Модуляторы клеточных процессов и композиции на их основе для предотвращения развития возраст-зависимых заболеваний Российский патент 2024 года по МПК A23L33/10 A23L33/105 A23L33/12 A23L33/15 A23L33/16 

Область техники

Изобретение относится к пищевым добавкам, предназначенным для перорального приема, и может быть использовано в пищевой и фармацевтической промышленности. Раскрываемая сущность изобретения в целом относится к составам для поддержания признаков здоровья и для защиты от эффектов, возникающих вследствие старения, и их устранения, а также к биомаркерам для рационального использования разработанных составов.

Предшествующий уровень техники

Природные микронутриенты на протяжении нескольких тысячелетий используются в традиционных медицинских системах (Китайской традиционной медицине, Тибетской традиционной медицине и Аюрведе) для поддержания здоровья и лечения возраст-зависимых заболеваний. С развитием медицинских наук, в особенности биохимии и молекулярной биологии, стало очевидно, что микронутриенты могут играть ключевую роль в регулировании молекулярных процессов, лежащих в основе поддержания ключевых признаков здоровья (Hallmarks of Health).

В 2021 г. была сформирована концепция признаков здоровья (López-Otín С, Kroemer G. Hallmarks of Health // Cell. 2021 Jan 7;184(1):33-63. doi: 10.1016/j.cell.2020.11.034. Epub 2020 Dec 18. Erratum in: Cell. 2021 Apr 1;184(7):1929-1939), опирающаяся на 8 ключевых признаков:

1) Целостность барьеров организма (Integrity of Barriers), который включает в себя поддержание пространственной организации и целостности барьеров, ограничивающих клеточные органеллы, клетки, ткани, органы, системы органов и весь организм в целом:

• Поддержание целостности митохондриальных мембран

• Поддержание целостности ядерной мембраны

• Поддержание целостности плазматической мембраны

• Поддержание целостности гематоэнцефалического барьера

• Поддержание целостности интестинального барьера

2) Противодействие локальным пертурбациям (Containment of Local Perturbations)

Организм человека на всех уровнях его организации сталкивается как с внутренними, так и с внешними факторами - пертурбогенами, которые вызывают локальные повреждения.

Способность быстро и эффективно их локализовать и нейтрализовать является ключевым свойством поддержания здоровья. К такому противодействию относится:

• Поддержание репарации барьеров организма на различных уровнях его организации

• Элиминирование чужеродных тел, включая патогены

• Самоограничение воспаления

• Врожденный и приобретенный иммунный ответ

• Противоопухолевый иммунный надзор

• Элиминация сенесцентных клеток, поврежденных клеток и клеточного дебриса

3) Переработка и оборот (Recycling and Turnover)

Чтобы избежать дегенерации, большинство клеточных компонентов и большинство типов клеток должны постоянно обновляться, а это означает, что они должны подвергаются активному разрушению с последующей их заменой без ошибок. К процессам переработки и оборота относятся:

• Гибель клеток, удаление и замена

• Аутофагия

4) Интеграция схем многоуровневой организации (Integration of Circuitries)

5) Ритмические осцилляции (Rhythmic Oscillations)

6) Гомеостатическая устойчивость (Homeostatic Resilience)

7) Регуляция гормезиса (Hormetic Regulation)

8) Репарация и регенерация (Repair and Regeneration)

Практически все вышеперечисленные признаки так или иначе задействованы в процессах старения и связаны с формированием патологических состояний. Базируясь на более ранней концепции ключевых признаков старения, которые тесно переплетены в индивидуальном орнаменте, который определяется генетикой, эпигенетикой, микробиотой и факторами внешней среды [2, 3], в настоящее время выделяют следующие признаки старения, с учетом дополнений, вышедших в 2023 году: нестабильность генома, укорочение теломер, эпигенетические альтерации, нарушение протеостаза, нарушение распознавания питательных веществ, митохондриальная дисфункция, клеточное старение, истощение пула стволовых клеток, изменение межклеточного взаимодействия, воспаление, нарушения сплайсинга (Carlos López-Otín et al. Hallmarks of aging: An expanding universe // Cell. 2023 Jan 19;186(2):243-278. doi: 10.1016/j.cell.2022.11.001. Epub 2023 Jan 3. PMID: 36599349; López-Otín C, et al. Meta-hallmarks of aging and cancer // Cell Metab. 2023 Jan 3;35(1):12-35. doi: 10.1016/j.cmet.2022.11.001). Формирование нарушений регуляции, ассоциированных с возрастными изменениям, на субклеточном и клеточных уровнях, приводят к появлению определенных признаков, характеризующих процессы старения. На Фиг. 1 изображены взаимосвязи между этими признаками и патогенетическими процессами. По сути, нарушение поддержания признаков здоровья приводит к проявлению признаков старения, что в дальнейшем и приводит к формированию заболеваний, как это представлено на Фиг. 1.

Большинство молекулярных процессов, лежащих в основе проявления этих нарушений, являются мишенями природных микронутриентов (Bjørklund G. et al. Natural Compounds and Products from an Anti-Aging Perspective // Molecules. 2022 Oct 20;27(20):7084. doi: 10.3390/molecules27207084). Описаны сотни природных компонентов, входящих в составы тысяч различных композиций, обладающих геропротекторными свойствами. Стоит отметить, что эти компоненты воздействуют преимущественно на признаки старения, но не на признаки здоровья. Как правило, при их использовании не учитывают мультисистемное воздействие этих компонентов на сигнальные и физиологические процессы на клеточном, тканевом и органном и организменном уровне, а также взаимодействие между компонентами и генетическим бэкграундом пациента.

В настоящее время очевидно, что признаки старения - это не отдельные объекты, а взаимосвязанные и взаимозависимые сети. В свете этого, явно недостаточно стратегий, направленных на борьбу со старением путем сосредоточения внимания на изолированных белках, путях или признаках.

На протяжении тысячелетий системы традиционной медицины располагали набором средств, включая и фармакологические, для модулирования процессов старения и связанных с ними патологий.

Существуют множество публикаций, в том числе патентов, в которых речь идет о модуляции процессов старения. Так, известен патент RU2768936C2, в котором заявляется о составах на основе предшественников синтеза NAD+ для противодействия старению через подавление хронического воспаления.

По сути, модулируя, поддерживая признаки здоровья, возможно замедлять развитие признаков старения и формирования возраст-ассоциированной патологии. Так, например, компанией Lifeextension на основе алгоритмов машинного обучения были подобраны композиции с геропротекторным эффектом, такие как Ageless Cell™. На рынке БАДов представлены более сотни различных составов для модуляции признаков старения.

В то же время, стоит отметить, что до сих пор не существует алгоритмов рационального состава и назначения биологически активных добавок, направленных на противодействие возрастным изменениям организма.

Раскрытие сущности изобретения

Технической задачей изобретения является разработка композиций (составов) на основе природных компонентов, а также естественных метаболитов, способных эффективно поддерживать гомеостаз организма и воздействовать на признаки старения на молекулярном, клеточном, тканевым, органном и системном уровнях.

В настоящее время наиболее быстрым, экономически приемлемым и научно обоснованным способом решения проблемы рационализации питания человека является широкое применение биологически активных добавок (БАД) к пище в повседневной практике.

Решение поставленной задачи осуществляется путем разработки биологически активной пищевой добавки (1), содержащей комплекс биологически активных веществ в качестве активного компонента, состоящий из:

никотинамид мононуклеотид - 37-38 мас. %,

птеростильбен - 15-16 мас. %,

ресвератрол - 30-31 мас. %,

апигенин - 1-2 мас. %,

экстракт корневищ куркумы, содержащий не менее 90% куркуминоидов - 15-16 мас. %,

пиперин - 0,4-0,8 мас. %

и, опционально, по меньшей мере одно вспомогательное вещество.

В некоторых вариантах осуществления изобретения вспомогательное вещество представляет собой носитель и/или наполнитель.

В частных вариантах изобретения добавка представлена в виде капсулы, таблетки или порошка.

В некоторых вариантах осуществления изобретения добавка (1) имеет следующий состав активных компонентов:

никотинамид мононуклеотид - 250 мг,

птеростильбен - 100 мг,

ресвератрол - 200 мг,

апигенин - 10 мг,

экстракт корневищ куркумы, содержащий не менее 90% куркуминоидов - 100 мг,

пиперин - 5 мг.

Решение поставленной задачи также осуществляется путем разработки способа введения биологически активной пищевой добавки по изобретению, характеризующегося тем, что индивидууму вводят добавку (индивидуум ее принимает) перорально.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, когда индивидуум характеризуется нарушением метаболических и/или когнитивных процессов в головном мозге (или предрасположенностью к таким нарушениям, выявленным по результатам генетического теста), добавку (1) вводят в комбинации с биологически активной пищевой добавкой (2), содержащей комплекс биологически активных веществ в качестве активного компонента, состоящий из:

экстракт листьев и стеблей бакопы - 13-14 мас. %,

фосфатидилсерин - 27-28 мас. %,

экстракт листьев шалфея лекарственного - 41-42 мас. %,

экстракт корня готу колы - 10-11 мас. %,

экстракт корня родиолы розовой - 6-7 мас. %

и, включающей, опционально, по меньшей мере одно вспомогательное вещество.

