный из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам, или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин. Предпочтительно, антибиотик (ii) представляет собой пенициллин или его производное, или цефам или его производное.

[0009] Данное изобретение предлагает композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика любого из:

Формула А

или его фармацевтически приемлемых солей; и/или формулы В:

Формула В

или его фармацевтически приемлемых солей; и/или формулы С:

Формула С

или его фармацевтически приемлемых солей; и/или формулы D:

Формула D

или его фармацевтически приемлемых солей; и/или формулы Е:

Формула Е

или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного антибиотика, выбранного из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин. Предпочтительно, антибиотик (ii) представляет собой пенициллин или его производное, или цефам или его производное.

[0010] Предпочтительно, комбинация арил-содержащего антибиотика, по меньшей мере с одним антибиотиком, выбранным из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин, обладает аддитивной или синергической активностью; более предпочтительна синергетическая активность.

[0011] Данное изобретение дополнительно предлагает способ подавления, ингибирования, профилактики, облегчения или лечения бактериальной инфекции, причем способ включает этап:

а) введения композиции, содержащей (i) по меньшей мере один арил-содержащий антибиотик группы I или его фармацевтически приемлемые соли, и (ii) по меньшей мере один антибиотик, выбранный из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин.

[0012] Предпочтительно, антибиотик (ii) представляет собой пенициллин или его производное, или цефам или его производное.

[0013] Данное изобретение дополнительно обеспечивает способ контроля или манипулирования популяцией бактерий-комменсалов, причем способ включает этап:

а) введения композиции, содержащей (i) по меньшей мере один арил-содержащий антибиотик группы I или его фармацевтически приемлемые соли, и, (ii) по меньшей мере один антибиотик, выбранный из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин.

[0014] Предпочтительно, антибиотик (ii) представляет собой пенициллин или его производное, или цефам или его производное.

[0015] Данное изобретение дополнительно предлагает способ задержки или предотвращения развития устойчивости бактерий к арил-содержащим антибиотикам группы I или их фармацевтически приемлемым солям и/или антибиотикам, выбранным из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин, причем способ включает этап:

а) введения композиции, содержащей (i) по меньшей мере один арил-содержащий антибиотик группы I или его фармацевтически приемлемые соли, и (ii) по меньшей мере один антибиотик, выбранный из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин.

[0016] Предпочтительно, антибиотик (ii) представляет собой пенициллин или его производное, или цефам или его производное.

[0017] Данное изобретение дополнительно предлагает способ предотвращения, удаления или контроля бактериального загрязнения, причем способ включает этап:

а) применения композиции, содержащей (i) по меньшей мере один арил-содержащий антибиотик группы I или его фармацевтически приемлемые соли, и (ii) по меньшей мере один антибиотик, выбранный из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин.

[0018] Предпочтительно, антибиотик (ii) представляет собой пенициллин или его производное, или цефам или его производное.

[0019] Данное изобретение дополнительно предлагает использование по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции в сочетании по меньшей мере с одним антибиотиком, выбранным из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин. Предпочтительно, антибиотик (ii) представляет собой пенициллин или его производное, или цефам или его производное.

[0020] Предпочтительно, бактерии являются видами Staphylococcus.

[0021] Данное изобретение дополнительно предлагает фармацевтическую композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного антибиотика, выбранного из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин, и один или нескольконаполнителей. Предпочтительно, антибиотик (ii) представляет собой пенициллин или его производное, или цефам или его производное.

[0022] Предпочтительно, пенициллин или его производное представляет собой оксациллин.

[0023] Предпочтительно, цефам или его производное представляет собой цефепим.

ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Подробное описание сущности изобретения

[0024] Данное изобретение предлагает композицию, содержащую комбинацию антибиотиков, действующих вместе для контроля роста бактерий, например, для лечения бактериальных инфекций или для удаления бактериального загрязнения.

[0025] Данное изобретение предлагает композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика, содержащего соединение, имеющее структуру, выбранную из группы I, где группа I состоит из:

, и

где

каждый из W₁, W₂, W₃ и W₄ является одним и тем же и выбран из группы, состоящей из С_2-4 алкила, замещенного С_2-4 алкила; и С₂ алкена;

каждый из Z₁, Z₂, Z₃ и Z₄ является одним и тем же, и каждый выбран из группы, состоящей из:

, и

каждый R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо представлет собой C_1-8 гетероалкил, a C_1-8 гетероалкил включает СО₂Н или его сложный эфир, при условии, что по меньшей мере один из R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ представляет собой C_1-8 гетероалкил или его фармацевтически приемлемую соль; и(ii) по меньшей мере один антибиотик, выбранный из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин. Предпочтительно, антибиотик (ii) представляет собой пенициллин или его производное, или цефам или его производное.

[0026] Предпочтительно, в соединениях группы I каждый из W₁, W₂, W₃ и W₄ представляет собой С₂ алкен.

[0027] Предпочтительно, в соединениях группы I, C₂алкен находится в конфигурации Е.

[0028] Предпочтительно, в соединениях группы I, C₂алкен находится в конфигурации Z.

[0029] Предпочтительно, соединение группы I представляет собой формулу А:

Формула А

или его фармацевтически приемлемую соль.

[0030] Предпочтительно, соединение группы I представляет собой формулу В:

Формула В

или его фармацевтически приемлемые соли.

[0031] Предпочтительно, соединение группы I представляет собой формулу С:

Формула С

или его фармацевтически приемлемые соли.

[0032] Предпочтительно, соединение группы I представляет собой формулу D:

Формула D

или его фармацевтически приемлемые соли.

[0033] Предпочтительно, соединение группы I представляет собой формулу Е:

Формула Е

или его фармацевтически приемлемые соли.

[0034] Данное изобретение предлагает композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика любого из:

Формула А

или его фармацевтически приемлемых солей; и/или формулы В:

Формула В

или его фармацевтически приемлемых солей; и/или формулы С:

Формула С

или его фармацевтически приемлемых солей; и/или формулы D:

Формула D

или его фармацевтически приемлемых солей; и/или формулы Е:

Формула Е

или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного антибиотика, выбранного из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин. Предпочтительно, антибиотик (ii) представляет собой пенициллин или его производное, или цефам или его производное.

