ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА Российский патент 2020 года по МПК C07D471/18 A61K31/407 A61P35/00 

Область техники

Данное изобретение относится к новым соединениям и композициям и их применению при лечении рака. В частности, данное изобретение относится к новым трициклическим соединениям, композициям и способам лечения рака посредством специфического и потенциального ингибирования тиоредоксинредуктазы без нацеливания на глутатионредуктазу.

Уровень техники

Как представляется, перечень или обсуждение предыдущего опубликованного документа в этом описании не обязательно следует расценивать как подтверждение того, что данный документ является частью уровня техники или общеизвестной информацией.

Несмотря на то, что достигнутые видимые успехи в понимании роли онкогенов и разработка новых методов лечения и диагностики рака улучшили ожидаемую продолжительность жизни онкологических пациентов, по-прежнему существует большая клиническая потребность в поиске более эффективных и менее токсичных методов лечения рака, например, рака молочной железы, рака головы и шеи, меланомы, лейкоза и рака ободочной кишки и легких.

Хорошо известно, что чрезмерная продукция реакционноспособных форм кислорода является общей характеристикой раковых клеток, возникающая из-за их искаженного метаболизма и усиленной репликативной активности. Раковые клетки способны сохранить свою жизнедеятельность в условиях неестественно высокой продукции реакционноспособных форм кислорода за счет одновременного усиления устойчивых антиоксидантных защитных механизмов.

Протоколы радиотерапии и химиотерапии конкурируют с антиоксидантными защитными механизмами, что дополнительно повышает уровни реакционноспособных форм кислорода за пределы адаптированных пороговых значений путем нацеливания на множество клеточных компартментов и мишеней. Таким образом, сенсибилизация раковых клеток к продуцированным ими эндогенным реакционноспособным формам кислорода может дополнительно индуцировать гибель раковых клеток. Напротив, нормальные клетки обладают способностью бороться с окислительным стрессом.

С учетом этого, было высказано предположение, что если существует возможность дополнительно повысить уровни реакционноспособных форм кислорода, или преднамеренно нарушить клеточную защиту от реакционноспособных форм кислорода, то такие системы могли бы служить в качестве потенциального терапевтического механизма действия противораковой терапии (Luo, J., Solimini, N.L. & Elledge, S.J., Cell, 136, 823 (2009); Trachootham, D., Alexandre, J. & Huang, P., Nat Rev Drug Discov, 8, 579 (2009)).

Повышенная толерантность раковых клеток к окислительному стрессу может быть обусловлена активацией двух основных антиоксидантных систем у человека и других млекопитающих: глутатионной и тиоредоксиновой. Поэтому в качестве механизма противораковой активности было предложено одновременное ингибирование глутатионной и тиоредоксиновой систем (Harris, I.S., et al., Cancer Cell 27, 211 (2015); Mandal, P.K., et al., Cancer Res, 70, 9505-9514 (2010); Fath, M.A., Ahmad, I.M., Smith, C.J., Spence, J. & Spitz, D.R., Clin Cancer Res., 17, 6206 (2011)).

Цитозольная тиоредоксинредуктаза является ключевым ферментом для всей системы цитозольного тиоредоксина, которая, в свою очередь, ответственна за каскад сигнальных процессов и антиоксидантную активность (Arnér, E. S. J., Biochim Biophys Acta, 1790, 495-526 (2009)). Высокий уровень экспрессии цитозольной тиоредоксинредуктазы при различных формах рака коррелирует с более тяжелым фенотипом рака, устойчивостью к химиотерапевтическим лекарственным средствам и неблагоприятным прогнозом.

Однако, для процесса жизнедеятельности нормальных, не раковых клеток, необходима система либо глутатиона, либо тиоредоксина (Arnér, E.S. & Holmgren, A., Eur J Biochem, 267, 6102 (2000); Lillig, C.H., Berndt, C. & Holmgren, A., Biochim Biophys Acta, 1780, 1304 (2008); Prigge, J.R., et al., Free Radic Biol Med, 52, 803 (2012)), поэтому терапевтическое нацеливание на обе эти антиоксидантные системы без серьезных нежелательных токсических эффектов, вызывает затруднение.

Предположено, что несколько химиотерапевтических протоколов противоракового лечения, включают ингибирование цитозольной тиоредоксинредуктазы вместе с другими компонентами клетки (Becker, K. et al. Eur. J. Biochem., 267, 6118 (2000)). Например, мотексафин гадолиний, позиционируемый на рынке как радиосенсибилизирующее лекарственное средство и ингибитор тиоредоксинредуктазы, также является потентным ингибитором рибонуклеотидредуктазы (Hashemy, S. I., Ungerstedt, J. S., Zahedi Avval, F. & Holmgren, A., J Biol Chem, 281, 10691 (2006)). Ауранофин, потенциальный ингибитор тиоредоксинредуктазы, одновременно локализируется в и повреждает митохондрии (Cox, A.G., Brown, K.K., Arnér, E.S. & Hampton, M.B., Biochem Pharmacol, 76, 1097-1109 (2008); Krishnamurthy, D., et al., J Med Chem, 51, 4790 (2008); Rigobello, M.P., Folda, A., Baldoin, M.C., Scutari, G. & Bindoli, A., Free Radic Res, 39, 687 (2005)).

Настоящее нововведение относится к разработке и применению новых соединений, специфически и потенциально нацеленных на цитозольную тиоредоксинредуктазу, без нацеливания на близкородственную флавопротеиновую глутатионредуктазу, которая поддерживает функцию глутатионной системы, в качестве способа для получения нового эффективного противоракового лечения, которое наряду с этим проявляет ограниченные токсические побочные эффекты.

В частности, авторы неожиданно обнаружили, что новые трициклические соединения могут обеспечить высокоселективное ингибирование цитозольной тиоредоксинредуктазы, действуя как потенциальные ингибиторы фермента, не вызывая ингибирования глутатионредуктазы.

В частности, в результате селективного потенциального ингибирования тиоредоксинредуктазы, а не глутатионредуктазы, новые трициклические соединения могут быть эффективными в отношении форм рака, характеризующихся нарушением окислительно-восстановительных процессов, проявляя при этом минимальное общетоксическое воздействие на нормальные клетки. Такие ингибиторы также могут быть подходящими адъювантными препаратами, которые будут применяться в сочетании с лучевой терапией или другими химиотерапевтическими подходами. Исходя из этих неожиданных результатов, данное изобретение направлено на обеспечение новых способов лечения рака.

Синтез некоторых трициклических гетероциклических соединений описан в публикациях: Katritzky, A.R., et al., J Am Chem Soc, 92, 4134 (1970); Katritzky, A.R., et al., J Chem Soc (C), 874 (1971); Dennis, N., et al., J Chem Soc Perkin I, 746 (1974); N. Dennis, N. et al., ibid., 1883 (1974); Banerji, J., et al., ibid., 2334 (1976); N. Dennis, N. et al., ibid., 1930 (1977); Katritzky, A.R., et al., ibid., 399 (1979); Katritzky, A.R., et al., ibid., 2535 (1979); Katritzky, A.R., et al., ibid., 331 (1980); Katritzky, A.R., et al., ibid., 343 (1980); Katritzky, A.R., et al., ibid., 362 (1980); Katritzky, A.R., et al., J Chem Soc Chem Commun, 316 (1978); Sammes, P.G., et al., ibid., 367 (1976); Katritzky, A.R., et al., Pol J Chem, 53, 57 (1979); Katritzky, A.R., et al., ibid., 55, 1351 (1981); Dennis, A.R. et al., J Chem Res (S), 102 (1978); Katritzky, A.R. et al., ibid., 208 (1981); Katritzky, A.R. et al., ibid, 249 (1981); Moustafa, A. H et al., ibid., 138 (1997); Chen, L.C. et al., J Chin Chem Soc, (Taiwan) 31, 281 (1984); El-Abbady, S. A. et al., Ind J Chem (B), 28B, 923 (1989); Nair, V. et al., Synt Commun, 28, 2549 (1998); Fielding, M.R. et al., Tetrahedron, 57, 7737 (2001); Malinakova, H.C. and Liebeskind, L.S., Org Letters, 2, 3909 (2000). Однако описанные в настоящем документе соединения не относятся к какому-либо конкретному применению.

В международной патентной заявке WO 2008/027912 описан алгоритм прогнозирования чувствительности раковых клеток к химиотерапевтическим препаратам in silico.

Существуют различные трициклические гетероциклические соединения, которые являются коммерчески доступными, или которые в какой-то момент были заявлены как коммерчески доступные, но которые не имеют какого-либо фармацевтического применения, приписываемого им.

Подробное описание сущности изобретения

В настоящее время установлено, что некоторые диазатрицикло-ундецен-трионы и их производные обладают удивительной активностью, что обуславливает их пригодность для лечения рака.

Соединения по данному изобретению

В первом аспекте данного изобретения предлагается соединение формулы I

(I)

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

X представляет собой C_1-12 алкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^1a, гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^1b, арил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^1c, или гетероарил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^1d;

Y представляет собой C_1-12 алкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^2а; гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^2b, арил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^2с, или гетероарил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^2d;

Z представляет собой O, S, NR^а или N (OR^b);

R¹ и R² независимо представляют собой H или C_1-6 алкил, причем последняя группа необязательно замещена одной или более группами, независимо выбранными из галогена, и -OC_1-6 алкила, необязательно замещенного одним или более атомами галогена;

каждая группа G^1a, G^1b, G^1cи G^1d независимо представляет собой галоген, R^a1, -CN, -A^a1-C(Q^a1)R^b1, -A^b1-C(Q^b1)N(R^c1)R^d1, -A^c1-C(Q^c1)OR^e1, -A^d1-S(O)_nR^f1, -A^e1-S(O)_nC(O)R^g1, -A^f1-S(O)_nN(R^h1)Rⁱ¹, -A^g1-S(O)_nOR^j1, -N₃, -N(R^k1)R^l1, -N(H)CN, -NO₂, -OR^m1, -SRⁿ¹ или =Q^d1;

каждая группа от A^a1 до A^g1 независимо представляет собой одинарную связь, -N(R^o1)-, -C(Q^e1)N(R^p1)- или -O-;

каждая группа от Q^a1 до Q^e1независимо представляет собой =O, =S, =NR^q1 или =N(OR^r1);

R^a и R^b каждая независимо представляет собой H или C_1-6 алкил, причем последняя группа необязательно замещена одной или более группами, независимо выбранными из галогена, и -OC_1-6 алкила, необязательно замещенного одним более атомом галогена;

каждая R^a1 и R^f1 независимо представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^3a, гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^3b, арил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^3c, или гетероарил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из ^G3d;

каждая R^b1, R^c1, R^d1, R^e1, R^g1, R^h1, Rⁱ¹, R^j1, R^k1, R^l1, R^m1, Rⁿ¹, R^q1 и R^r1 независимо представляет собой H, C_1-6 алкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^3a, гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^3b, арил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^3c, или гетероарил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^3d;

или любые две R^c1 и R^d1, R^h1 и Rⁱ¹ и/или R^k1 и R^l1являются соединены вместе, образуя с атомом азота, к которому они присоединены, 3-6-членное кольцо, причем это кольцо необязательно содержит один дополнительный гетероатом и которое необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из галогена, и C_1-3 алкила, необязательно замещенного одним или более атомами галогена, и = O;

каждая R^o1 и R^p1 независимо представляет собой H или C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомом галогена;

каждая G^2a, G^2b, G^2c и G^2d независимо представляет собой галоген, R^a2, -CN, -A^a2-C(Q^a2)R^b2, -A^b2-C(Q^b2)N(R^c2)R^d2, -A^c2-C(Q^c2)OR^e, -A^d2-S(O)_pR^f2, -A^e2-S(O)_pC(O)R^g2, -A^f2-S(O)_pN(R^h2)Rⁱ², -A^g2-S(O)_pOR^j2, -N₃, -N(R^k2)R^l2, -N(H)CN, -NO₂, -OR^m2, -SRⁿ² или =Q^d2;

каждая группа от A^a2 до A^g2 независимо представляет собой одинарную связь, -N(R^o2)-, -C(Q^e2)N(R^p2)- или -O-;

каждая группа от Q^a2 до Q^e3 независимо представляет собой =O, =S, =NR^q2 или =N(OR^r2);

каждая R^a2 независимо представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^4b, арил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^4c, или гетероарил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^4d;

каждая R^f2 независимо представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^4a, гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^4b, арил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^4c, или гетероарил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^4d;

каждая R^b2, R^c2, R^d2, R^e2, R^g2, R^h2, Rⁱ², R^j2, R^k2, R^l2, R^m2, Rⁿ², R^q2 и R^r2 независимо представляет собой H, C _1-6 алкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G ^4а, гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G ^4b, арил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G ^4c, или гетероарил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^4d;

или любые две R^c2 и R^d2, R^h2 и Rⁱ² и/или R^k2 и R^l2 соединены вместе, образуя с атомом азота, к которому они присоединены, 3-6-членное кольцо, причем это кольцо необязательно содержит один дополнительный гетероатом и которое необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из галогена, С_1-3 алкила, необязательно замещенного одним или более атомом галогена, и = O;

каждая R^o2 и R^p2 независимо представляет собой H или C _1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомом галогена;

каждая G^3a независимо представляет собой галоген, -CN, -A^a3-C(Q^a3)R^b3, -A^b3-C(Q^b3)N(R^c3)R^d3, -A^c3-C(Q^c3)OR^e3, -A^d3-S(O)_qR^f3, -A^e3-S(O)_qC(O)R^g3, -A^f3-S(O)_qN(R^h3)Rⁱ³, -A^g3-S(O)_qOR^j3, -N₃, -N(R^k3)R^l3, -N(H)CN, -NO₂, -OR^m3, -SRⁿ³ или =Q^d3;

каждая G^3b, G^3c и G^3d независимо представляет собой галоген, R^a3, -CN, -A³-C(Q^a3)R^b3, -A^b3-C(Q^b3)N(R^c3)R^d3, -A^c3-C(Q^c3)OR^e3, -A^d3-S(O)_qR^f3, -A^e3-S(O)_qC(O)R^g3, -A^f3-S(O)_qN(R^h3)Rⁱ³, -A^g3-S(O)_qOR^j3, -N₃, -N(R^k3)R^l3, -N(H)CN, -NO₂, -OR^m3, -SRⁿ³ или =Q^d3;

каждая группа от A^a3 до A^g3 независимо представляет собой одинарную связь, -N(R^o3)-, -C(Q^e3)N(R^p3)- или -O-;

каждая группа от Q^a3 до Q^e3 независимо представляет =O, =S, =NR^q3 или =N(OR^r3);

каждая R^a3 и R^f3независимо представляет собой C_1-6 алкил необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^5a, или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^5b;

каждая R^b3, R^c3, R^d3, R^e3, R^g3, R^h3, Rⁱ³, R^j3, R^k3, R^l3, R^m3, Rⁿ³, R^q3 и R^r3 независимо представляет собой H, C_1-6 алкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^5a, или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^5b;

или любые две R^c3 и R^d3, R^h3 и Rⁱ³ и/или R^k3 и R^l3 соединены вместе, образуя с атомом азота, к которому они присоединены, 3-6-членное кольцо, причем это кольцо необязательно содержит один дополнительный гетероатом и которое необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из галогена, и C_1-3 алкила, необязательно замещенного одним или более атомом галогена, и =O;

каждая R^o3 и R^p3 независимо представляет собой H или C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомом галогена;

каждая G^4a независимо представляет собой галоген, -CN, -A^a4-C(Q^a4)R^b4, -A^b4-C(Q^b4)N(R^c4)R^d4, -A^c4-C(Q^c4)OR^e4, -A^d4-S(O)_rR^f4, -A^e4-S(O)_rC(O)R^g4, -A^f4-S(O)_rN(R^h4)Rⁱ⁴, -A^g4-S(O)_rOR^j4, -N₃, -N(R^k4)R^l4, -N(H)CN, -NO₂, -OR^m4, -SRⁿ⁴ или =Q^d4;

каждая G^4b, G^4c и G^4d независимо представляет собой галоген, R^a4, -CN, -A^a4-C(Q^a4)R^b4, -A^b4-C(Q^b4)N(R^c4)R^d4, -A^c4-C(Q^c4)OR^e4, -A^d4-S(O)_rR^f4, -A^e4-S(O)_rC(O)R^g4, -A^f4-S(O)_rN(R^h4)Rⁱ⁴, -A^g4-S(O)_rOR^j4, -N₃, -N(R^k4)R^l4, -N(H)CN, -NO₂, -OR^m4, -SRⁿ⁴ или =Q^d4;

каждая группа от A^a4 до A^g4 независимо представляет собой одинарную связь, -N(R^o4)-, -C(Q^e4)N(R^p4)- или -O-;

каждая группа от Q^a4 до Q^e4 независимо представляет =O, =S, =NR^q4 или =N(OR^r4);

каждая R^a4 и R^f4 независимо представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^6а, гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^6b, или арил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^6c;

каждая R^b4, R^c4, R^d4, R^e4, R^g4, R^h4, Rⁱ⁴, R^j4, R^k4, R^l4, R^m4, Rⁿ⁴, R^q4 и R^r4независимо представляет собой H, C_1-6 алкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^6a, или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^6b;

или любые две R^c4 и R^d4, R^h4 и Rⁱ⁴ и/или R^k4 и R^l4 соединенными вместе, образуя с атомом азота, к которому они присоединены, 3-6-членное кольцо, причем это кольцо необязательно содержит один дополнительный гетероатом и которое необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из галогена, и C_1-3 алкила, необязательно замещенного одним или более атомом галогена, и = O;

каждая R^o4 и R^p4 независимо представляет собой H или C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена;

каждая G^5a и G^6a независимо представляет собой галоген или -OC_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомом галогена;

каждая G^5b, G^6b и G^6cпредставляю^т собой галоген, C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомом галогена; или -OC_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомом галогена;

каждый n независимо представляет собой 1 или 2;

каждый p независимо представляет собой 1 или 2;

каждый q независимо представляет собой 1 или 2; и

каждый r независимо представляет собой 1 или 2,

которые могут быть названы в данном документе соединениями по данному изобретению.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что указания в данном документе на соединения по данному изобретению будут включать указания на все варианты осуществления данного изобретения и их конкретные формы.

Если не указано иное, все технические и научные термины, использованные в данном документе, имеют значения, совпадающие с общепринятыми среди специалистов в данной области техники, к которой относится данное изобретение.

Фармацевтически приемлемые соли включают в себя соли присоединения кислоты и соли присоединения основания. Такие соли могут быть образованы с помощью обычных способов, например, реакцией свободно-кислотной или свободно-основной формы соединения по данному изобретению с одним или более эквивалентом пригодной кислоты или основания, необязательно в растворителе или в среде, в которой соль нерастворима, с последующим удалением указанного растворителя или указанной среды с помощью стандартных методов (например, в вакууме, путем сушки -вымораживания или путем фильтрации). Соли также могут быть получены путем замены противоиона соединения по данному изобретению в форме соли на другой противоион, например, с применением подходящей ионообменной смолы.

Конкретные соли присоединения кислоты, которые могут быть упомянуты, включают карбоксилатные соли (например, формиат, ацетат, трифторацетат, пропионат, изобутират, гептаноат, деканоат, капрат, каприлат, стеарат, акрилат, капроат, пропиолат, аскорбат, цитрат, глюкуронат, глутамат, гликолят, α--гидроксибутират, лактат, тартрат, фенилацетат, манделат, фенилпропионат, фенилбутират, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, динитробензоат, o-ацетоксибензоат, салицилат, никотинат, изоникотинат, циннамат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацинат, фумарат, малат, малеат, гидроксималеат, гиппурат, фталат или терефталат), галогенидные соли (например, хлорид, бромид или йодид), сульфонатные соли (например, бензолсульфонат, метил-, бром- или хлорбензолсульфонат, ксиленсульфонат, метансульфонат, этансульфонат, пропансульфонат, гидроксиэтансульфонат, 1- или 2- нафталинсульфонат или 1,5-нафталиндисульфонат) или сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат или нитрат и тому подобное.

Конкретные соли присоединения основания, которые могут быть упомянуты, включают в себя соли, образованные щелочными металлами (такие как соли Na и K), щелочноземельными металлами (такие как соли Mg и Ca), органическими основаниями (такие как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин и лизин) и неорганическими основаниями (такие как гидроксид аммония и гидроксид алюминия). Более конкретно, соли присоединения основания, которые могут быть упомянуты, включают в себя соли Mg, Ca и, в частности, соли K и Na.