В частных вариантах осуществления изобретения добавка (2), имеет следующий состав активных компонентов:

экстракт листьев и стеблей бакопы - 100 мг,

фосфатидилсерин - 200 мг,

экстракт листьев шалфея лекарственного - 300 мг,

экстракт корня готу колы - 75 мг,

экстракт корня родиолы розовой - 50 мг.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, когда индивидуум характеризуется повышенным уровнем кортизола в крови (или предрасположенностью к такому нарушению, выявленному по результатам генетического теста) и/или хроническим стрессом, добавку (1) вводят в комбинации с биологически активной пищевой добавкой (3), содержащей комплекс биологически активных веществ в качестве активного компонента, состоящий из:

экстракт цветов шафрана - 4-5 мас. %,

экстракт листьев мяты курчавой - 24-25 мас. %,

экстракт листьев зеленого чая - 20-21 мас. %,

гидроксид магния - 41-42 мас. %,

витамин В6 - 0,5-1 мас. %,

5-гидрокситриптофан - 8-9 мас. %

и, включающей, опционально, по меньшей мере одно вспомогательное вещество.

В частных вариантах осуществления изобретения добавка (3), имеет следующий состав активных компонентов:

экстракт цветов шафрана - 50 мг,

экстракт листьев мяты курчавой - 300 мг,

экстракт листьев зеленого чая - 250 мг,

гидроксид магния - 500 мг,

витамин В6 - 10 мг,

5-гидрокситриптофан - 100 мг.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, когда индивидуум женского пола характеризуется нарушением работы репродуктивной системы (или предрасположенностью к таким нарушениям, выявленным по результатам генетического теста), добавку (1) вводят в комбинации с биологически активной пищевой добавкой (4), содержащей комплекс биологически активных веществ в качестве активного компонента, состоящий из:

холин - 5-6 мас. %,

инозитол - 55-56 мас. %,

метилфолат - 13-14 мас. %,

мелатонин - 0,1-0,3 мас. %,

коэнзим Q10 - 5-6 мас. %,

экстракт плодов витекса священного - 2-3 мас. %,

астаксантин - 2-3 мас%,

экстракт листьев зеленого чая - 13-14 мас. %

и, включающей, опционально, по меньшей мере одно вспомогательное вещество.

В частных вариантах осуществления изобретения добавка (4), имеет следующий состав активных компонентов:

холин - 100 мг,

инозитол - 1000 мг,

метилфолат - 250 мг,

мелатонин - 3 мг,

коэнзим Q10 - 100 мг,

экстракт плодов витекса священного - 50 мг,

астаксантин - 50 мг,

экстракт листьев зеленого чая - 250 мг.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, когда индивидуум характеризуется наличием метаболического синдрома, добавку (1) вводят в комбинации с омега-3 жирными кислотами.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, когда индивидуум характеризуется одновременно несколькими нарушениями различных систем организма, добавку (1) вводят в комбинации с биологически активной пищевой добавкой (2), (3), (4) и/или омега-3 жирными кислотами.

В частных вариантах изобретения вспомогательное вещество добавки (2), (3), (4) представляет собой носитель и/или наполнитель.

В некоторых частных вариантах осуществления изобретения добавка (2), (3), (4) независимо представлена в виде капсулы, таблетки или порошка.

В результате осуществления изобретения достигаются следующие технические результаты:

- разработаны композиции (составы) на основе природных компонентов, а также естественных метаболитов, способных эффективно воздействовать на признаки старения и поддерживать гомеостаз центральной нервной системы, нейроэндокринной и женской репродуктивной систем на молекулярном, клеточном, тканевым, органном и системном уровнях;

- разработана базовая композиция (композиция (1)) для оптимального воздействия на основные признаки старения и для оздоровления организма посредством восполнения внутриклеточного NAD+;

- компоненты, входящие в состав каждой из композиций (2) - (4) оказывают разнонаправленное и аддитивное действие при их комбинации с базовым составом (композицией (1)) на соответствующее состояние, обеспечивая его нормализацию: композиция (1) обеспечивает активацию метаболизма и защиту от генотоксического воздействия факторов внешней среды, поддерживает адекватный уровень NAD+; композиция (2) обеспечивает активацию метаболизма в клетках головного мозга, увеличение синаптической пластичности; композиция (3) поддерживает баланс кортизола; композиция (4) нормализует работу репродуктивной системы, поддерживает фертильность у женщин;

- разработан подход для персонализированного подбора сочетаний композиций (1)-(4) с учетом их аддитивных и синергетических эффектов, для поддержания гомеостаза организма пациентов, с учетом генетических особенностей и общего состояния организма конкретного пациента;

- комбинации композиций обеспечивают целостность барьеров организма, нормализацию и поддержание гомеостаза: при сочетании композиции (1) с композициями (2) и (3) - воздействуя на нейроэндокринную систему, при сочетании с композицией (4) - обеспечивая защиту фолликулов от преждевременного старения; при сочетании композиции (1) с композицией (2) - обеспечивая активацию метаболизма в ЦНС; при сочетании композиции (1) и композиции (3) - обеспечивая баланс кортизола и снижая последствия хронического стресса;

- разработанные композиции расширяют ассортимент средств для поддержания клеточного гомеостаза.

Краткое описание рисунков

Фиг. 1. Взаимосвязи между ключевыми признаками здоровья, старения и возраст -ассоциированными заболеваниями.

Фиг. 2. Ингредиенты, входящие в состав композиций, молекулярные мишени и процессы, ассоциированные с 4-мя ключевыми факторами старения.

Фиг. 3. ГРАФ ЗНАНИЙ (Knowledge Graph) взаимосвязи компонентов в композиции (1).

Фиг. 4. ГРАФ ЗНАНИЙ взаимосвязи компонентов в композиции (2).

Фиг. 5. ГРАФ ЗНАНИЙ взаимосвязи компонентов в композиции (3).

Фиг. 6. ГРАФ ЗНАНИЙ взаимосвязи компонентов в композиции (4).

Фиг. 7. Взаимосвязь между компонентами композиции (1) и композициями (2), (3) и (4).

Фиг. 8А. Результаты анализа полиморфизмов в генах, ассоциированных с воспалительным ответом и ответом на оксидативный стресс из персонального генетического теста 23andMe (https://www.23andme.com/en-int/) пациентки. Фиг. 8Б и В. Результаты анализа полиморфизмов в генах, ассоциированных с метаболизмом фолатов генетического теста пациентки.

Термины и определения

Следующие термины и определения применяются в данном документе, если иное не указано явно. Ссылки на методики, используемые при описании данного изобретения, относятся к хорошо известным методам, включая изменения этих методов и замену их эквивалентными методами, известными специалистам.

В документах данного изобретения термины «включает», «включающий» и т.п., а также «содержит», «содержащий» и т.п. интерпретируются как означающие «включает, помимо всего прочего» (или «содержит, помимо всего прочего»). Указанные термины не предназначены для того, чтобы их истолковывали как «состоит только из».

Термин «и/или» означает один, несколько или все перечисленные элементы.

Термин «необязательный» или «необязательно» или «опциональный» или «опционально», используемый в данном документе, означает, что описываемое впоследствии событие или обстоятельство может, но не обязательно, произойти, и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство происходит, и случаи, в которых оно не происходит.

Под «клеточным гомеостазом» понимается явление постоянства количественного и качественного состава клеточных элементов организма. Клеточный гомеостаз определяется, прежде всего, интенсивностью двух биологических процессов: пролиферации и гибели клеточных элементов.

Термин «экстракт» в настоящем изобретении означает вещество, полученное путем извлечения и концентрирования из базового сырья растительного происхождения с помощью различных экстрагентов. Согласно изобретению, в состав композиции может входить жидкий или густой экстракт (содержание влаги не более 30%), в наиболее предпочтительных вариантах под экстрактом подразумевают сухой экстракт (содержание влаги не более 5%).

Термины «субъект», «пациент» или «индивидуум» подразумевают человека, который использует композиции (составы) в рамках данного изобретения как путем самостоятельного введения, так и путем их введения пациенту другим лицом для оптимального воздействия на основные признаки старения и для оздоровления организма.

Термины «лечение», «терапия» означает излечение, замедление, остановку, либо реверсию прогрессирования заболевания или нарушения (облегчение тяжести заболевания). В настоящем документе «лечение» также означает смягчение симптомов, ассоциированных с заболеванием или нарушением.

