Применение антибиотиков со специфичными терапевтическими активностями в комбинации с одновременным применением лактобацилл и/или бифидобактерий с непередающейся устойчивостью к антибиотикам, имеющих такое же терапевтическое показание Российский патент 2020 года по МПК A61K31/395 A61P1/06 C12N1/00 

Настоящее изобретение относится к применению антибиотиков со специфичными терапевтическими активностями в комбинации с одновременным применением лактобацилл и/или бифидобактерий с непередающейся устойчивостью к антибиотикам и имеющих такое же терапевтическое показание, что и указанные антибиотики. В частности, настоящее изобретение относится к композиции, содержащей или, в качестве альтернативы, состоящей из антибиотиков, подходящих для применения в лечении острых и хронических кишечных инфекций, обусловленных грамположительными и грамотрицательными бактериями; диарейных синдромов; диареи, обусловленной дисбалансом в кишечной микрофлоре, такой как, например, летняя диарея, диарея путешественников и энтероколит; для пред- и послеоперационной профилактики инфекционных осложнений при хирургии на желудочно-кишечном тракте; заболеваний желудочно-кишечного тракта, таких как синдром раздраженного кишечника (IBS), запор и изменения кишечной микрофлоры, хронические воспалительные кишечные заболевания (CIID) (также известные как воспалительные заболевания кишечника (IBD)), которые включают болезнь Крона и язвенный ректоколит; причем указанные антибиотики комбинируют со специфическими штаммами бактерий, принадлежащих к виду Bifidobacterium longum, имеющими такое же терапевтическое показание, что и указанные антибиотики (одновременное или сопутствующее введение).

Прием антибиотиков, которые являются полезными для борьбы и искоренения бактериальных инфекций, например, в случае острых и хронических желудочно-кишечных инфекций, диарейных синдромов, синдрома раздраженного кишечника (IBS), хронических воспалительных кишечных заболеваний (IBD) и инфекций Helicobacter pylori, часто приводит к серьезным побочным эффектам в организме, в частности, в отношении бактериальной флоры кишечника и слизистых оболочек. Антибиотики также прописываются в качестве предоперационной профилактики до хирургических или стоматологических процедур. Намеченной целью применения антибиотиков является предупреждение пролиферации патогенных бактерий, которая может вызывать опасные, даже системные инфекции. Существуют направленно действующие антибиотики, то есть антибиотики, которые подавляют только некоторые конкретные семейства патогенных бактерий, а также антибиотики «с широким спектром активности», являющиеся подходящими, когда организм подвергается инфекциям неясной этиологии, или в качестве предупредительной меры.

Один из известных нежелательных побочных эффектов, относящихся к применению антибиотиков, обусловлен тем фактом, что, помимо уничтожения патогенных бактерий, которые ответственны за бактериальные инфекции, антибиотики также разрушают местную «хорошую» бактериальную флору, которая колонизирует как кишечник, так и слизистые оболочки, что приводит, среди прочего, к следующим симптомам: колит, синдром раздраженного кишечника (IBS) и воспалительные расстройства кишечника, характеризующиеся диареей, калом в виде отдельных твердых комков с наличием слизи, вздутием живота и спазмами; инфекции Candida albicans, которые могут поражать как слизистые интимных органов (типично вагинальный кандидоз у женщин), так и слизистые ротовой полости с развитием беловатых бляшек и таких симптомов, как жжение и краснота; стоматит и появление язвочек в полости рта; тошнота и боль в области живота, а также ослабление иммунной системы, приводящее к тому, что организм становится более подверженным дополнительным инфекциям.

Синдром раздраженного кишечника (IBS), который с клинической точки зрения характеризуется одновременным наличием боли и/или вздутия живота, а также изменением в кишечике, часто связан с дисбалансом среди разных видов кишечных бактерий. Изменения в кишечнике могут быть представлены диареей, запором или и тем, и другим.