Во избежание неоднозначности толкования, соединения по данному изобретению могут существовать в виде твердых веществ, и, следовательно, объем изобретения включает все аморфные, кристаллические и их частично кристаллические формы и могут также существовать в виде масел. Если соединения по данному изобретению существуют в кристаллических и частично кристаллических формах, такие формы могут включать в себя сольваты, которые включены в объем данного изобретения. Соединения по данному изобретению могут также существовать в форме раствора.

Соединения по данному изобретению могут содержать двойные связи и, таким образом, могут существовать как геометрические изомеры E (entgegen) и Z (zusammen) относительно каждой отдельной двойной связи. Все такие изомеры и их смеси включены в объем данного изобретения.

Соединения по данному настоящему изобретению также могут проявлять таутомерию. Все таутомерные формы и их смеси включены в объем данного изобретения.

Соединения по данному изобретению могут также содержать один или более асимметричных атомов углерода и, следовательно, могут иметь оптическую и/или диастериотопную изомерию. Диастереоизомеры можно разделить с помощью обычных методов, например, хроматографии или фракционной кристаллизации. Различные стереоизомеры можно выделить путем разделения рацемической или другой смеси соединений с помощью обычных методов, например фракционной кристаллизации или ВЭЖХ. В альтернативном варианте желаемые оптические изомеры можно получить с помощью реакции соответствующих оптически активных исходных материалов в условиях, которые не будут вызывать рацемизацию или эпимеризацию (т.е. метод "хирального пула"), с помощью реакции соответствующего исходного материала с "хиральным вспомогательным элементом", который можно впоследствии удалить на нужной стадии путем дериватизации (т.е. разделения, включая динамическое разделение); например, с применением гомохиральной кислоты с последующим разделением диастереомерных производных посредством обычных способов, таких как хроматография, или с помощью реакции с соответствующим хиральным реагентом или хиральным катализатором в условиях, известных специалисту в данной области техники. Все стереоизомеры и их смеси включены в объем данного изобретения.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что положение групп в соединениях I может изменяться относительно друг друга, как в отношении их относительной стереохимии, так и в их абсолютной конфигурации. Например, соединения формулы I могут существовать в формах, в которых атомы N в каждом кольце ориентированы на одну и ту же сторону соединения (как показано в формуле IA и IB ниже, которые можно назвать как экзоформы) или на противоположную сторону соединения (как показано в формуле IC и ID ниже, которые можно назвать как эндоформы). Специалисту в данной области техники будет понятно, что IA и IB являются энантиомерами, т.е. зеркальными изображениями друг друга, и аналогичным образом, IC и ID являются энантиомерами.

(IA) (IB)

(IC) (ID)

Во избежание неоднозначности толкования, все такие эндо- и экзо- формы и энантиомерные формы, включены в объем данного изобретения.

В данном контексте указания на гало и/или галоген будут независимо означать фтор, хлор, бром и иод (например, фтор и хлор).

Если не указано иное, C_1-z алкильные группы (где z представляет собой верхний предел диапазона), определенные в данном документе, могут быть прямоцепочечными или, когда имеется достаточное количество (т.е. минимум два или три, в зависимости от конкретного случая) атомов углерода, имеют разветвленную цепь и/или являются циклическими (таким образом, образуя C_3-z-циклоалкильную группу). Когда имеется достаточное количество (т.е. минимум четыре) атомов углерода, такие группы также могут быть частично циклическими. Частично циклические алкильные группы, которые могут быть упомянуты, включают в себя циклопропилметил и циклогексилэтил. Когда имеется достаточное количество атомов углерода, такие группы также могут быть полициклическими (например, бициклическими или трициклическими) или спироциклическими. Такие алкильные группы также могут быть насыщенными или, когда имеется достаточное количество (т.е. минимум два) атомов углерода, являются ненасыщенными (образуя, например, C_2-z алкенил или C_2-z алкинильную группу).

Если не указано иное, C_1-z алкиленовые группы (где z представляет собой верхний предел диапазона), определенные в данном документе (аналогично определению C_1-z алкила), могут быть прямоцепочечными или, когда имеется достаточное количество (т.е. минимум два или три, в зависимости от конкретного случая) атомов углерода, имеют разветвленную цепь и/или являются циклическими (таким образом, образуя C_3-tциклоалкиленовую группу). Когда имеется достаточное количество (т.е. минимум четыре) атомов углерода, такие группы также могут быть частично циклическими. Когда имеется достаточное количество атомов углерода, такие группы также могут быть полициклическими (например, бициклическими или трициклическими) или спироциклическими. Такие алкиленовые группы также могут быть насыщенными или, когда имеется достаточное количество (т.е. минимум два) атомов углерода, могут быть ненасыщенными (образуя, например, C_2-z алкенилен или C_2-z алкиниленовую группу). Конкретные алкиленовые группы, которые могут быть упомянуты, включают в себя такие группы, которые являются прямыми или циклическими и насыщенными.

Применяемый в данном документе термин "гетероциклоалкил" может относиться к неароматическим моноциклическим и бициклическим гетероциклоалкильным группам (которые могут быть соединённые мостиковой связью), в которых по меньшей мере один (например, от одного до четырех) атом в кольцевой системе отличается от углерода (т.е. гетероатом), и в которых общее число атомов в кольцевой системе составляет от трех до двенадцати (например, от пяти до десяти и, наиболее предпочтительно, от трех до восьми, например, 5- или 6-членная гетероциклоалкильная группа). Кроме того, такие гетероциклоалкильные группы могут быть насыщенными или ненасыщенными, содержащими одну или более двойных и/или тройных связей, образуя, например, C_2-z (например, C_4-z) гетероциклоалкенил (где z представляет собой верхний предел диапазона) или C_7-z гетероциклоалкинильную группу. C_2-z гетероциклоалкильные группы, которые могут быть упомянуты, включают в себя 7-азабицикло[2.2.1]гептанил, 6-азабицикло[3.1.1]гептанил, 6-азабицикло[3.2.1]-октанил, 8-азабицикло [3.2.1]октанил, азиридинил, азетидинил 2,3-дигидроизотиазолил, дигидропиранил, дигидропиридил, дигидропирролил (включая 2,5-дигидропирролил), диоксоланил (включая 1,3-диоксоланил), диоксанил (включая 1,3-диоксанил и 1,4-диоксанил), дитианил (включая 1,4-дитианил) дитиоланил (включая 1,3-дитиоланил), имидазолидинил, имидазолинил, изотиазолидинил, морфолинил, 7-оксабицикло[2.2.1]гептанил, 6-оксабицикло[3.2.1]-октанил, оксетанил, оксиранил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиразолидинил, пирролидинонил, пирролидинил, пирролинил, хинуклидинил, сульфоланил, 3-сульфоленил, тетрагидропиранил, тетрагидрофурил, тетрагидропиридил (такой как 1,2,3,4-тетрагидропиридил и 1,2,3,6-тетрагидропиридил), тиетанил, тиаранил, тиоланил, тетрагидротиопиранил, тиоморфолинил, тритианил (включая 1,3,5-тритианил), тропанил и тому подобное. Заместители на гетероциклоалкильных группах могут, при необходимости, располагаться на любом атоме в кольцевой системе, включая гетероатом. Кроме того, в случае, когда заместитель представляет собой другое циклическое соединение, циклическое соединение можно присоединить посредством одного атома на гетероциклоалкильной группе, получая так называемое "спиро" - соединение. Точка присоединения гетероциклоалкильных групп может быть образована с помощью любого атома в кольцевой системе, включающей в себя (при необходимости) дополнительный гетероатом (такой как атом азота), или атом на любом сочлененном карбоциклическом кольце, который может присутствовать как часть кольцевой системы. Гетероциклоалкильные группы также могут находиться в N- или S- окисленной форме.

В каждом случае при упоминании в данном документе, конкретные гетероциклоалкильные группы, которые могут быть упомянуты, включают 3-8-членные гетероциклоалкильные группы (например, 4-6-членную гетероциклоалкильную группу).

В данном контексте термин "арил" включает в себя указания на C_6-14 например, C_6-10) ароматические группы. Такие группы могут быть моноциклическими или бициклическими и, будучи бициклическими, могут быть полностью или частично ароматическими. C_6-10 арильные группы, которые могут быть упомянуты, включают фенил, нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, инданил и тому подобное (например, фенил, нафтил и тому подобное, такое как фенил). Во избежание неоднозначности толкования, точка присоединения заместителей на арильных группах может быть образована с помощью любого атома углерода кольцевой системы.

В данном контексте термин "гетероарил" (или "гетероароматический") включает в себя указания на 5-14- (например, 5-10) членные гетероароматические группы, содержащие один или более гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и/или серы. Такие гетероарильные группы могут содержать одно, два или три кольца, из которых по меньшей мере одно является ароматическим. Заместители на гетероарильных/гетероароматических группах могут, при необходимости, располагаться на любом атоме в кольцевой системе, включая гетероатом. Точка присоединения гетероарильных/гетероароматических групп может быть образована с помощью любого атома в кольцевой системе, включая (при необходимости) гетероатом. Бициклические гетероарильные/гетероароматические группы могут содержать бензольное кольцо, сконденсированное с одним или более дополнительным ароматическим или неароматическии гетероциклическим кольцом, в примерах которых точка присоединения полициклической гетероарильной/гетероароматической группы может быть образована с помощью любого кольца, включая бензольное кольцо или гетероарильное/гетероароматическое или гетероциклоалкильное кольцо. Примеры гетероарильных/гетероароматических групп, которые могут быть упомянуты, включают пиридинил, пирролил, фуранил, тиофенил, оксадиазолил, тиадиазолил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, изотиазолил, имидазолил, имидазопиримидинил, имидазотиазолил, тиенотиофенил, пиримидинил, фуропиридинил, индолил , азаиндолил, пиразинил, пиразолопиримидинил, индазолил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, бензофуранил, бензотиофенил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил и пуринил. Оксиды гетероарильных/гетероароматических групп также охватываются объемом данного изобретения (например, N-окись). Как указано выше, гетероарил включает в себя полициклические (например, бициклические) группы, в которых одно кольцо является ароматическим (а другое может быть или не быть ароматическим). Следовательно, другие гетероарильные группы, которые могут быть упомянуты, включают, например, бензо[1,3]диоксолил, бензо[1,4]диоксинил, дигидробензо[d]изотиазол, 3,4-дигидробенз[1,4]оксазинил, дигидробензотиофенил, индолинил, 5H,6H,7H--пирроло[1,2-b]пиримидинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, тиохроманил и тому подобное.

Во избежание неоднозначности толкования, в данном контексте, указания на гетероатомы будут иметь свое обычное значение, понятное специалисту в данной области техники. Конкретные гетероатомы, которые могут быть упомянуты, включают в себя фосфор, кремний, селен, теллур, бор, кислород, азот и серу (например, кислород, азот и серу).

Во избежание неоднозначности толкования, указания на полициклические (например, бициклические) группы (например, при применении в контексте гетероциклоалкильных групп) будут относиться к кольцевым системам, в которых потребуется более двух разрывов для преобразования таких колец в прямую цепь, с минимальным количество таких разрывов, соответствующих числу определенных колец (например, термин "бициклический" может указывать на то, что для преобразования колец в прямую цепь потребуется минимум две разрыва). Во избежание неоднозначности толкования, термин "бициклический" (например, при применении в контексте гетероциклоалкильных групп) может означать группы, в которых второе кольцо системы из двух колец образуется между двумя смежными атомами первого кольца и может также означать группы, в которых два несмежных атома связаны либо алкиленовой, либо гетероалкиленовой цепью (в зависимости от конкретного случая), которые впоследствии могут быть названы мостиковыми.

Во избежание неоднозначности толкования, когда арильная или гетероарильная группа замещена группой посредством двойной связи, такой как = O, будет понятно, что арильная или гетероарильная группа является частично ароматической, т.е. арильная или гетероарильная группа состоит по меньшей мере из двух колец, при этом по меньшей мере одно кольцо не является ароматическим.

Данное изобретение охватывает также изотопно-меченые соединения по данному изобретению, которые идентичны указанным в данном документе, но только для того факта, что один или более атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающееся от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе (или наиболее распространенных в природе). Все изотопы любого конкретного атома или элемента, как указано в данном документе, рассматриваются в рамках соединений по данному изобретению. Следовательно, соединения по данному изобретению также включают дейтерированные соединения, т.е. в которых один или более атомов водорода замещены изотопом водорода - дейтерием.

Во избежание неоднозначности толкования, в случаях, когда идентичность двух или более заместителей в соединении по данному изобретению может быть одинаковой, фактические идентичности соответствующих заместителей никоим образом не являются взаимозависимыми. Например, в ситуации, когда присутствуют две или более G^1a групп, такие G^1a группы могут быть одинаковыми или разными. Аналогичным образом, когда присутствуют две или более R^1a групп, и каждая представляет собой арил, рассматриваемые арильные группы могут быть одинаковыми или разными. Аналогичным образом, когда присутствует более чем одна R^a1 группа и каждая независимо представляет собой арил, замещенный одной или более G^3c группой, идентичности каждой G^3c группы никоим образом не являются взаимозависимыми.

Во избежание неоднозначности толкования, когда в данном контексте используется такой термин, как “от A^a1 до A^g1”, то специалисту в данной области техники будет понятно, что этот термин используется для обозначения A^a1, A^b1, A^c1, A^d1, A^e1, A^f1 и A^g1 включительно. Если не указано иное, те же рассуждения применимы к другим таким терминам, которые используются в данном документе.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что соединения по данному изобретению, которые являются предметом данного изобретения, включают в себя такие соединения, которые являются стабильными. То есть соединения по данному изобретению включают в себя такие соединения, которые являются достаточно устойчивыми, чтобы успешно выдержать выделение, например, из реакционной смеси, до получения приемлемой степени чистоты.

Все варианты осуществления данного изобретения и конкретные характеристики, упомянутые в данном документе, могут учитываться по отдельности или в комбинации с любыми другими вариантами осуществления данного изобретения и/или конкретными характеристиками, упомянутыми в данном документе (таким образом получая описание более конкретных вариантов осуществления данного изобретения и конкретных характеристики, приведенных в данном документе), не выходя за пределы объема данного изобретения.

В конкретном варианте осуществления первого аспекта данного изобретения соединение формулы I не является экзо-11-бензил-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-трионом.

В дополнительном варианте осуществления первого аспекта данного изобретения соединение формулы I не является (т.е. не представляет собой стереоизомер) 11-бензил-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-трионом.

В конкретном варианте осуществления первого аспекта изобретения соединение формулы I не является соединением, выбранным из:

экзо-11-метил-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

11-метил-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

эндо-метил 3,5,10-триоксо-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-8-ен-11-карбоксилата;

эндо-метил 3,5,10-триоксо-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-8-ен-11-карбоксилата;

экзо-4,11-дифенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

эндо-4,11-дифенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

дифенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

11-(4-бромбензил)-4-метил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

эндо-4-фенил-11-(4-пиридил)-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

эндо-4-фенил-11-(2-пиридил)-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

экзо-11-(2-иодбензил)-4-метил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

эндо-11-(2-иодбензил)-4-метил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

экзо-11-бензил-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

11-бензил-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

экзо-4-метил-11-(2-винилфенил)-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

эндо-4-метил-11-(2-винилфенил)-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

экзо-4-фенил-11-(2-пиридил)-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

эндо-11-(3-оксоциклогекс-1-ен-1-ил)-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

эндо-4-(3,5,10-триоксо-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-8-ен-11-ил) пиридин-1-оксида;

экзо-4-фенил-11-стирол-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

эндо-11-(6,6-диметил-3-оксоциклогекс-1-ен-1-ил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

11-(4-трет-бутилбензил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

экзо-11-(2-иодбензил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

эндо-11-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

экзо-11-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

эндо-11-(4,4-диметил-3-oксопент-1-ен-1-ил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

экзо-4-(4-этилфенил) -11-(2-иодбензил)-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

эндо-11-(6-хлорпиридазин-3-ил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

экзо-11-(6-хлорпиридазин-3-ил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

экзо-11-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

экзо-11-(2-пиридилметил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

эндо-11-(2,4-динитрофенил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

эндо-4-фенил-11- (6-фенилпиридазин-3-ил) - 4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

экзо-11-(4,6-дифенил-1,3,5-триазин-2-ил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

экзо-4-(2,6-диизопропилфенил)-11-(2-иодбензил)-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

эндо-4-(2,6-диизопропилфенил)-11-(2-иодбензил)-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

экзо-11-((E)-3-(4-бромфенил) -3-оксопроп-1-ен-1-ил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

экзо-11-((E)-3-(4-хлорфенил)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

экзо-11-((E)-3-(2,4-динитрофенил)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

экзо, экзо-1,2-бис- (4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-трион-11-ил) этана;

эндо, экзо-1,2-бис- (4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-трион-11-ил) этана;

экзо, экзо-1,3-бис- (4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-трион-11-ил) пропана;

эндо, экзо-1,3-бис- (4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-трион-11-ил) пропана;

4-фенил-11- (3-фенил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

экзо-11-(5,6-дифенил-1,2,4-триазин-3-ил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

эндо-11-(5,6-дифенил-1,2,4-триазин-3-ил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона; и

эндо-11-(1,2-бис(3-нитрофенил)винил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона.

В другом варианте осуществления первого аспекта изобретения соединение формулы I не является соединением, выбранным из:

экзо-11-метил-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

11-метил-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

эндо-метил 3,5,10-триоксо-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-8-ен-11-карбоксилата;

экзо-4,11-дифенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

эндо-4,11-дифенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

дифенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

11-(4-бромбензил)-4-метил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

эндо-4-фенил-11-(4-пиридил)-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

эндо-4-фенил-11-(2-пиридил)-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

экзо-11-(2-иодбензил)-4-метил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

эндо-11-(2-иодбензил)-4-метил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

экзо-11-бензил-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

11-бензил-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

экзо-4-метил-11-(2-винилфенил)-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

эндо-4-метил-11-(2-винилфенил)-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

экзо-4-фенил-11-(2-пиридил)-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

эндо-11-(3-оксоциклогекс-1-ен-1-ил)-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

эндо-4-(3,5,10-триоксо-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-8-ен-11-ил) пиридин-1-оксида;

экзо-4-фенил-11-стирол-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

эндо-11-(6,6-диметил-3-оксоциклогекс-1-ен-1-ил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

11-(4-трет-бутилбензил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

экзо-11-(2-иодбензил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

эндо-11-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

экзо-11-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

эндо-11-(4,4-диметил-3-oксопент-1-ен-1-ил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

экзо-4-(4-этилфенил)-11-(2-иодбензил)-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

эндо-11-(6-хлорпиридазин-3-ил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

экзо-11-(6-хлорпиридазин-3-ил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

экзо-11-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

экзо-11-(2-пиридилметил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

эндо-11-(2,4-динитрофенил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

эндо-4-фенил-11- (6-фенилпиридазин-3-ил) - 4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

экзо-11-(4,6-дифенил-1,3,5-триазин-2-ил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

экзо-4-(2,6-диизопропилфенил)-11-(2-иодбензил)-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

эндо-4-(2,6-диизопропилфенил)-11-(2-иодбензил)-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

экзо-11-((E)-3-(4-бромфенил) -3-оксопроп-1-ен-1-ил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

экзо-11-((E)-3-(4-хлорфенил)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

экзо-11-((E)-3-(2,4-динитрофенил)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

экзо, экзо-1,2-бис-(4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-трион-11-ил) этана;

эндо, экзо-1,2-бис-(4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-трион-11-ил) этана;

экзо, экзо-1,3-бис-(4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-трион-11-ил) пропана;

эндо, экзо-1,3-бис-(4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-трион-11-ил) пропана;

4-фенил-11- (3-фенил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

экзо-11-(5,6-дифенил-1,2,4-триазин-3-ил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

эндо-11-(5,6-дифенил-1,2,4-триазин-3-ил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона; и

эндо-11-(1,2-бис(3-нитрофенил)винил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона.

В таких конкретных вариантах осуществления данного изобретения, соединения формулы I также не может быть экзо-11-(пент-4-ен-1-ил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-трионом.