Термин «профилактика», «предотвращение», «превентивная терапия» охватывает устранение факторов риска, а также профилактическое лечение субклинических стадий заболевания у человека, направленное на уменьшение вероятности возникновения клинических стадий заболевания. Первичная профилактика определяется как профилактический прием композиции у пациентов, клиническая стадия заболевания у которых еще не наступила. Вторичная профилактика - это предотвращение повторного наступления того же или близкого клинического состояния заболевания.

Термин «композиция» («состав», «добавка», «биологически активная добавка (к пище)», «БАД», «пищевая добавка») обозначает композицию, включающую в себя смесь действующих веществ с установленной фармакологической активностью (биологически активные вещества) и опционально по меньшей мере одно вспомогательное вещество (фармацевтически приемлемую добавку). Обычно известно, что термин «вспомогательное вещество» означает носитель, разбавитель и/или наполнитель, используемый при составлении композиций, эффективных для желаемого применения, и являющийся инертным (т.е. безопасным, нетоксичным и не являющийся ни биологически, ни иным образом нежелательным). При выборе вспомогательных веществ ориентируются на их совместимость с биологически активными веществами, входящими в композицию, способ введения композиции, а также дополнительные функции, которыми обладают вспомогательные вещества и которые требуются при создании конкретной композиции. В частности, вспомогательные вещества могут относиться к консервантам, антиоксидантам, эмульгаторам, красителям, эксципиентам, загустителям, подсластителям, отдушкам, ароматизаторам, антибактериальным агентам, фунгицидам.

Композиции по изобретению принимают в эффективных дозах. Под «эффективной дозой» подразумевается количество композиции, вводимой пациенту, при котором у него с наибольшей вероятностью проявится ожидаемый эффект. Точное требуемое количество может меняться от субъекта к субъекту в зависимости от многочисленных факторов, таких как степень нарушений (отклонений от нормы) в организме, требующих нормализации, возраст, масса тела, общее состояние организма, комбинированное применение других препаратов и др. Прием композиции(-ий) по изобретению может осуществляться как разово, так и несколько раз, например несколько раз в неделю, несколько раз в месяц, чаще в виде курсового введения на протяжении времени, достаточного для достижения эффекта (от нескольких дней до недели, нескольких недель и до месяцев), при этом курсы приема композиции(-ий) могут проводиться повторно. В частности, при среднетяжелых формах нарушений разовая доза, кратность и/или длительность введения композиции(-ий) по изобретению могут быть увеличены. При этом схема приема композиции может корректироваться на основании наблюдаемых результатов, с использованием стандартных критериев эффективности, известных в данной области.

Если не определено отдельно, технические и научные термины в данной заявке имеют стандартные значения, общепринятые в научной и технической литературе.

Подробное описание изобретения и его осуществления

Известно, что паттерн генетических полиморфизмов может определять качественные и количественные признаки ответа на воздействие внешних факторов, стресс и способность организма человека поддерживать гомеостаз. Как правило, эффект от присутствия того или иного варианта гена можно оценить лишь в контексте генных сетей, с учетом количества связанных с данным вариантом акторов(нод) внутри сети. При этом известно, что в основе старения организма, также как и в основе формирования патологии, лежат едва заметные нарушения или отклонения от динамических параметров, поддерживающих гомеостаз.

Например, изменения в уровнях метаболитов наблюдается как при процессах старения, так и при патологических состояниях: с возрастом снижаются концентрации внутриклеточных уровней NAD+, альфа-кетоглутаровой кислоты (АКГ), фолатов, доноров метильных групп. Это может быть связано как с увеличением их использования для осуществления возникших вследствие нарушений повышенных потребностей, так и с эпигенетическими изменениями, которые снижают уровни экспрессии ферментов, или же с наследственными особенностями паттерна генетических вариантов.

Авторами изобретения были выделены общие сигнальные точки-хабы, связанные с поддержанием клеточного гомеостаза (NAD+, кортизол, мелатонин), и построен один большой граф (см. Фиг. 2). Далее в рамках настоящего изобретения разработаны композиции, состав которых подобран с учетом воздействия на ключевые точки-хабы, ассоциированные с молекулярными патогенетическими звеньями, включая сигнальные, регуляторные и метаболические процессы, как это проиллюстрировано на Фиг. 2.

Таким образом, в основу создания композиций по изобретению положены принципы системной биологии и интегративной медицины, учитывающие различные подходы для поддержания признаков здоровья. Предлагаемый подход основан на том, что самыми ранними факторами, связанными с нарушениями поддержания признаков здоровья, являются метаболические и эпигенетические факторы, среди которых никотинамидадениндинуклеотид, а именно NAD+, играет ключевое значение. Известно, что NAD+ задействован более чем в 4-х сотнях метаболических реакций и влияет на эпигенетические процессы через метилирование ДНК, модификации гистонового кода, оказывая влияние на физиологические процессы в клетках. В предлагаемом изобретении авторы объединили два подхода в модуляции баланса NAD+ - top-down и bottom-up: композиции по изобретению через модуляцию функций ЦНС и нейроэндокринной системы воздействуют на клетки всего организма, а через модуляцию уровней NAD+ внутри клеток регулируют функции ЦНС.

На основе генетических и биохимических биомаркеров с использованием графов знаний и диаграммы связей, были подобраны оптимальные составы и дозировки композиций, которые отражают двухуровневую систему регуляции NAD+, а также предложен новый подход для персонализированного подбора композиций с учетом их аддитивных и синергетических эффектов.

В результате проведенной работы были разработаны композиции (биологически активные пищевые добавки), включающие в себя следующие компоненты: Никотинамид мононуклеотид (NMN), Экстракт корневищ куркумы (Cur), содержащий не менее 90% куркуминоидов (например, в форме Curcumin С3 complex), Птеростильбен (Pt), Ресвератрол (Rs), Апигенин (Ар), Пиперин (Pip) (предпочтительно в виде экстракта черного перца, содержащего не менее 95% пиперина), Кверцетин (Que), Экстракт листьев и стеблей Бакопы (предпочтительно, стандартизированный экстракт, содержащий не менее 50% бакозидов), Фосфатидилсерин, Экстракт листьев шалфея лекарственного (Salvia lavandulifolia, предпочтительно, стандартизированный экстракт, содержащий монотерпены не менее 4% и полифенолы не менее 35%), Корня Готу кола (Centella asiatica) экстракт, Экстракт корня родиолы розовой, Холин, Инозитол, Мелатонин, Коэнзим Q10, Метилфолат (5-метилтетрагидрофолат), Экстракт плодов Витекса священного (Vitex agnus castus), Астаксантин, Экстракт листьев зеленого чая (предпочтительно, стандартизированный экстракт, содержащий не менее 80% катехинов), Экстракт цветов шафрана (Crocus sativus), Экстракт листьев мяты курчавой, гидроксид магния (предпочтительно в виде биоминерального комплекса магния, например, выделенного из известковых морских водорослей (Lithothamnion sp.), содержащего не менее 30% магния (в виде Mg(ОН)₂), или выделенного из морской воды (такого как, например Aquamin-Mg: Valeria D. F. et al. Bioaccessibility and Bioavailability of a Marine-Derived Multimineral, Aquamin-Magnesium // Nutrients. 2018 Jul; 10(7): 912)), Витамин B6 (пиридоксина гидрохлорид), 5-гидрокситриптофан (5-НТР), воздействующие на следующие мишени: NF-kB (транскрипционный фактор NF-κВ), IKKb (ингибитор бета-субъединицы киназы ядерного фактора каппа-В), CD38 (кластер дифференцировки 38), АР-1 (активирующий белок-1), SIRT1 (НАД-зависимая деацетилаза сиртуин-1), SIRT2 (НАД-зависимая деацетилаза сиртуин-2), SIRT3 (НАД-зависимая деацетилаза сиртуин-3), SIRT6 (НАД-зависимая деацетилаза сиртуин-6), СОХ-2 (циклооксигеназа-2), TNFa (фактор некроза опухолей-альфа), IL-6 (интерлейкин-6), IL-1 beta (интерлейкин-1 бета), NLRP3 (пириновый домен, содержащий домен 3 семейства NLR (Nod-подобный рецептор), NRF2 (ядерный фактор, связанный с эритроидом 2, фактор 2), HSF1 (фактор теплового шока 1), PPAR-gamma (гамма-рецептор, активирующий пролифератор пероксисомы), PI3K (фосфатидилинозитол-3-киназа), mTOR (мишень рапамицина млекопитающих), АМРК (АМФ-активируемая протеинкиназа), UCP2 (митохондриальный разобщающий белок 2), и модулирующие клеточные, тканевые и организменные процессы старения, обеспечивающие поддержание гомеостаза организма и имеющие следующий состав активных компонентов:

1) Состав №1 «Активатор метаболизма и защиты от генотоксического воздействия факторов внешней среды»

никотинамид мононуклеотид - 37-38 мас. %, птеростильбен - 15-16 мас. %, ресвератрол - 30-31 мас. %, апигенин - 1-2 мас. %, экстракт корневищ куркумы, содержащий не менее 90% куркуминоидов - 15-16 мас. %, пиперин - 0,4-0,8 мас. %;

2) Состав №2 «Бустер метаболических и когнитивных процессов в мозге»

экстракт листьев и стеблей бакопы - 13-14 мас. %, фосфатидилсерин - 27-28 мас. %, экстракт листьев шалфея лекарственного - 41-42 мас. %, экстракт корня готу колы - 10-11 мас. %, экстракт корня родиолы розовой - 6-7 мас. %;

3) Состав №3 «Баланс кортизола»

экстракт цветов шафрана - 4-5 мас. %, экстракт листьев мяты курчавой - 24-25 мас. %, экстракт листьев зеленого чая - 20-21 мас. %, гидроксид магния - 41-42 мас. %, витамин В6 - 0,5-1 мас. %, 5-гидрокситриптофан - 8-9 мас. %;

4) Состав №4 «Бустер женских репродуктивных функций»

холин - 5-6 мас. %, инозитол - 55-56 мас. %, метилфолат - 13-14 мас. %, мелатонин - 0,1-0,3 мас. %, коэнзим Q10 - 5-6 мас. %, экстракт плодов витекса священного - 2-3 мас. %, астаксантин - 2-3 мас. %, экстракт листьев зеленого чая - 13-14 мас. %.