Для того, чтобы ограничивать вредные воздействия на «хорошую» бактериальную флору, обусловленные антибиотиками, рекомендуется прием, наряду с антибиотиками, химических веществ, принадлежащих к группе гастропротекторных агентов, которые, однако, не лишены ограничений и недостатков, или отложенный, не одновременный прием пробиотических бактерий по меньшей мере через 8-12 часов после начала приема антибиотиков для того, чтобы также предупреждать воздействие антибиотиков на указанные пробиотические бактерии, приводящее к бесполезному введению последних. Однако прием пробиотических бактерий по меньшей мере через 8-12 часов после введения антибиотиков также не способен предотвратить тот факт, что последующий прием антибиотиков вызовет их гибель или инактивацию и, таким образом, в любом случае не обеспечивает заселение ими кишечного тракта.

Тем не менее, для лечения конкретной и хорошо определенной бактериальной инфекции было бы очень полезно иметь возможность вводить в одно и то же время антибиотик, имеющий подходящее терапевтическое показание, эффективный против указанной инфекции, и штаммы пробиотических бактерий (одновременное введение) с активностью в отношении того же самого терапевтического показания, что и используемые антибиотики, для того, чтобы предупреждать или минимизировать эффекты дисбаланса местной «хорошей» бактериальной флоры, которая колонизирует и кишечник, и слизистые оболочки, возникающие из-за применения антибиотиков, обеспечивая, посредством этого, преобладание местных бактериальных видов относительно патогенов так, чтобы избегать всех вредных эффектов, возникающих из-за приема антибиотиков.

Заявитель преодолел вышеупомянутые ограничения и недостатки известного уровня техники в результате длительных и интенсивных исследовательских и опытных работ.

По существу заявитель установил, что полезным является введение комбинации, состоящей из выбранных антибиотиков со специфичной и установленной терапевтической активностью против конкретной и хорошо определенной инфекции или заболевания/расстройства, подлежащих лечению, в ассоциации с отобранными штаммами бактерий, имеющими доказанную устойчивость к антибиотикам, не передающуюся другим видам, и эффективно использовал его в лечении того же терапевтического показания, что и сами антибиотики.

Объектом настоящего изобретения является композиция, содержащая антибиотики, применяемые по конкретным терапевтическим показаниям, в ассоциации со штаммами лактобацилл и/или бифидобактерий, или, в качестве альтернативы, состоящая из них; где указанные лактобациллы и/или бифидобактерий имеют доказанную устойчивость к антибиотикам, не передающуюся другим видам, и также используются по тем же терапевтическим показаниям, что и указанные антибиотики; где указанная композиция предназначена для терапевтического лечения:

(1) острых и хронических кишечных инфекций, обусловленных грамположительными и грамотрицательными бактериями;

(2) диарейных синдромов;

(3) диареи, обусловленной дисбалансом кишечной микрофлоры, выбранной из летней диареи, диареи путешественников и энтероколита;

(4) для пред- и послеоперационной профилактики инфекционных осложнений при хирургии на желудочно-кишечном тракте;

(5) заболеваний желудочно-кишечного тракта, таких как синдром раздраженного кишечника (IBS), запор и изменения кишечной микрофлоры;

(6) хронических воспалительных кишечных заболеваний (CIID) (также известных как воспалительные заболевания кишечника (IBD)), включая болезнь Крона и язвенный ректоколит;

(7) инфекций Helicobacter pylori.

Предпочтительные воплощения настоящего изобретения будут очевидными из следующего подробного описания.

В контексте настоящего изобретения под «композициями по настоящему изобретению» подразумеваются пищевые, или нутрицевтические композиции, или композиции добавок, или композиции медицинских устройств (даже для перорального применения), или фармацевтические композиции.

Объектом настоящего изобретения являются отобранные штаммы бактерий, принадлежащих к видам Bifidobacterium longum, для применения в лечении таких заболеваний желудочно-кишечного тракта, как синдром раздраженного кишечника (IBS), диарея, запор, изменения кишечной микрофлоры, хронические воспалительные кишечные заболевания (IBD) и инфекции Helicobacter pylory, в ассоциации с антибиотиками, как заявлено в приложенной формуле изобретения.

