СРЕДСТВО ДЛЯ СНИЖЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКОГО ВОЗРАСТА Российский патент 2020 года по МПК A61K36/03 A61K36/75 A23L33/10 A23L33/105 

Изобретение относится к композиции из натурального сырья, способствующей улучшению самочувствия, качества и продолжительности жизни.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

С возрастом помимо ослабления жизненных функций, дебютируют возраст-зависимые заболевания, в частности:

- сердечно-сосудистые заболевания (на 1-м месте в качестве причины смерти);

- онкологические заболевания (на 2 месте);

- нейродегенеративные (болезнь Альцгеймера, Паркинсона, рассеянный склероз)

- метаболические и эндокринные нарушения (сахарный диабет).

В большинстве случаев лечение указанных заболеваний является симптоматическим и паллиативным, т. е. не предполагающим излечения именно по причине старшего возраста.

В этой связи остается актуальным создание средств, позволяющих предупредить, замедлить и/или облегчить течение данных заболеваний, отличающихся отсутствием токсического действия на ослабленный организм, не содержащие сильнодействующие вещества и не обуславливающие побочных эффектов, снижающих приверженность к лечению.

Из уровня техники известны различные экстракты лекарственных растений, фитосборы и витаминные комплексы, внесенные в Государственную фармакопею РФ.

Недостаток фитосборов и витаминно-минеральных комплексов состоит в том, что они относятся к лекарственным средствам и требуют врачебного назначения и контроля, строго соблюдения дозировки и учета противопоказаний.

Кроме того, фитосборы могут вызывать аллергическую реакцию у некоторых пациентов.

Таким образом, по-прежнему остается актуальным создание альтернативных средств того же назначения для лечения пациентов, имеющих аллергические реакции в отношение известных фитопрепаратов и витаминных комплексов.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задача изобретения состоит в создании пищевой добавки на основе натурального сырья для самостоятельного применения и в качестве вспомогательного средства в комплексной терапии возраст-зависимых заболеваний в гериатрии и геронтологии. Результатом применения добавки по изобретению является улучшение, по меньшей мере, одного из показателей, ассоциированных со старением, в частности,

маркеров крови (см. Jones P.A. (2012) Nat. Rev. Genet. 13, 484–492), метаболических

маркеров (см. The Journals of Gerontology: Series A, 8 October 2018, 73(11):1482–90),

уровня конечных продуктов гликирования (см. Практическая медицина (2018) 3(114):110-13)).

В соответствии с настоящим изобретением предлагается средство для снижения биологического возраста, включающее в себя следующие ингредиенты в массовых частях, в расчете на сухое вещество:

никотинамида рибозид 1,0 часть,

экстракт косточек белого грейпфрута, содержащий спермидин, от 19,0 до 28,4 частей,

экстракт фукуса пузырчатого, содержащий фукоксантин, от 6,6 до 9,9 частей.

Добавка по изобретению может быть использована при профилактике, подготовке организма к лечению, одновременно с проведением лечения основного возраст-зависимого заболевания, для сглаживания негативных последствий лечения основного возраст-зависимого заболевания.

В одном из вариантов воплощения добавка может дополнительно включать в себя, по меньшей мере, одну функциональную добавку, носитель, наполнитель, разбавитель, ароматизатор, антислеживающий агент, загуститель, подсластитель или консервант.

В еще одном варианте осуществления, добавка включает в себя в расчете на сухую массу (мг):

экстракт косточек белого грейпфрута 215 мг,

экстракт фукуса пузырчатого 75 мг,

никотинамида рибозид 9,1 мг.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления добавка включает в себя, по меньшей мере, один витамин группы B.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления добавка предназначена для применения индивидуумами старше 30 лет.

В другом предпочтительном варианте воплощения добавка предназначена для применения в качестве адаптогена

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предлагается капсула, содержащая эффективное количество вышеописанной пищевой добавки.

Упомянутая капсула в одном из частных вариантов воплощения может содержать в себе 600 мг вышеописанной пищевой добавки.

Биологическая активность отдельных компонентов композиции ранее была хорошо исследована. Однако попытки совместить действие этих компонентов в комбинированной добавке не предпринимались, совместимость и токсичность компонентов не была изучена. При этом, авторами обнаружено, что компоненты композиции не только совместимы друг с другом, нетоксичны, не вызывают ощутимых побочных эффектов, но и суммарный эффект от сочетания этих компонентов в заданном соотношении превосходит эффект от отдельных компонентов композиции и ожидаемый эффект от суммирования воздействий нескольких компонентов. Это связано с тем, что компоненты композиции влияют на различные биохимические пути и взаимно компенсируют нежелательные побочные эффекты.

Экстракт косточек белого грейпфрута содержит в себе природный полиамин спермидин.