В некоторых вариантах изобретения в состав композиций (1) - (4) также входят вспомогательные вещества. Вспомогательные вещества представляют собой известные наполнители, широко применяющиеся в фармацевтической и пищевой промышленности при производстве биологически активных добавок в виде твердых препаративных форм для перорального применения, таких как капсулы, таблетки и порошки, в количествах, обеспечивающих известные технологии их изготовления. При этом в качестве вспомогательных веществ при изготовлении капсул могут использоваться следующие стандартные наполнители: микрокристаллическая целлюлоза, кальция гидрофосфат безводный, кальция стеарат и др.

В рамках изобретения также разработано применение вышеуказанных композиций для поддержания гомеостаза организма пациентов, особенно пациентов старшего и пожилого возраста, и способ введения вышеуказанных композиций, характеризующийся тем, что индивидуум принимает (вводит) композиции перорально по меньшей мере в одной дозе.

Компоненты, входящие в состав композиций по изобретению, могут оказывать синергетический эффект как внутри каждой из композиций, так и при комбинировании композиций. По сути, центральным элементом всего набора композиций является состав №1, который служит основным «хабом» через активацию посредством восполнения внутриклеточного пула NAD+ множества взаимосвязанных молекулярных процессов, лежащих в основе поддержания здоровья и долголетия.

Оказывая влияние на организм человека на молекулярном, клеточном, тканевым, органном и системном уровнях, композиция №1 эффективно поддерживает гомеостаз организма и противодействует признакам старения. Таким образом, с целью оздоровления организма, поддержания его гомеостаза и воздействия на признаки старения (геропротекции - продлении здоровой и активной части жизни человека), разработанный способ введения композиции (биологически активной пищевой добавки) характеризуется тем, что индивидууму вводят перорально по меньшей мере одну дозу композиции №1.

Для усиления геропротекторного действия композиции №1 в части нормализации метаболических и/или когнитивных процессов в ЦНС композицию №1 вводят (принимают) в комбинации с композицией №2.

Для усиления геропротекторного действия композиции №1 в части нормализации уровня кортизола композицию №1 вводят (принимают) в комбинации с композицией №3.

Для усиления геропротекторного действия композиции №1 в части нормализации работы репродуктивной системы (у пациентов женского пола) композицию №1 вводят (принимают) в комбинации с композицией №4.

При сочетанных нарушениях, т.е. для усиления геропротекторного действия композиции №1 в части нормализации работы организма сразу в нескольких направлениях композицию №1 вводят (принимают) в комбинации с композицией №2, №3 и/или №4 (например, №1 и №2 и №3; №1 и №2 и №4; №1 и №3 и №4; №1 и №2 и №3 и №4).

Таким образом, в рамках изобретения также разработан способ оздоровления организма и оптимального воздействия на основные признаки старения, направленного на противодействие развитию возраст-зависимых заболеваний.

В предпочтительных вариантах изобретения композиции по изобретению предназначены для применения индивидуумами старше 35 лет, в частных вариантах -индивидуумами старше 40 лет.

Таким образом, авторами изобретения разработаны новые композиции и предложен новый подход для персонализированного подбора разработанных композиций с учетом их аддитивных и синергетических эффектов. При этом состав композиций по изобретению подобран так, чтобы обеспечивать воздействие как при их моно применении, так и при совместном приеме или комбинировании композиций.

Ниже приведена подробная информация о составе и свойствах композиций (составов) по изобретению.

1) Состав №1 «Активатор метаболизма и защиты от генотоксического воздействия факторов внешней среды».

Состав №1 направлен на поддержание способности организма человека противостоять негативным факторам внешней среды, с помощью активации систем репарации ДНК и других систем способствуя поддержанию клеточного гомеостаза. Как правило, с возрастом или под воздействием факторов внешней среды, например канцерогенов, сидячего образа жизни, гиподинамии способность организма человека противостоять негативным факторам внешней среды ухудшается.

Состав композиции на одну дозу включает в себя: Никотинамид мононуклеотид (NMN) 250 мг; Птеростильбен (Pt) - 100 мг; Ресвератрол (Rs) - 200 мг; Апигенин (Ар) - 10 мг; Экстракт корневищ куркумы, содержащий не менее 90% куркуминоидов (Cur) - 100 мг; Пиперин (Pip) - 3 мг.

Рекомендуется принимать по 2-3 дозы в зависимости от индивидуальных особенностей человека, включая генетический фон и биохимические показатели.

Получение состава №1 осуществляется путем смешения активных компонентов в следующем процентом соотношении: никотинамид мононуклеотид - 37-38 мас. %, птеростильбен - 15-16 мас. %, ресвератрол - 30-31 мас. %, апигенин - 1-2 мас. %, экстракт корневищ куркумы, содержащий не менее 90% куркуминоидов - 15-16 мас. %, пиперин - 0,4-0,8 мас. %. Дополнительно, в зависимости от формуляции, в качестве вспомогательных компонентов в состав могут добавляться крахмал картофельный, тальк и магния стеарат.

Граф знаний взаимосвязи компонентов в составе №1 показан на Фиг. 3.

Состав №1 предназначен для поддержания адекватных уровней внутриклеточного NAD+, уровни которого снижаются с возрастом и при многих патологических состояниях. Восстановление и поддержание необходимого уровня NAD+ внутри клеток поддерживает активность NAD+ - зависимых ферментов, таких как сиртуины, PARP-1 и большого числа других ферментов, участвующих в метаболических процессах. Состав №1 предназначен для нивелирования возраст-зависимых процессов и молекулярных признаков старения геномной нестабильности за счет активации репарации повреждений ДНК, увеличения биогенеза митохондрий, снижения накопления свободных радикалов.

Состав №1 применяется:

- для профилактики возраст-зависимых процессов, связанных со снижением NAD+ у людей старше 35 лет,

- при признаках старческой саркопении,

- при реконвалесценции после хирургических манипуляций,

- при метаболическом синдроме,

- при нарушениях женской и мужской фертильности,

- для профилактики вредных воздействий малоподвижного и сидячего образа жизни у жителей мегаполисов,

- для снижения негативных воздействий загрязненной окружающей среды,

- для коррекции избыточного веса,

- как источник наиболее биодоступного витамина В3.

Особенности применения:

Рекомендуется использовать 2-3 дозы состава №1, а в некоторых случаях 3-4 дозы натощак в первой половине дня, до завтрака или обеда. Принимать курсами, продолжительностью 1-2 месяца, 2 раза в год. При необходимости, частоту курсов можно увеличить до 3-х раз. При использовании состава №1 в комбинации с другими составами дозировка составляет 1-2 дозы.

Состав №1 комбинируется со всеми составами по изобретению.

При метаболическом синдроме рекомендуется прием по 1-3 дозы ежедневно в течение 6 месяцев. Далее прием поддерживающими курсами по 1 дозе 1-2 месяца, 2 раза в год. Наибольший синергический эффект достигается при сочетании с омега-3 жирными кислотами.

2) Состав №2 «Бустер метаболических и когнитивных процессов в мозге»

Состав композиции на одну дозу: экстракт листьев и стеблей Бакопы - 100 мг; фосфатидилсерин - 200 мг; экстракт листьев шалфея лекарственного - 300 мг; экстракт корня Готу колы - 75 мг; экстракт корня родиолы розовой - 50 мг.

Получение состава №2осуществляется путем смешения действующих компонентов в следующем процентом соотношении: экстракт листьев и стеблей бакопы - 13-14 мас. %, фосфатидилсерин - 27-28 мас. %, экстракт листьев шалфея лекарственного - 41-42 мас. %, экстракт корня готу колы - 10-11 мас. %, экстракт корня родиолы розовой - 6-7 мас. %. Дополнительно, в зависимости от формуляции в качестве вспомогательных компонентов в состав могут добавляться крахмал картофельный, тальк и магния стеарат.