В контексте настоящего изобретения под «ассоциацией» подразумевается то, что антибиотик, выбранный из группы, содержащей или, в качестве альтернативы, состоящей из рифамицинов, и штамм бактерий, принадлежащих к виду Bifidobacterium longum, могут быть введены одновременно, поскольку они могут быть тщательно смешаны друг с другом в одной и той же фармацевтической композиции, такой как, например, таблетка или твердая гелевая капсула, или пакетик, или батончик, или масло. Однако настоящее изобретение также охватывает концепцию «ассоциации», при которой антибиотик, выбранный из группы, содержащей или, в качестве альтернативы, состоящей из рифамицинов, и штамм бактерий, принадлежащих к виду Bifidobacterium longum, могут быть введены индивидуально, когда они физически не находятся совместно в одной и той же фармацевтической композиции, но в пределах короткого периода времени друг от друга. Например, антибиотик может вводиться в форме таблетки (или других фармацевтических форм), и вскоре после этого бактериальный штамм может быть предоставлен в виде диспергируемых в воде гранул или капсулы, или таблетки, или пакетика, или батончика, или масла.

Объектом настоящего изобретения являются пищевые или нутрицевтические композиции, или композиции добавок, или композиции медицинских устройств (даже для перорального применения), содержащие смесь бактерий, которая содержит или, в качестве альтернативы, состоит из указанных штаммов бактерий, принадлежащих к виду Bifidobacterium longum, для применения в лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта, таких как синдром раздраженного кишечника (IBS), диарея, запор, изменения кишечной микрофлоры, хронические воспалительные заболевания кишечника (IBD) и воспаления, обусловленные Helicobacter pylory, как заявлено в приложенной формуле изобретения. Указанные композиции используются в ассоциации с антибиотиками.

Объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие смесь бактерий, которая содержит или, в качестве альтернативы, состоит из указанных штаммов бактерий, принадлежащих к видам Bifidobacterium longum, и антибиотики, выбранные из рифамицинов (в частности рифаксимина), для применения в лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта, таких как синдром раздраженного кишечника (IBS), диарея, запор, изменения кишечной микрофлоры, хронические воспалительные заболевания кишечника (IBD) и воспаления, обусловленные Helicobacter pylory, как заявлено в приложенной формуле изобретения.

Заявитель исследовал и отобрал ряд штаммов бактерий, принадлежащих к разным бактериальным видам и, в частности, принадлежащих к виду Bifidobacterium longum. В результате длительных исследований заявитель смог отобрать, среди прочих, штамм бактерий, принадлежащих к виду Bifidobacterium longum W11, депонированный в Бельгийской координированной коллекции микроорганизмов ВССМ LMG с номером доступа LMG Р-21586.

Настоящее изобретение относится к биологически чистым культурам штамма бактерии Bifidobacterium longum W11 LMG Р-21586 и его применению в качестве пробиотика для получения фармацевтической композиции, дополнительно содержащей, в ассоциации, антибиотик, выбранный из рифамицинов (в частности рифаксимин), для применения в терапевтическом лечении инфекций или синдромов, или заболеваний, или расстройств, как раскрыто в вышеупомянутых подпунктах (1)-(7); преимущественно для применения в лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта, таких как синдром раздраженного кишечника (IBS), диарея, запор, изменения кишечной микрофлоры, хронические воспалительные заболевания кишечника (IBD) и воспаления, обусловленные Helicobacter pylory.

Штамм бактерии Bifidobacterium longum W11 LMG Р-21586 был выбран потому, что помимо демонстрации способности колонизировать кишечную бактериальную флору и прикрепляться к клеткам кишечника - характеристик, которые в совокупности делают его оптимальным пробиотическим агентом, способными стимулировать хорошее здоровье желудочно-кишечного тракта и восстанавливать функциональность, ухудшенную применением антибиотиков -указанный штамм демонстрирует удивительную и неожиданную устойчивость к антибиотикам, которая, как было показано, неожиданно не передается другим видам. Кроме того, указанный штамм является преимущественно полезным для применения в лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта, таких как синдром раздраженного кишечника (IBS), диарея, запор, изменения кишечной микрофлоры, хронические воспалительные заболевания кишечника (IBD) и воспаления, обусловленные Helicobacter pylory.