Известно, что добавка спермидина к пище уменьшает общую смертность и, в частности, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и опухолевых заболеваний у людей (Kiechl S et al. Am J Clin Nutr. 2018 Aug 1;108(2):371-380).

Молекулярный механизм геропротекторного действия спермидина заключается в том, что он ингибирует активность ацетилтрансферазы EP300, которая подавляет аутофагию (Madeo F. et al. Aging (Albany NY). 2018 Aug; 10(8): 2209–2211 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6128428/). Эта мишень являетс я общей сизвестным противовоспалительным препаратом аспирином. По механизму действия он также является миметиком низкокалорийного питания (Minois N. Gerontology 2014; 60:319-326).

Последние эпидемиологических данные свидетельствуют о том, что увеличение поглощения продуктов питания с спермидином также снижает общую, сердечно-сосудистую смертность, а также от рака среди людей (Madeo F et al. Aging (Albany NY). 2018; 10:2209-2211).

Спермидин ассоциирован со снижением смертности и с более долгой жизнью: разница в 6 лет между 33% пациентов с наивысшим потреблением и 33% с наименьшими (Am J Clin Nutr. 2018 Aug 1;108(2):371-380).

Эксперименты на мышах выявили, что спермидин способен увеличивать продолжительность жизни, препятствовать развитию фиброза печени и злокачественной гепатомы, одной из самых распространенных форм рака печени через индукцию MAP1S-опосредованной аутофагии (Cancer Res. 2017 Jun 1; 77(11): 2938–2951).

Спермидин отсрочивает возникновение опухолей на модели индуцированного рака легких у мышей (Cancer Cell. 2016 Jul 11;30(1):147-160).

Спермидин, активирует аутофагию, защищает от нейродегенерации и когнитивного спада модельных животных (Cell Cycle. 2014 Dec 15; 13(24): 3903–3908; Investigative Ophthalmology & Visual Science July 2015, Vol.56, 5012-5019; Cell Cycle. 2015 Mar 1; 14(5): 697–698).

Спермидин обладает кардиопротекторным действием (Nat Med. 2016 Dec;22(12):1428-1438).

Спермидин cнижает артериальное давление и имеет сосудопротективное действие (Autophagy. 2017 Apr 3;13(4):767-769).

Спермидин увеличивает продолжительность жизни мышей и подавляет продукцию триметиламина продуцируемого кишечной микробиотой, что может быть использовано для лечения атеросклероза (Matsumoto M. et al. (2011). PLoS ONE, 6(8), e23652; Matsumoto M. et al. (2017) Journal of Functional Foods, 36, 94–101; Wang Z. et al. (2015). Cell, 163(7), 1585–1595).

Спермидин способствует росту волос (PLoS One. 2011; 6(7): e22564).

Фукус пузырчатый содержит фукоксантин — природное соединение, производное ксантофиллов, вспомогательных пигментов в хлоропластах бурых, диатомовых и некоторых других водорослей, придающих им коричневый или оливково-зеленый цвет.

Фукоксантин увеличивает продолжительность жизни различных модельных животных (Pharmacol Res. 2015 Oct;100:228-41).

Фукоксантин ингибирует mTOR и индуцирует аутофагию (Acta Pharmacol Sin. 2013 Nov 5; 34(11): 1403–1410)

У экспериментальных моделей фукоксантин снижает возраст-зависимую проницаемость кишечника, способствует сохранению плодовитости в возрастной динамике (BMC Genomics. 2018; 19 (Suppl 3): 77). В этом же исследовании показано изменение активности 57 генов в молекулярных путях, ассоциированных с долголетием, таких как связанные с долголетием, включая MAPK, mTOR, Wnt, Notch и Hippo, аутофагия, трансляция, гликолиз, окислительное фосфорилирование, апоптоз, иммунный ответ, нейрогенез, циркадные ритмы и ответ на повреждение ДНК (BMC Genomics. 2018; 19(Suppl 3): 77).

В клетках кожи мышей фукоксантин активирует NRF2-сигнальный путь, отвечающий за антиоксидантную защиту и детоксификацию ксенобиотиков (AAPS J. 2018 Feb 20;20(2):32).

В белой жировой ткани мышей фукоксантин активирует фермент UCP1, что может способствовать липолизу и нормализации веса тела (Biochem Biophys Res Commun. 2005 Jul 1;332(2):392-7).

У мышей не выявлено эффектов острой или хронической токсичности при действии больших доз (500, 1000, 2000 мг на кг массы тела) фукоксантина (J Toxicol Sci. 2009 Oct;34(5):501-10).

Колоректальный рак является одним из наиболее распространенных видов злокачественных опухолевых заболеваний. Фукоксантин оказывает угнетающее действие на опухолевые клетки и ткани колоректального рака (Oncol Lett. 2015 Sep;10(3):1463-1467).