[0035] Предпочтительно, данное изобретение предлагает композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного антибиотика, выбранного из списка, включающего: пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин. Предпочтительно, антибиотик (ii) представляет собой пенициллин или его производное, или цефам или его производное.

[0036] Предпочтительно, комбинация арил-содержащего антибиотика по меньшей мере с одним антибиотиком, выбранным из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин, обладает аддитивной или синергической активностью для подавления, ингибирования, предотвращения, облегчения или лечения бактериальной инфекции, контроля или манипулирования бактериальной популяцией, задержки или предотвращения развития устойчивости к антибиотикам у бактерий и/или предотвращения, контроля или удаления бактериального загрязнения, сравнительно с арил-содержащим антибиотиком или пенициллином, или производными пенициллина, цефамом или производными цефама, ванкомицином, линезолидом, даптомицином или мупироцином, при использовании в той же дозе.

[0037] Композиция, в соответствии с данным изобретением, может характеризоваться синергическим эффектом. Без привлечения теории отмечается, что аддитивная или синергически усиленная активность арил-содержащим антибиотиком может быть объяснена его способом действия, включающим открытие канала MscL микроорганизмов.

[0038] Такие композиции полезны для подавления, ингибирования, профилактики, облегчения или лечения бактериальной инфекции, более конкретно, бактериальной инфекции, вызванной грамположительными бактериями. Термины «подавление», «ингибирование», «предотвращение», «облегчение» или «лечение», определяются в данном изобретении для обозначения задержки появления симптомов, снижения тяжести симптомов, снижения тяжести острого эпизода, уменьшения количества случаев, связанных с симптомами заболевания, уменьшения латентного периода симптомов, ослабления симптомов, снижения вторичных симптомов, снижения вторичных инфекций, предотвращения рецидива заболевания, уменьшения числа или частоты рецидивов, увеличения латентности между симптоматическими эпизодами, увеличения времени для стабильного прогрессирования, ускорения ремиссии, стимулирования ремиссии, увеличения ремиссии, ускорения выздоровления или повышение эффективности или снижения устойчивости к альтернативным терапевтическим средствам.

[0039] Композиции могут дополнительно способствовать или дополнительно использоваться для контроля или манипулирования популяциями бактерий-комменсалов. Например, композиции могут использоваться для контроля или манипулирования бактериальной популяцией у субъекта, который подвергается хирургическому вмешательству или стал иммунокомпрометированным, например, путем химиотерапии. Такие субъекты могут не иметь активной инфекции, но могут нести нормальную микробную популяцию, которая включает бактерии, которые могут стать проблематичными и вызывать инфекции после операции или ослабления иммунитета. Может быть выгодным исключить или по меньшей мере уменьшить количество одного или нескольких видов бактерий, которые формируют нормальную флору тела субъекта, до операции или ослабления иммунитета, для того, чтобы бактерии не могли использовать возможность осложнения для развития инфекции. Популяция бактерий-комменсалов представляет собой обычную микрофлору или местную микробиоту субъекта, состоящую из тех микроорганизмов, которые обычно присутствуют на поверхностях тела, покрытых эпителиальными клетками, и подвергаются воздействию внешней среды (желудочно-кишечные и дыхательные пути, влагалище, кожа и т.д.). Элиминированием или уменьшением подразумевается, что количество одного или нескольких выбранных видов бактерий уменьшается, по сравнению с количествами, до введения композиций изобретения, преимущественно до уровня, на котором они либо больше не присутствуют, либо по меньшей мере присутствуют в очень малых количествах, преимущественно ниже, чем количество бактерий, необходимых для установления инфекции.

[0040] Развитие устойчивостик антибиотикам является все более актуальной проблемой в области терапевтического лечения субъектов и контроля загрязнения окружающей среды. Одним из способов контроля развития устойчивости является совместное введение двух или более антибиотиков, для уменьшения вероятности того, что бактерии смогут развить устойчивость к активному агенту.

[0041] Композиции могут дополнительно способствовать или дополнительно использоваться в способах предотвращения бактериального роста, остановки бактериального роста и/или уничтожения бактериальных клеток и предотвращения, контроля или удаления бактериального загрязнения. Способы, использующие композиции изобретения, могут выполняться in vivo, ex vivo, in vitro и т.д. Например, композиции изобретения могут использоваться для стерилизации устройств и или составов (таких как медицинское и/или стоматологическое оборудование, устройства и/или композиции) для предотвращения, контроля или удаления бактериального загрязнения. Способы, использующие композиции изобретения, также могут быть полезны для стерилизации оборудования в медицинских и/или стоматологических центрах (например, в больничных палатах, операционных, отделениях неотложной помощи и т.д.) для предотвращения, контроля или удаления бактериального загрязнения.

[0042] Арил-содержащие антибиотики группы I или их фармацевтически приемлемые соли; и/или антибиотики, выбранные из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин или мупироцин, в данном изобретении, могут упоминаться как «соединения», «антибиотики», «антибиотические соединения», «активы» и/или «активные агенты». Ссылка на соединения и т.д. может относиться к антибиотикам группы I, антибиотикам формулы А, антибиотикам формулы В, антибиотикам формулы С, антибиотикам формулы D, антибиотикам формулы Е, пенициллину или производным пенициллина, цефаму или производным цефама, ванкомицину, линезолиду, даптомицину или мупироцину, единично, либо их комбинации из двух или более.

[0043] Предпочтительно, (i) арил-содержащие антибиотики группы I или их фармацевтически приемлемые соли и (ii) антибиотик, выбранный из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин, соответственно, работают в аддитивном или синергетическом способе подавления, ингибирования, предотвращения, облегчения или лечения бактериальной инфекции. Предпочтительно, антибиотик (ii) представляет собой пенициллин или его производное, или цефам или его производное.

[0044] Аддитивностью подразумевается, что влияние сочетания двух или более компонентов, по крайней мере, совпадает с суммой их влияний при индивидуальном использовании. Синергизм или синергетический эффект относятся к явлению, при котором влияние двух или более компонентов вместе превышает сумму их влияний при индивидуальном использовании.