В более конкретном варианте осуществления первого аспекта данного изобретения соединение формулы I не является (т.е. не представляет собой какой-либо стереоизомер) соединением, выбранным из:

11-метил-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

11-метил-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

метил-3,5,10-триоксо-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-8-ен-11-карбоксилата;

4,11-дифенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

дифенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

11-(4-бромбензил)-4-метил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

4-фенил-11-(4-пиридил)-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

4-фенил-11-(4-пиридил)-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

11-(2-иодбензил)-4-метил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

11-бензил-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

11-бензил-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

4-метил-11-(2-винилфенил)-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

4-фенил-11-(4-пиридил)-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

11-(3-оксоциклогекс-1-ен-1-ил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[^5.3.1.02,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

4-(3,5,10-триоксо-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-8-ен-11-ил) пиридин-1-оксида;

4-бензил-11-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

11-(6,6-диметил-3-оксоциклогекс-1-ен-1-ил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

11-(4-трет-бутилбензил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

11-(2-иодбензил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

11-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

11-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

11-(4,4-диметил-3-oxopent-1-ен-1-ил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

4- (4-этилфенил) -11-(2-иодбензил)-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

11- (6-хлорпиридазин-3-ил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

11-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

11-(2-пиридилметил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

11-(2,4-динитрофенил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

эндо-4-фенил-11- (6-фенилпиридазин-3-ил) - 4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

11-(4,6-дифенил-1,3,5-триазин-2-ил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

4- (2,6-диизопропилфенил) -11-(2-иодбензил)-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

11-((E)-3-(4-бромфенил)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

11-((E)-3-(2,4-динитрофенил)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

1,2-бис-(4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-трион-11-ил) этана;

1,3-бис-(4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-трион-11-ил)пропана;

4-фенил-11-(3-фенил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона;

11-(5,6-дифенил-1,2,4-триазин-3-ил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона; и

11-(1,2-бис(3-нитрофенил) винил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона.

В таких более конкретных вариантах осуществления данного изобретения соединение формулы I также не может представлять собой 11-(пент-4-ен-1-ил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-трион (т.е. включая все его стереоизомеры).

Конкретные соединения по данному изобретению, которые могут быть упомянуты, включают в себя такие соединения, в которых R¹представляет собой H или C₁ алкил (т.е. метил), причем последняя группа необязательно замещена одним или более атомом галогена (например, один или более атомов F).

Более конкретные соединения по данному изобретению, которые могут быть упомянуты, включают в себя такие соединения, в которых R¹ представляет собой H.

Конкретные соединения по данному изобретению, которые могут быть упомянуты, включают в себя такие соединения, в которых R² представляет собой H или C_1-3 алкил, причем последняя группа необязательно замещена одной или более группами, независимо выбранными из галогена и -OC_1-6 алкила, необязательно замещенного одним или более атомом галогена (например, необязательно замещенного одной или более группами, независимо выбранными из атомов галогена, такого как один или более атомов F).

Более конкретные соединения по данному изобретению, которые могут быть упомянуты, включают в себя такие соединения, в которых R² представляет собой H или C₁ алкил (т.е. метил), причем последняя группа необязательно замещена одним или более атомов галогена (например, один или более атомов F). Например, соединения по данному изобретению, которые могут быть упомянуты, включают в себя такие соединения, в которых ² представляет собой Н или -CH₃.

Таким образом, в конкретном варианте осуществления данного изобретения предлагается соединение формулы I, в котором:

R¹ представляет собой H; и/или

R² представляет собой H или C₁ алкил (т.е. метил), причем последняя группа необязательно замещена одним или более атомом галогена (например, один или более атомов F).

Конкретные соединения по данному изобретению, которые могут быть упомянуты, включают в себя такие соединения, в которых X представляет собой C_1-12 алкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^1a, при этом C_1-12 алкил представляет собой C_1-6 алкил (например, C_1-3 алкил, такой как C₁ алкил).

Кроме того, соединения по данному изобретению, которые могут быть упомянуты, включают в себя такие соединения, в которых X представляет собой C_1-12 алкил (например, C_1-6 алкил), необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^1a, или арил (например, фенил), необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^1c.

Таким образом, более конкретные соединения по данному изобретению, которые могут быть упомянуты, включают в себя такие соединения, в которых X представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный одной или более (например, одной) группами, независимо выбранными из G^1a, или фенил, необязательно замещенный одной или более (например, одной или двумя) группами независимо выбранных из G^1c.

Например, соединения по данному изобретению, которые могут быть упомянуты, включают в себя такие соединения, в которых X представляет собой:

C_1-6 алкил (например, метил, этил, трет-бутил или циклогексил);

C₁ алкил, замещенный одной группой, независимо выбранной из G^1a; или

фенил, необязательно замещенный одной или более (например, одной или двумя) группами, независимо выбранных из G^1c.

Конкретные соединения по данному изобретению, которые могут быть упомянуты, включают в себя такие соединения, в которых каждая G^1a независимо представляет собой галоген или R^a1, в частности, в которых R^a1 представляет собой арил (например, фенил), необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^3c.

Более конкретные соединения по данному изобретению, которые могут быть упомянуты, включают в себя такие соединения, в которых каждая G^1a представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^3c. Например, соединения по данному изобретению, которые могут быть упомянуты, включают в себя такие соединения, в которых каждая G^1a представляет собой фенил.

Конкретные соединения по данному изобретению, которые могут быть упомянуты, включают в себя такие соединения, в которых каждая G^1c независимо представляет собой галоген (например, Br) R^a1, -N(R^o1)-C(O)R^b1 (например, -NH-C(O)R^b1 (например, в которых R^b1 представляет собой метил) или -OR^m1, в частности в которых:

R^a1 представляет собой C_1-6 алкил (например, C_1-2 алкил), необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^3a, или гетероциклоалкил (например, пиперидин или морфолин), необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^5b; и/или

R^m1 представляет собой Н или метил, необязательно замещенный одним или более атомами F (например, в котором R^m1 представляет собой H).

Более конкретные соединения по данному изобретению, которые могут быть упомянуты, включают в себя такие соединения, в которых каждая G^1c независимо представляет собой группу, выбранную из:

галогена (например, Br);

-NH-C(O)Me;

-OH;

C_1-2 алкила, необязательно замещенного одним или более атомом F (например, -CH₃ или -CH₂CH₃);

пиперидинила (например, N- пиперидинила); или

морфолинила (например, N-морфолинила).

Как описано в данном документе, любой один или более вариантов осуществления данного изобретения или конкретных характеристик данного изобретения можно объединить без отклонения от общей идеи данного изобретения. Например, квалифицированному специалисту будет понятно, что в конкретных вариантах осуществления данного изобретения предлагается соединение формулы I, в котором:

X представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный одной или более группами (например, одной), независимо выбранными из G^1a, или фенил, необязательно замещенный одной или более группами (например, одной или двумя), независимо выбранными из G^1c;

каждая G^1a представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^3c;

G^1c независимо представляет собой галоген (например, Br) R^a1, -NH-C(O)R^b1 (например, где R^b1 представляет собой метил) или -OR^m1;

R^a1 представляет собой C_1-6 алкил (например, C_1-2 алкил), необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^3a, или гетероциклоалкил (например, пиперидин или морфолин), необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^5b; и/или

R^m1 представляет собой Н или метил, необязательно замещенный одним или более атомами F (например, в котором R^m1 представляет собой H).

Конкретные соединения по данному изобретению, которые могут быть упомянуты, включают в себя такие соединения, в которых Y представляет собой C_1-6 алкил (например, C_1-4 алкил), необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^2a.

Более конкретные соединения по данному изобретению, которые могут быть упомянуты, включают в себя такие соединения, в которых Y представляет собой C_1-4 алкил (например, метил или -CH₂-циклопропил), необязательно замещенный одним или более атомами F, или C_1-2 алкил, необязательно замещенный одной или более группами (например, одной), независимо выбранными из G^2a.

Конкретные соединения по данному изобретению включают в себя соединения, в которых каждая G^2a независимо представляет собой галоген (например, F) или R^a2 (например, каждая G^2a независимо представляет собой R^a2), в частности, в которых R^a2 представляет собой арил (например, фенил), необязательно замещенный одной или более группами (например, одной, двумя или тремя), независимо выбранными из G^4c.

Более конкретные соединения по данному изобретению включают в себя соединения, в которых каждая G^2a независимо представляет собой F или R^a2 (например, R^a2), в которых R^a2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более группами (например, одной, двумя или тремя), независимо выбранными из G^4c.

Например, соединения по данному изобретению, которые могут быть упомянуты, включают в себя такие соединения, в которых Y представляет собой:

-CH₃;

-CH₂-циклопропил; а также

-CH(CH₃)-фенил или-CH₂-фенил, при этом каждый фенил необязательно замещен одной или более группами (например, одной, двумя или тремя), независимо выбранных из G^4c (например, незамещенный -CH(CH₃)-фенил или -CH₂-фенил, при этом фенил необязательно замещен одной или более группами (например, одной, двумя или тремя), независимо выбранными из G^4c).

Конкретные соединения по данному изобретению, которые могут быть упомянуты, включают в себя такие соединения, в которых:

каждая G^4c независимо представляет собой галоген (например, Cl, Br или F), R^a4, -CN, -C(O)OR^e4 (например, где R^e4 представляет собой C_1-3 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами F, например, где R^e4 представляет собой метил), -S(O)₂R^f4 (например, где R^f4 представляет собой C_1-3 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами F, например, где R^b4 представляет собой метил) или -S(O)₂N(R^h4)Rⁱ⁴ (например, где R^h4 и Rⁱ⁴ каждая независимо представляет собой H или C_1-3 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами F, например, где R^h4 и Rⁱ⁴ каждая независимо представляет собой H); и/или

каждая R^a4 независимо представляет собой C_1-3 алкил, необязательно замещенный одним или более атомом фтора (например, где R^a4 независимо представляет собой -CH₃ и/или -CF₃.

Более конкретные соединения по данному изобретению, которые могут быть упомянуты, включают в себя такие соединения, в которых каждая G^4c независимо представляет собой группу, выбранную из:

галогена (например, Cl, Br или F);

-CH₃;

-CF₃;

-CN;

-C(O)OMe;

-S(O)₂Me;

-S(O)₂NH₂; а также

фенила.

Таким образом, в конкретных вариантах осуществления данного изобретения предлагается соединение формулы I, в котором:

Y представляет собой C_1-6 алкил (например, C_1-4 алкил), необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^2a;

G^2a представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более группами (например, одной, двумя или тремя), независимо выбранных из G^4c;

G^4c независимо представляет собой галоген (например, Cl, Br или F), R^a4, -CN, -C(O)OR^e4 (например, где R^e4 представляет собой C_1-3 алкил, необязательно замещенный одним или более атомом F, например, где R^e4 представляет собой метил), -S(O)₂R^f4(например, где R^f4 представляет собой C_1-3 алкил, необязательно замещенный одним или более атомом F, например, где R^b4 представляет собой метил) или -S(O)₂N(R^h4)Rⁱ⁴ (например, где R^h4и Rⁱ⁴ каждая независимо представляет собой H или C_1-3 алкил, необязательно замещенный одним или более атомом F, например, где R^h4 и Rⁱ⁴ каждая независимо представляет собой H); и/или

R^a4 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^6c.

Конкретные соединения по данному изобретению, которые могут быть упомянуты, включают в себя такие соединения, в которых Z представляет собой O.

Конкретные соединения по данному изобретению, которые могут быть упомянуты, включают в себя соединения согласно приведенным в настоящем документе примерам или их фармацевтически приемлемую соль.

Если указано типовое соединение, которое было получено в конкретной форме соли, специалисту в данной области техники будет понятно, что конкретные соединения по данному изобретению, которые могут быть упомянуты, включают в себя свободное основание или свободную кислоту (в зависимости от случая) этого соединения и наоборот. Кроме того, когда указано типовое соединение, которое было получено в конкретной форме соли, конкретные соединения по данному изобретению, которые могут быть упомянуты, включают в себя другие (т.е. разные) фармацевтически приемлемые соли этого соединения.

Таким образом, во избежание неоднозначности толкования, конкретные соединения по данному изобретению, которые могут быть упомянуты, включают в себя соединения согласно примерам 1-77, как описано ниже, как в безссолевой своей форме (т.е. в форме свободного основания), так и в форме фармацевтически приемлемой своей соли.

Композиции и медицинское применение

Как обсуждалось выше, соединения по данному изобретению и, следовательно, композиции и наборы, содержащие их, являются пригодными для применения в качестве фармацевтических препаратов.

Согласно второму аспекту данного изобретения предлагается соединение по настоящему изобретению, как определено выше (т.е. в первом аспекте настоящего изобретения, включая все его варианты осуществления и характеристики), для применения в качестве фармацевтического препарата. Кроме того, предлагается соединение по настоящему изобретению, как определено выше, для применения в медицинской практике.

Во избежание неоднозначности толкования, в конкретном варианте осуществления второго аспекта изобретения соединение формулы I не является экзо-11-бензил-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-трионом.

Как указано в данном документе, соединения по настоящему изобретению могут быть особенно пригодны для лечения рака.

Таким образом, в третьем аспекте данного изобретения предлагается соединение по данному изобретению, как определено выше (т.е. в первом аспекте данного изобретения, включая все его варианты осуществления и характеристики), для применения при лечении рака.

В альтернативном третьем аспекте данного изобретения предлагается применение соединения по данному изобретению, как определено выше, при изготовлении лекарственного средства для лечения рака.

В дополнительном альтернативном третьем аспекте данного изобретения предлагается способ лечения рака, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по данному изобретению.

Во избежание неоднозначности толкования, в конкретном варианте осуществления третьего аспекта данного изобретения соединение формулы I не является экзо-11-бензил-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-трионом.

Квалифицированному специалисту в данной области техники будет понятно, что указания на лечение конкретного патологического состояния (или, аналогично, указания на терапию конкретного патологического состояния) имеют свои обычные значения, принятые в области медицины. В частности, эти термины могут относиться к достижению снижения тяжести одного или более клинических симптомов, ассоциированных с соответствующим патологическим состоянием. Например, в случае рака этот термин может относиться к достижению сокращения количества присутствующих раковых клеток (например, в случае рака, образующего солидную опухоль), о чем свидетельствует уменьшение объема опухоли).

В данном контексте указания на пациентов будут относиться к живому субъекту, подвергаемому лечению, включая пациентов млекопитающих (например, человека).

В данном контексте термин "эффективное количество" будет относиться к количеству соединения, которое оказывает терапевтический эффект на пациента, получающего лечение Эффект может быть объективным (т.е. измеряемый каким-либо анализом или маркером) или субъективным (т.е. оцениваемый по результатам опроса субъекта или указаний субъекта на ощущение эффекта).

Несмотря на то, что соединения по данному изобретению могут обладать фармакологической активностью как таковой, могут существовать или быть приготовлены некоторые фармацевтически приемлемые (например, "защищенные") производные соединений по данному изобретению, которые могут не обладать такой активностью, но могут вводиться парентерально или перорально, а затем метаболизироваться в организме с образованием соединений по данному изобретению. Поэтому, такие соединения (которые могут обладать определенной фармакологической активностью при условии, что такая активность значительно ниже, чем наблюдаемая у активных соединений, до которых они метаболизируются), могут быть описаны как "пролекарства" соединений по данному изобретению.

В данном контексте указания на пролекарства будут включать в себя соединения, которые образуют соединение по данному изобретению в экспериментально обнаруживаемом количестве в течение заранее определенного времени после энтерального или парентерального введения (например, после перорального или парентерального введения). Все пролекарства соединений по данному изобретению включены в объем данного изобретения.

Кроме того, некоторые соединения по данному изобретению могут не обладать фармакологической активностью или обладать минимальной фармакологической активностью как таковой, но могут вводиться парентерально или перорально, а затем метаболизироваться в организме с образованием соединений по данному изобретению, которые обладают фармакологической активностью как таковой. Такие соединения (которые также включают в себя соединения, которые могут обладать некоторой фармакологической активностью, но эта активность является значительно ниже, чем активность активных соединений по данному изобретению, до которых они метаболизируются), также могут быть описаны как "пролекарства".

Таким образом, соединения по данному изобретению являются полезными, поскольку они обладают фармакологической активностью и/или метаболизируются в организме после перорального или парентерального введения с образованием соединений, которые обладают фармакологической активностью.

Как указано в данном документе, соединения по данному изобретению могут быть пригодны для применения при лечении рака (т.е. конкретных видов рака).

Конкретные виды рака, которые могут быть упомянуты, включают в себя виды рака, выбранные из группы, состоящей из:

раковых опухолей мягких тканей, таких как саркома (например, ангиосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома, липосаркома), миксома, рабдомиома, фиброма, липома и тератома;

раковых опухолей легких, таких как бронхогенная карцинома (например, плоскоклеточная карцинома, недифференцированная мелкоклеточная карцинома, недифференцированная крупноклеточная карцинома, аденокарцинома), альвеолярная (или бронхоальвеолярная) карцинома, бронхиальная аденома, саркома, лимфома, хондроматозная гамартома, мезотелиома;

раковых опухолей желудочно-кишечного тракта, таких как рак пищевода (например, плоскоклеточная карцинома, аденокарцинома, лейомиосаркома, лимфома), раковые опухоли желудка (например, карцинома, лимфома, лейомиосаркома), раковые опухоли поджелудочной железы (например, аденокарцинома протоков, инсулинома, глюкагонома, гастринома, карциноидные опухоли, випома), раковые опухоли тонкого кишечника (например, аденокарцинома, лимфома, карциноидные опухоли, саркома Капоши, лейомиома, гемангиома, липома, нейрофиброма, фиброма), раковые опухоли толстого кишечника (например, аденокарцинома, тубулярная аденома, ворсистая аденома, гамартома, лейомиома);

раковых опухолей мочеполового тракта, таких как рак почки (например, аденокарцинома, опухоль Вильямса (нефробластома), лимфома, лейкоз), рак мочевого пузыря и уретры (например, плоскоклеточная карцинома, переходно-клеточная карцинома, аденокарцинома), рак предстательной железы (например, аденокарцинома, саркома), рак семенников (например, семинома, тератома, эмбриональная карцинома, тератокарцинома, хориокарцинома, саркома, интерстициально-клеточная карцинома, фиброма, фиброаденома, аденоматоидные опухоли, липома);

раковых опухолей печени, таких как гепатома (например, гепатоцеллюлярная карцинома), холангиокарцинома, гепатобластома, ангиосаркома, гепатоцеллюлярная аденома, гемангиома;

раковых опухолей костной ткани, таких как остеогенная саркома (например, остеосаркома), фибросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондросаркома, саркома Юинга, злокачественная лимфома (например, ретикулярно-клеточная саркома), множественная миелома, гигантоклеточная хордома, остеохондрома (например, костно-хрящевые экзостозы), доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксофиброма, остеоидная остеома и гигантоклеточные опухоли;

раковых опухолей головы и/или нервной системы, таких как рак черепа (например, остеома, гемангиома, гранулема, ксантома, деформирующий остит), менингеальных оболочек (менингиома, менингиосаркома, глиоматоз), головного мозга (например, астроцитома, медуллобластома, глиома, эпендимома, герминома (пинеалома), мультиформная глиобластома, олигодендроглиома, шваннома, ретинобластома, врожденные опухоли), спинного мозга (например, нейрофиброма, менингиома, глиома, саркома);

гинекологических раковых опухолей, такие как рак матки (например, карцинома эндометрия), шейки матки (карцинома шейки матки, дисплазия шейки матки), яичников (например, карцинома яичников (серозная цистаденокарцинома, муцинозная цистаденокарцинома, неклассифицированная карцинома), грануллезо-текальноклеточные опухоли, опухоли из клеток Сертоли-Лейдига, дисгерминома, злокачественная тератома), раковые опухоли вульвы (например, плоскоклеточная карцинома, внутриэпителиальная карцинома, аденокарцинома, фибросаркома, меланома), влагалища (например, светлоклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, ботриоидная саркома (эмбриональная рабдомиосаркома)), фаллопиевых труб (например, карцинома);

гематологических раковых заболеваний, таких как рак крови и костного мозга (например, миелоидный лейкоз (острый и хронический), острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, миелопролиферативные заболевания, множественная миелома, миелодиспластический синдром), болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома (злокачественная лимфома);

раковых опухолей кожи, таких как злокачественная меланома, базальноклеточная карцинома, плоскоклеточный рак, саркома Капоши, моллюски, диспластические невусы, липома, ангиома, дерматофиброма, келоиды; нейрофиброматоз и рак надпочечников; а также нейробластомы.

В данном контексте указания на раковые клетки и подобные клетки будут включать в себя указания на клетку, пораженную любым из указанных выше патологических состояний.

Более конкретные виды рака, которые могут быть упомянуты, включают в себя такие виды рака, которые соответствуют линиям клеток, применяемым в приведенных в данном документе примерах.