Заявитель провел полное секвенирование всего генома штамма бактерии Bifidobacterium longum W11 LMG Р-21586 и дополнительно провел сравнительный геномный анализ. Результаты позволили идентифицировать генетический локус, связанный с устойчивостью к антибиотику рифамицину и его полусинтетическим производным, таким как рифаксимин, рифампицин, рифабутин и рифапентин. Данный генетический локус располагается на гене rpoB, кодирующем РНК-полимеразу бета, требующуюся для всех транскрипционных процессов данной бактерии. Анализ плазмидной ДНК выявил отсутствие генов, вовлеченных в устойчивость к рифамицину. Следовательно, не может происходить передача локуса, которая придает устойчивость к антибиотику рифамицину. Кроме того, наблюдали отсутствие элементов ДНК, указывающих на генетическую модификацию данного бактериального штамма.

Исследовали устойчивость к антибиотикам, демонстрируемую вышеупомянутым штаммом - объектом настоящего изобретения, и она наблюдалась в отношении рифамицина и его полусинтетических аналогов, таких как рифаксимин, рифампицин, рифабутин и рифапентин. Устойчивость к антибиотикам бактериального штамма, принадлежащего к роду Lactobacillus и Bifidobacterium, и ее непередаваемость другим видам, наряду с возможностью использования указанного штамма по тому же самому терапевтическому показанию, что и антибиотик, в совокупности представляют собой фундаментальные и необходимые характеристики, которыми должен обладать штамм для того, чтобы его отобрали и использовали в контексте настоящего изобретения. Заявитель также дополнительно протестировал и подтвердил непередаваемость указанной устойчивости к антибиотикам в плазмидном содержимом.

Следовательно, впервые штамм бактерии по настоящему изобретению может быть приготовлен в виде препарата вместе с природными активными веществами либо синтетическими или полусинтетическими химическими молекулами, все из которых обладают антибиотической активностью, с получением фармацевтической композиции, которую можно эффективно вводить пациентам безопасным и эффективным образом с тем, чтобы лечить и излечивать бактериальные инфекции, не вызывая побочные эффекты, типичные для лечения одними антибиотиками.

Химические активные вещества или природные молекулы с антибиотической активностью (кратко - антибиотики) выбирают из группы, содержащей или, в качестве альтернативы, состоящей из семейства рифамицинов, происходящих из Streptomices mediterranei, либо синтетических или полусинтетических химических молекул. Рифамицины обычно имеют антибактериальную активность широкого спектра против грамположительных, грамотрицательных бактерий и микобактерий и, кроме того, механизм действия, основанный на ингибировании РНК-нуклеотидилтрансферазы (ДНК-зависимая РНК-полимераза) посредством образования очень стабильных комплексов 1:1 с указанным ферментом. Рифамицины обычно имеют очень низкую токсичность, плохо абсорбируются при пероральном пути введения и экскретируются главным образом через желчь. Полусинтетические производные рифамицина выбирают из рифаксимина, рифампицина, рифабутина и рифапентина.

Бактериальные культуры штамма бактерии Bifidobacterium longum W11 LMG Р-21586 сначала были продуцированы в соответствии с методиками и оборудованием, известными специалистам в данной области, в лаборатории и затем в качестве промышленных препаратов. В целом, чистые штаммы выращивали при примерно 37°С в течение приблизительно 16 часов в культуральной среде TPY на основе казеинового пептона, дрожжевого экстракта, глюкозы и минеральных солей. Из данных первичных культур были получены последующие субкультуры для того, чтобы увеличить число клеток исходных чистых штаммов до получения маточных культур, которые затем использовали в качестве инокулюма для промышленного производства бактериальной культуры штамма бактерии Bifidobacterium longum W11 LMG Р-21586.

Полученные таким образом бактериальные культуры содержат в среднем от примерно 1×10⁹ до 1×10¹² живых клеток Bifidobacterium longum W11 LMG Р-21586 на грамм при анализе согласно способу на основе методики проточной цитофлуориметрии, известной специалисту в данной области.

Установлено, что бактериальные культуры при тестировании в тесте на колонизацию в мышином кишечнике дали положительные результаты, поскольку количество бактериальной нагрузки Bifidobacterium longum W11 LMG Р-21586 показало значение, превышающее 1×10⁶ живых клеток на грамм мышиных фекалий.