[0045] Существует много способов проверить относительную активность двух или более соединений в комбинации. Например, значения ФИК (фракционная ингибирующая концентрация) и ФИК индекса (ФИКИ) для каждого условия теста и средние значения ФИКИ для всех парных комбинаций могут быть рассчитаны для определения наличия синергии или антагонизма между двумя веществами. ФИКИ может определяться путем расчета суммы отношений минимальных ингибирующих концентраций (МИК) для обоих веществ. Арифметически, ФИК индекс комбинации вещества 1 и вещества 2 может быть определен следующим образом: ФИКИ = Σ [ФИК (вещество 1) + ФИК (вещество 2)] = [(МИК вещество 1 в комбинации/МИК только вещества 1) + (МИК вещества 2 в комбинации/МИК только вещества 2)]. Настоящим, синергия определяется как ФИКИ (Σ)≤0,5; аддитивность как ФИКИ (Σ)>0,5 до ≤1; индифферентность как ФИКИ (Σ)>1 до ≤4; и антагонизм определяется как ФИКИ (Σ)>4.

[0046] Более предпочтительно, арил-содержащие антибиотики группы I или их фармацевтически приемлемые соли и антибиотик, выбранный из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин, действуют синергически, для подавления, ингибирования, предотвращения, облегчения или лечения бактериальной инфекции. Предпочтительно, антибиотик (ii) представляет собой пенициллин или его производное, или цефам или его производное.

[0047] (I) арил-содержащие антибиотики группы I или их фармацевтически приемлемые соли и (ii) антибиотик, выбранный из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин действуют аддитивным или синергетическим способом, для контроля или манипулирования бактериальной популяции. Предпочтительно, антибиотик (ii) представляет собой пенициллин или его производное, или цефам или его производное.

[0048] Более предпочтительно, (i) арил-содержащие антибиотики группы I или их фармацевтически приемлемые соли и (ii) антибиотик, выбранный из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин, действуют синергетически, для контроля или манипулирования бактериальной популяции. Предпочтительно, антибиотик (ii) представляет собой пенициллин или его производное, или цефам или его производное.

[0049] (I) арил-содержащие антибиотики группы I или их фармацевтически приемлемые соли и (ii) антибиотик, выбранный из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин, действуют аддитивным или синергическим способом для задержки или предотвращения развития устойчивости к антибиотикам в популяции бактерий. Предпочтительно, антибиотик (ii) представляет собой пенициллин или его производное, или цефам или его производное.

[0050] Более предпочтительно, (i) арил-содержащие антибиотики группы I или их фармацевтически приемлемые соли и (ii) антибиотик, выбранный из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин, действуют синергетическим способом, чтобы задержать или предотвратить развитие устойчивости к антибиотикам в популяции бактерий. Предпочтительно, антибиотик (ii) представляет собой пенициллин или его производное, или цефам или его производное.

[0051] (I) арил-содержащие антибиотики группы I или их фармацевтически приемлемые соли и (ii) антибиотик, выбранный из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин, действуют аддитивным или синергетическим способом, для предотвращения, контроля или удаления бактериального загрязнения. Предпочтительно, антибиотик (ii) представляет собой пенициллин или его производное, или цефам или его производное.

[0052] Более предпочтительно, (i) арил-содержащие антибиотики группы I или их фармацевтически приемлемые соли и (ii) антибиотик, выбранный из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин, действуют синергетическим способом, для предотвращения, контроля или удаления бактериального загрязнения. Предпочтительно, антибиотик (ii) представляет собой пенициллин или его производное, или цефам или его производное.

[0053] Эта аддитивная или синергитически усиленная антибактериальная активность позволяет композиции иметь мощную эффективность против широкого спектра бактерий. Предпочтительно, антибактериальная активность может быть повышена до уровней, где антибиотики, используемые индивидуально, могут быть не такими эффективными.

[0054] Предпочтительно, данное изобретение предлагает:

- композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) пенициллина или его производного;

- композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) ванкомицина;

- композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) линезолида;

- композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) даптомицина; и/или

- композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) мупироцина.

[0055] Предпочтительно, данное изобретение предлагает:

- композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или егофармацевтически приемлемых солей; и (ii) антибиотика, выбранного из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин;

- композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или егофармацевтически приемлемых солей; и (ii) пенициллина или его производного;

- композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или егофармацевтически приемлемых солей; и (ii) цефама или его производного;

- композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или егофармацевтически приемлемых солей; и (ii) ванкомицина;

- композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или егофармацевтически приемлемых солей; и (ii) линезолида;

- композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или егофармацевтически приемлемых солей; и (ii) даптомицина; и/или

- композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или егофармацевтически приемлемых солей; и (ii) мупироцина;

- композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного антибиотика, выбранного из списка, включающего пенициллин или его производное, или цефам или его производное;

- композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного антибиотика, выбранного из списка, включающего ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин;

- композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного антибиотика, выбранного из списка, включающего пенициллин или его производное, или цефам или его производное;

- композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного антибиотика, выбранного из списка, включающего ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин;

- композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного пенициллина или его производного;

- композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемлимых солей; и (ii) по меньшей мере одного цефама или его производного;

- композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) ванкомицина;

- композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлимых солей; и (ii) линезолида;

- композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) даптомицина;

- композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлимых солей; и (ii) мупироцина;

- композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного пенициллина или его производного;

- композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного цефама или его производного;

- композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) ванкомицина;

- композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) линезолида;

- композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) даптомицина; и/или

- композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) мупироцина.

[0056] Механочувствительный ионный канал большой проводимости (MscL) представляет собой высоко консервативный трансмембранный белок, обнаруженный у большинства видов бактерий. Он действует как предохранительный клапан во время осмотического пониженного шока и тем самым предотвращает лизирование клетки. Немало важно, что он отсутствует в геноме человека, что делает его идеальной мишенью лекарственного препарата. Международная патентная заявка WO 2011/075766 описывает серию новых арил-содержащих соединений и их использование в качестве антибиотиков для лечения бактериальных инфекций или болезней, которые действуют частично через MscL. Не ограничиваясь теорией, считается, что арил-содержащие антибиотики работают, понижая порог, чтобы открыть канал и в то же время продлить открытие канала. Результатом является потеря осмолитов и растворенных веществ через открытый канал, что в конечном итоге приводит к гибели бактериальных клеток. Кроме того, более частое открытие канала MscL может способствовать прохождению других антибиотиков в бактериальную клетку.