Например, более конкретные виды рака, которые могут быть упомянуты, включают в себя:

рак головы и шеи (например, рак горла, например, фарингеальная плоскоклеточная карцинома);

рак ободочной кишки (такой как колоректальная карцинома);

рак кожи (такой как эпидермоидная (кожная) карцинома);

раковые опухоли желудочно-кишечного тракта (такие как рак поджелудочной железы, например, карцинома протоков поджелудочной железы);

рак молочной железы (такой как аденокарцинома молочной железы, например, метастатическая аденокарцинома молочной железы);

рак легких (такой как карцинома); а также

гематологические раковые заболевания (такие как лейкоз, например, острый моноцитарный лейкоз).

В конкретных вариантах осуществления данного изобретения рак представляет собой солидный рак.

В более конкретных вариантах осуществления данного изобретения рак выбирают из рака поджелудочной железы, рака яичников и колоректального рака.

Например, в некоторых вариантах осуществления данного изобретения рак выбирают из колоректального рака (включая виды рака, при которых наблюдаются мутации Ras), мелкоклеточного рака легкого, немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) и глиомы.

В других вариантах осуществления данного изобретения рак выбирают из немелкоклеточного рака легкого, рака яичников, метастатического рака молочной железы, рака поджелудочной железы, гепатобилиарного рака (включая гепатоцеллюлярный рак, рак желчных протоков и холангиокарциному) и рака желудка.

В других вариантах осуществления данного изобретения рак выбирают из колоректального рака (включая мутации Ras), мелкоклеточного рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, рака яичников, гепатобилиарного рака (включая гепатоцеллюлярный рак, рак желчных протоков и холангиокарциному), рака желудка, рака яичек, плоскоклеточной карциномы головы и шеи.

В некоторых вариантах осуществления данного изобретения рак выбирают из лейкоза (включая острый миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз и хронический лимфоидный лейкоз), лимфомы (включая лимфому из клеток мантийной зоны, лимфому Ходжкина и неходжкинскую лимфому), и рака предстательной железы.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что лечение с применением соединений по данному изобретению может дополнительно включать дополнительное(ые) лечение (виды лечения) одного и того же патологического состояния (т.е. быть комбинированным). В частности, лечение с применением соединений по данному изобретению можно комбинировать с другими видами лечения рака, такими как лечение с применением одного или более других терапевтических агентов, которые пригодны для лечения рака, и/или одного или более физических методов, применяемых для лечения рака (например, хирургическое лечение), как известно специалистам в данной области техники.

В частности, лечение с применением соединений по данному изобретению можно проводить у пациентов, которые получают или получали лечение (т.е. часть лечения или все лечение тех же патологических состояний, например, в течение месяца лечения соединениями по данному изобретению, например, в течение двух недель, например, в течение недели или, в частности, в тот же день), с применением терапевтического агента или физического метода, которые способны вызвать (например, в случаях, когда указанная способность может быть продемонстрирована) увеличение количества активных форм кислорода.

Во избежание неоднозначности толкования, квалифицированному специалисту будет понятно, что терапевтические агенты или физические методы, способные вызвать (например, в случаях, когда указанная способность может быть продемонстрирована) увеличение количества активных форм кислорода, могут не обязательно представлять собой эффективные способы лечения как таковые, но становятся эффективными при применении в комбинации с соединениями по данному изобретению.

Во избежание неоднозначности толкования, квалифицированному специалисту будет понятно, что соединения по данному изобретению можно также применять в комбинации с одним или более другим терапевтическим агентом, которые являются пригодными для лечения рака, и/или одним или более физическим методом, применяемым при лечении рака (например, хирургическое лечение), при этом такие методы не вызывают увеличения количества активных форм кислорода.

В частности, лечение соединениями по настоящему изобретению можно проводить у пациентов, которые получают или получали лучевую терапию.

Таким образом, в данном изобретении также предлагается:

способ лечения рака, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по данному изобретению в комбинации с лучевой терапией (т.е. одновременно или последовательно); а также

соединение по данному изобретению для применения при лечении рака у пациента, который также получает лучевую терапию.

Как правило, соединения по данному изобретению можно вводить перорально, внутривенно, подкожно, буккально, ректально, дермально, назально, трахеально, бронхиально, сублингвально, интраназально, местно, любым другим парентеральным путем или с помощью ингаляции, в фармацевтически приемлемой лекарственной форме.

Соединения по данному изобретению можно вводить отдельно или можно вводить посредством известных фармацевтических композиций/составов, включая таблетки, капсулы или эликсиры для перорального введения, суппозитории для ректального введения, стерильные растворы или суспензии для парентерального или внутримышечного введения и тому подобное.

Согласно четвертому аспекту данного изобретения предлагается, таким образом, фармацевтическая композиция/состав, содержащая(ий) соединение по данному изобретению, как определено выше (т.е. в первом аспекте данного изобретения), и необязательно (например, в смеси с) один или более фармацевтически приемлемых адъювантов, разбавителей и/или носителей.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что указания на соединения по данному изобретению, предназначенные для конкретного применения (и, аналогично, для применения и для способов применения, относящихся к соединениям по данному изобретению), можно также применять к фармацевтическим композициям, содержащим соединения по данному изобретению, как описано в данном документе.

Во избежание неоднозначности толкования, в конкретном варианте осуществления четвертого аспекта данного изобретения соединение формулы I не является экзо-11-бензил-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.02,6]ундец-9-ен-3,5,8-трионом.

Соединения по данному изобретению можно вводить в форме таблеток или капсул, например, капсул с медленным высвобождением, которые принимаются перорально. В альтернативном варианте, соединения по данному изобретению могут быть в жидкой форме и приниматься перорально или вводиться путем инъекции. Соединения по данному изобретению могут также быть в форме суппозиториев или кремов, гелей и пен, например, которые можно наносить на кожу. Кроме того, соединения могут быть в форме ингалянта, который применяют назально или вводят через легкие.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что соединения по данному изобретению могут действовать системно и/или локально (т.е. на конкретном участке).

Соединения по данному изобретению можно вводить перорально, внутривенно, подкожно, буккально, ректально, дермально, назально, трахеально, бронхиально, любым другим парентеральным путем или с помощью ингаляции, в фармацевтически приемлемой лекарственной форме. В альтернативном варианте, особенно в тех случаях, когда соединения по данному изобретению предназначены для локального воздействия, соединения по данному изобретению можно вводить местно.

Таким образом, в конкретном варианте осуществления данного изобретения фармацевтическая композиция предлагается в фармацевтически приемлемой лекарственной форме, включая таблетки или капсулы, жидкие формы, которые следует принимать перорально или вводить путем инъекций, суппозитории, кремы, гели, пены или ингалянты (например, для интраназального применения). Во избежание неоднозначности толкования, в таких вариантах осуществления данного изобретения соединения по данному изобретению могут находиться в виде твердого вещества (например, твердой дисперсии), жидкости (например, в растворе) или в других формах, например, в форме мицелл.

В более конкретных вариантах осуществления данного изобретения фармацевтическая композиция предлагается в форме таблеток или капсул, жидких форм, которые следует принимать перорально или вводить путем инъекции (например, в форме, являющейся пригодной для внутривенной инъекции). В частности, инъекция может выполняться с помощью обычных способов и может включать применение микроигл.

В зависимости от, например, активности и физических характеристик соединения по данному изобретению (т.е. активного ингредиента) фармацевтические композиции, которые могут быть упомянуты, включают такие композиции, в которых активный ингредиент присутствует по меньшей мере в количестве 1% (или по меньшей мере 10%, по меньшей мере 30% или по меньшей мере 50%) по массе. Это означает, что отношение активного ингредиента к другим компонентам (т.е. при добавлении адъюванта, разбавителя и носителя) фармацевтической композиции составляет по меньшей мере 1:99 (или по меньшей мере 10:90, по меньшей мере 30:70 или по меньшей мере 50:50) по массе.

Таким образом, в следующем аспекте данного изобретения предлагается способ приготовления фармацевтической композиции/состава, как определено выше, при этом указанный способ включает в себя объединение соединения по данному изобретению, как определено выше, в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

Как описано в данном документе, соединения по данному изобретению также можно комбинировать с одним или более другими (т.е. различными, например, агентами, отличающимися от соединений по формуле I) терапевтическими агентами, которые являются пригодными для лечения рака. Такие комбинированные препараты, которые обеспечивают введение соединения по данному изобретению в сочетании с одним или более количеством другими терапевтическими агентами, могут быть представлены либо в виде отдельных составов, при этом по меньшей мере один из этих составов содержит соединение по данному изобретению, и по меньшей мере один состав содержит другой терапевтический агент, либо могут быть представлены (т.е. составлены) в виде комбинированного препарата (т.е. представлены в виде единого состава, включающего в себя соединение по данному изобретению и один или более других терапевтических агентов).

Таким образом, согласно пятому аспекту данного изобретения предлагается комбинированный препарат, содержащий:

(А) соединение по данному изобретению, как определено выше (т.е. в первом аспекте изобретения); а также

(В) один или более других терапевтических агентов, которые пригодны для лечения рака,

при этом каждый из компонентов (А) и (В) вводят в состав смеси, необязательно с одним или более фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

В шестом аспекте данного изобретения предлагается набор компонентов, состоящий из:

(а) фармацевтической композиции, как определено выше (т.е. в; а также

(b) одного или более других терапевтических агентов, которые являются пригодными для лечения рака, необязательно в смеси с одним или более фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем,

при этом каждый из компонентов (а) и (b) представлены в форме, пригодной для введения в сочетании (т.е. одновременно или последовательно) один с другим.

Во избежание неоднозначности толкования, в конкретных вариантах осуществления пятого и шестого аспектов данного изобретения соединение формулы I не является экзо--11-бензил-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-трионом.

Соединения по данному изобретению можно вводить в различных дозах. Дозы для перорального, легочного и местного введения (а также дозы для подкожного введения, хотя эти дозы могут быть относительно ниже) могут находиться в диапазоне от около 0,01 мг/кг веса тела в сутки (мг/кг/сут) до около 100 мг/кг/сут, предпочтительно от около 0,01 до около 10 мг/кг/сут и более предпочтительно от около 0,1 до около 5,0 мг/кг/сут. Например, композиции для перорального введения обычно содержат от около 0,01 мг до около 2000 мг, например, от около 0,1 мг до около 500 мг или от 1 мг до около 100 мг активного ингредиента. Наиболее предпочтительные дозы для внутривенного введения будут варьироваться от около 0,001 до около 10 мг/кг/час при постоянной скорости инфузии. Предпочтительно, соединения можно вводить в виде единичной суточной дозы, или общую суточную дозу можно вводить в разделенных дозах два, три или четыре раза в сутки.

В любом случае врач или квалифицированный специалист смогут определить фактическую дозу, которая будет наиболее пригодной для отдельного пациента и которая может варьироваться в зависимости от пути введения, типа и тяжести патологического состояния, которое подлежит лечению, а также вида, возраста, веса, пола, функции почек, функции печени и реакции конкретного пациента, подлежащего лечению. Вышеуказанные дозы являются типовыми для среднего случая; конечно, могут быть отдельные случаи, когда возможно применение более высоких или более низких диапазонов доз, при этом такие диапазоны включены в объем данного изобретения.

Приготовление соединений/композиций

Фармацевтические композиции/составы, комбинированные препараты и наборы, как описано в настоящем документе, можно приготовить согласно принципам стандартной и/или общепринятой фармацевтической практики.

В дополнительных аспектах данного изобретения предлагается способ приготовления комбинированного препарата или набора компонентов, как определено выше, при этом указанный способ включает в себя объединение соединения по настоящему изобретению, как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с другим терапевтическим агентом, являющимся пригодным для лечения рака, и по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

В данном контексте, указания на "объединение в комбинации" будут означать, что два компонента оказываются пригодными для введения в сочетании друг с другом.

Таким образом, в отношении способа приготовления набора компонентов, как определено выше, путем объединения двух компонентов "в комбинации" друг с другом, следует понимать, что два компонента набора могут быть:

(i) в виде отдельных составов (т.е. независимо друг от друга), которые затем объединяют для применения в сочетании друг с другом в комбинированной терапии; или

(ii) упакованы и представлены вместе как отдельные компоненты "комбинированной упаковки" для применения в сочетании друг с другом в комбинированной терапии.

Соединения по настоящему изобретению, как описано в данном документе, можно приготовить с помощью методов, хорошо известных специалистам в данной области техники, таких как описанные в примерах, представленных ниже.

Согласно седьмому аспекту данного изобретения предлагается способ приготовления соединения по настоящему изобретению, как определено выше, при этом указанный способ включает:

(i) реакцию соединения формулы II

(II)

где X представляет собой такой, как определено в данном документе в формуле I (или какую-либо его конкретную характеристику или варианты осуществления), с соединением формулы IIIA

(IIIA)

где R¹, R² и Y представляют собой такие, как определены в данном документе в формуле I (или какую-либо их конкретную характеристику или варианты осуществления) в присутствии подходящего растворителя (такого как органический растворитель, например, тетрагидрофуран или толуол) и (в некоторых случаях, необязательно) в присутствии подходящего основания (например, триэтиламина или K₂CO₃);

(ii) реакцию соединения формулы II, как определено в данном документе, с соединением формулы IIIB

(IIIB)

где R¹, R² и Y представляют собой такие, как определены в данном документе в формуле I (или какую-либо их конкретную характеристику или варианты осуществления) в присутствии подходящего растворителя (такого как органический растворитель, например, тетрагидрофуран или толуол);

(iii) взаимодействие соединения формулы II, как определено в данном документе, с соединением формулы IV

(IV)

где R¹, R² и Y представляют собой такие, как определены в данном документе в формуле I (или какую-либо их конкретную характеристику или варианты осуществления, в частности, где R¹ и R² представляют собой H), PG¹ представляет собой подходящую защитную группу (такую как C_1-6 алкил, например, метил), а LM представляет собой подходящий комплекс металлов (такой как молибден(гидридотрис(1-пиразолил)борат)(CO)₂), в присутствии подходящего катализатора (такого как кислотный катализатор Льюиса, например, EtAlCl₂) и подходящего растворителя (такого как органический растворитель, например, дихлорметан, тетрагидрофуран или толуол) с последующей обработкой подходящим окисляющим агентом (таким как цериевый нитрат аммония) в подходящем растворителе (например, в смеси органического растворителя (например, тетрагидрофурана) и воды);

(iv) где Z представляет собой NR^a, реакцию соединения формулы I, в котором Z представляет собой O, с соединением формулы VA

HN-R^a (VA)

где R^a представляет собой такой, как определено в данном документе в формуле I (или какую-либо его конкретную характеристику или варианты осуществления) в присутствии подходящего растворителя (такого как органический растворитель, например, толуол) и, необязательно, в условиях, подходящих для удаления воды (например, в присутствии молекулярных сит (например, молекулярных сит 4Å) или с помощью аппарата Дина-Старка);

(v) где Z представляет собой NOR^b, реакцию соединения формулы I, в котором Z представляет собой O, с соединением формулы VB

HN-OR^b (VB)

или его подходящей солью (например, HCl или H₂SO₄ солью), где R^b представляет собой такой, как определено в данном документе в формуле I (или какую-либо его конкретную характеристику или варианты осуществления) в присутствии подходящего растворителя (такого как органический растворитель, например, толуол), и в присутствии подходящего основания (такого как гидроксид натрия или ацетат натрия);

(vi) где Z представляет собой S, реакцию соединения формулы I, в которой Z представляет собой O, с подходящим реагентом (т.е. реагентом, подходящим для образования тиокарбонила, таким как реагент Лавессона (Lawesson)) и в присутствии подходящего растворителя (такого как органический растворитель, например, толуол или пиридин); или

(vii) взаимодействие соединения, соответствующего соединению формулы I, но в котором Y представляет собой H с соединением формулы VC

Y-LG² (VC)

где Y представляет собой такой, как определено в данном документе в формуле I (или какую-либо его конкретную характеристику или варианты осуществления), а LG² представляет собой пригодную уходящую группу (например, когда Y представляет собой алкил, хлор или бром, или когда Y представляет собой ароматический, бром или, в частности, иод или бороновую кислоту или сложный эфир), в присутствии подходящего растворителя (такого как органический растворитель, например, тетрагидрофуран или дихлорметан) и (в некоторых случаях, необязательно) подходящего основания (и, в некоторых случаях, необязательно) в присутствии подходящего катализатора (такого как Cu(OAc)₂)), в условиях, известных специалистам в данной области техники.

Соединения формул II, IIIA, IIIB, IV, VA, VB и VC являются либо коммерчески доступными, либо описанными в литературе, либо могут быть получены либо по аналогии с описанными в данном документе способами, либо с помощью обычных методов синтеза согласно стандартных методик из доступных исходных материалов с применением соответствующих реагентов и условий реакции. В этом отношении квалифицированный специалист может ссылаться, в частности, на “Comprehensive Organic Synthesis” авторов B. M. Trost и I. Fleming, Pergamon Press, 1991. Дополнительные публикации, на которые можно ссылаться, включают в себя "Heterocyclic Chemistry" авторов J. A. Joule, K. Mills и G. F. Smith, 3^е издание, опубликованное Chapman & Hall,"Comprehensive Heterocyclic Chemistry II" авторов A. R. Katritzky, C. W. Rees и E. F. V. Scriven, Pergamon Press, 1996 и “Science of Synthesis", Volumes 9-17 (Hetarenes and Related Ring Systems), Georg Thieme Verlag, 2006.

Например, соединения формулы II можно приготовить с помощью:

(a) реакции соединения формулы VIA

(VIA)

с соединением формулы VII

X-NH₂ (VII)

где X представляет собой такой, как определено в данном документе в формуле I (или какую-либо его конкретную характеристику или варианты осуществления), в соответствующей системе растворителей (например, тетрагидрофуране или толуоле) с последующей обработкой, например,

(а) уксусным ангидридом, необязательно в присутствии основания (например, триэтиламина или ацетата натрия),

(b) ацетилхлоридом, оксалилхлоридом и тому подобное, с последующей обработкой подходящим основанием (например, триэтиламином) или

(c) гексаметилдисиланом и ZnBr₂,

в условиях, известных специалистам в данной области техники; или

(b) реакции соединения формулы VIB

(VIB)

с соединением формулы VIII

X-LG³ (VIII)

где X представляет собой такой, как определено в данном документе в формуле I (или какую-либо его конкретную характеристику или варианты осуществления), а LG³ представляет собой подходящую уходящую группу (например, когда X представляет собой алкил, хлор или бром, или когда X представляет собой ароматический, иод или бороновую кислоту или сложный эфир), в присутствии подходящего растворителя (такого как органический растворитель, например, тетрагидрофуран или дихлорметан) и подходящего основания, и, необязательно (например, когда X представляет собой ароматический), в присутствии подходящего катализатора (такого как Cu(OAc)₂), в условиях, известных специалистам в данной области техники.

Кроме того, соединения формулы IIIA могут быть приготовлены с помощью реакции соединения формулы IX

(IX)

где R¹ и R² представляют собой такие, как те элементы, которые определено в данном документе в формуле I (или какую-либо их конкретную характеристику или варианты осуществления), с соединением формулы X

Y-LG³ (X)

где Y представляет собой такой, как определено в данном документе в формуле I (или какую-либо его конкретную характеристику или варианты осуществления), а LG³ представляет собой подходящую уходящую группу (такую как хлор или бром) в присутствии подходящего растворителя (например, трифторуксусная кислота, уксусная кислота, толуол, тетрагидрофуран или их смеси), в условиях, известных специалистам в данной области техники.

Аналогично, соединения формулы IIIB могут быть получены в результате реакции соединения формулы IX, как определено в данном документе, с соединением формулы X, как определено в данном документе, в присутствии подходящего растворителя (такого как ацетонитрил, пропанол, толуол или тетрагидрофуран) с последующей обработкой подходящим основанием (таким как триэтиламин или NaOH) или анионообменной смолой (такой как IRA-401 (OH)), в условиях, известных специалистам в данной области техники.

Кроме того, соединения формулы IV (например, когда LM в формуле IV представляет собой молибден(гидридотрис(1-пиразолил)борат)(CO)₂)) можно приготовить с помощью реакции соединения формулы XI

(XI)

последовательно с: (a) Mo(CO)₃(DMF)₃ и трет-бутилдиметилсилилхлоридом; (b) калийгидридотрис(1-пиразолил)боратом)(CO)₂); (c) фторидом тетрабутиламмония; (d) метилиодидом; (e) гексафторфосфатом трифенилкарбения; и (f) триэтиламином, например, согласно исследованиям, описанным в публикации Malinakova, H.C. и Liebeskind, L.S., Org Letters, 2, 3909 (2000), содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки, или в других условиях, известных специалистам в данной области техники, при этом специалисту в данной области техники также будет понятно, что промежуточные соединения, образующиеся в последовательных реакциях (а) - (е), возможно, необходимо будет выделить и очистить.