Граф знаний взаимосвязи компонентов в составе 2 приведен на Фиг. 4.

Состав №2 предназначен для поддержания метаболических функций мозга через активацию микроциркуляции в тканях мозгах, модуляцию холинергической и ГАМК-эргической передачи, усиление синаптической пластичности. Состав обладает выраженным нейропротекторными свойствами.

Применяется:

- при когнитивных нарушения, ассоциированных со старением мозга,

- при повышенных интеллектуальных нагрузках и тяжелом умственном труде. Подходит для применений у следующих категорий лиц:

А) Студенты и учащиеся: улучшение когнитивных функций и повышенная концентрация могут быть особенно полезны для студентов и тех, кто занимается активным обучением и постоянным усвоением новой информации.

Б) Профессионалы, связанные с интенсивной умственной деятельностью: люди, чья работа связана с высоким интеллектуальным напряжением и принятием сложных решений, такие как управляющие, аналитики, программисты и люди творческих профессий, также могут получить пользу от улучшения когнитивных функций.

В) Спортсмены и люди, ведущие активный образ жизни: композиция может быть полезна для спортсменов и людей, занимающихся физической активностью, так как она способствует улучшению физической производительности, восстановлению после тренировок и снижению мышечной боли.

Г) Пожилые люди: улучшение когнитивных функций и поддержка мозговой активности могут быть особенно важны для пожилых людей, помогая им поддерживать хорошую память и качество жизни.

Особенности применения: Рекомендуется применять совместно с составом №1, 1-2 дозы в течение 1-2 месяцев в первой половине дня, курсы можно повторять 2-4 раза в год. При хронических стрессах возможно сочетание с составом №3. В некоторых вариантах изобретения состав №2 может также применяться как самостоятельно, так и в комбинации с другими составами по изобретению. В рамках персонализированного подхода, рекомендуемые дозы и режим приема могут быть скорректированы.

Состав №3 «Баланс кортизола»

Состав композиции на 1 дозу: Экстракт цветов шафрана - 50 мг, экстракт листьев мяты курчавой - 300 мг, экстракт листьев зеленого чая - 250 мг, гидроксид магния - 500 мг, витамин В6 - 10 мг, 5-НТР - 100 мг.

Получение состава №3 осуществляется путем смешения действующих компонентов: в следующем процентом соотношении: экстракт цветов шафрана - 4-5 мас. %, экстракт листьев мяты курчавой - 24-25 мас. %, экстракт листьев зеленого чая - 20-21 мас. %, гидроксид магния - 41-42 мас. %, витамин В6 - 0,5-1 мас. %, 5-гидрокситриптофан - 8-9 мас. %. Дополнительно, в зависимости от формуляции, в состав могут добавляться крахмал картофельный, тальк и магния стеарат.

Граф знаний взаимосвязи компонентов в составе 8 приведен на Фиг. 5.

Состав №3 предназначен для нормализации уровня кортизола и нивелирования действия хронического стресса через воздействие на нейрогуморальные механизмы регуляции секреции кортизола, а также через серотониновую систему в ЦНС. Кроме этого, состав воздействует на нейровоспаление, которое как минимум в 30% случаев является причиной депрессивных расстройств.

Применяется:

- при повышенных уровнях кортизола,

- при хронических стрессовых состояниях,

- при депрессиях, связанных с хроническим стрессом,

- при бессонницах, вызванных хроническим стрессом.

Подходит для категорий лиц, работающих в экстремальных условиях, таких как ночные дежурства.

Особенности применения: Для нивелирования высоких уровней кортизола используют 1 дозу во второй половине дня вне зависимости от приема пищи в течение 1 или 2-х месяцев, курсами по 2 раза в год, осенью и ранней весной.

При наличии генетических полиморфизмов, связанных с повышенными уровнями кортизола, длительность приема можно увеличить до 3-х месяцев 2-мя курсами в течение года.

В рамках персонализированного подхода, рекомендуемые дозы и режим приема могут быть скорректированы.

Состав сочетается с составом №1 при хроническом нейровоспалении, которое может быть причиной повышенных уровней кортизола.

При интенсивных интеллектуальных нагрузках, связанных с хроническими стрессовыми состояниями, сочетается с составом №2.

При совместном использовании с мелатонином достигается аддитивный эффект в отношении бессонницы.

Состав №4 «Бустер женских репродуктивных функций»

Состав композиции на одну дозу: холин - 100 мг, инозитол - 1000 мг, метилфолат - 250 мг, мелатонин - 3 мг, коэнзим Q10 - 100 мг, экстракт плодов витекса священного, астаксантин - 50 мг, экстракт листьев зеленого чая - 250 мг.

Получение состава №4 осуществляется путем смешения действующих компонентов в следующем процентом соотношении: холин - 5-6 мас. %, инозитол - 55-56 мас. %, метилфолат - 13-14 мас. %, мелатонин - 0,1-0,3 мас. %, коэнзим Q10 - 5-6 мас. %, экстракт плодов витекса священного - 2-3 мас. %, астаксантин - 2-3 мас%, экстракт листьев зеленого чая - 13-14 мас. %. Дополнительно, в зависимости от формуляции, в состав могут добавляться крахмал картофельный, тальк и магния стеарат.

Граф знаний взаимосвязи компонентов в композиции 7 приведен на Фиг. 9.

Состав предназначен для:

• поддержания здоровья яйцеклеток,

• поддержания здоровья яичников и гармонизации процесса овуляции,

• укрепления репродуктивного здоровья женщины.

Применяется:

• при нарушениях менструального цикла,

• при предменструальном синдроме,

• при циклической болезненности груди, связанной с менструацией,

• при идиопатическом бесплодии,

• при симптомах менопаузы, таких как перепады настроения, дискомфорт в области таза, прерывистый сон и приливы жара,

• при гиперандрогении, включая синдром поликистозных яичников (СПКЯ),

• в подготовительном периоде перед зачатием; яйцеклеткам требуется около 90 дней, чтобы развиться, прежде чем они смогут овулироваться и оплодотвориться,

• в период предгравидарной подготовки и в период использования репродуктивных технологий ЭКО,

• для улучшения лактации.

Особенности применения: При нарушениях работы репродуктивной системы у индивидуумов женского пола, а также поддержания ее нормального функционирования рекомендуется прием 2-3 курсами в год по 1 дозе после еды 1-2 раза в день. В рамках персонализированного подхода, рекомендуемые дозы и режим приема могут быть скорректированы.

Для предзачатия, для достижения максимального эффекта, следует принимать за 90+ дней до зачатия по 1 или 2 дозы.

Состав №4 можно комбинировать с омега-3 жирными кислотам и витамином ДЗ, а также дополнительными источниками фолиевой кислоты. Состав №4 аддитивно сочетается с составом №1, №3.

Аддитивность составов и их синергетические взаимодействия

Как уже указывалось, компоненты, входящие в состав композиций по изобретению, могут оказывать синергетический эффект как внутри каждой из композиций, так и при комбинировании композиций. По сути, центральным элементом всего набора композиций является состав №1, который служит основным «хабом» через активацию посредством восполнения внутриклеточного пула NAD+ множества взаимосвязанных молекулярных процессов, лежащих в основе поддержания здоровья и долголетия. На Фиг. 7 представлен граф связей между составами, входящими в набор композиций. Дополнительные компоненты (вспомогательные вещества)

Композиции по изобретению принимают перорально. В состав композиций по изобретению могут входить вспомогательные вещества, представляющие собой известные наполнители, широко применяемые в фармацевтической и пищевой промышленности при производстве биологически активных добавок в виде твердых препаративных форм для перорального применения, таких как капсулы, таблетки и порошки, в количествах, обеспечивающих известные технологии их изготовления. Предпочтительно, все составы содержат в качестве вспомогательных компонентов наполнители и связывающие вещества природного происхождения.

Например, в качестве вспомогательных веществ при изготовлении капсул могут использоваться следующие стандартные наполнители: микрокристаллическая целлюлоза, кальция гидрофосфат безводный, кальция стеарат, маннитол, лактоза, тальк, крахмал кукурузный, крахмал картофельный и другие традиционные вспомогательные вещества, одобренные для фармацевтического и пищевого применения. Выбор вспомогательных веществ тесно связан с технологией подготовки выбранной препаративной формы.