[0057] Арил-содержащий антибиотик группы I, который должен быть объединен с антибиотиком, выбранным из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин, в композициях данного изобретения, выбирают из соединений формулы А:

Формула А

или его фармацевтически приемлемых солей; и/или формулы В:

Формула В

или его фармацевтически приемлемых солей; и/или формулы С:

Формула С

или его фармацевтически приемлемых солей; и/или формулы D:

Формула D

или его фармацевтически приемлемых солей; и/или формулы Е:

Формула Е

или его фармацевтически приемлемые соли.

[0058] Соединения формулы А, в соответствии с другим вариантом, могут упоминаться под любым из следующих названий: 1,3,5-трис[(1Е)-2'-(4''-бензойная кислота)винил]бензол; Рамизол. Соединение формулы А в приведенных примерах будет называться Рамизолом.

[0059] Соединения формулы В, в соответствии с другим вариантом, могут упоминаться любым из следующих названий: 2,2',2''-{[(1Е,1'Е,1''Е)бензол-1,3,5-триилтрис(этен-2,1-диил)]трис(бензол-4,1диил}}триацетильной кислоты; Хлопам. Соединение формулы В будет упоминаться как хлопам в приведенных примерах.

[0060] Соединения формулы С, в соответствии с другим вариантом, могут упоминаться любым из следующих названий: 1,2,4-трис[2'-(4''-бензойной кислоты)этил]бензол. Соединение формулы С будет упоминаться, как соединение формулы С, в приведенных примерах.

[0061] Соединения формулы D, в соответствии с другим вариантом, могут упоминаться любым из следующих названий: 1,2,4-трис[2'-(4''-бензойной кислоты)винил]бензо. Соединение формулы D будет называться соединением формулы D в приведенных примерах.

[0062] Соединения формулы Е, в соответствии с другим вариантом, могут упоминаться любым из следующих названий: 1,2,4,5-тетракис[2'-(4''-бензойная кислота)винил]бензол. Соединение формулы Е будет обозначаться как соединение формулы E в приведенных примерах.

[0063] Фармацевтически приемлемые соли для целей данного изобретения включают нетоксичные катионы и анионные соли. Примеры включают, но не ограничиваются ими, натрий, калий, алюминий, кальций, литий, магний, цинк, и таких оснований, как аммоний, этилендиамин, N-метилглютамин, лизин, аргинин, орнитин, холин, N,N'-дибензилэтилдиамин, диэтиламин, пиперазин, трис(гидроксиметил)аминометан, тетраметиламмоний, ацетат, лактобионат, бензолсульфонат, лаурат, бензоат, малат, бикарбонат, малеат, бисульфат, манделат, битрарат, меарат, борат, метилбромид, бромид, метилнитрат, эдетат кальция, метилсульфат, камцилат, муцинат, карбонат, напсилат, хлорид, нитрат, клавуланат, N-метилглюкамин, цитрат, гидрохлорид, олеат, эдетат, оксалат, эдисилат, памоат (эмбонат), эстолат, пальмитат, эсилат, пантотенат, фумарат, фосфат, дифосфат, глюцепат, плигалактуронат, глюконат, салицилат, глутамат, стеарат, гликолилларсанилат, сульфат, гексилрезорцинт, субацетат, гидрабамин, сукцинат, гидробромид, таннат, тартрат, гидроксинафталат, теоклат, йодид, тозилат, изотионат, триэтиодид, лактат, панаат и валерат.

Цефем и производные цефема

[0064] Производные цефема и цефама являются подгруппой β-лактамных антибиотиков, включая цефалоспорины и цефамицины. Термин цефем и производные цефама включают фармацевтически приемлемые соли цефема и производные цефама.

[0065] Цефемы представляют собой соединения с общей формулой G. Когда V представляет собой серу и R₃ представляет собой водород, цефемы называются цефалоспоринами; и когда V представляет собой серу и R₃ представляет собой -O-СН₃(метокси), цефемы называются цефамицинами; когда V представляет собой углерод и R₃ представляет собой водород, цефемы называются карбацефемами; когда V представляет собой кислород, a R₃ представляет -О-СН₃ (метокси), цефемы называются оксацефемами.

Формула G

[0066] Преимущественно, цефем или производное цефема выбирают из списка, включающего:

а) Цефалоспорин и его производные: Цефацетрил (цефацетрил), Цефадроксил (цефадроксил; Дурицеф), Цефалексин (цефалексин; Кефлекс), Цефалоглицин (цефалоглицин), Цефалониум (цефалониум), Цефалоридин (цефалорадин), Цефалотин (цефалотин; Кефлин), Цефарипин (цефарипин; Цефадрил), Цефатризин, Цефазафлур, Цефазедон, Цефазолин (цефазолин, Анцеф, Кефзол), Цефрадин (цефрадин, Велосеф), Цефроксадин, Цефтезол, Цефклидин, цефепим (Максипим), цефлюпренам, цефоселис, цефозопран, цефпиром (Цефром), цефкином, цефматилен, Цефтобипрол, цефтаролин, цефтолозан, Цефаклор (Цеклор, Дистаклор, Кефлор, Раниклор), Цефоницид (Моноцид), Цефпрозил (цефпроксил;Цефзил), Цефуроксим (Зефу, Зиннат, Зинацеф, Цефтин, Биофуроксим, Ксоримакс), Цефузонам, Цефметазол, Цефотетан, Цефокситин, цефминокс, Цефотиам (Понспорин), Цефкапен, Цефдалоксим, Цефдинир (Сефдин, Зинир, Омницеф, Кефнир), Цефдиторен, Цефетамет, Цефиксим (Фикс, Зифи, Супракс), Цефменоксим, Цефодизим, Цефотаксим (Клафоран), Цефовецин (Конвения), Цефпимизол, Цефподиксим (Вантин, ПЕЦЕФ), Цефтерам, Цефтамер (Эншорт), Цефтибутен (Цедакс), Цефтиофур, Цефтиолен, Цефтизоксим (Цефизокс), Цефтриаксон (Роцефин), Цефоперазон (Цефобид), Цефтазидим (Мизат, Фортум, Фортаз), Цефбуперазон, Цефалорам, Цефапарол, Цефканел, Цефедролор, Цефемпидон, Цефетризол, Цефивитрил, Цефмепидиум, Цефоксазол, Цефтротил, Цефсумид, Цефтиоксид, Цефурацетим и Нитроцефин;

b) Цефамицин и его производные: Цефметазол (Зефазон), Цефотетан (Цефотан), Цефокситин (Мефосин);

c) Карбацефем и его производные: Лоракарбеф (Лорабид); и

d) Оксацефем и производные: Фломоксеф, Латамаксеф (моксалактам).