Аналогично, соединения формул V, VIA, VIB, VII, VIII, IX, X и XI являются либо коммерчески доступными, либо описанными в литературе, либо могут быть получены либо по аналогии с описанными в данном документе способами, либо с помощью обычных методов синтеза согласно стандартных методик из доступных исходных материалов с применением соответствующих реагентов и условий реакции.

Заместители R¹, R², W, X и Y, как определено выше, можно модифицировать один или более раз после или во время осуществления описанных выше стадий для получения соединений формулы I с помощью способов, которые хорошо известны специалистам в данной области техники. Примеры таких способов включают процессы замещения, восстановления, окисления, дегидрирования, алкилирования, деалкилирования, ацилирования, гидролиза, эстерификации, этерификации, галогенирования и нитрования. Прекурсорные группы можно заменить на другую такую группу или на группы, определенные в формуле I, в любое время в течение последовательности реакции. Специалист в данной области техники может также ссылаться на публикацию "Comprehensive Organic Functional Group Transformations" авторов A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn и C. W. Rees, Pergamon Press, 1995 и/или "Comprehensive Organic Transformations" авторов R. C. Larock, Wiley-VCH, 1999.

Соединения по данному изобретению могут быть выделены из их реакционных смесей и, при необходимости, очищены с помощью обычных методов, известных специалистам в данной области техники. Таким образом, способы приготовления соединений по данному изобретению, как описано в данном документе, могут включать в себя, в качестве конечной стадии, выделение и необязательную очистку соединения по данному изобретению (например, выделение и необязательную очистку соединения формулы I).

Специалистам в данной области техники будет понятно, что в процессах, описанных выше и далее, функциональные группы промежуточных соединений могут нуждаться в защите посредством защитных групп. Защита и снятие защиты функциональных групп могут происходить до или после реакции в вышеупомянутых схемах.

Защитные группы можно применять и удалять согласно методам, хорошо известным специалистам в данной области техники, и согласно описанию ниже. Например, защищенные соединения/промежуточные соединения, описанные в данном документе, можно химически преобразовать в незащищенные соединения с помощью стандартных методов снятия защиты. Тип задействованной химической структуры будет определять необходимость и тип защитных групп, а также последовательность для осуществления синтеза. Применение защитных групп детально описано в публикации "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999).

Соединения по данному изобретению могут иметь преимущество, заключающееся в том, что они могут быть более эффективными; быть менее токсичными; характеризоваться более длительным действием; быть более активными; вызывать меньше побочных эффектов; могут более легко абсорбироваться; и/или характеризоваться лучшей фармакокинетикой (например, более высокой пероральной биодоступностью и/или более низким клиренсом); и/или иметь другие полезные фармакологические, физические или химические свойства по сравнению с соединениями, известными в предшествующем уровне техники, независимо от того, применяют ли их по указанным выше показаниям или иным образом. В частности, соединения по данному изобретению могут иметь то преимущество, что они являются более эффективными и/или проявляют предпочтительные свойства in vivo.

Не желая быть связанными теорией, следует отметить, что ингибирование тиоредоксинредуктазы достигается за счет сильной электрофильности ингибиторов малых молекул в комбинации с выраженной специфической нуклеофильностью НАДФH-восстановленной, но не окисленной, тиоредоксинредуктазы, что приводит к селективному и сильному ингибированию указанного фермента без основного нацеливания на другие клеточные пути или ферменты.

Более того, считается, что нормальные не раковые клетки могут выживать без функционального цитозольного фермента тиоредоксинредуктазы из-за поддерживаемой функции системы глутатиона, тогда как раковые клетки не могут выжить при специфическом ингибировании цитозольной тиоредоксинредуктазы.

Краткое описание графических материалов

На фигуре 1 приведены результаты, полученные в эксперименте, описанном в биологическом примере 1 для соединения примера 1.

На фигуре 2 приведены результаты, полученные в эксперименте, описанном в биологическом примере 2 (с применением соединения примера 1).

На фигуре 3 приведены результаты, полученные в эксперименте, описанном в биологическом примере 3 (с применением соединения примера 1).

Примеры

Данное изобретение проиллюстрировано следующими примерами, в которых могут применяться следующие сокращения.

водн. - водный

БСА - бычий сывороточный альбумин

DMA - N,N'-диметилацетамид

ДМСО - диметилсульфоксид

DTNB - 5,5'-дитио-бис-(2-нитробензойная кислота)

ЭДТК - этилендиаминтетрауксусная кислота

GSSG - глутатиондисульфид

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

МСВР - масс-спектрометрия высокого разрешения

НАДФ - никотинамидадениндинуклеотидфосфат

ЯМР - ядерно-магнитный резонанс

ФСБ - забуференный фосфатом солевой раствор

комн. темп. - комнатная температура

Исходные материалы и химические реагенты, указанные в описанных ниже синтезах, коммерчески доступны от ряда поставщиков, таких как Sigma Aldrich.

В случае, если существует расхождение между номенклатурой и структурой соединений, как изображено графически, именно структура будет иметь преимущество (если этому не противоречат какие-либо экспериментальные данные, которые могут быть получены, и/или если это не ясно из контекста). Конечные соединения называются согласно системе IUPAC, как описано, например, в Fielding, M.R. et al., Tetrahedron 57, 7737 (2001). В результате преобразований названий в химические структуры, с помощью, например, ChemBioDraw Ultra 14, получают правильные структуры, но не обязательно с предназначенной конфигурацией.

Пример 1: экзо-11-Бензил-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

(а) 1-Бензил-3-гидроксипиридин-1-ийбромид

Смесь 3-гидроксипиридина (0,20 г;2,10 ммоль), бензилбромида (0,25 мл; 2,10 ммоль) и трифторуксусной кислоты (10 мл) нагревали в герметичной пробирке в течение 18 часов при 70°C. Смеси давали остыть до комнатной температуры и концентрировали с получением указанного в подзаголовке соединения, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки или характеризации. Время удерживания ЖХ-МС (способ 1): 1,32 мин.

(b) экзо-11-Бензил-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

Смесь 1-бензил-3-гидроксипиридин-1-ийбромида (0,21 г; 0,79 ммоль), N-фенилмалеимида (0,14 г; 0,79 ммоль), триэтиламина (0,28 мл, 1,97 ммоль) и толуола (4,0 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи, охлаждали и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (градиент 10-100% ацетонитрила масс/0,1% трифторуксусной кислотой в воде масс/ 0,1% трифторуксусной кислотой) с получением указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,56 − 7,39 (м, 3H), 7,37 − 7,21 (м, 5H), 7,19 − 7,04 (м, 3H), 6,24 (дд, J = 1,5, и 9,9 Гц, 1H), 4,17 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 3,99 (дт, J = 0,7, и 1,4 Гц, 1H), 3,90 − 3,77 (м, 2H), 3,45 (д, J = 7,3 Гц, 1H), и 3,30 − 3,23 (м, 1H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₂H₁₉N₂O₃ 359 1390) обнаружено, 359, 1405.

Пример 2: экзо-11-([1,1'-Бифенил]-4-илметил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

Указанное в заголовке соединение получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b), из 3-гидроксипиридина, 4-фенилбензилбромида и N-фенилмалеимида.

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,54 (ддд, J = 1,98, 8,14, и 18,47 Гц, 6H), 7,48 – 7,28 (м, 7H), 7,23 (д, J = 7,94 Гц, 2H), 7,12 (дд, J = 4,83, и 9,85 Гц, 1H), 6,27 (дд, J = 1,52, и 9,94 Гц, 1H), 4,23 (d, J = 4,86 Гц, 1H), 4,04 (с, 1H), 3,97 – 3,74 (м, 2H), 3,48 (д, J = 7,35 Гц, 1H), и 3,30 (д, J = 7,35 Гц, 1H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₈H₂₃N₂O₃ 435,1703) обнаружено, 435,1691.

Пример 3: экзо-11-Метил-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

Указанное в заголовке соединение получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b), из 3-гидроксипиридина, метилиодида и N-фенилмалеимида.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,54 – 7,35 (м, 3H), 7,27 – 7,14 (м, 3H), 6,10 (дд, J = 1,54, и 9,89 Гц, 1H), 4,08 (д, J = 4,80 Гц, 1H), 3,63 (дт, J = 0,68, и 1,48 Гц, 1H), 3,56 (д J = 7,39 Гц, 1H), 3,30 (дд, J = 0,52, и 7,50 Гц, 1H), и 2,37 (с, 3H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₁₆H₁₅N₂O₃ 283,1077) обнаружено, 283,1089.

Пример 4: экзо-11-Метилбензил-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

Указанное в заголовке соединение получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b), из 3-гидроксипиридина, 4-фенилбензилбромида и N-фенилмалеимида.

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,57 – 7,38 (м, 3H), 7,34 – 7,23 (м, 2H), 7,20 – 7,00 (м, 6H), 6,24 (дд, J = 1,51, и 9,88 Гц, 1H), 4,16 (д, J = 4,86 Гц, 1H), 3,98 (д, J = 1,55 Гц, 1H), 3,86 – 3,73 (м, 2H), 3,45 (д, J = 7,33 Гц, 1H), 3,27 (д, J = 7,35 Гц, 1H), и 2,32 (с, 3H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₃H₂₁N₂O₃ 373,1547) обнаружено, 373,1560.

Пример 5: 4-Фенил-11-(1-фенилэтил)-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

Указанное в заголовке соединение получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b), из 3-гидроксипиридина, 1-(бромэтил)бензола и N-фенилмалеимида. Изомеры не разделяли.

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,59 – 7,18 (м, 12H), 7,22 – 6,88 (м, 4H), 6,24 (ддд, J = 1,51, 2,58, и 9,88 Гц, 1H), 4,41 – 4,27 (м, 1H), 3,96 – 3,84 (м, 1H), 3,81 – 3,64 (m, 1H), 3,39 – 3,29 (м, 1H), и 1,31 (дд, J = 6,48, и 14,62 Гц, 3H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₃H₂₁N₂O₃ 373,1547) обнаружено, 373,1545.

Пример 6: 11-(4-Бромбензил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

Указанное в заголовке соединение получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b), из 3-гидроксипиридина, 4-бромбензилбромида и N-фенилмалеимида. Изомеры не разделяли.

¹H ЯМР (400 MГц, CDCl₃) δ 7,55 – 7,29 (м, 5H), 7,19 – 7,00 (м 6H), 6,36 – 6,19 (м, 1H), 4,26 – 4,15 (м, 1H), 4,13 – 3,95 (м, 3H), 3,75 (д, J = 1,99 Гц, 2H); ¹H ЯМР (400 MГц, хлороформ-d) δ 7,57 – 7,21 (м, 8H), 7,19 – 6,99 (м, 4H), 6,27 (ддд, J = 1,30, 9,85, и 19,87 Гц, 1H), 4,26 – 4,13 (м, 1H), 3,97 (дт, J = 0,68, 1,50 Гц, 1H), 3,77 (дд, J = 2,03, и 17,74 Гц, 2H), 3,47 (д, J = 7,41 Гц, 1H), и 3,28 (дт, J = 0,41, и 7,30 Гц, 1H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₂H₁₈BrN₂O₃ 437,0495) обнаружено, 437,0487.

Пример 7: экзо-4-Фенил-11-(1-фенилэтил)-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

Указанное в заголовке соединение получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b), из 3-гидроксипиридина, 2-фенетилбромида и N-фенилмалеимида.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,57 – 7,35 (м, 4H), 7,25 (дд, J = 4,85, 9,89 Гц, 1H), 7,20 – 7,03 (m, 5H), 7,03 – 6,85 (м, 2H), 6,11 (дд, J = 1,54, и 9,88 Гц, 1H), 4,30 – 4,14 (м, 1H), 3,72 (дт, J = 0,63, и 1,40 Гц, 1H), 3,53 (д, J = 7,36 Гц, 1H), 3,27 (д, J = 0,56 Гц, 1H), 3,00 – 2,75 (м, 2H), и 2,66 (т, J = 6,81 Гц, 2H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₃H₂₁N₂O₃ 373,1547) обнаружено, 373,1529.

Пример 8: 11-(4-Фторбензил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

Указанное в заголовке соединение получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b), из 3-гидроксипиридина, 4-фторбензилбромида и N-фенилмалеимида. Изомеры не разделяли.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,50 – 6,99 (м, 10H), 6,18 (ддд, J = 1,48, 2,48, и 9,70 Гц, 1H), 4,36 – 4,14 (м, 3H), 3,91 (дт, J = 1,37, и 8,27 Гц, 1H), и 3,66 (с, 2H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₂H₁₈FN₂O₃ 377,1296) обнаружено, 377,1306.

Пример 9: экзо-11-Бензил-44-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

и

Пример 10: эндо-11-Бензил-4-циклогексил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

Указанные в заголовке соединения получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b), из 3-гидроксипиридина, бензилбромида и N-циклогексилмалеимида, и разделяли с помощью ВЭЖХ.

Пример 9

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,37 – 7,21 (м, 5H), 7,13 (дд, J = 5,54, и 9,74 Гц, 1H), 6,00 (дд, J = 1,37, 9,73 Гц, 1H), 4,16 – 4,02 (м, 2H), 3,97 (дд, J = 7,11, и 8,63 Гц, 1H), 3,78 (дт, J = 1,37, и 8,24 Гц, 1H), 3,69 – 3,56 (м, 3H), 1,85 (пд, J = 3,66, и 12,73 Гц, 2H), 1,69 (д, J = 13,24 Гц, 3H), 1,55 (д, J = 13,17 Гц, 2H), 1,36 (д, J = 11,33 Гц, 2H), и 1,25 – 0,95 (м, 3H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₂H₂₅N₂O₃ 365,1860) обнаружено, 365,1865.

Пример 10

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,33 – 7,17 (м, 4H), 7,10 – 7,01 (м, 2H), 6,13 (dd, J = 1,5, и 9,9 Гц, 1H), 3,96 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 3,85 (тт, J = 3,9, и 12,2 Гц, 1H), 3,76 (д, J = 13,8 Гц, 1H), 3,67 (д, J = 13,8 Гц, 1H), 3,46 (д, J = 1,5 Гц, 1H), 3,35 (т, J = 6,7 Гц, 2H), 3,19 – 3,07 (м, 1H), 2,03 (кдд, J = 3,5, 8,5, и 12,4 Гц, 2H), 1,78 (дт, J = 3,4, и 13,0 Гц, 2H), 1,65 – 1,51 (м, 3H), 1,40 – 1,20 (м, 2H), и 1,20 – 1,04 (м, 1H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₂H₂₅N₂O₃ 365,1860) обнаружено, 365,1866.

Пример 11: экзо-4,11-Дибензил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

Указанное в заголовке соединение получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b), из 3-гидроксипиридина, бензилбромида и N-бензилмалеимида.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,47 – 7,10 (м, 9H), 6,95 – 6,87 (м, 1H), 6,16 (дд, J = 1,52, и 9,89 Гц, 1H), 4,61 (с, 2H), 4,06 – 3,93 (м, 1H), 3,78 – 3,55 (м, 2H), 3,56 – 3,45 (м, 2H), и 3,28 – 3,17 (м, 1H),

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₃H₂₁N₂O₃ 373,1547) обнаружено, 373,1558.

Пример 12: 9-Бензил-7-метил-2-фенил-3a,4,8,8a-тетрагидро-4,8-эпиминоциклогепта [с] пиррол-1,3,5 (2Н)-трион трифторацетат

.ТФУ

Указанное в заголовке соединение получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b) из 3-гидрокси-5-метилпиридина, бензилбромида и N-фенилмалеимида. Изомеры не разделяли.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7, 59 – 7, 50 (м, 2H), 7, 50 – 7, 37 (м, 2H), 7, 35 – 7, 21 (м, 7H), 7, 18 – 7, 11 (м, 2H), 7, 06 – 6, 97 (м, 1H), 6, 01 (дтд, J = 0, 60, 1, 48, и 7, 94 Гц, 1H), 4, 40 – 4, 01 (м, 1H), 3, 88 – 3, 64 (м, 4H), 3, 57 (д, J = 7, 20 Гц, 2H), 3, 30 (д, J = 7, 32 Гц, 1H), 2, 04 (д, J = 1, 50 Гц, 3H), и 1, 95 (d, J = 1, 46 Гц, 1H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₃H₂₁N₂O₃ 373,1547) обнаружено, 373,1536.

Пример 13: эндо-11-Бензил-4-циклогексил-10-метил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

и

Пример 14: экзо-11-Бензил-4-циклогексил-10-метил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

Указанные в заголовке соединения получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b), из 3-гидроксипиридина, бензилбромида и N-циклогексилмалеимида и разделяли с помощью ВЭЖХ.

Пример 13

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) 7,37 – 7,17 (м, 5H), 5,83 (п, J = 1,34 Гц, 1H), 4,08 – 3,91 (м, 3H), 3,71 – 3,55 (м, 4H), 1,97 – 1,77 (м, 5H), 1,70 (д, J = 13,11 Гц, 2H), 1,55 (д, J = 12,79 Гц, 1H), 1,36 (с, 2H), и 1,27 – 0,96 (м, 3H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₃H₂₇N₂O₃ 379,2016) обнаружено, 379,2010.

Пример 14

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) 7,36 – 7,17 (м, 3H), 7,10 – 7,02 (м 2H), 5,93 (тт, J = 0,90, и 1,75 Гц, 1H), 3,85 (тт, J = 3,86, и 12,24 Гц, 1H), 3,78 – 3,58 (м, 3H), 3,41 (д, J = 1,38 Гц, 1H), 3,33 (д, J = 7,27 Гц, 1H), 3,07 (д, J = 7,21 Гц, 1H), 2,11 – 1,95 (м, 5H), 1,78 (дт, J = 3,41, и 13,49 Гц, 2H), 1,65 – 1,51 (м, 3H), 1,36 – 1,21 (м, 2H), и 1,12 (дддд, J = 3,93, 8,50, 13,98, и 17,50 Гц, 1H.

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₃H₂₇N₂O₃ 379,2016) обнаружено, 379,2007.

Пример 15: 4,11-Дибензил-10-метил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

Указанное в заголовке соединение получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b) из 3-гидрокси-5-метилпиридина, бензилбромида и N-фенилмалеимида. Изомеры не разделяли.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,40 – 7,08 (м, 14H), 6,94 – 6,84 (м, 2H), 5,95 (тт, J = 0,88, 1,77 Гц, 1H), 4,59 (с, 2H), 4,39 (к, J = 14,49 Гц, 1H), 4,16 (т, J = 8,34 Гц, 0H), 4,07 (дд, J = 7,12, 8,59 Гц, 0H), 3,96 – 3,92 (м, 0H), 3,76 – 3,53 (м, 6H), 3,50 – 3,41 (м, 2H), 3,24 – 3,13 (м, 1H), 1,99 (д, J = 1,51 Гц, 3H), и 1,67 (д, J = 1,49 Гц, 1H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₄H₂₃N₂O₃ 387,1703) обнаружено, 387,1705.

Пример 16: эндо-11-Бензил-4-(трет-бутил)-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

и

Пример 17: экзо-11-Бензил-4-(трет-бутил)-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

Указанные в заголовке соединения получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b), из 3-гидроксипиридина, бензилбромида и N-трет-бутилмалеимида и разделяли с помощью ВЭЖХ.

Пример 16

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,36 – 7,21 (м, 5H), 717 (дд, J = 5,56, и 9,72 Гц, 1H), 6,04 (дд, J = 1,37, и 9,69 Гц, 1H), 4,10 (ддд, J = 1,44, 5,58, и 7,05 Гц, 1H), 3,97 (дд, J = 8,20, и 8,94 Гц, 1H), 3,87 (дд, J = 7,09, и 8,93 Гц, 1H), 3,77 (дт, J = 1,42, и 8,24 Гц, 1H), 3,60 (с, 2H), и 1,35 (с, 9H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₀H₂₃N₂O₃ 339.1703) обнаружено, 339,1698.

Пример 17

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,33 – 7,17 (м, 4H), 7,13 – 7,03 (м, 2H), 6,12 (дд, J = 155, и 9,87 Гц, 1H), 3,99 – 3,93 (м, 1H), 3,77 (д, J = 13,85 Гц, 1H), 3,67 (д, J = 13,86 Гц, 1H), 3,47 (дт, J = 0,65, и 1,50 Гц, 1H), 3,29 (д, J = 7,65 Гц, 1H), 3,07 – 3,00 (м, 1H), и 1,52 (с, 9H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₀H₂₃N₂O₃ 339.1703) обнаружено, 339,1710.