Эффективность бактериальной культуры и, следовательно, также эффективность композиции, содержащей указанную бактериальную культуру, в поддерживании здоровья желудочно-кишечного тракта и в лечении кишечных заболеваний, таких как диарея, диарея путешественников, гастроэнтерит, запор, синдром раздраженной толстой кишки, дивертикулит и воспалительные заболевания кишечника, может быть увеличена добавлением к указанной композиции пищевых пребиотических волокон в форме неусваиваемых олигосахаридов, таких как, например, фруктоолигосахариды, известные как FOS, или инулин, или галактоолигосахариды, известные как GOS, или ксилоолигосахариды, известные как XOS, или арабиноксилоолигосахариды, известные как AXOS, которые не абсорбируются и не гидролизуются в верхнем отделе кишечного тракта и усиливают активность, а также стимулируют метаболизм штамма бактерии Bifidobacterium longum W11 LMG Р-21586 для того, чтобы нанести ущерб патогенным бактериям.

Предпочтительными олигосахаридами являются смеси фруктоолигосахаридов, состоящие из основного звена молекулы глюкозы (G), связанного с цепочкой молекул фруктозы (F), с общей формулой GFn, где n меньше или равен 4, имеющих степень полимеризации, а именно число моносахаридных звеньев в пределах от 2 до 20. Фруктоолигосахариды, которые эффективно используются в композициях по настоящему изобретению, имеют степень полимеризации, составляющую от 2 до 10.

Композиции по настоящему изобретению помимо того, что они содержат антибиотик семейства рифамицина и штамм бактерии Bifidobacterium longum W11 LMG Р-21586, могут содержать несколько эксципиентов, таких как подсластители, например маннит, аспартам или сорбит, корригенты и красители, витамины, предпчтительно витамины группы В, такие как витамин В1, В2, В6, В9 и В12, и/или витамины группы D, такие как витамин D2 и D3. Витамины группы В предназначены для дополнительного поддержания здоровья субъекта посредством восстановления витаминного компонента, который сильно уменьшается при заболеваниях желудочно-кишечного тракта и дополнительно ухудшается из-за применения антибиотиков.

Композиции по настоящему изобретению предпочтительно состоят из композиций, которые можно вводить перорально в форме капсул, таблеток, гранул, прессованных пастилок для рассасывания и масла, все из которых содержат бактериальную нагрузку из живых и жизнеспособных клеток, которая благодаря используемой передовой технологии производства составляет в конце 24-месячного периода стабильности от 1×10⁶ до 1×10¹¹, предпочтительно от 1×10⁷ до 1×10⁹.

Штамм бактерии Bifidobacterium longum W11 LMG Р-21586 производится заявителем посредством технологии, которая обеспечивает инкапсуляцию клеток штамма в белковую матрицу с образованием белковых микросфер, которые содержат внутри инкапсулированные клетки, что делает их более устойчивыми как к прохождению через желудочно-кишечный тракт, так и к стрессу, воздействующему на клетки на конечной стадии хранения продукта. Белковое покрытие делает невозможным применение обычных микробиологических методик подсчета бактерий, используемых для оценки числа бактерий культуры. Это происходит из-за того, что белковое покрытие является нерастворимым в разбавителях и реактивах, используемых в вышеупомянутых микробиологических методиках подсчета бактерий, препятствуя приготовлению необходимых 10 серийных разведений лиофилизированной бактериальной культуры. Кроме того, указанные белковые микросферы могут инкапсулировать варьирующее число клеток (от немногих до тясяч клеток), а посредством указанного подсчета определяется только число микросфер, что делает невозможным определение эффективного количества клеток. По вышеописанным причинам заявитель разработал способ, в котором используется проточная цитофлуориметрическая методика (внутренний способ 615).

Заявитель провел ряд тестов на стабильность, используя внутренний способ 615, на образце С штамма бактерии Bifidobacterium longum W11 LMG Р-21586 с клетками, покрытыми белковой матрицей, при +25°С. Результаты, приведенные в Таблице 1, неожиданно демонстрируют практически отсутстие гибели спустя 9 месяцев при 25°С.