[0067] Также предусмотрены фармацевтически приемлемые соли цефама и производных цефама.

[0068] Более предпочтительно, выбранные цефем или производные цефема, проявляют повышенную активность против грамположительных бактерий, по сравнению с другими цефемами и производными цефема. Например, цефем или производное цефема могут быть выбраны из списка, включающего: Цефацетрил (цефацетрил), Цефадроксил (цефадроксил; Дурицеф), Цефалексин (цефалексин; Кефлекс), Цефалоглицин (цефалоглицин), Цефалониум (цефалониум), Цефалоридин (цефалоридин), Цефалотин (цефалотин; Кефлин), Цефапирин (цефапирин; Цефадрил), Цефатризин, Цефазафлур, Цефазедон, Цефалозин (цефалозин; Анцеф, Кефзол), Цефрадин (цефрадин; Велосеф), Цефроксадин, Цефтезол, Цефклидин, цефепим (Максипим), цефлюпренам, цефоселис, цефозопран, цефпиром (Цефром), цефкином, цефматилен, Цефтобипроль, цефтаролин, цефтолозан, фломоксеф, Цефаклор (Цеклор, Дистаклор, Кефлор, Раниклор), Цефоницид (Моноцид), Цефпрозил (цефпроксил;Цефзил), Цефуроксим (Зефу, Зиннат, Зинацеф, Цефтин, Биофуроксим, Ксоримакс), Цефузонам, Цефметазол, Цефотетан, Цефокситин. Карбацефемы: лоракарбеф (Лорабид), цефбуперазон, цефметазол (Цефазон), цефминокс, цефотетан (Цефотан), цефокситин (Мефоксин), цефотиам (Панспорин), Цефкапен, Цефдалоксим, Цефдинир (Сефдин, Зинир, Омницеф, Кефнир), Цефдиторен, Цефетамет, Цефиксим (Фикс, Зифи, Супракс), Цефменоксим, Цефодизим, Цефотаксим (Клафоран), Цефовецин (Конвения), Цефпимизол, Цефподоксим (Ватин, ПЕЦЕФ), Цефтерам (Эншорт), Цефтибутен (Цедакс), Цефтиофур, Цефтиолен, Цефтизоксим (Цефизокс), Цефтриаксон (Роцефин), Цефоперазон (Цефобид), лотамоксеф (моксалактам) и Цефтазидим (Мизат, Фортум, Фортаз).

[0069] Более предпочтительно, цефем или производное цефема, демонстрирует повышенную активность против грамположительных бактерий Staphylococcus, по сравнению с другими цефемами и производными цефема. Например, цефем или производное цефема могут быть выбраны из списка, включающего: Цефацетрил (цефацетрил), Цефадроксил (цефадроксил; Дурицеф), Цефалексин (Цефалексин; Кефлекс), Цефалоглицин (цефалоглицин), Цефалониум (цефалониум), Цефалоридин (цефалорадин), Цефалотин (цефалотин; Кефлин), Цефапирин (цефапирин; Цефадрил), Цефатризин, Цефазафлур, Цефазедон, Цефазолин (цефазолин; Анцеф, Кефзол), Цефрадин (цефрадин; Велосеф), Цефроксадин, Цефтезол, Цефклидин, Цефепим (Максипим), Цефлюпренам, цефоселис, цефозопран, цефпиром (Цефром), цефкином, цефматилен, Цефтобипрол, цефтаролин, цефтолозан и фломоксеф.

[0070] Более предпочтительно, производное цефема представляет собой цефепим.

Пенициллин и производные пенициллина

[0071] Пенициллин и производные пенициллина представляют собой подгруппу β-лактамных антибиотиков, содержащих ядро 6-аминопенициллановой кислоты (лактам плюс тиазолидиновое кольцо) и другие кольцевые боковые цепи. Пенициллины представляют собой соединения с общей формулой Н, с различными R группами, представляющими различные антибиотики. Например, если R-группа представляет собой диметоксибензол, то это метициллин, если R-группа представляет собой бензил, это пенициллин G. Термин пенициллин или производное пенициллина включает фармацевтически приемлемые соли пенициллина и производных пенициллина.

Формула Н

[0072] Предпочтительно, пенициллин или производное пенициллина, выбирают из списка, включающего: пенициллин G, пенициллин V, метициллин, нафциллин, оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин, ампициллин, амоксициллин, карбенициллин, тикарциллин, мез лоци ллинипиперациллин.

[0073] Более предпочтительно, что пенициллин или производное пенициллина, представляет собой β-лактамаз-устойчивый пенициллин или производное пенициллина. Предпочтительно, пенициллин или производное пенициллина представляют собой метициллин, нафциллин, оксациллин, клоксациллин или диклоксациллин.

[0074] Наиболее предпочтительно, что производное пенициллина представляет собой оксациллин.

[0075] Данное изобретение относится к композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) цефепима и/или оксациллина.

[0076] Ванкомицин и даптомицин (макролидные антибиотики), линезолид (антибиотик оксазолидинона) и мупироцин (антибиотик моноксикарболовой кислоты) представляют собой антибиотики, которые часто используются для лечения инфекций, вызванных полиустойчивыми бактериями, включая штаммы Streptococcus и Staphylococcus, особенно устойчивые к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA). Также включены фармацевтически приемлемые соли ванкомицина, линезолида, даптомицина и мупироцина.