Пример 18: экзо-11-(2-Хлор-4-фторбензил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

Указанное в заголовке соединение получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b), из 3-гидроксипиридина, 2-хлор-4-фторбензилбромида и N-фенилмалеимида.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,56 – 7,12 (м, 11H), 6,22 – 6,18 (м, 1H), 4,38 – 4,27 (м 0H), 4,07 (д, J = 4,80 Гц, 1H), 3,93 – 3,77 (м, 2H), 3,62 (дт, J = 0,59, и 1,39 Гц, 1H), 3,59 (д, J = 7,29 Гц, 1H), и 3,35 (дд, J = 0,61, и 7,43 Гц, 1H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₂H₁₇ClFN₂O₃ 411.0906) обнаружено, 411.0900.

Пример 19: экзо-11-(2-Метилбензил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

Указанное в заголовке соединение получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b), из 3-гидроксипиридина, 2-метилбензилбромида и N-фенилмалеимида.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,56 – 7,48 (м, 2H), 7,47 – 7,39 (м, 1H), 7,30 (дд, J = 4,84, и 9,89 Гц, 1H), 7,20 – 7,07 (м, 6H), 7,00 – 6,94 (м, 1H), 6,21 (дд, J = 1,49, и 9,87 Гц, 1H), 4,00 (д, J = 4,80 Гц, 1H), 3,85 – 3,68 (м, 2H), 3,63 – 3,49 (м, 2H), 3,33 (д, J = 7,38 Гц, 1H), и 2,16 (с, 3H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₃H₂₁N₂O₃ 373,1547) обнаружено, 373,1556.

Пример 20: 11-(2-Бромбензил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

Указанное в заголовке соединение получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b), из 3-гидроксипиридина, 2-бромбензилбромида и N-фенилмалеимида. Изомеры не разделяли.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,60 (ддд, J = 1,15, 6,94, и 8,27 Гц, 1H), 7,56 – 7,26 (м, 6H), 7,28 – 7,13 (м, 4H), 7,12 – 6,96 (м 1H), 6,20 (ддд, J = 1,46, 6,58, и 9,76 Гц, 1H), 4,42 – 4,27 (м, 1H), 3,93 – 3,69 (м, 2H), 3,67 – 3,52 (м, 2H), и 3,35 (дд, J = 0,58, и 7,39 Гц, 1H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₂H₁₈BrN₂O₃ 437,0495) обнаружено, 437,0484.

Пример 21: экзо-11-(3-Метилбензил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

Указанное в заголовке соединение получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b), из 3-гидроксипиридина, 3-метилбензилбромида и N-фенилмалеимида.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,59 – 7,41 (м, 3H), 7,34 – 7,01 (м, 5H), 7,00 – 6,90 (м, 2H), 6,18 (дд, J = 1,52, и 9,87 Гц, 1H), 4,08 (д, J = 4,86 Гц, 1H), 3,79 (д, J = 13,71 Гц, 1H), 3,71 (д, J = 13,69 Гц, 1H), 3,65 – 3,54 (м, 2H), 3,38 – 3,29 (м, 2H), и 2,22 (д, J = 0,79 Гц, 3H),

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₃H₂₁N₂O₃ 373,1547) обнаружено, 373,1551.

Пример 22: экзо-11-(3-Метоксибензил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

Указанное в заголовке соединение получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b), из 3-гидроксипиридина, 3-метоксибензилбромида и N-фенилмалеимида.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,58 – 7,38 (м, 3H), 7,35 – 7,14 (м, 4H), 6,83 – 6,68 (м, 3H), 6,18 (дд J = 1,49, и 9,88 Гц, 1H), 4,09 (д, J = 4,85 Гц, 1H), 3,85 – 3,69 (м, 2H), 3,67 – 3,53 (м, 5H), и 3,39 – 3,21 (м, 1H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₃H₂₁N₂O₄ 389,1496) обнаружено, 389,1487.

Пример 23: экзо-11-(4-(Метилсульфонил)бензил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

Указанное в заголовке соединение получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b), из 3-гидроксипиридина, 4-(метилсульфонил)бензилбромида и N-фенилмалеимида.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,92 – 7,80 (м, 3H), 7,62 – 7,51 (м, 2H), 7,53 – 7,35 (м 4H), 7,35 – 7,20 (м, 4H), 6,20 (дд, J = 1,51, и 9,90 Гц, 1H), 4,10 (д J = 4,87 Гц, 1H), 4,00 – 3,86 (м, 2H), 3,68 – 3,58 (м, 2H), 3,38 (д, J = 7,37 Гц, 1H), и 3,22 (д, J = 17,30 Гц, 3H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₃H₂₁N₂O₅S 437,1166) обнаружено, 437,1153.

Пример 24: экзо-11-(2-Хлорбензил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

Указанное в заголовке соединение получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b), из 3-гидроксипиридина, 2-хлорбензилбромида и N-фенилмалеимида.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,57 – 7,48 (м, 2H), 7,46 – 7,25 (м, 5H), 7,25 – 7,14 (м, 3H), 6,21 (дд, J = 1,51, и 9,89 Гц, 1H), 4,09 (д, J = 4,80 Гц, 1H), 3,97 – 3,75 (м, 2H), 3,66 – 3,52 (м, 2H), и 3,35 (дд, J = 0,59, и 7,35 Гц, 1H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₂H₁₈ClN₂O₃ 393,1000) обнаружено, 393,0991.

Пример 25: экзо-11-(Циклопропилметил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

Указанное в заголовке соединение получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b), из 3-гидроксипиридина, циклопропилметилбромида и N-фенилмалеимида.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,64 – 7,40 (м, 3H), 7,36 – 7,12 (м, 3H), 6,09 (дд, J = 1,5, и 9,9 Гц, 1H), 4,27 (д J = 4,8 Гц, 1H), 3,84 (д, J = 1,5 Гц, 1H), 3,59 (д, J = 7,3 Гц, 1H), 3,33 (с, 2H), 2,45 (дд, J = 6,7, 12,5 Гц, 1H), 0,91 – 0,66 (м, 1H), 0,63 – 0,21 (м, 2H), и 0,16 – 0,01 (м, 2H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₁₉H₁₉N₂O₃ 323,1390) обнаружено, 323,1385.

Пример 26: эндо-11-(2,5-Дифторбензил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

и

Пример 27: экзо-11-(2,5-Ддифторбензил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

Указанные в заголовке соединения получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b), из 3-гидроксипиридина, 2,5-дифторбензилбромида и N-фенилмалеимида, и разделяли с помощью ВЭЖХ.

Пример 26

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,50 – 7,12 (м, 7H), 7,10 – 7,02 (м, 2H), 6,19 (дд, J = 1,35, и 9,75 Гц, 1H), 4,38 – 4,27 (м, 2H), 4,21 (дд, J = 7,14, и 8,62 Гц, 1H), 3,99 (дт, J = 1,41, и 8,24 Гц, 1H), и 3,73 (д, J = 1,24 Гц, 2H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₂H₁₇F₂N₂O₃ 395,1202) обнаружено, 395,1220.

Пример 27

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,57 – 6,97 (м, 11H), 6,23 – 6,15 (м, 1H), 4,11 (д, J = 4,85 Гц, 1H), 3,85 (к, J = 14,23 Гц, 2H), 3,68 – 3,57 (м, 2H), и 3,36 (д, J = 7,33 Гц, 1H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₂H₁₇F₂N₂O₃ 395,1202) обнаружено, 395,1208.

Пример 28: эндо-11-(3-Фторбензил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

и

Пример 29: экзо-11-(3--Фторбензил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

Указанные в заголовке соединения получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b), из 3-гидроксипиридина, 2,5-дифторбензилбромида и N-фенилмалеимида, и разделяли с помощью ВЭЖХ.

Пример 28

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,51 – 7,27 (м, 5H), 7,19 – 7,02 (м, 5H), 6,19 (дд, J = 1,38, и 9,73 Гц, 1H), 4,38 – 4,16 (м, 3H), 3,93 (дт, J = 1,40, и 8,31 Гц, 1H), и 3,71 (с, 2H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₂H₁₈FN₂O₃ 377,1296) обнаружено, 377,1293.

Пример 29

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,60 – 7,50 (м, 2H), 7,51 – 7,42 (м, 1H), 7,40 – 7,21 (м, 4H), 7,12 – 6,93 (м, 3H), 6,18 (дд, J = 1,51, и 9,88 Гц, 1H), 4,09 (д, J = 4,86 Гц, 1H), 3,89 – 3,75 (м, 2H), 3,66 – 3,55 (м, 2H), и 3,36 (дд J = 0,62, и 7,40 Гц, 1H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₂H₁₈FN₂O₃ 377,1296) обнаружено, 377,1302.

Пример 30: эндо-11-(2,3-Дифторбензил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

и

Пример 31: экзо-11-(2,3-Дифторбензил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

Указанные в заголовке соединения получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b), из 3-гидроксипиридина, 2,3-дифторбензилбромида и N-фенилмалеимида, и разделяли с помощью ВЭЖХ.

Пример 30

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,49 – 7,34 (м, 4H), 7,31 (дд, J = 5,50, и 9,76 Гц, 1H), 7,28 – 7,15 (м, 2H), 7,08 – 7,03 (м, 2H), 6,19 (дд, J = 1,36, и 9,76 Гц, 1H), 4,39 – 4,24 (м, 2H), 4,20 (дд, J = 7,16, и 8,64 Гц, 1H), 4,04 – 3,91 (м, 1H), и 3,83 – 3,69 (м, 2H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₂H₁₇F₂N₂O₃ 395,1202) обнаружено, 395,1215.

Пример 31

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,59 – 7,40 (м, 3H), 7,40 – 7,26 (м, 2H), 7,23 – 7,11 (м, 3H), 7,03 (тдт, J = 1,55, 6,22, и 7,71 Гц, 1H), 6,20 (дд, J = 1,52, и 9,90 Гц, 1H), 4,10 (д, J = 4,84 Гц, 1H), 3,98 – 3,80 (м, 2H), 3,67 – 3,54 (м, 2H), и 3,35 (дд, J = 0,61, и 7,37 Гц, 1H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₂H₁₇F₂N₂O₃ 395,1202) обнаружено, 395,1196.

Пример 32: 4-Фенил-11-(3-трифторбензил)-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

Указанное в заголовке соединение получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b), из 3-гидроксипиридина, 3-трифторметилбензилбромида и N-фенилмалеимида. Изомеры не разделяли.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,74 – 7,38 (м, 12H), 7,32 (дд, J = 5,02, и 9,86 Гц, 2H), 7,27 – 7,19 (м, 2H), 7,11 – 7,01 (м, 1H), 6,19 (ддд, J = 1,43, 2,64, и 9,72 Гц, 2H), 4,31 – 4,18 (м, 1H), 4,10 (д, J = 4,84 Гц, 1H), 3,97 – 3,82 (м, 3H), 3,78 (с, 1H), 3,69 – 3,55 (м 2H), и 3,42 – 3,34 (м, 6H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₃H₁₈F₃N₂O₃ 427,1264) обнаружено, 427,1270.

Пример 33: экзо-11-(3,5-Диметилбензил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

Указанное в заголовке соединение получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b), из 3-гидроксипиридина, 3,5-диметилбензилбромида и N-фенилмалеимида.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,62 – 7,50 (м, 2H), 7,50 – 7,39 (м, 1H), 7,37 – 7,19 (м, 3H), 6,86 (дк, J = 0,90, и 1,74 Гц, 1H), 6,76 (дт, J = 0,77, и 1,83 Гц, 2H), 6,17 (дд, J = 1,53, и 9,89 Гц, 1H), 4,09 (д, J = 4,84 Гц, 1H), 3,81 – 3,62 (м, 2H), 3,62 – 3,51 (м, 2H), 3,39 – 3,31 (м, 1H), и 2,18 (д, J = 0,78 Гц, 6H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₄H₂₃N₂O₃ 387,1703) обнаружено, 387,1720.

Пример 34: экзо-11-(4-Бромбензил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

Указанное в заголовке соединение получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b), из 3-гидроксипиридина, 3-бромбензилбромида и N-фенилмалеимида.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,58–7,50 (м, 2H), 7,50–7,40 (м, 2H), 7,40–7,36 (м, 1H), 7,34–7,23 (м, 4H), 7,16 (ддд, J = 0,88, 1,63, и 7,80 Гц, 1H), 6,18 (дд, J = 1,47, и 9,86 Гц, 1H), 4,10 (д, J = 4,85 Гц, 1H), 3,91–3,69 (м, 2H), 3,65–3,53 (м, 2H), и 3,41–3,33 (м, 1H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₂H₁₈BrN₂O₃ 439,0478) обнаружено, 439,0496.

Пример 35: экзо-11-(2-Фтор-3-метилбензил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

Указанное в заголовке соединение получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b), из 3-гидроксипиридина, 2-фтор-3-метилбензилбромида и N-фенилмалеимида.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,57 – 7,40 (м, 3H), 7,33 (дд, J = 4,84, и 9,91 Гц, 1H), 7,22 – 7,13 (м, 3H), 7,08 – 6,96 (м, 2H), 6,19 (дд, J = 1,51, и 9,89 Гц, 1H), 4,08 (дд, J = 5,07, и 12,09 Гц, 1H), 3,91 – 3,83 (м, 1H), 3,77 (дд, J = 0,94, и 13,51 Гц, 1H), 3,64 – 3,55 (м, 2H), 3,37 – 3,22 (м, 1H), и 2,25 – 2,17 (м, 3H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₃H₂₀FN₂O₃ 391,1452) обнаружено, 391,1443.

Пример 36: 3-((4-Фенил-3,5,10-триоксо-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-8-ен-11-ил)метил)бензонитрила трифторацетат

.ТТФУ

Указанное в заголовке соединение получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b), из 3-гидроксипиридина, 3- (бромметил)бензонитрила и N-фенилмалеимида. Изомеры не разделяли.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,81 – 7,70 (м, 1H), 7,75 – 7,62 (м, 1H), 7,61 (дт, J = 0,7, и 1,5 Гц, 1H), 7,59 – 7,35 (м, 7H), 7,37 – 7,22 (м, 4H), 7,10 – 7,02 (м, 1H), 6,19 (дт J = 1,7, и 9,7 Гц, 1H), 4,39 – 4,18 (м, 1H), 4,09 (д, J = 4,8 Гц, 1H), 3,99 – 3,79 (м, 3H), 3,74 (с, 1H), 3,66 – 3,55 (м 2H), и 3,40 – 3,25 (м, 1H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₃H₁₈N₃O₃ 384,1343) 384,1342.

Пример 37: экзо-11-(4-Фтор-3-метилбензил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

Указанное в заголовке соединение получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b), из 3-гидроксипиридина, 4-фтор-3-метилбензилбромида и N-фенилмалеимида.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,59 – 7,41 (м, 3H), 7,34 – 7,20 (m, 3H), 7,11 – 6,94 (м, 3H), 6,18 (дд, J = 1,52, и 9,88 Гц, 1H), 4,07 (д, J = 4,85 Гц, 1H), 3,81 – 3,65 (м, 2H), 3,64 – 3,55 (м, 2H), 3,35 (д, J = 7,29 Гц, 1H), и 2,15 (d, J = 1,87 Гц, 3H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₃H₂₀FN₂O₃ 391,1452) обнаружено, 391,1457.

Пример 38: эндо-11-(2,6-Дифтор-3-метилбензил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

и

Пример 39: экзо-11-(2,6-Дифтор-3-метилбензил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

Указанные в заголовке соединения получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b), из 3-гидроксипиридина, 2,6-дифтор-3-метилбензилбромида и N-фенилмалеимида и разделяли с помощью ВЭЖХ.

Пример 38

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,52 – 7,24 (м, 5H), 7,09 – 6,97 (м, 3H), 6,17 (дд, J = 1,34, и 9,77 Гц, 1H), 4,31 – 4,22 (м, 2H), 4,15 (дд, J = 7,07, и 8,67 Гц, 1H), 3,96 (дт, J = 1,35, и 8,31 Гц, 1H), 3,73 (т, J = 1,29 Гц, 2H), и 2,24 – 2,18 (м, 3H).

МСВР: m/z (M+Na)⁺ = (рассчитано для C₂₃H₁₈F₂N₂NaO₃ 431,1178) обнаружено, 431,1157.

Пример 39

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,55 – 7,19 (м, 5H), 7,11 – 6,92 (м 3H), 6,24 – 6,13 (м, 1H), 4,08 – 3,92 (м, 1H), 3,91 – 3,78 (м, 2H), 3,68 – 3,52 (м, 2H), 3,38 – 3,22 (м, 1H), и 2,24 – 2,09 (м, 3H).

Время удерживания ЖХ-МС (способ 1): 5,686 мин.

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₃H₁₉F₂N₂O₃ 409,1358) обнаружено, 409,1363.

Пример 40: экзо-11-(5-Хлор-2-фторбензил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

Указанное в заголовке соединение получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b), из 3-гидроксипиридина, 5-хлоро-2-фторбензилбромида и N-фенилмалеимида.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,57 – 7,20 (м, 7H), 7,11 – 6,94 (м, 2H), 6,18 (дд, J = 1,34, и 9,75 Гц, 1H), 4,42 – 4,26 (м, 2H), 4,22 (дд, J = 7,12, и 8,63 Гц, 1H), 3,99 (дт, J = 1,42, и 8,28 Гц, 1H), и 3,72 (с, 2H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₂H₁₇ClFN₂O₃ 411,0906) обнаружено, 411,0920.

Пример 41: эндо-11-(3-Хлорбензил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

и

Пример 42: экзо--11-(3-Хлорбензил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

Указанные в заголовке соединения получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b), из 3-гидроксипиридина, 3-дифторбензилбромида и N-фенилмалеимида и разделяли с помощью ВЭЖХ.

Пример 41

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,50 – 7,24 (м, 8H), 7,10 – 7,02 (м, 2H), 6,18 (дд J = 1,36, и 9,75 Гц, 1H), 4,38 – 4,16 (м, 3H), 3,93 (дт, J = 1,37, и 8.30 Гц, 1H), и 3.69 (с, 2H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₂H₁₈ClN₂O₃ 393,1000) обнаружено, 393,1001.

Время удерживания ЖХ-МС (метод 1): 5,533 мин.

МСВР: m/z (M+Na)⁺ = (рассчитано для C₂₃H₁₈F₂N₂NaO₃ 431,1178) обнаружено, 431,1157.

Пример 42

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,59 – 7,21 (м, 9H), 7,19 – 7,02 (м, 1H), 6,18 (дд, J = 1,52, и 9,87 Гц, 1H), 4,10 (д, J = 4,84 Гц, 1H), 3,97 – 3,73 (м, 2H), 3,73 – 3,57 (м, 2H), и 3,42 – 3,32 (м, 1H).

МСВР: m/z (M+Na)⁺ = (рассчитано для C₂₂H₁₇ClN₂NaO₃ 415,0820) обнаружено, 415,0804.

Пример 43: 11- (3,5-Дифторбензил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

Указанное в заголовке соединение получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b), из 3-гидроксипиридина, 3,5-дифторметилбензилбромида и N-фенилмалеимида. Изомеры не разделяли.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,59 – 7,22 (м, 10H), 7,19 – 6,99 (м, 6H), 6,88 (дт, J = 1,99, и 7,76 Гц, 2H), 6,19 (ддд, J = 1,45, 3,51, и 9,90 Гц, 2H), 4,38 – 4,16 (м, 3H), 4,14 – 4,02 (м, 1H), 4,00 – 3,75 (м, 3H), 3,72 (с, 2H), 3,69 – 3,58 (м, 2H), и 3,43 – 3,31 (м, 1H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₂H₁₇F₂N₂O₃ 395,1202) обнаружено, 395,1204.

Пример 44: экзо-11-(2-Фтор-3-(трифторметил)бензил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

Указанное в заголовке соединение получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b), из 3-гидроксипиридина, 2-фтор-3-(трифторметил)бензилбромида и N-фенилмалеимида.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,82 – 7,65 (m, 3H), 7,58 – 7,28 (m, 12H), 7,21 – 7,11 (m, 2H), 7,10 – 7,02 (m, 1H), 6,20 (ддд, J = 1,45, 4,40, и 9,74 Гц, 2H), 4,39 – 4,28 (м, 1H), 4,22 (дд, J = 7,11, и 8,64 Гц, 1H), 4,10 (д, J = 4,81 Гц, 1H), 4,04 – 3,93 (м, 2H), 3,92 – 3,80 (м, 2H), 3,69 – 3,49 (м, 2H), и 3,36 (дд, J = 0,58, и 7,38 Гц, 1H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₃H₁₇F₄N₂O₃ 445,1170) обнаружено, 445,1173.