В различных исследованиях отмечены его антидиабетические, противовоспалительные, гепатопротекторные, сердечно-сосудистые, цереброваскулярные эффекты, роль в профилактике ожирения (Evid Based Complement Alternat Med. 2015;2015:723515).

Никотинамида рибозид (NR) представляет собой природную форму витамина B3.

Добавка рибозида никотинамида хорошо переносится и повышает уровень NAD + у здоровых людей среднего и старшего возраста.

Никотинамидадениндинуклеотид (НАД +) является критическим коферментом для ферментов, участвующих в благотворном влиянии регулярного ограничения калорий на здоровье. Таким образом, использование предшественников NAD + для увеличения биодоступности NAD + было предложено в качестве стратегии улучшения сердечно-сосудистых и других физиологических функций со старением у людей.

Оральное введение NR эффективно повышало уровни NAD + в РВМС на ~ 60% по сравнению с плацебо (среднее изменение = 6,2 пмоль на мг белка, односторонний 95% ДИ (0,074, ∞)) (Nature Communicationsvolume 9, Article number: 1286 (2018)).

Никотинамидадениндинуклеотид (НАД +) является предшественником НАД+, активатора сиртуинов и миметика низкокалорийной диеты (Nat Commun. 2018 Mar 29;9(1):1286).

Никотинамида рибозид является предшественником НАД+ и повышает его уровень в организме человека (Nat Commun. 2016; 7: 12948; NPJ Aging Mech Dis. 2017; 3: 17).

В то же время биодоступность НАД+ с возрастом снижается, что выливается в хронические возраст-зависимые заболевания.

Никотинамид рибозид не проявляет генотоксичности, не повышает смертность мышей в дозировке 5000 мг на кг массы тела, не приводил к изменениям в печени, почках, яичниках и семенниках мышей при хроническом приеме в больших дозах (Hum Exp Toxicol. 2016 Nov;35(11):1149-1160). Его токсичность не превышает таковую для ниацина. 2×6-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное клиническое исследование, в котором хроническая сапплементация витамина НАД + производилась никотинамид рибозидом (NR) хорошо переносится и эффективно стимулирует метаболизм НАД + у здоровых людей среднего и старшего возраста (Nat Commun. 2018 Mar 29;9(1):1286).

Никотинамида рибозид выступает в роли нейропротектора, снижая дегенерацию аксонов при эксайтотоксичности (FASEB J. 2017 Dec; 31(12):5440-5452).

Никотинамида рибозид на модели мышей с дегенерацией скелетной мышечной ткани возвращал мышечную массу и ее функциональные способности – силу и выносливость (Cell Metab. 2016 Aug 9; 24(2):269-82). Никотинамида рибозид оказывает кардиопротекторное действие (Circulation. 2018 May 22;137(21):2256-2273).

Никотинамид рибозид снижает риск ожирения через активизацию окислительного фосфорилирования в митохондриях (Cell Metab. 2012 Jun 6; 15(6): 838–847). Никотинамидадениндинуклеотид (NAD +) является со-субстратом для нескольких ферментов, включая семейство сиртуинов NAD + -зависимых белковых деацилаз. Благоприятные эффекты повышенных уровней НАД + и активации сиртуина на митохондриальный гомеостаз, метаболизм и продолжительность жизни были установлены у разных видов животных. Здесь показано, что α-амино-β-карбоксиконат-ε-полуальдегиддекарбоксилаза (ACMSD), фермент, который ограничивает спонтанную циклизацию α-амино-β-карбоксимоконата-ε-полуальдегида в пути синтеза NAD + de novo, контролирует уровни NAD + клеток через эволюционно сохраняющийся механизм у Caenorhabditis elegans и мыши. Генетическое и фармакологическое ингибирование ACMSD усиливает синтез de novo NAD + и активность sirtuin 1, в конечном счете усиливая митохондриальную функцию (Naturevolume 563, pages354–359 (2018)). Увеличение метаболизма НАД может продлить срок жизни различных организмов (Ageing Research Reviews, Volume 47, November 2018, Pages 1-17).

Восстановление уровней NAD+ у старых или больных животных может способствовать охране здоровья и продлить срок жизни (Cell Metabolism, Volume 27, Issue 3, 6 March 2018, Pages 529-547).

Уровни НАД + снижаются с возрастом у разных животных от Caenorhabditis elegans до мышей. Повышение уровней NAD + с помощью диетических добавок с предшественниками NAD +, никотинамид рибозидом (NR) или никотинамид мононуклеотидом (NMN), улучшает функции митохондрий, мышечных, нервных и меланоцитарных стволовых клеток у мышей, а также увеличивает продолжительность жизни мыши (Rejuvenation ResearchVol. 20, No. 3).