[0077] Фармацевтически приемлемые соли пенициллина и производных пенициллина или цефема и производных цефама, ванкомицина, линезолида, даптомицина и мупироцина включают нетоксичные катионы и анионные соли. Примеры включают, но не ограничиваются ими, натрий, калий, алюминий, кальций, литий, магний, цинк и основания, такие как аммоний, этилендиамин, N-метилглютамин, лизин, аргинин, орнитин, холин, N,N'-дибензилэтилдиамин, диэтиламин, пиперазин, трис(гидроксиметил)аминометан, тетраметиламмоний, ацетат, лактобионат, бензолсульфонат, лаурат, бензоат, малат, бикарбонат, малеат, бисульфат, манделат, битрарат, меарат, борат, метилбромид, бромид, метилнитрат, эдетат кальция, метилсульфат, камцилат, муцинат, карбонат, напсилат, хлорид, нитрат, клавуланат, N-метилглюкамин, цитрат, гидрохлорид, олеат, эдетат, оксалат, эдисилат, памоат (эмбонат), эстолат, пальмитат, эсилат, пантотенат, фумарат, фосфат, дифосфат, глуцепат, полигалактуронат, глюконат, салицилат, глутамат, стеарат, гликолилларсанилат, сульфат, гексилрезорцинт, субацетат, гидрабамин, сукцинат, гидробромид, таннат, тартрат, гидроксинафталат, теоклал, йодид, тозилат, изотионат, триэтиодид, лактат, паноат и соли валерата.

[0078] Предпочтительно, данное изобретение предлагает:

- композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) оксациллина;

- композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) цефепима.

[0079] Предпочтительно, данное изобретение предлагает:

- композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или егофармацевтически приемлемых солей; и (ii) цефепима и/или оксациллина;

- композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или егофармацевтически приемлемых солей; и (ii) оксациллина;

- композицию, содержащую комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или егофармацевтически приемлемых солей; и (ii) цефепима;

- композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или егофармацевтически приемлемых солей; и (ii) цефепима и/или оксациллина;

- композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) цефепима и/или оксациллина;

- композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) оксациллина;

- композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) цефепима;

- фармацевтическую композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) оксациллина; и/или

- композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) цефепима.

[0080] В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков хлопама и ванкомицина используется следующим образом: 0,003901 мкг/мл и 1 мкг/мл, 0,0078125 и 1 мкг/мл, 0,015625 мкг/мл и 1 мкг/мл, 0,125 мкг/мл и 0,5 мкг/мл, и 0,25 мкг/мл и 0,5 мкг/мл. В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков хлопама и ванкомицина используется в этих соотношениях.

[0081] В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков хлопама и ванкомицина используется следующим образом: 0,001953 мкг/мл и 1 мкг/мл, 0,003901 мкг/мл и 1 мкг/мл, 0,0078125 и 1 мкг/мл, и 0,015625 мкг/мл и 1 мкг/мл. В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков хлопама и ванкомицина используется в этих соотношениях.

[0082] В одном варианте изобретения комбинация антибиотиков хлопама и линезолида используется следующим образом: 0,003901 мкг/мл и 2 мкг/мл, 0,0078125 и 2 мкг/мл, 0,015625 мкг/мл и 2 мкг/мл, 0,125 мкг/мл и 1 мкг/мл, 0,25 мкг/мл и 0,5 мкг/мл и 0,5 мкг/мл и 0,25 мкг/мл. В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков хлопама и линезолида используется при этих соотношениях.

[0083] В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков хлопама и линезолида используется следующим образом: 0,001953 мкг/мл и 1 мкг/мл, 0,003901 мкг/мл и 1 мкг/мл, 0,0078125 и 1 мкг/мл и 0,015625 мкг/мл и 1 мкг/мл. В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков хлопама и линезолида используется в этих соотношениях.

[0084] В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков хлопама и даптомицина используется следующим образом: 0,003901 мкг/мл и 0,5 мкг/мл, 0,0078125 и 0,5 мкг/мл, 0,015625 мкг/мл и 0,5 мкг/мл, 0,25 мкг/мл и 0,25 мкг/мл, и 0,5 мкг/мл и 0,016 мкг/мл. В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков хлопама и даптомицина используется в этих соотношениях.

[0085] В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков хлопама и даптомицина используется следующим образом: 0,001953 мкг/мл и 0,5 мкг/мл, 0,003901 мкг/мл и 0,5 мкг/мл, 0,0078125 и 0,5 мкг/мл и 0,015625 мкг/мл и 0,5 мкг/мл и 0,5 мкг/мл и 0,016 мкг/мл. В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков хлопама и даптомицина используется в этих соотношениях.

[0086] В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков хлопама и мупироцина используется следующим образом: 0,003901 мкг/мл и 0,5 мкг/мл, 0,0078125 и 0,5 мкг/мл, 0,015625 мкг/мл и 0,5 мкг/мл и 0,25 мкг/мл и 0,25 мкг/мл. В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков хлопама и мупироцина используется в этих соотношениях.

[0087] В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков хлопама и мупироцина используется следующим образом: 0,001953 мкг/мл и 0,5 мкг/мл, 0,003901 мкг/мл и 0,5 мкг/мл, 0,0078125 и 0,5 мкг/мл и 0,015625 мкг/мл и 0,5 мкг/мл и 0,5 мкг/мл и 0,016 мкг/мл. В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков хлопама и мупироцина используется в этих соотношениях.

[0088] В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков рамизола и ванкомицина, используется следующим образом: 0,015625 мкг/мл и 1 мкг/мл, 0,03125 мкг/мл и 1 мкг/мл, 0,0625 и 1 мкг/мл и 0,125 мкг/мл и 1 мкг/мл. В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков рамизола и ванкомицина используется при этих соотношениях.

[0089] В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков рамизола и ванкомицина используется следующим образом: 0,015625 мкг/мл и 1 мкг/мл, 0,03125 мкг/мл и 1 мкг/мл, 0,0625 и 1 мкг/мл, 0,125 мкг/мл и 1 мкг/мл и 4 мкг/мл и 0,031 мкг/мл. В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков рамизола и ванкомицина используется при этих соотношениях.

[0090] В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков рамизола и линезолида используется следующим образом: 0,015625 мкг/мл и 4 мкг/мл, 0,03125 мкг/мл и 4 мкг/мл, 0,0625 и 4 мкг/мл, 0,125 мкг/мл и 4 мкг/мл и 0,25 мкг/мл и 4 мкг/мл. В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков рамизола и линезолида используется при этих соотношениях.