Пример 45: эндо-метил 3-((3,5,10-триоксо-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-8-ен-11-ил)метил)бензоат

.ТФУ

Указанное в заголовке соединение получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b), из 3-гидроксипиридина, метил-3 (бромметил)бензоата и N-фенилмалеимида.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,94 – 7,76 (м, 2H), 7,59 – 7,35 (м 5H), 7,35 – 7,23 (м, 3H), 6,19 (дд, J = 1,52, и 9,89 Гц, 1H), 4,13 – 4,03 (м, 1H), 3,96 – 3,71 (м, 5H), 3,64 – 3,56 (м, 2H), и 3,39 – 3,21 (м 2H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₄H₂₁N₂O₅ 417,1445) обнаружено, 417,1437.

Пример 46: эндо-11-Бензил-4-этил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

и

Пример 47: экзо-11-Бензил-4-этил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

Указанные в заголовке соединения получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b), из 3-гидроксипиридина, бензилбромида и N-этилмалеимида, и разделяли с помощью ВЭЖХ.

Пример 46

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,37 – 7,22 (м, 5H), 7,15 (дд, J = 5,57, и 9,73 Гц, 1H), 5,98 (дд, J = 1,38, и 9,74 Гц, 1H), 4,18 – 4,08 (м, 2H), 4,02 (дд, J = 7,13, и 8,51 Гц, 1H), 3,80 (дт, J = 1,36, и 8,30 Гц, 1H), 3,63 (с, 2H), 3,23 (кд, J = 1,25, и 7,13 Гц, 2H), и 0,87 (т, J = 7,17 Гц, 3H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₁₈H₁₉N₂O₃ 311,1390) обнаружено, 311,1395.

Пример 47

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,31 – 7,17 (м, 4H), 7,10 – 7,02 (м, 2H), 6,13 (дд, J = 1,54, и 9,88 Гц, 1H), 3,98 (д, J = 4,85 Гц, 1H), 3,81 – 3,65 (м, 2H), 3,51 – 3,37 (м, 4H), 3,30 – 3,13 (м, 1H), и 1,09 (т, J = 7,16 Гц, 3H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₁₈H₁₉N₂O₃ 311,1390) обнаружено, 311,1387.

Пример 48: эндо-4-Этил-11-(3-метилбензил)-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

и

Пример 49: экзо-4-Этил-11- (3-метилбензил)-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6 ]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

Указанные в заголовке соединения получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b), из 3-гидроксипиридина, 3-метилбензилбромида и N-этилмалеимида, и разделяли с помощью ВЭЖХ.

Пример 48

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,26 – 7,01 (м, 6H), 5,98 (дд, J = 1,37, и 9,74 Гц, 1H), 4,17 – 4,08 (м, 2H), 4,02 (дд, J = 7,13, и 8,52 Гц, 1H), 3,80 (дт J = 1,37, и 8,29 Гц, 1H), 3,58 (с, 2H), 3,23 (кд, J = 1,25, и 7,22 Гц, 2H), 2,28 (с, 3H), и 0,92 – 0,83 (м, 3H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₁₉H₂₁N₂O₃ 325,1547) обнаружено, 325,1537.

Пример 49

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,24 (дд, J = 4,88, и 9,88 Гц, 1H), 7,14 (т J = 7,51 Гц, 1H), 7,07 – 6,99 (м 1H), 6,91 – 6,81 (м, 2H), 6,13 (дд, J = 1,54, и 9,84 Гц, 1H), 3,98 (д, J = 4,84 Гц, 1H), 3,73 (д, J = 13,79 Гц, 1H), 3,64 (д, J = 13,79 Гц, 1H), 3,51 – 3,31 (м, 4H), 3,16 (д, J = 7,17 Гц, 1H), 2,21 (с, 3H), и 1,10 (т, J = 7,16 Гц, 3H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₁₉H₂₁N₂O₃ 325,1547 обнаружено, 325,1555.

Пример 50: эндо-11-Бензил-4-метил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

и

Пример 51: экзо-11-Бензил-4-метил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

Указанные в заголовке соединения получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b), из 3-гидроксипиридина, бензилбромида и N-метилмалеимида, и разделяли с помощью ВЭЖХ.

Пример 50

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,39 – 7,23 (м, 27H), 7,15 (дд, J = 5,49, и 9,77 Гц, 1H), 6,00 (дд, J = 1,39, и 9,76 Гц, 1H), 4,22 – 4,02 (м, 3H), 3,81 (дт, J = 1,40, и 8,27 Гц, 1H), 3,64 (с, 2H), и 2,69 (с, 3H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₁₇H₁₇N₂O₃ 297,1234 обнаружено, 297,1235.

Пример 51

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,32 – 7,16 (м, 4H), 7,05 (ддт, J = 0,68, 1,40, и 7,26 Гц, 2H), 6,13 (дд, J = 1,55, и 9,87 Гц, 1H), 3,96 (дд J = 0,75, и 4,85 Гц, 1H), 3,82 – 3,65 (м, 2H), 3,50 (дт, J = 0,63, и 1,43 Гц, 1H), 3,43 (д, J = 7,23 Гц, 1H), 3,19 (д, J = 7,20 Гц, 1H), и 2,90 (с, 3H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₁₇H₁₇N₂O₃ 297,1234 обнаружено, 297,1226.

Пример 52: эндо-4-Метил-11-(3-метилбензил)-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

и

Пример 53: экзо-4-Метил-11-(3-метилбензил)-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6 ]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

Указанные в заголовке соединения получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b), из 3-гидроксипиридина, 3-метилбензилбромида и N-метилмалеимида, и разделяли с помощью ВЭЖХ.

Пример 52

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,26 – 6,96 (м, 6H), 5,98 (дд, J = 1,40, и 9,75 Гц, 1H), 4,20 – 4,00 м, 3H), 3,79 (дт, J = 1,39, и 8,28 Гц, 1H), 3,58 (с, 2H), 2,68 (с, 3H), и 2,28 (с, 3H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₁₈H₁₉N₂O₃ 311,1390) обнаружено, 311,1397.

Пример 53

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,28 – 7,10 (м, 2H), 7,07 – 6,96 (m, 1H), 6,89 – 6,76 (м, 2H), 6,13 (дд, J = 1,52, и 9,87 Гц, 1H), 3,96 (д, J = 4,88 Гц, 1H), 3,78 – 3,61 (м, 2H), 3,50 (дт, J = 0,64, и 1,43 Гц, 1H), 3,43 (д, J = 7,20 Гц, 1H), 3,26 – 3,12 (м, 1H), 2,91 (с, 3H), и 2,23 (д J = 0,81 Гц, 3H).

Время удерживания ЖХ-МС (способ 1): 5,047 мин.

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₁₈H₁₉N₂O₃ 311,1390) обнаружено, 311,1399.

Пример 54: экзо-11-Бензил-4-(4-гидроксифенил)-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

Указанное в заголовке соединение получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b), из 3-гидроксипиридина, бензилбромида и N- (4-гидроксифенил)малеимида.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,34 – 7,19 (м, 5H), 7,18 – 7,08 (м, 2H), 7,05 – 6,96 (m, 2H), 6,91 – 6,84 (м, 2H), 6,17 (дд, J = 1,54, и 9,87 Гц, 1H), 4,05 (д, J = 4,87 Гц, 1H), 3,78 (д, J = 15,44 Гц, 2H), 3,64 – 3,47 (м, 2H), и 3,32 – 3,25 (м, 1H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₂H₁₉N₂O₄ 375,1339) обнаружено, 375,1356.

Пример 55: экзо-4-(4-Гидроксифенил)-11-(3-метилбензил)-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

Указанное в заголовке соединение получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b), из 3-гидроксипиридина, 3-метилбензилбромида и N- (4-гидроксифенил)малеимида.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 9,79 (с, 1H), 7,35 – 7,08 (м, 2H), 7,10 – 6,80 (м, 7H), 6,17 (дд, J = 1,55, и 9,90 Гц, 1H), 4,06 (д, J = 4,88 Гц, 1H), 3,84 – 3,64 (м, 2H), 3,60 – 3,49 (м, 2H), 3,31 – 3,25 (м 2H), и 2,23 (с, 3H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₃H₂₁N₂O₄ 389,1496) обнаружено, 389,1505.

Пример 56: экзо-4-(2-Гидроксифенил)-11-(3-метилбензил)-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

Указанное в заголовке соединение получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b), из 3-гидроксипиридина, 3-метилбензилбромида и N- (2-гидроксифенил)малеимида.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 9,83 (с, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,28 (дт, J = 4,70, и 9,90 Гц, 2H), 7,18 (т, J = 7,40 Гц, 1H), 7,08 – 6,89 (м, 7H), 6,17 (д, J = 9,82 Гц, 1H), 4,07 (д, J = 4,82 Гц, 1H), 3,80 (д, J = 13,80 Гц, 1H), 3,71 (д, J = 13,89 Гц, 1H), 3,59 (д, J = 1,48 Гц, 2H), 3,41 (с, 1H), и 2,23 (с, 3H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₃H₂₁N₂O₄ 389,1496) обнаружено, 389,1507.

Пример 57: N-(4-(11-(3-Метилбензил)-3,5,10-триоксо-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-8-ен-4-ил)фенил)ацетамида трифторацетат

.ТФУ

Указанное в заголовке соединение получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b), из 3-гидроксипиридина, 3-метилбензилбромида и N-(4-ацетиламино)фенил)малеимида.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 10,12 (с, 1H), 7,79 – 7,54 (м, 2H), 7,29 (дд, J = 4,86, и 9,90 Гц, 1H), 7,23 – 7,09 (м, 3H), 7,05 (ддд, J = 0,93, 1,84, и 8,31 Гц, 1H), 7,02 – 6,86 (м, 2H), 6,17 (дд, J = 1,50, и 9,89 Гц, 1H), 4,07 (д, J = 4,83 Гц, 1H), 3,86 – 3,65 (м, 2H), 3,65 – 3,50 (м, 2H), 3,33 (с, 1H), 2,23 (с, 3H), и 2,06 (с, 3H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₅H₂₄N₃O₄ 430,1761) обнаружено, 430,1764.

Пример 58: экзо-4-(3-Гидроксифенил)-11-(3-метилбензил)-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

Указанное в заголовке соединение получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b), из 3-гидроксипиридина, 3-метилбензилбромида и N- (3-гидроксифенил)малеимида.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 9,79 (с, 1H), 7,34 – 7,24 (м, 2H), 7,18 (т J = 7,53 Гц, 1H), 7,08 – 7,01 (м, 1H), 6,96 (т J = 1,71 Гц, 1H), 6,92 (д, J = 7,51 Гц, 1H), 6,84 (ддд, J = 1,12, 2,28, и 8,25 Гц, 1H), 6,69 – 6,61 (м, 2H), 6,17 (дд, J = 1,53, и 9,88 Гц, 1H), 4,07 (д J = 4,86 Гц, 1H), 3,84 – 3,63 (м, 2H), 3,62 – 3,46 (м, 2H), и 2,23 (с, 3H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₃H₂₁N₂O₄ 389,1496) обнаружено, 389,1501.

Пример 59: экзо-4-(4-Этилфенил)-11-(3-метилбензил)-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

Указанное в заголовке соединение получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b), из 3-гидроксипиридина, 3-метилбензилбромида и N-этилмалеимида.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,41 – 7,25 (м, 3H), 7,22 – 7,08 (м, 3H), 7,09 – 7,01 (м, 1H), 7,00 – 6,89 (м, 2H), 6,17 (дд, J = 1,53, и 9,88 Гц, 1H), 4,11 – 4,05 (м, 1H), 3,79 (д, J = 13,73 Гц, 1H), 3,70 (д, J = 13,75 Гц, 1H), 3,62 – 3,54 (м, 2H), 3,32 (дд, J = 0,59, и 7,30 Гц, 1H), 2,66 (к, J = 7,59 Гц, 2H), 2,23 (д, J = 0,78 Гц, 3H), и 1,20 т, J = 7,58 Гц, 3H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₅H₂₅N₂O₃ 401,1860) обнаружено, 401,1849.

Пример 60: экзо-4,11-Диметил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

Указанное в заголовке соединение получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b), из 3-гидроксипиридина, метилиодида и N-метилмалеимида.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,17 (ддд, J = 1,25, 4,84, и 9,92 Гц, 1H), 6,05 (дт, J = 1,40, и 9,90 Гц, 1H), 3,96 (д, J = 4,86 Гц, 1H), 3,48 (д, J = 1,52 Гц, 1H), 3,39 (д, J = 7,28 Гц, 1H), 3,19 – 3,05 (м, 1H), 2,85 (д, J = 1,14 Гц, 3H), и 2,29 (д J = 1,12 Гц, 3H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₁₁H₁₃N₂O₃ 221,0921) обнаружено, 221,0924.

Пример 61: экзо-4-Этил-11-метил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

Указанное в заголовке соединение получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b), из 3-гидроксипиридина, метилиодида и N-этилмалеимида.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,17 (дд, J = 4,84, и 9,91 Гц, 1H), 6,05 (дд, J = 1,56, и 9,88 Гц, 1H), 3,99 – 3,91 (м, 1H), 3,53 – 3,32 (м, 4H), 3,17 – 3,10 (м, 1H), 2,29 (с, 3H), и 1,03 (т J = 7,17 Гц, 3H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₁₂H₁₅N₂O₃ 235.1077) обнаружено, 235.1085,

Пример 62: экзо-4-(3-Бромфенил)-11-(3-метилбензил)-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

Указанное в заголовке соединение получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b), из 3-гидроксипиридина, 3-метилбензилбромида и N- (3-бромфенил)малеимида.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,69 (ддд, J = 0,98, 1,98, и 8,11 Гц, 1H), 7,53 (т, J = 8,03 Гц, 1H), 7,45 (т, J = 1,90 Гц, 1H), 7,36 – 7,24 (м, 2H), 7,17 (т, J = 7,52 Гц, 1H), 7,11 – 7,02 (м, 1H), 7,00 – 6,84 (м, 2H), 6,18 (дд, J = 1,50, и 9,88 Гц, 1H), 4,08 (д J = 4,83 Гц, 1H), 3,87 – 3,64 (м, 2H), 3,64 – 3,54 (м, 2H), 3,36 (д, J = 7,28 Гц, 1H), и 2,23 (с, 3H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₂H₂₀BrN₂O₃ 453,0634) обнаружено, 453,0644.

Пример 63: экзо-11-(3-Метилбензил)-4-(3-(пиперидин-1-ил)фенил)-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

Указанное в заголовке соединение получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b), из 3-гидроксипиридина, 3-метилбензилбромида и N-(3-(пиперидин-1-ил)фенил)малеимида.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,35 – 7,26 (м, 2H), 7,19 – 7,11 (м, 1H), 7,08 – 6,91 (м, 4H), 6,69 (т, J = 2,13 Гц, 1H), 6,57 (ддд, J = 0,85, 1,84, и 7,73 Гц, 1H), 6,17 (дд, J = 1,52, и 9,87 Гц, 1H), 4,08 (д, J = 4,86 Гц, 1H), 3,85 – 3,65 (м, 2H), 3,62 – 3,48 (м, 2H), 3,32 (д J = 0,59 Гц, 1H), 3,17 – 3,11 (м, 4H), 2,23 (с, 3H), и 1,65 – 1,48 (м, 6H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₈H₃₀N₃O₃ 456,2282) обнаружено, 456,2280.

Пример 64: экзо-11-(3-Метилбензил)-4-(4-(4-морфолино)фенил)-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

Указанное в заголовке соединение получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b), из 3-гидроксипиридина, 3-метилбензилбромида и N-(4-морфолинофенил)малеимида.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,29 (дд, J = 4,87, и 9,89 Гц, 1H), 7,17 (т, J = 7,54 Гц, 1H), 7,11 – 7,02 (м, 5H), 7,00 – 6,85 (м, 2H), 6,17 (дд, J = 1,54, и 9,87 Гц, 1H), 4,07 (д, J = 4,85 Гц, 1H), 3,83 – 3,69 (м, 6H), 3,61 – 3,49 (м, 2H), 3,30 (д, J = 0,61 Гц, 1H), 3,19 – 3,07 (м, 4H), и 2,23 (с, 3H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₇H₂₈N₃O₄ 458,2074) обнаружено, 458,2064.

Пример 65: экзо-4-(2,6-Диметилфенил)-11-(3-метилбензил)-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6 ]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

Указанное в заголовке соединение получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b), из 3-гидроксипиридина, 3-метилбензилбромида и N-(2,6-диметилфенил)малеимида.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,41 (дд, J = 5,7, и 9,7 Гц, 1H), 7,27 – 7,03 (м, 7H), 6,17 (дд, J = 1,4, и 9,7 Гц, 1H), 4,54 (дд, J = 8,2, и 9,2 Гц, 1H), 4,44 (дд J = 7,1, и 9,1 Гц, 1H), 4,23 (ддд, J = 1,4, 5,7, и 7,1 Гц, 1H), 3,90 (дт, J = 1,4, и 8,2 Гц, 1H), 3,64 (с, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,00 (с, 3H), и 1,88 (с, 3H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₅H₂₅N₂O₃ 401,1860) обнаружено, 401,1869.

Пример 66: экзо-4-(4-Бромфенил)-11-(3-метилбензил)-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

Указанное в заголовке соединение получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b), из 3-гидроксипиридина, 3-метилбензилбромида и N-(4-бромфенил)малеимида.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,82 – 7,73 (м, 2H), 7,34 – 7,14 (м, 4H), 7,08 – 6,88 (м, 3H), 6,18 (дд, J = 1,48, и 9,88 Гц, 1H), 4,08 (д J = 4,88 Гц, 1H), 3,83 – 3,65 (м, 2H), 3,59 (д, J = 7,26 Гц, 2H), 3,35 (д, J = 7,27 Гц, 1H), и 2,22 (с, 3H)

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₃H₂₀BrN₂O₃ 451,0652) обнаружено, 451,0655.

Пример 67: экзо-3-((3,5,10-Триоксо-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-8-ен-11-ил) метил)бензолсульфонамида трифторацетат

.ТФУ

Указанное в заголовке соединение получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b), из 3-гидроксипиридина, 3-(бромметил)бензолсульфонамида и N-фенилмалеимида.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,73 (дт, J = 1,36, и 7,95 Гц, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,54 – 7,41 (м, 5H), 7,39 – 7,24 (м, 7H), 6,20 (дд, J = 1,50, и 9,88 Гц, 1H), 4,19 – 4,02 (м, 1H), 3,98 – 3,71 (м, 2H), 3,66 – 3,52 (м, 2H), и 3,36 (д, J = 7,48 Гц, 1H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₂H₁₉N₃NaO₅S 460,0938) обнаружено, 460,0917.

Пример 68: экзо-11-(3-(Метилсульфонил)бензил)-4-фенил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

Указанное в заголовке соединение получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b), из 3-гидроксипиридина, 3-(метилсульфонил)бензилбромида и N-фенилмалеимида.

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,81 (дт, J = 1,50, и 7,79 Гц, 1H), 7,77 (т, J = 1,74 Гц, 1H), 7,60 (т, J = 7,69 Гц, 1H), 7,53 (ддт, J = 1,52, 6,12, и 7,80 Гц, 3H), 7,49 – 7,42 (м 1H), 7,37 – 7,21 (м, 3H), 6,21 (дд, J = 1,55, и 9,91 Гц, 1H), 4,10 (д, J = 4,88 Гц, 1H), 4,00 – 3,82 (м, 2H), 3,70 – 3,51 (м, 2H), 3,44 – 3,32 (м, 1H), и 3,11 (с, 3H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₃H₂₁N₂O₅S 437,1166) обнаружено, 437,1155.

Пример 69: экзо-11-(3-Метилбензил)-4-(3-(4-морфолино)фенил)-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

и

Пример 70: экзо-11-(3-Метилбензил)-4-(3-(4-морфолино)фенил)-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат

.ТФУ

Указанные в заголовке соединения получали согласно примеру 1, стадии (а) и (b), из 3-гидроксипиридина, 3-метилбензилбромида и N-(3-морфолинофенил)малеимида, и разделяли с помощью ВЭЖХ.