Анализы по оценке числа бактерий показали, что штамм бактерии Bifidobacterium longum W11 LMG Р-21586 является устойчивым в такой степени, что он не демонстрирует значительной гибели ни в процессе его хранения, ни во время технологических процессов для получения композиций по настоящему изобретению. Фактически данные бактериальные композиции подвергали анализам на стабильность, которые продемонстрировали оптимальную устойчивость штамма бактерии Bifidobacterium longum W11 LMG Р-21586 при комнатной температуре 25°С, которая обеспечивает возможность его коммерческой реализации в течение вплоть до 24 месяцев с момента производства штамма.

Заявитель провел дополнительные анализы, касающиеся устойчивости к осмотическому стрессу (экстремальным условиям осмотического стресса) в стерильной воде при +25°С в моменты времени t0 и t7 (через 7 суток) в первом образце С1 жизнеспособных клеток штамма бактерии Bifidobacterium longum W11 LMG Р-21586, покрытых белковой матрицей (защищенных от желудочного сока), и втором образце С2 жизнеспособных клеток штамма бактерии Bifidobacterium longum W11 LMG Р-21586 (не защищенных от желудочного сока). Результаты уменьшения показаны в Таблице 2.

Композиции по настоящему изобретению могут дополнительно содержать пребиотические волокна, такие как фруктоолигосахариды, известные как FOS, или инулин, или галактоолигосахариды, известные как GOS, или ксилоолигосахариды, известные как XOS, или арабиноксилоолигосахариды, известные как AXOS, предпочтительно от 0,5 г до 5 г фруктоолигосахаридов FOS или галактоолигосахаридов GOS на дозу, даже более предпочтительно от 1 г до 3 г, и/или витамины, предпочтительно витамины группы В, такие как витамин В1, В2, В6, В9 и В12, и/или витамины группы D, такие как витамин D2 и D3.

Одно воплощение настоящего изобретения включает:

- штамм бактерий Bifidobacterium longum W11 LMG Р-21586, покрытых белковой матрицей, которая позволяет им преодолевать барьер желудочных соков и желчных кислот и тем самым достигать кишечника с высокой активностью (живые и жизнеспособные клетки для благоприятной репликации),

- пребиотическое волокно, выбранное из фруктоолигосахаридов, таких как продукт, известный на рынке как Actilight®, или инулина, или галактоолигосахаридов GOS, или ксилоолигосахаридов XOS, или арабиноксилоолигосахаридов AXOS, которое способно в интактном виде проходить и через желудок, и через тонкий кишечник так, чтобы достигать толстой кишки, где оно становится специфичным питательным веществом для роста бифидобактерий (бифидогенная активность),

- один или более витаминов группы В и/или группы D,

- антибиотик, принадлежащий к группе рифамицинов, в частности, рифаксимин,

- фармацевтически приемлемые эксципиенты, корригенты и стабилизаторы.

В том, что касается антибиотиков, используемых в настоящем изобретении, можно упомянуть, например, рифамицин в форме 200 мг покрытых пленкой таблеток или гранул для пероральной суспензии, 2 г/100 мл (например, Normix®).

Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к применению антибиотика со специфическими терапевтическими показаниями в эффективном количестве в ассоциации со штаммом бифидобактерий. Применение антибиотика со специфическими терапевтическими показаниями в эффективном количестве в ассоциации со штаммом бифидобактерий, где указанный штамм бифидобактерий обладает устойчивостью к антибиотику, не передающейся другим видам, и также используется по тем же терапевтическим показаниям, что и указанный антибиотик, для лечения заболеваний, выбранных из: острых и хронических кишечных инфекций, обусловленных грамположительными и грамотрицательными бактериями; диарейных синдромов; диареи, обусловленной дисбалансом кишечной микрофлоры, выбранной из летней диареи, диареи путешественников и энтероколита; для пред- и послеоперационной профилактики инфекционных осложнений при хирургии на желудочно-кишечном тракте; заболеваний желудочно-кишечного тракта, таких как синдром раздраженного кишечника (IBS), запор и изменения кишечной микрофлоры; хронических воспалительных кишечных заболеваний (CIID) (также известных как воспалительные заболевания кишечника (IBD)), которые включают болезнь Крона и язвенный ректоколит; и инфекций Helicobacter pylori, где указанный антибиотик выбран из группы, состоящей из рифамицина и рифаксимина, где указанный штамм бифидобактерий представляет собой Bifidobacterium longum W11, номер доступа LMG P-21586, депонированный в Бельгийской координированной коллекции микроорганизмов BCCM LMG, где указанный штамм имеет концентрацию, составляющую от 1×10⁹ до 1×10¹² живых клеток на грамм указанного штамма, где бактерии покрыты белковой матрицей, где указанный антибиотик вводят одновременно с бактериальным штаммом Bifidobacterium longum W11 LMG P-21586 и где указанный антибиотик и указанный бактериальный штамм вводят индивидуально или в одной композиции. 5 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Применение антибиотика со специфическими терапевтическими показаниями в эффективном количестве в ассоциации со штаммом бифидобактерий, где указанный штамм бифидобактерий обладает устойчивостью к антибиотику, не передающейся другим видам, и также используется по тем же терапевтическим показаниям, что и указанный антибиотик, для лечения заболеваний, выбранных из:

(1) острых и хронических кишечных инфекций, обусловленных грамположительными и грамотрицательными бактериями;

(2) диарейных синдромов;

(3) диареи, обусловленной дисбалансом кишечной микрофлоры, выбранной из летней диареи, диареи путешественников и энтероколита;

(4) для пред- и послеоперационной профилактики инфекционных осложнений при хирургии на желудочно-кишечном тракте;

(5) заболеваний желудочно-кишечного тракта, таких как синдром раздраженного кишечника (IBS), запор и изменения кишечной микрофлоры;

(6) хронических воспалительных кишечных заболеваний (CIID) (также известных как воспалительные заболевания кишечника (IBD)), которые включают болезнь Крона и язвенный ректоколит; и

(7) инфекций Helicobacter pylori,

где указанный антибиотик выбран из группы, состоящей из рифамицина и рифаксимина, где указанный штамм бифидобактерий представляет собой Bifidobacterium longum W11, номер доступа LMG P-21586, депонированный в Бельгийской координированной коллекции микроорганизмов BCCM LMG, где указанный штамм имеет концентрацию, составляющую от 1×10⁹ до 1×10¹² живых клеток на грамм указанного штамма, где бактерии покрыты белковой матрицей,

где указанный антибиотик вводят одновременно с бактериальным штаммом Bifidobacterium longum W11 LMG P-21586 и где указанный антибиотик и указанный бактериальный штамм вводят индивидуально или в одной композиции.

2. Применение по п. 1, где указанная композиция дополнительно содержит пребиотическое волокно, выбранное из фруктоолигосахаридов FOS, или инулина, или галактоолигосахаридов GOS, или ксилоолигосахаридов XOS, или арабиноксилоолигосахаридов AXOS; предпочтительно указанные фруктоолигосахариды FOS состоят из основного звена, представляющего собой молекулу глюкозы (G), связанного с цепочкой молекул фруктозы (F), с общей формулой GFn, где n составляет от 2 до 20, предпочтительно n составляет от 2 до 10.

3. Применение по п. 1 или 2, где указанная композиция дополнительно содержит один или более витаминов группы В, выбранных из витаминов В1, В2, В6, В9 и В12, и/или витаминов группы D, таких как витамины D2 и D3.

4. Применение по любому из пп. 1-3, где указанный антибиотик и бактериальный штамм Bifidobacterium longum W11 LMG P-21586 вводят одновременно в виде тщательно приготовленной смеси в одной фармацевтической композиции.

5. Применение по любому из пп. 1-4, где указанный антибиотик представляет собой рифаксимин.

6. Применение по любому из пп. 1-5, где указанная композиция содержит:

- штамм бактерий Bifidobacterium longum W11 LMG P-21586, покрытых белковой матрицей, имеющих концентрацию, составляющую от 1×10⁹ до 1×10¹² живых клеток на грамм указанного штамма;

- фруктоолигосахарид, известный на рынке как Actilight®, или галактоолигосахарид GOS,

- один или более витаминов группы В и/или группы D,

- рифаксимин в количестве 200 мг; и

- фармацевтически приемлемые эксципиенты, корригенты и стабилизаторы.