[0091] В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков рамизола и линезолида используется следующим образом: 0,015625 мкг/мл и 1 мкг/мл, 0,03125 мкг/мл и 1 мкг/мл, 0,0625 и 1 мкг/мл и 0,125 мкг/мл и 1 мкг/мл. В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков рамизола и линезолида используется при этих соотношениях.

[0092] В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков рамизола и даптомицина используется следующим образом: 0,015625 мкг/мл и 0,5 мкг/мл, 0,03125 мкг/мл и 0,5 мкг/мл, 0,0625 и 0,5 мкг/мл, 0,125 мкг/мл и 0,5 мкг/мл, 2 мкг/мл и 0,25 мкг/мл, 2 мкг/мл и 0,125 мкг/мл, 2 мкг/мл и 0,063 мкг/мл, 2 мкг/мл и 0,031 мкг/мл и 4 мкг/мл и 0,016 мкг/мл. В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков рамизола и даптомицина, используется при этих соотношениях.

[0093] В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков рамизола и даптомицина, используется следующим образом: 0,015625 мкг/мл и 0,5 мкг/мл, 0,03125 мкг/мл и 0,5 мкг/мл, 0,0625 и 0,5 мкг/мл, 0,125 мкг/мл и 0,5 мкг/мл, 2 мкг/мл и 0,25 мкг/мл и 4 мкг/мл и 0,016 мкг/мл. В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков рамизола и даптомицина, используется при этих соотношениях.

[0094] В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков рамизола и мупироцина, используется следующим образом: 0,015625 мкг/мл и 0,5 мкг/мл, 0,03125 мкг/мл и 0,5 мкг/мл, 0,0625 и 0,5 мкг/мл, 0,125 мкг/мл и 0,5 мкг/мл и 0,25 мкг/мл и 0,5 мкг/мл. В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков рамизола и мупироцина, используется при этих соотношениях.

[0095] В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков рамизола и мупироцина используется следующим образом: 0,015625 мкг/мл и 0,5 мкг/мл, 0,03125 мкг/мл и 0,5 мкг/мл, 0,0625 и 0,5 мкг/мл, 0,125 мкг/мл и 0,5 мкг/мл и 4 мкг/мл и 0,016 мкг/мл. В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков рамизола и мупироцина используется при этих соотношениях.

[0096] В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков хлопама и оксациллина, используется следующим образом: 0,0125 мкг/мл и 0,125 мкг/мл. В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков хлопама и оксациллина используется в этих соотношениях.

[0097] В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков хлопама и цефепима используется следующим образом: 0,25 мкг/мл и 64 мкг/мл, 0,25 мкг/мл и 32 мкг/мл, 0,25 мкг/мл и 16 мкг/мл и 0,50 мкг/мл и 8 мкг/мл. В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков хлопама и цефепима используется в этих соотношениях. [0098] В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков хлопама и цефепима используется следующим образом: 0,125 мкг/мл и 128 мкг/мл, 1 мкг/мл и 64 мкг/мл и 2 мкг/мл и 8 мкг/мл. В одном варианте изобретения, комбинация антибиотиков рамизола и цефепима используется в этих соотношениях.

[0099] Особенности изобретения также относятся к антибактериальным способам. Предпочтительно, композиции в соответствии с данным изобретением, активны против множества бактериальных организмов, в частности против грамположительных бактерий.

[00100] В одном варианте реализации изобретения, особенности изобретения включают способы предотвращения роста бактерий. В другом варианте реализации изобретения, особенности изобретения включают способы остановки роста бактерий. В дополнительном варианте реализации изобретения, особенности изобретения включают способы уничтожения бактериальных клеток. Способы изобретения могут выполняться in vivo, ex vivo, in vitro и т.д. Способы изобретения могут быть особенно полезными для уничтожения или ингибирования (например, для предотвращения или остановки роста) лекарственно-устойчивых бактериальных клеток (например, антибиотикорезистентных бактериальных клеток). Способы и композиции изобретения могут быть особенно полезны для уничтожения или ингибирования лекарственно-устойчивых бактериальных клеток с использованием комбинированных доз, особенно низких доз по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей. В другом варианте реализации изобретения, комбинации изобретения могут быть полезны для уничтожения или ингибирования лекарственно-устойчивых бактериальных клеток, с использованием низких доз по меньшей мере одного антибиотика, выбранного из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин.

[00101] Композиции могут использоваться в способе подавления, ингибирования, профилактики, облегчения или лечения инфекционных заболеваний, включая, например, нозокомиальные инфекции, бытовые инфекции, кожные инфекции (например, импетиго и/или флегмона), пневмонию, пищевое отравление, токсический шок, заражение крови (бактериемия) и сепсис, вызванные бактериальными организмами. Бактериальные организмы, преимущественно, могут быть антибиотико-устойчивыми бактериями.

[00102] Данное изобретение относится к способу подавления, ингибирования, профилактики, облегчения или лечения бактериальной инфекции, причем способ включает этап:

а) введения композиции, содержащей (i) по меньшей мере один арил-содержащий антибиотик группы I или его фармацевтически приемлемые соли, и, (ii) по меньшей мере один антибиотик, выбранный из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин.

Предпочтительно, антибиотик (ii) представляет собой пенициллин или его производное, или цефам или его производное.

[00103] Данное изобретение относится к способу подавления, ингибирования, профилактики, облегчения или лечения бактериальной инфекции, причем способ включает этап:

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) пенициллина или его производного;

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) цефама или его производного;

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) ванкомицина;

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) линезолида;

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-со держащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) даптомицина; и/или

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) мупироцина.