Последние исследования показали, что с возрастом в организме человека уровень продукции НАД+ снижается, и если восстановить «молодой» уровень выработки этой молекулы, можно продлить не только жизнь, но и здоровье (Naturevolume 563, pages354–359 (2018)).

ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ПРИМЕР 1

Группа из 20 добровольцев от 30 до 45 лет из была разделена случайным образом на две группы, добровольцы первой группы получали исследуемый препарат так, что ни исследователь, ни добровольцы не знали что они получают – исследуемый препарат или плацебо. Вторая группа получала плацебо.

Пищевая добавка содержала в расчете на сухую массу (мг):

экстракт косточек белого грейпфрута 215 мг,

экстракт фукуса пузырчатого 75 мг,

никотинамида рибозид 9,1 мг,

функциональные добавки (микрокристаллическая целлюлоза, тальк (антислеживающий агент), глицерин (влагоудерживающий агент)) до общей массы 600 мг.

Композицию вводили перорально в виде твердых желатиновых капсул по две капсулы, содержащих 600 мг композиции дважды в день

Для оценки биологического возраста и скорости старения проводили исследования:

1) Эпигенома по модели т. н. «Часов Хорвата» (см. Jones P.A. (2012) Nat. Rev. Genet. 13, 484–492). Для этого у испытуемых проводился забор слюны для анализа ДНК на предмет метилирования и по технологии лаборатории Trumelabs (Гарвард, США).

2) Метаболома – маркеры крови выполненные в лаборатории Chromolab (РФ) и обработанные по алгоритму Aging.AI 3.0 на основании оригинальной модели (см. описание в The Journals of Gerontology: Series A, 8 October 2018, 73(11):1482–90).

3) Уровня накопления КПГ (конечных продуктов гликирования) в эпидермисе Advanced Glycosylation End-products (AGE) с помощью специальной аппаратуры для вычисления стадий реакции Майара Truage флюоресцентным методом (см. Практическая медицина (2018) 3(114):110-13)

4) Эластичности сосудов оценивалась с помощью российского прибора медицинского назначения «Кардиоскан» с алгоритмом обработки Pulse Trace и анализом следующих параметров:

i) жесткость артериальной стенки;

ii) эластичность аорты;

iii) тонус мелких резистивных артерий;

iv) величину центрального артериального давления, давления в аорте

v) состояние эндотелиальной функции в области мелких резистивных артерий (системе микроциркуляции) и крупных артерий мышечного типа;

vi) способность эндотелиальных клеток синтезировать монооксид азота, самое мощное антиатерогенное средство;

vii) продолжительность систолы, длительность изгнания крови левым желудочком;

viii) амплитудные и временные соотношения ранней и поздней систолических волн;

ix) индекс аугментации (вклад поздней или отраженной волны в величину пульсового давления);

x) индекс сатурации (насыщение гемоглобина кислородом).

Анализ полученных данных показывает снижение биологического возраста (интегральной обработки полученных данных) в 1,5-2 раза у группы принимающей исследуемый препарат, в то время, как в контрольной группе существенных изменений не наблюдалось.

Группа изобретений относится к средству для снижения биологического возраста. Средство для снижения биологического возраста, включающее в себя никотинамида рибозид, экстракт косточек белого грейпфрута, содержащий спермидин, экстракт фукуса пузырчатого, содержащий фукоксантин, взятые в определенном количестве. Капсула для снижения биологического возраста, содержащая в себе эффективное количество средства. Вышеописанное средство и капсула эффективны для снижения биологического возраста. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 пр.

1. Средство для снижения биологического возраста, включающее в себя следующие ингредиенты в массовых частях, в расчете на сухое вещество, ч.:

никотинамида рибозид 1,0 экстракт косточек белого грейпфрута, содержащий спермидин, от 19,0 до 28,4 экстракт фукуса пузырчатого, содержащий фукоксантин, от 6,6 до 9,9

2. Средство по п. 1, дополнительно включающее в себя, носитель, наполнитель, разбавитель, влагоудерживающий агент, ароматизатор, антислеживающий агент, загуститель, подсластитель и/или консервант.

3. Средство по п. 1, включающее в себя, в расчете на сухую массу, мг:

экстракт косточек белого грейпфрута 215 экстракт фукуса пузырчатого 75 никотинамида рибозид 9,1

4. Средство по п. 1, дополнительно включающее в себя, по меньшей мере, один витамин группы В.

5. Средство по п. 1, характеризующееся тем, что оно предназначено для применения индивидуумами старше 30 лет.

6. Средство по п. 1, характеризующееся тем, что оно предназначено дополнительно в качестве адаптогена.

7. Капсула для снижения биологического возраста, содержащая в себе эффективное количество средства по любому из пп. 1-5.

8. Капсула по п. 7, характеризующаяся тем, что содержит в себе 600 мг средства по п. 1.