Пример 69

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,33 – 7,13 (м, 3H), 7,13 – 7,04 (м, 3H), 6,95 (дд, J = 2,5, и 8,5 Гц, 1H), 6,53 (т, J = 2,1 Гц, 1H), 6,47 – 6,39 (м, 1H), 6,18 (дд, J = 1,3, и 9,7 Гц, 1H), 4,32 – 4,10 (м, 3H), 3,88 (дт, J = 1,4, и 8,3 Гц, 1H), 3,61 (с, 2H), 3,30 (с, 4H), 3,11 – 3,01 (с, 4H), и 2,28 (с, 3H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₇H₂₈N₃O₄ 458,2074) обнаружено, 458,2055.

Пример 70

¹H ЯМР (400 MГц, ДМСО-d₆) δ 7,36 (т J = 8,1 Гц, 1H), 7,28 (дд, J = 4,9, и 9,9 Гц, 1H), 7,14 (т, J = 7,5 Гц, 1H), 7,07 – 6,99 (м, 2H), 6,99 – 6,89 (м, 2H), 6,71 (т, J = 2,1 Гц, 1H), 6,63 (дд, J = 1,7, и 7,5 Гц, 1H), 6,16 (дд, J = 1,5, и 9,9 Гц, 1H), 4,06 (д, J = 4,9 Гц, 1H), 3,78 (д, J = 13,7 Гц, 1H), 3,76 – 3,66 (м, 5H), 3,66 – 3,51 (м 2H), 3,09 (дд, J = 3,7, и 5,9 Гц, 4H), и 2,21 (с, 3H).

МСВР: m/z (M+H)⁺ = (рассчитано для C₂₇H₂₈N₃O₄ 458,2074) обнаружено, 458,2080.

Биологические примеры

Биологический пример 1: ингибирование рекомбинантных TrxR1 и GR

Низкомолекулярное ингибирование рекомбинантной тиоредоксинредуктазы 1 (TrxR1) и глутатионредуктазы (GR) анализировали с применением 96-луночного планшета. 15нM TrxR1 инкубировали в присутствии 250 мкМ НАДФ, 0,1 мг/мл БСА и различных концентраций соединения примера 1 (1% конечного ДМСО) в 50 мМ Tris (pH 7,5) и 2 мМ буфера ЭДТК в течение 15 минут. После этапа инкубации в каждую лунку добавляли 2,5 мМ DTNB и наблюдали последовавшие за этим изменения оптической плотности (O.D.) при 412 нм. Процент активности определяли с применением несущей среды ДМСО и без контролей TrxR1 ("холостой образец"). 2 нM GR инкубировали в присутствии 250 мкМ НАДФ, 0,1 мг/мл БСА и различных концентраций соединения (1% конечного ДМСО) в 50 мМ Tris (pH 7,5) и 2 мМ буфера ЭДТК в течение 15 минут. После этапа инкубации в каждую лунку добавляли 1 мМ GSSG и наблюдали последовавшие за этим изменения оптической плотности (O.D.) при 340 нм. Процент активности определяли с применением несущей среды ДМСО и без контролей GR ("холостой образец").

С помощью анализов, описанных в Биологическом примере 1, были получены следующие значения IC₅₀. Результаты, полученные для соединения примера 1, также представлены на фигуре 1.

Образец Ингибирование TrxR (мкM) Ингибирование GR (мкM) 1 2,14 > 100 3 3,09 43,97 6 2,12 61,91 7 1,75 > 100 9 1,85 > 100 10 2,70 > 100 15 1,45 > 100 18 2,45 70,43 20 3,70 > 100 21 7,39 > 100 22 1,97 > 100 58 0,75 > 100 65 4,52 > 100 67 1,31 > 100 68 1,88 > 100 69 7,40 > 100 70 2,26 > 100

Биологический пример 2: Культура клеток

Линии клеток размещали в 96-луночные черные оптические планшеты в количестве 2000 клеток/лунку в присутствии 10% среды FBS, содержащей 25 нМ селенита. На следующие сутки клетки обрабатывали различными концентрациями соединения примера 1 (0,1% конечная концентрация ДМСО) и инкубировали в течение 72 часов. После инкубации в каждую лунку добавляли реагент Cell-Quanti Blue и инкубировали в течение еще 3 часов. Флуоресценцию считывали ex(возбуждение): 530 нм/em(излучение): 590 нм, а процент жизнеспособности определяли с применением несущей среды ДМСО и без клеточных контролей ("холостой образец").

Различные полученные результаты приведены на фигуре 2 настоящего документа, при этом представлены данные для следующих линий клеток.

Линия клеток Тип клеток FaDu фарингеальная плоскоклеточная карцинома HCT116 колоректальная карцинома HCT116 p53 колоректальная карцинома HCT116 ++BLC2 колоректальная карцинома A431 эпидермоидная (кожная) карцинома KPC-Luc карцинома протоков поджелудочной железы MDA-MB-231 метастатическая аденокарцинома молочной железы A549 карцинома легких THP-1 острый моноцитарный лейкоз

Дальнейшие результаты, полученные в аналогичных экспериментах, были такими, как указано ниже (GI50 относится к концентрации соединения, обуславливающей 50% ингибирование роста, E обозначает показатель степени к основанию 10).

Панель/линия клеток GI50 (M)

Лейкоз

CCRF-CEM
HL-60(TB)
K-562
MOLT-4
RPMI-8226
SR 9,42E-07
1,17E-06
1,67E-06
1,72E-06
1,59E-06
1,87E-06

Немелкоклеточный рак легких

A549/ATCC
EKVX
HOP-62
HOP-92
NCI-H226
NCI-H23
NCI-H322M
NCI-H460
NCI-H522 1,49E-05
7,78E-06
1,38E-06
3,66E-06
7,26E-06
5,37E-06
1,02E-05
3,49E-06
2,68E-06

Рак ободочной кишки

COLO 205
HCC-2998
HCT-116
HCT-15
HT29
KM12
SW-620 5,47E-06
7,94E-06
1,56E-06
1,74E-06
1,79E-06
2,56E-06
1,86E-06

Рак ЦНС

SF-268
SF-295
SF-539
SNB-19
SNB-75
U251 3,34E-06
6,41E-06
1,66E-06
6,04E-06
4,19E-06
2,29E-06

Меланома

LOX IMVI
MALME-3M
M14
MDA-MB-435
MDA-N
SK-MEL-2
SK-MEL-28
SK-MEL-5
UACC-257
UACC-62 1,61E-06
2,60E-06
4,62E-06
2,72E-06
3,14E-06
4,37E-06
3,01E-06
3,56E-06
3,22E-06
2,01E-06

Рак яичников

IGROV1
OVCAR-3
OVCAR-4
OVCAR-5
OVCAR-8
NCI/ADR-RES
SK-OV-3 4,81E-06
3,44E-06
5,53E-06
6,75E-06
2,88E-06
2,55E-06
1,32E-05

Рак почки

786-0
A498
ACHN
CAKI-1
RXF 393
SN12C
TK-10
UO-31 1,69E-06
8,57E-06
3,36E-06
4,09E-06
2,42E-06
1,64E-06
8,07E-06
3,42E-06

Рак предстательной железы

PC-3
DU-145 4,68E-06
9,66E-06

Рак молочной железы

MCF7
MDA-MB-231/ATCC HS 578T
ВТ-549
T-47D 3,19E-06
5,45E-06
3,51E-06
3,45E-06
4,92E-06

Биологический пример 3: Мышиная модель

Самцам мышей Fox Chase с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (SCID, Charles River, № 250) инокулировали 1x10⁶ клеток FaDu в ФСБ в предварительно выбритую область на передней боковой поверхности грудной клетки. После 13 дней роста, опухоли измеряли штангенциркулем и начинали лечение. Мышам вводили 15 мг/кг соединения примера 1 или несущую среду в общей сложности девять раз в течение пяти дней посредством инъекции в хвостовую вену. После последней дозы, выполняли подкожные (п/к) инъекции, учитывая выраженную гематому в месте инъекции в хвостовую вену. Ежедневно контролировали состояние здоровья мышей, измеряли вес, регистрировали объем опухоли, полученный в результате измерений штангенциркулем. В непораженных клетках или тканях мышей не наблюдалось явных признаков общего или системного токсического воздействия. Рост опухоли нормализовали до показателя измерения штангенциркулем в день 0, а результаты лечения соединением примера 1 (N=6, p<0.01) сравнивали с применением несущей среды (N = 4) с помощью повторных анализов ANOVA с апостериорным критерием множественного сравнения Дунетта (Dunnett).

Биологический пример 4: ингибирование рекомбинантных TrxR1 и GR

С помощью анализов, описанных в Биологическом примере 1, были получены следующие значения IC₅₀, например, соединений, описанных в настоящем документе.

Образец Ингибирование TrxR (мкM) Ингибирование GR (мкМ) 1 2,19 > 100 2 1,46 65,21 3 1,12 23,00 4 1,18 55,62 5 2,49 > 100 6 0,57 31,30 7 1,97 > 100 8 2,03 28,53 9 1,85 > 100 10 0,79 > 100 11 0,90 > 100 12 1,25 41,41 13 7,82 > 100 14 33,35 > 100 15 3,33 > 100 16 5,56 > 100 17 1,64 > 100 18 0,94 22,03 19 1,50 > 100 20 0,94 > 100 21 1,15 > 100 22 1,24 75,21 23 3,83 > 100 24 1,30 > 100 25 7,06 > 100 26 2,50 30,09 27 1,34 > 100 28 2,71 29,76 29 1,07 > 100 30 1,87 25,19 31 1,06 > 100 32 1,44 35,79 33 1,33 > 100 34 1,23 > 100 35 1,06 > 100 36 1,47 68,46 37 0,93 > 100 38 1,36 12,31 39 1,29 > 100 40 0,77 31,57 41 2,35 49,49 42 0,76 76,38 43 1,59 91,74 44 2,33 177,10 45 1,40 > 100 46 5,10 > 100 47 4,15 > 100 48 3,63 > 100 49 2,53 > 100 50 3,08 > 100 51 4,61 > 100 52 1,81 > 100 53 3,26 > 100 54 1,80 > 100 55 1,64 > 100 56 1,44 > 100 57 3,04 > 100 58 1,30 > 100 59 1,63 > 100 60 15,37 > 100 61 23,36 > 100 62 1,23 > 100 63 1,58 > 100 65 5,30 > 100 66 1,43 > 100 67 1,99 > 100 68 2,24 > 100 69 4,15 > 100 70 2,62 > 100

Изобретение относится к применению соединений формулы I, или их фармацевтически приемлемых солей, где X, Y, Z, R¹ и R² имеют значения, приведенные в формуле изобретения, в качестве фармацевтического средства, действующего посредством ингибирования цитозольной тиоредоксинредуктазы, и которое может быть использовано для лечения раковых заболеваний. 6 н. и 4 з.п. ф-лы, 69 пр., 3 ил.

(I)

1. Применение cоединения формулы I

(I)

или его фармацевтически приемлемой соли, где:

X представляет собой C_1-12 алкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^1a, C_2-12 алкенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^1a, C_2-12 алкинил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^1a, или фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^1c;

Y представляет собой насыщенный C_1-6 алкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^2а;

Z представляет собой O;

R¹ независимо представляет собой H или C₁ алкил, причем последняя группа необязательно замещена одной или более группами, независимо выбранными из галогена;

R² независимо представляет собой H или C_1-3 алкил, C_2-3 алкенил, C_2-3 алкинил, причем последние группы необязательно замещены одной или более группами, независимо выбранными из галогена и -OC_1-6 алкила, необязательно замещенного одним или более атомами галогена;

каждая группа G^1a независимо представляет собой галоген, R^a1;

каждая группа G^1c независимо представляет собой галоген, R^a1, -N(R^o1)-C(О)R^b1 или -OR^m1;

каждая R^a1 независимо представляет собой арил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^3c;

каждая R^b1 и R^m1 независимо представляет собой H, C_1-6 алкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^3a, C_2-6 алкенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^3a, C_2-6 алкинил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^3a, гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^3b, арил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^3c, или гетероарил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^3d;

каждая R^o1 независимо представляет собой H, C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, C_2-6 алкенил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, или C_2-6 алкинил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена;

каждая G^2a независимо представляет собой галоген или R^a2;

каждая R^a2 независимо представляет собой гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^4b, арил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^4c, или гетероарил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^4d;

каждая G^3a независимо представляет собой галоген, -CN, -A^a3-C(Q^a3)R^b3, -A^b3-C(Q^b3)N(R^c3)R^d3, -A^c3-C(Q^c3)OR^e3, -A^d3-S(O)_qR^f3, -A^e3-S(O)_qC(O)R^g3, -A^f3-S(O)_qN(R^h3)Rⁱ³, -A^g3-S(O)_qOR^j3, -N₃, -N(R^k3)R^l3, -N(H)CN, -NO₂, -OR^m3, -SRⁿ³ или =Q^d3;

каждая G^3b, G^3c и G^3d независимо представляет собой галоген, R^a3, -CN, -A³-C(Q^a3)R^b3, -A^b3-C(Q^b3)N(R^c3)R^d3, -A^c3-C(Q^c3)OR^e3, -A^d3-S(O)_qR^f3, -A^e3-S(O)_qC(O)R^g3, -A^f3-S(O)_qN(R^h3)Rⁱ³, -A^g3-S(O)_qOR^j3, -N₃, -N(R^k3)R^l3, -N(H)CN, -NO₂, -OR^m3, -SRⁿ³ или =Q^d3;

каждая группа от A^a3 до A^g3 независимо представляет собой одинарную связь, -N(R^o3)-, -C(Q^e3)N(R^p3)- или -O-;

каждая группа от Q^a3 до Q^e3 независимо представляет собой =O, =S, =NR^q3 или =N(OR^r3);

каждая R^a3 и R^f3 независимо представляет собой C_1-6 алкил необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^5a, C_2-6 алкенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^5a, C_2-6 алкинил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^5a, или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^5b;

каждая R^b3, R^c3, R^d3, R^e3, R^g3, R^h3, Rⁱ³, R^j3, R^k3, R^l3, R^m3, Rⁿ³, R^q3 и R^r3 независимо представляет собой H, C_1-6 алкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^5a, C_2-6 алкенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^5a, C_2-6 алкинил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^5a, или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^5b;

или любые две R^c3 и R^d3, R^h3 и Rⁱ³ и/или R^k3 и R^l3 соединены вместе, образуя с атомом азота, к которому они присоединены, 3-6-членное кольцо, причем данное кольцо необязательно содержит один дополнительный гетероатом, и которое необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из галогена, и C_1-3 алкила необязательно замещенного одним или более атомами галогена, и =O;

каждая R^o3 и R^p3 независимо представляет собой H, C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, C_2-6 алкенил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, или C_2-6 алкинил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена;

каждая G^4b, G^4c и G^4d независимо представляет собой галоген, R^a4, -CN, -A^a4-C(Q^a4)R^b4, -A^b4-C(Q^b4)N(R^c4)R^d4, -A^c4-C(Q^c4)OR^e4, -A^d4-S(O)_rR^f4, -A^e4-S(O)_rC(O)R^g4,
-A^f4-S(O)_rN(R^h4)Rⁱ⁴, -A^g4-S(O)_rOR^j4, -N₃, -N(R^k4)R^l4, -N(H)CN, -NO₂, -OR^m4, -SRⁿ⁴ или =Q^d4;

каждая группа от A^a4 до A^g4 независимо представляет собой одинарную связь, -N(R^o4)-, -C(Q^e4)N(R^p4)- или -O-;

каждая группа от Q^a4 до Q^e4 независимо представляет собой =O, =S, =NR^q4 или =N(OR^r4);

каждая R^a4 и R^f4 независимо представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^6а, C_2-6 алкенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^6a, C_2-6 алкинил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^6a, гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^6b, или арил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^6c;

каждая R^b4, R^c4, R^d4, R^e4, R^g4, R^h4, Rⁱ⁴, R^j4, R^k4, R^l4, R^m4, Rⁿ⁴, R^q4 и R^r4 независимо представляет собой H, C_1-6 алкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^6a, C_2-6 алкенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^6a, C_2-6 алкинил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^6a, или гетероциклоалкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^6b;

или любые две R^c4 и R^d4, R^h4 и Rⁱ⁴ и/или R^k4 и R^l4 соединены вместе, образуя с атомом азота, к которому они присоединены, 3-6-членное кольцо, причем данное кольцо необязательно содержит один дополнительный гетероатом и которое необязательно замещено одной или более группами, независимо выбранными из галогена, и C_1-3 алкила, необязательно замещенного одним или более атомами галогена, C_2-3 алкенила, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, C_2-3 алкинила, необязательно замещенный одним или более атомами галогена и = O;

каждая R^o4 и R^p4 независимо представляет собой H, C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, C_2-6 алкенил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, или C_2-6 алкинил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена;

каждая G^5a и G^6a независимо представляет собой галоген или -OC_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена;

каждая G^5b, G^6b и G^6c представляет собой галоген, C_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, C_2-6 алкенил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, или C_2-6 алкинил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена; или -OC_1-6 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена;

каждый n независимо представляет собой 1 или 2;

каждый q независимо представляет собой 1 или 2; и

каждый r независимо представляет собой 1 или 2,

в качестве фармацевтического средства, действующего посредством ингибирования цитозольной тиоредоксинредуктазы.

2. Применение cоединения по п. 1, где:

R¹ представляет собой H; и/или

R² представляет собой H или C₁ алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена.

3. Применение cоединения по любому из пп. 1 или 2, где X представляет собой C_1-6 алкил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^1a, C_2-6 алкенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^1a, C_2-6 алкинил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^1a, или фенил, необязательно замещенный одной или более группами, независимо выбранными из G^1c.

4. Соединение, которое представляет собой экзо-4,11-дибензил-4,11-диазатрицикло[5.3.1.0^2,6]ундец-9-ен-3,5,8-триона трифторацетат.

5. Применение соединения формулы I, как определено в любом из пп. 1-4, при лечении рака, опосредованного ингибированием цитозольной тиоредоксинредуктазы.

6. Применение соединения формулы I, как определено в любом из пп. 1-4, для изготовления лекарственного средства для лечения рака, опосредованного ингибированием цитозольной тиоредоксинредуктазы.

7. Способ лечения рака, опосредованного ингибированием цитозольной тиоредоксинредуктазы, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения как определено влюбом из пп. 1-4.

8. Применение или способ по пп. 5-7, где рак выбирают из группы, состоящей из:

раковых опухолей мягких тканей, таких как саркома, миксома, рабдомиома, фиброма, липома и тератома;

раковых опухолей легких, таких как бронхогенная карцинома, альвеолярная или бронхоальвеолярная карцинома, бронхиальная аденома, саркома, лимфома, хондроматозная гамартома, мезотелиома;

раковых опухолей желудочно-кишечного тракта, таких как рак пищевода, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак тонкого кишечника, рак толстого кишечника;

раковых опухолей мочеполовой системы, таких как рак почек, мочевого пузыря и уретры, предстательной железы, яичек;

раковых опухолей печени, таких как гепатома, холангиокарцинома, гепатобластома, ангиосаркома, гепатоцеллюлярная аденома, гемангиома;

раковых опухолей костной ткани, таких как остеогенная саркома, фибросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондросаркома, саркома Юинга, злокачественная лимфома, множественная миелома, гигантоклеточная хордома, остеохондрома, доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксофиброма, остеоидная остеома и гигантоклеточные опухоли;

раковых опухолей головы и/или нервной системы, таких как рак черепа, мозговых оболочек, головного мозга, спинного мозга;

гинекологических раковых опухолей, такие как рак матки, шейки матки, яичников, рак вульвы, влагалища, фаллопиевых труб;

гематологических раковых опухолей, такие как рак крови и костного мозга, болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома;

раковых опухолей кожи, таких как злокачественная меланома, базальноклеточная карцинома, плоскоклеточный рак, саркома Капоши, моллюски, диспластические невусы, липома, ангиома, дерматофиброма, келоиды; нейрофиброматоз и рак надпочечников; а также нейробластомы.

9. Применение или способ по пп. 5-8, где рак представляет собой солидную злокачественную опухоль.

10. Фармацевтическая композиция, обладающая эффектом ингибирования цитозольной тиоредоксинредуктазы, содержащая эффективное количество соединения, как определено в любом из пп. 1-4, и необязательно один или более фармацевтически приемлемых адъювантов, разбавителей и/или носителей.