Способ получения композиций по изобретению включает получение растительных экстрактов. Сухие экстракты получают высушиванием густых экстрактов или непосредственно из очищенной вытяжки методами, обеспечивающими максимальное сохранение биологически активных веществ: методом конвекционной или лиофильной сушки. Далее полученные экстракты соединяют с другими биологически активными веществами, входящими в композицию, в необходимой пропорции и перемешивают. После этого, при необходимости, такой, как например обеспечение точности дозирования при производстве, повышение растворимости, обеспечение таблетирования, повышение сыпучести порошковой смеси и др., к полученной смеси биологически активных веществ добавляют вспомогательные вещества, производя перемешивание. Процесс смешивания производят в V-образном смесителе для сыпучих сред. Для получения капсул, после смешивания компонентов композиции происходит ее капсулирование в капсулы. В качестве капсул могут быть использованы желатиновые капсулы.

Применение композиций по изобретению

Составы по изобретению могут быть рекомендованы пациенту на основании установленного диагноза заболевания или медицинского состояния и/или на основании информации о генетических или биохимических маркерах того или иного медицинского состояния, предпосылках или предрасположенности к заболеванию, информации о возрасте и др.

Показанием для приема композиций по изобретению может быть наличие определенных генетических полиморфизмов у индивидуума, поскольку паттерн генетических полиморфизмов является одним из основных факторов, определяющих качественные и количественные признаки ответа на воздействие внешних факторов, стресс и способность организма человека поддерживать гомеостаз. Генетические биомаркеры, используемые для подбора композиций по изобретению приведены в таблице ниже.

Показанием для приема композиций по изобретению также может быть присутствие у индивидуума определенных биохимических биомаркеров, являющихся маркерами того или иного медицинского состояния. В Таблице 2 приведены примеры биохимических биомаркеров, используемых для подбора композиций по изобретению

Для решения поставленной задачи также разработан подход для персонализированного подбора комбинаций композиций (1) - (4), основанный на их аддитивных и синергетических эффектах, а также геропротекторных свойствах, для поддержания гомеостаза организма пациентов, с учетом генетических особенностей и общего состояния организма конкретного пациента, особенно пациентов старшего и пожилого возраста, при этом:

- для защиты от генотоксического стресса, при наличии полиморфизмов, снижающих функциональную активность кодирующего белка по меньшей мере в одном из следующих генов: NAMPT, SIRT1, SIRT3, SIRT6, а именно, при генотипе:

A/G или А/А полиморфизма rs61330082 гена NAMPT,

А/А или А/С полиморфизма rs9770242 гена NAMPT,

С/С полиморфизма rs3758391 гена SIRT1,

Т/Т полиморфизма rs12778366 гена SIRT1,

С/Т или С/С полиморфизма rs511744 гена SIRT3 и/или

С/Т или С/С полиморфизма rs352493 гена SIRT6

применяют состав (1);

- для эффективного восполнения внутриклеточных запасов NAD+ применяют состав (1);

- при малоподвижном образе жизни для нивелирования вредных эффектов адинамии применяют состав (1);

- при признаках саркопении для замедления снижения мышечной массы у людей старше 35 лет применяют состав (1);

- при начале возраст-зависимых процессов дерегуляции механизмов эффероцитоза, выражающемся в неадекватном уровне клиренса поврежденных клеток макрофагами и проявляющемся повышенным уровнем провоспалительных факторов LDL, IL-6 и СРБ в крови, в сочетании с полиморфизмами в генах PCSK9 или PHACTR1, а именно, при генотипе:

G/G полиморфизма rs505151 гена PCSK9,

А/А или A/G полиморфизма rs562556 гена PCSK9 и/или

G/G полиморфизма rs9349379 гена PHACTR1

у индивидуумов старше 35 лет применяют состав (1);

- при гиперхолестеринимии в качестве аддитивного средства при использовании статинов, ингибиторов PCSK9 используют состав (1);

- при когнитивных нарушениях, ассоциированных с возрастными изменениями и нарушением оси «кишечник-мозг», проявляющемся повышенным уровнем IL-6 и СРБ в крови и дисбактериозом в сочетании с полиморфизмами по меньшей мере в одном из следующих генов: AGER, IL6, IDO1, KMO, а именно, при генотипе:

А/Т или Т/Т полиморфизма rs1800624 гена AGER,

А/С или А/А полиморфизма rs184003 гена AGER,

Т/Т или С/Т полиморфизма rs2070600 гена AGER,

С/С или G/C полиморфизма rs1800795 гена IL6,

G/G полиморфизма rs9657182 гена IDO1 и/или

G/G полиморфизма rs1053230 гена KMO

применяют состав (1) совместно с составом (2);

- при проявлении нейровоспаления, ассоциированного с нарушением оси «кишечник-мозг», при дисбиозе кишечной микробиоты (нарушениях микрофлоры) после продолжительной терапии анитибиотиками применяют состав (1) совместно с составом (2);

- при возраст-зависимом нейровоспалении с признаками депрессивного расстройства в сочетании с полиморфизмами по меньшей мере в одном из следующих генов: AGER, IL6, IDO1, KMO, а именно, при генотипе:

А/Т или Т/Т полиморфизма rs1800624 гена AGER,

А/С или А/А полиморфизма rs184003 гена AGER,

Т/Т или С/Т полиморфизма rs2070600 гена AGER,

С/С или G/C полиморфизма rs1800795 гена IL6,

G/G полиморфизма rs9657182 гена ID01 и/или

G/G полиморфизма rs1053230 гена KMO

применяют состав (1) в сочетании с составами (2) и (3);

- при возраст-зависимом нейровоспалении в сочетании с полиморфизмами в генах TNF или AGER, а именно, при генотипе:

А/А полиморфизма rs1800629 гена TNF,

А/А или A/G полиморфизма rs361525 гена TNF,

С/С или С/Т полиморфизма rs1799964 гена TNF,

С/Т или Т/Т полиморфизма rs1799724 гена TNF,

А/Т или Т/Т полиморфизма rs1800624 гена AGER,

А/С или А/А полиморфизма rs184003 гена AGER и/или

Т/Т или С/Т полиморфизма rs2070600 гена AGER,

в сочетании с повышенным уровнем СРБ и IL-6 в крови применяют состав (2) в сочетании с составом (1);

- при снижении когнитивных функций, в том числе возраст-зависимых, при наличии следующих симптомов: ухудшение долговременной памяти, ухудшение концентрации внимания, применяют состав (2) совместно с составом (1);

- при повышенном уровне кортизола по результатам теста утреннего уровня кортизола в крови применяют состав (1) в сочетании с составом (3);

- при повышенном уровне кортизола по результатам теста утреннего уровня кортизола в крови, а также при повышенных уровнях СРБ и IL-6 в крови, применяют состав (1) в сочетании с составом (3);

- при повышенном уровне кортизола по результатам теста утреннего уровня кортизола в крови в сочетании с полиморфизмами по меньшей мере в одном из следующих генов: NR3C1, NR3C2, CRHR1, FKBP5, PER2, GSK3B, а именно, при генотипе:

А/А полиморфизма rs6191 гена NR3C1,

А/А полиморфизма rs10052957 гена NR3C1,

С/С или С/Т полиморфизма rs5522 гена NR3C2,

G/G или A/G полиморфизма rs110402 гена CRHR1,

G/G или G/T полиморфизма rs242924 гена CRHR1,

С/Т или Т/Т полиморфизма rs1360780 гена FKBP5,

А/С или С/С полиморфизма rs3800373 гена FKBP5,

G/G или G/T полиморфизма rs7602358 гена PER2 и/или

G/G или A/G полиморфизма rs334558 гена GSK3B

применяют состав (1) совместно с составом (3);

- при возраст-зависимых процессах, ускоряющих старение в фолликулах, а именно, при повышенной концентрации FSH в крови, применяют состав (1) совместно с составом (4);

- при возраст-зависимых процессах, ускоряющих старение в фолликулах в сочетании с полиморфизмами по меньшей мере в одном из следующих генов: NAMPT, SIRT1, SIRT3, SIRT6, а именно, при генотипе:

A/G или А/А полиморфизма rs61330082 гена NAMPT,

А/А или А/С полиморфизма rs9770242 гена NAMPT,

С/С полиморфизма rs3758391 гена SIRT1,

Т/Т полиморфизма rs12778366 гена SIRT1,

С/Т или С/С полиморфизма rs511744 гена SIRT3 и/или

С/Т или С/С полиморфизма rs352493 гена SIRT6

применяют состав (4) в сочетании с составом (1);

- при повышенном уровне кортизола по результатам теста утреннего уровня кортизола в крови и сенесценции фолликулов применяют состав (1) совместно с составами (4) и (3);

- при проявлениях постковидного синдрома, таких как «туман в голове», нарушение кратковременной памяти, используют состав (1) совместно с составом (2);

- при нарушении фертильности, связанной с нарушением процессов репарации и наличии полиморфизмов по меньшей мере в одном из следующих генов: MTHFR, F5, LIF, MDM4, ТР53, F7, F13A1, FGB, ITGA2, FGFR2, ITGB3, MTR, MTRR, ESR1, NOS3, CYP17A1, ESR2, PGR, LHCGR, NAT2, CYP2D6, CYP1A1, CYP2C9, SOD2, VDR, ICAM1, MDM2, DENND1A, SERPINE1, TSHR, а именно, при генотипе:

Т/Т или С/Т полиморфизма rs1801131 гена MTHFR,

А/А полиморфизма rs6025 гена F5,

G/A полиморфизма rs41281637 гена LIF,

Т/Т полиморфизма rs929271 гена LIF,

А/А полиморфизма rs1563828 гена MDM4,

G/G полиморфизма rs1042522 гена ТР53,

А/А полиморфизма rs6039 гена F7,

G/T или Т/Т полиморфизма rs5985 гена F13A1,

G-455A полиморфизма rs1800790 гена FGB,

Т/Т полиморфизма rs1126643 гена ITGA2,

G/G полиморфизма rs1219648 гена FGFR2,

С/С полиморфизма rs5918 гена ITGB3,

G/G полиморфизма rs1805087 гена MTR,

G/G полиморфизма rs1801394 гена MTRR,

G/A полиморфизма rs2941741 гена ESR1,

С/С полиморфизма rs2070744 гена NOS3,

G/G полиморфизма rs743572 гена CYP17A1,

G/G полиморфизма rs4986938 гена ESR2,

Т/Т или G/T полиморфизма rs1042838 гена PGR,

A/G или G/G полиморфизма rs13405728 гена LHCGR,

Т/Т или С/Т полиморфизма rs2293275 гена LHCGR,

A/G или А/А полиморфизма rs1799930 гена NAT2,

А/А полиморфизма rs3892097 гена CYP2D6,

G/G полиморфизма rs1048943 гена CYP1A1,

С/Т или Т/Т полиморфизма rs1799853reHa CYP2C9,

С/С или С/Т полиморфизма rs4880 гена SOD2,

А/А полиморфизма rs1544410 гена VDR,

A/G или А/А полиморфизма rs1799969 ICAM1,

G/G или G/T полиморфизма rs2279744 гена MDM2,

А/А полиморфизма rs10818854 гена DENND1A,

G/G полиморфизма rs1799889 гена SERPINE1 и/или

C/G или G/G полиморфизма rs1991517reHa TSHR

применяют состав (4) в сочетании с составом (1);

- при метаболическом синдроме или при избыточной массе тела, когда индекс массы тела (ИМТ) ≥25 применяют состав (1), предпочтительно в сочетании с омега-3 жирными кислотами;

- при метаболическом синдроме, ассоциированным с повышенными уровнями ACT, АЛТ и гамма-ГТ и повышенными уровнями липидных маркеров - ЛПНП и триглицеридов, применяют состав (1), предпочтительно в сочетании с омега-3 жирными кислотами.

Предлагаемое изобретение иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами, приведенными для иллюстрации способов, композиций и результатов в соответствии с раскрываемой сущностью изобретения.

Пример 1

Пациент - женщина, 41 год, масса тела 68 кг, рост 153 см, ИМТ=29, с признаками метаболического синдрома, гиперхолестеринемией из-за ярко выраженных побочных эффектов, связанных с длительным приемом статинов, не использующая лекарственные средства для снижения веса и холестерина.

Для подбора релевантного состава с целью поддержания гомеостаза и оздоровления организма, а также противодействия развитию возраст-зависимых заболеваний были использованы результаты биохимического анализа крови и генетического теста, представленные в таблицах (см. значение 1 в Таблице 3, а также Фиг. 8).

По результатам анализов и с учетом диагноза и анамнеза пациентке был назначен прием состава №1 по 2 дозы 1 раз в день ежедневно в течение 6 месяцев. Также было рекомендовано увеличение в рационе продуктов, богатых омега-3 жирными кислотами. Через 3 и 6 месяцев после проведенного курса терапии были проведены биохимические исследования уровней общего холестерина, триглицеридов, ЛПНП, ЛПВП, СРБ и HbA1C, которые представленные в Таблице 3 (см. значение 2 и значение 3 в Таблице 3). Уже после 3-х месяцев приема добавки биохимические показатели значительно улучшились; после 6 месяцев приема добавки позитивная динамика в липидном профиле крови стала еще более существенной, а значение провоспалительного маркера СРБ приблизилось к норме. Пациентке рекомендовано повторять курс приема состава №1 два раза в год по 1 дозе 1 раз в день на протяжении 1-2 месяцев.

Пример 2

Пациент - женщина 66 лет с диагнозом ревматоидный артрит, метаболический синдром и депрессивные расстройства на фоне аутоиммунных проявлений. В течение длительного времени у пациентки были повышенные уровни СРБ в крови более 12 мг/л. Для терапии хронического воспаления использовала НПВС. Из-за выраженных побочных эффектов, а также из-за выявленной генетической предрасположенности к токсическим эффектам НПВС (rs689466 Т>С в гене PTGS2) использование данных препаратов прекратила.

Данные генетического теста CeGaT (https://cegat.com/) представлены в Таблице 4.

По результатам генетического теста пациентке было рекомендовано использовать состав №1.

Кроме этого, для снижения депрессивных и стрессовых воздействий пациентке было рекомендовано использовать состав №3, оба состава применять 2 или 3 курса в год, по 2 дозы состава №1 в первой половине дня, до еды или во время еды, а для состава №3 - по 1 дозе во второй половине дня во время еды или после еды. В настоящее время, по прошествии одного года, у пациентки наблюдается ремиссия ревматоидного артрита. Субъективно и лабораторно также подтверждено снижение тревожности и уровней кортизола (361 нмоль/л по сравнению с 578 нмоль/л). Значение СРВ снизилось до уровня менее 5 мг/л.

Состав №1 в сочетании с №3 позволяет снижать уровни провоспалительных цитокинов, а также нивелировать негативные воздействия хронического стресса и субклинического нейровоспаления на их фоне

Пример 3

Пациент - мужчина, 44 года. После перенесенного в 2020 году COVID-19 у пациента развился постковидный синдром с неврологическими проявлениями, выражающийся в субъективном снижении когнитивных функций. Пациент жаловался на головокружение, легкую дезориентацию в пространстве, в особенности после подъема по лестнице, «туман в голове», замедление скорости реакции. По результатам 2-х МРТ головного мозга наблюдалась транзиторная мультифокальная лейкоэнцефалопатия. Для нивелирования неврологических проявлений использовался состав №1 совместно с составом №2. Составы использовались в течение одного года с конца 2021 г. в виде 2-х доз состава №1 в комбинации с 2-мя дозами состава №2, в режиме 4-х курсов по 2 месяца в течение года.

На фоне приема добавок субъективно нивелировались следующие симптомы: «туман в голове» и когнитивные дисфункции. Для поддержания и усиления оздоравливающего эффекта, пациенту рекомендовано повторять курс приема состава №1 в комбинации с составом №2 два раза в год по 1 дозе 1 раз в день на протяжении 2-х месяцев.

Пример 4

Пациент - женщина 36 лет с синдромом поликистозных яичников, нерегулярными менструациями, как минимум 3-мя неудачными попытками забеременеть. В анамнезе также инсулинорезистентность и избыточный вес.

Пациентке было проведен генетический тест Fehlgeburten & Kinderwunsch (Genetikum, Deutschland), кроме этого, был проведен клинический анализ полного экзома. Были обнаружены следующие полиморфизмы, потенциально ассоциированные с бесплодием (см. Таблицу 5):

Результаты анализа биохимических биомаркеров приведены в Таблице 6.

Для коррекции возможного патогенетического влияния ряда полиморфизмов, которые могут вызывать нарушения фертильности, был использован состав №1 по 2 дозы утром совместно с составом №4 по 1 дозе 2 раза в день в течение года 3-мя курсами длительностью по 2 месяца.

В результате приема у пациентки снизился уровень ФСГ до 18,7. В настоящее время пациентка забеременела и находиться на 7 м месяце беременности.

Пример 5

Мужчина 79 лет, с саркопенией на фоне длительного депрессивного расстройства и гиподинамии во время локдауна в период 2020-2021 гг. В анамнезе гипертоническая болезнь 2й степени, диабет 2-го типа. Был 3 раза вакцинирован mRNA вакциной от SARS-CoV-2 (Pfizer). Со слов пациента, в результате длительной самоизоляции, а также после последней вакцинации в июле 2022 у него развились симптомы когнитивных нарушений, депрессия и тревожность, на фоне которых существенно ухудшился сон. Пациент отмечал упадок сил, отсутствие мотивации к выполнению ежедневных физических упражнений и чтению газет и просмотру новостной ленты в интернет.

В связи с основными заболеваниями пациент принимает антигипертензивные средства (бета-блокатор + ингибитор АПФ), противоодиабетический препарат (метформин).

В Таблице 7 представлены результаты анализа биохимических биомаркеров пациента.

Для нивелирования когнитивных нарушений и хронического стресса были использованы составы №2 и №3 в сочетании с составом №1 в течение 1,5 лет, разбитых на 5 курсов, продолжительностью по 2 месяца по следующей схеме:

первые два курса по 2 дозы состава №1 утром и по 2 дозы составов №2 и №3 после обеда и после ужина.