[00104] Данное изобретение относится к способу подавления, ингибирования, профилактики, облегчения или лечения бактериальной инфекции, причем способ включает этап:

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного антибиотика, выбранного из списка, включающего пенициллин или его производное, или цефам или его производное;

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) пенициллина или его производного;

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-со держащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) цефама или его производного;

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-со держащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) ванкомицина;

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) линезолида;

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-со держащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) даптомицина;

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) мупироцина;

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного антибиотика, выбранного из списка, включающего пенициллин или его производное, или цефам или его производное;

- композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного антибиотика, выбранного из списка, включающего ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин;

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного антибиотика, выбранного из списка, включающего пенициллин или его производное, или цефам или его производное;

- композицию, содержащую комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного антибиотика, выбранного из списка, включающего ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин;

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мереодного пенициллина или его производного;

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного цефама или его производного;

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) ванкомицина;

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) линезолида;

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) даптомицина;

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) мупироцина;

- введения фармацевтической композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного пенициллина или его производного;

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного цефама или его производного;

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) ванкомицина;

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) линезолида;

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) даптомицина; и/или

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) мупироцина.

[00105] Композиции могут дополнительно способствовать или дополнительно использоваться для контроля или манипулирования популяциями бактерий-комменсалов у субъектов, у которых нет инфекции, но которые несут нормальную микробную популяцию, которая включает в себя бактерии, которые могут стать проблематичными и вызывать инфекции после операции или ослабления иммунитета. Например, композиции могут использоваться для контроля или манипулирования бактериальной популяцией субъекта, который подвергается хирургическому вмешательству или стал иммунокомпрометированным, например, путем химиотерапии. Выгодно исключить или по меньшей мере уменьшить количество одного или нескольких видов бактерий, которые образуют нормальную флору тела субъекта до операции или ослабления иммунитета.

[00106] Данное изобретение предлагает способ контроля или манипулирования популяциями бактерий-комменсалов, причем способ включает этап:

а) введения композиции, содержащей (i) по меньшей мере один арил-содержащий антибиотик группы I или его фармацевтически приемлемые соли, и, (ii) по меньшей мере один антибиотик, выбранный из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин.

Предпочтительно, антибиотик (ii) представляет собой пенициллин или его производное, или цефам или его производное.

[00107] Данное изобретение предлагает способ контроля или манипулирования бактериальной популяцией, причем способ включает этап:

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) пенициллина или его производного;

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) цефама или его производного;

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) ванкомицина;

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) линезолида;

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) даптомицина; и/или

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) мупироцина.

[00108] Данное изобретение предлагает способ контроля или манипулирования бактериальной популяцией, причем способ включает этап:

- введения композиции, содержащей (i) по меньшей мере один арил-содержащий антибиотик формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемые соли, и (ii) по меньшей мере один антибиотик, выбранный из списка, включающего пенициллин или его производное, или цефам или его производное;

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) пенициллина или его производного;

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-со держащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) цефама или его производного;

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) ванкомицина;

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) линезолида;

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) даптомицина;

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) мупироцина;

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного антибиотика, выбранного из списка, включающего пенициллин или его производное, или цефам или его производное;

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного антибиотика, выбранного из списка, включающего ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин;

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного антибиотика, выбранного из списка, включающего пенициллин или его производное, или цефам или его производное;

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мереодного антибиотика, выбранного из списка, включающего ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин;

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного пенициллина или его производного;

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере, одного цефама или его производного;

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) ванкомицина;

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) линезолида;

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) даптомицина;

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы А или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) мупироцина;

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного пенициллина или его производного;

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного цефама или его производного;

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) ванкомицина;

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) линезолида;

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) даптомицина; и/или

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) арил-содержащего антибиотика формулы В или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) мупироцина.

[00109] Композиции данного изобретения могут быть использованы в способах задержки или предотвращения развития устойчивости к антибиотикам у бактерий. Устойчивость к антибиотикам может быть устойчивостью к антибиотикам, которая развивается в бактериальной популяции, заражающей субъекта. В соответствии с другим вариантом, устойчивость к антибиотикам может развиваться в бактериальной популяции, присутствующей в условиях загрязнения окружающей среды, например, в приборах и/или составах (например, в медицинском и/или стоматологическом оборудовании, устройствах и/или композициях) и/или оборудовании в медицинских и/или стоматологических центрах (например, больничные палаты, операционные, отделения неотложной помощи и т.д.). Либо при инфицировани, либо при заражении среды, предотвращение развития устойчивости к антибиотикам может быть увеличено (во времени или в силе) с использованием способа по данному изобретению. Например, способ, согласно данному изобретению, может задерживать развитие устойчивости к антибиотикам в течение определенного периода времени и/или способ, согласно данному изобретению, может снизить эффективность устойчивости к антибиотикам, так что антибиотики остаются эффективными, хотя и в более высокой дозе, по сравнению с которой, они были эффективны ранее.

[00110] Данное изобретение предлагает способ задержки или предотвращения развития антибиотикоустойчивости бактерий к арил-содержащим антибиотикам формулы А или формулы В, или их фармацевтически приемлемым солям и/или антибиотикам, выбранным из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин, причем способ включает этап:

а) введения композиции, содержащей (i) по меньшей мере один арил-содержащий антибиотик группы I или его фармацевтически приемлемые соли, и (ii) по меньшей мере один антибиотик, выбранный из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, ванкомицин, линезолид, даптомицин и мупироцин.

Предпочтительно, антибиотик (ii) представляет собойпенициллин или его производное, или цефам или его производное.

[00111] Данное изобретение беспечивает способ задержки или предотвращения развития антибиотикоустойчивости бактерий к арил-содержащим антибиотикам группы I или их фармацевтически приемлемым солям и/или антибиотикам, выбранным из списка, включающего пенициллин или его производное, цефам или его производное, причем способ включает этап:

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) пенициллина или его производного;

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) цефама или его производного;

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) ванкомицина;

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) линезолида;

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) даптомицина; и/или

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика группы I или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) мупироцина.

[00112] Данное изобретение предлагает способ задержки или предотвращения развития антибиотикоустойчивости бактерий к арил-содержащим антибиотикам формулы А и/или формулы В, или их фармацевтически приемлемым солям, и/или антибиотикам, выбранным из списка, включающего пенициллин или его производное, и/или цефам или его производное, причем способ включает этап:

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) по меньшей мере одного антибиотика, выбранного из списка, включающего пенициллин или его производное, или цефам или его производное;

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) пенициллина или его производного;

- введения композиции, содержащей комбинацию: (i) по меньшей мере одного арил-содержащего антибиотика формулы А или формулы В, или его фармацевтически приемлемых солей; и (ii) цефама или его производного;