Последующие 3 курса пациент принимал по 2 дозы состава №1 утром и по 1 дозе составов №2 и №3 после обеда и после ужина.

В результате, через 12 месяцев приема добавок, было отмечено снижение уровня кортизола, субъективно пациент отметил почти полное отсутствие тревожности, улучшение качества сна, выражавшееся в продолжительном ночном сне более 5 часов без пробуждения. Кроме этого, появился интерес к выполнению когнитивных задач, пациент стал чаще выходить из дома, совершать прогулки, а также выполнять утреннюю гимнастику. Еще через 6 месяцев приема добавок пациент отмечает положительное субъективное улучшение самочувствия и постепенное нивелирование симптомов нарушений, несмотря на преклонный возраст.

Таким образом, разработанные композиции (составы) на основе природных компонентов, а также естественных метаболитов, способны эффективно способствовать оздоровлению организма, а также воздействовать на признаки старения, поддерживая гомеостаз на молекулярном, клеточном, тканевым, органном и системном уровнях.

Несмотря на то, что изобретение описано со ссылкой на раскрываемые варианты воплощения, для специалистов в данной области должно быть очевидно, что конкретные подробно описанные эксперименты приведены лишь в целях иллюстрирования настоящего изобретения, и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем изобретения. Должно быть понятно, что возможно осуществление различных модификаций без отступления от сути настоящего изобретения.

Изобретение относится к биологически активным пищевым добавкам, предназначенным для перорального приема, и может быть использовано в пищевой и фармацевтической промышленности. Биологически активная пищевая добавка содержит никотинамид мононуклеотид - 37-38 мас.%, птеростильбен - 5-16 мас.%, ресвератрол - 30-31 мас.%, апигенин - 1-2 мас.%, экстракт корневищ куркумы, содержащий не менее 90% куркуминоидов - 15-16 мас.%, пиперин - 0,4-0,8 мас.% и опционально по меньшей мере одно вспомогательное вещество. Способ введения биологически активной пищевой добавки предусматривает пероральное введение добавки вышеуказанного состава. Изобретение позволяет получить добавку, поддерживающую гомеостаз организма и способствующую его оздоровлению и противодействию признакам старения. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 10 ил., 7 табл., 5 пр.

1. Биологически активная пищевая добавка, содержащая комплекс биологически активных веществ в качестве активного компонента:

никотинамид мононуклеотид - 37-38 мас. %,

птеростильбен - 15-16 мас. %,

ресвератрол - 30-31 мас. %,

апигенин - 1-2 мас. %,

экстракт корневищ куркумы, содержащий не менее 90% куркуминоидов - 15-16 мас. %,

пиперин - 0,4-0,8 мас. %

и опционально по меньшей мере одно вспомогательное вещество.

2. Добавка по п. 1, в которой вспомогательное вещество представляет собой носитель и/или наполнитель.

3. Добавка по п. 1, представленная в виде капсулы, таблетки или порошка.

4. Добавка по любому из пп. 1-3, имеющая следующий состав активных компонентов:

никотинамид мононуклеотид - 250 мг,

птеростильбен - 100 мг,

ресвератрол - 200 мг,

апигенин - 10 мг,

экстракт корневищ куркумы, содержащий не менее 90% куркуминоидов - 100 мг,

пиперин - 5 мг.

5. Способ введения биологически активной пищевой добавки, характеризующийся тем, что индивидууму вводят перорально добавку по любому из пп. 1-4.

6. Способ по п. 5, в котором индивидуум характеризуется нарушением метаболических и/или когнитивных процессов в головном мозге, при этом добавку по любому из пп. 1-4 вводят в комбинации с биологически активной пищевой добавкой (2), содержащей комплекс биологически активных веществ в качестве активного компонента:

экстракт листьев и стеблей бакопы 13-14 мас. %,

фосфатидилсерин - 27-28 мас. %,

экстракт листьев шалфея лекарственного - 41-42 мас. %,

экстракт корня готу колы - 10-11 мас. %,

экстракт корня родиолы розовой - 6-7 мас. %

и включающей опционально по меньшей мере одно вспомогательное вещество.

7. Способ по п. 6, в котором биологически активная пищевая добавка (2) имеет следующий состав активных компонентов:

экстракт листьев и стеблей бакопы - 100 мг,

фосфатидилсерин - 200 мг,

экстракт листьев шалфея лекарственного - 300 мг,

экстракт корня готу колы - 75 мг,

экстракт корня родиолы розовой - 50 мг.

8. Способ по п. 5, в котором индивидуум характеризуется повышенным уровнем кортизола в крови и/или хроническим стрессом, при этом добавку по любому из пп. 1-4 вводят в комбинации с биологически активной пищевой добавкой (3), содержащей комплекс биологически активных веществ в качестве активного компонента:

экстракт цветов шафрана - 4-5 мас. %,

экстракт листьев мяты курчавой - 24-25 мас. %,

экстракт листьев зеленого чая - 20-21 мас. %,

гидроксид магния - 41-42 мас. %,

витамин В6 - 0,5-1 мас. %,

5-гидрокситриптофан - 8-9 мас. %

и включающей опционально по меньшей мере одно вспомогательное вещество.

9. Способ по п. 8, в котором биологически активная пищевая добавка (3) имеет следующий состав активных компонентов:

экстракт цветов шафрана - 50 мг,

экстракт листьев мяты курчавой - 300 мг,

экстракт листьев зеленого чая - 250 мг,

гидроксид магния - 500 мг,

витамин В6 - 10 мг,

5-гидрокситриптофан - 100 мг.

10. Способ по п. 5, в котором индивидуум женского пола характеризуется нарушением работы репродуктивной системы, при этом добавку по любому из пп. 1-4 вводят в комбинации с биологически активной пищевой добавкой (4), содержащей комплекс биологически активных веществ в качестве активного компонента:

холин - 5-6 мас. %,

инозитол - 55-56 мас. %,

метилфолат - 13-14 мас. %,

мелатонин - 0,1-0,3 мас. %,

коэнзим Q10 - 5-6 мас. %,

экстракт плодов витекса священного - 2-3 мас. %,

астаксантин - 2-3 мас. %,

экстракт листьев зеленого чая - 13-14 мас. %

и включающей опционально по меньшей мере одно вспомогательное вещество.

11. Способ по п. 10, в котором биологически активная пищевая добавка (4) имеет следующий состав активных компонентов:

холин - 100 мг,

инозитол - 1000 мг,

метилфолат - 250 мг,

мелатонин - 3 мг,

коэнзим Q10 - 100 мг,

экстракт плодов витекса священного - 50 мг,

астаксантин - 50 мг,

экстракт листьев зеленого чая - 250 мг.

12. Способ по п. 5, характеризующийся тем, что добавку по любому из пп. 1-4 вводят в комбинации с биологически активной пищевой добавкой (2), (3) и/или (4), где добавка (2) содержит комплекс биологически активных веществ в качестве активного компонента:

экстракт листьев и стеблей бакопы - 13-14 мас. %,

фосфатидилсерин - 27-28 мас. %,

экстракт листьев шалфея лекарственного - 41-42 мас. %,

экстракт корня готу колы - 10-11 мас. %,

экстракт корня родиолы розовой - 6-7 мас. %

и опционально по меньшей мере одно вспомогательное вещество;

добавка (3) содержит комплекс биологически активных веществ в качестве активного компонента:

экстракт цветов шафрана - 4-5 мас. %,

экстракт листьев мяты курчавой - 24-25 мас. %,

экстракт листьев зеленого чая - 20-21 мас. %,

гидроксид магния - 41-42 мас. %,

витамин В6 - 0,5-1 мас. %,

5-гидрокситриптофан - 8-9 мас. %

и опционально по меньшей мере одно вспомогательное вещество;

добавка (4) содержит комплекс биологически активных веществ в качестве активного компонента:

холин - 5-6 мас. %,

инозитол - 55-56 мас. %,

метилфолат - 13-14 мас. %,

мелатонин - 0,1-0,3 мас. %,

коэнзим Q10 - 5-6 мас. %,

экстракт плодов витекса священного - 2-3 мас. %,

астаксантин - 2-3 мас. %,

экстракт листьев зеленого чая - 13-14 мас. %

и опционально по меньшей мере одно вспомогательное вещество.

13. Способ по п. 5, в котором индивидуум характеризуется наличием метаболического синдрома, при этом добавку по любому из пп. 1-4 вводят в комбинации с омега-3 жирными кислотами.

14. Способ по любому из пп. 6-12, в котором вспомогательное вещество добавки (2), (3), (4) представляет собой носитель и/или наполнитель.

15. Способ по любому из пп. 6-12, 14, характеризующийся тем, что добавка (2), (3), (4) представлена в виде капсулы, таблетки или порошка.