СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА Российский патент 2021 года по МПК A61K31/554 A61P1/06 A61P1/08 A61P1/12 

Описание патента на изобретение RU2740750C1

Изобретение относится к области медицины, в частности к области гастроэнтерологии и касается новых средств для лечения функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта.

Функциональные расстройства пищеварения, такие как синдром раздраженного кишечника (СРК) и функциональная диспепсия (ФД), могут причинять значительный дискомфорт, поскольку они характеризуются рядом неприятных симптомов, связанных с нарушением функционирования желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Эти заболевания могут серьезно повлиять на качество жизни пациента.

Наиболее распространенным функциональным желудочно-кишечным расстройством в клинической практике является синдром раздраженного кишечника (СРК). Его распространенность в общей популяции составляет 5-20% и составляет 16-25% консультаций гастроэнтерологов. СРК - это расстройство, при котором абдоминальная боль или дискомфорт связаны с актом дефекации и/или изменениями в деятельности кишечника. Хотя данное расстройство имеет благоприятный прогноз, оно может оказать значительное влияние на качество жизни и расходы на здравоохранение.

Наряду с СРК, функциональная диспепсия (ФД) является еще одним из наиболее распространенных функциональных расстройств пищеварения. ФД характеризуется многочисленными симптомами со стороны ЖКТ. Сюда относят колики, боль, изжогу, ощущение переполнения в желудке, тошноту, рвоту и вздутие живота. У пациентов, страдающих ФД, реакция на возбуждение или стресс нередко отражается болью в эпигастральной области и расстройствами пищеварения.

Предполагаемой причиной ФД является замедленная работа мускулатуры желудка. В подобной ситуации пища перемещается по ЖКТ недостаточно быстро. Еще одной причиной может быть слишком активная моторная функция желудка. Энергичные сокращения мышц приводят к усиленной перистальтике и выраженной боли в области живота.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) также представляет собой распространенное заболевание, в основе развития которой лежит нарушение двигательной функции верхних отделов пищеварительной системы. По своей распространенности ГЭРБ выходит на лидирующие позиции в ряду других гастроэнтерологических заболеваний. Так, в России распространенность ГЭРБ составляет от 11,6 до 23,6%.

ГЭРБ - это хроническое рецидивирующее заболевание, обусловленное нарушением моторно-эвакуаторной функции органов гастроэзофагеальной зоны и характеризующееся спонтанным или регулярно повторяющимся забрасыванием в пищевод желудочного или дуоденального содержимого, наличием функциональных нарушений и/или дистрофических изменений неороговевающего многослойного плоского эпителия, простого (катарального), эрозивного или язвенного эзофагита (рефлюкс-эзофагита), а у части больных со временем - цилиндроклеточной (железистой) метаплазии (пищевода Баррета).

Функциональные желудочно-кишечные нарушения имеют ряд сходных симптомов, зачастую их сложно дифференцировать.

Более того на данном этапе развития гастроэнтерологии важный медико-социальный аспект приобретает проблема сочетанной патологии заболеваний данной группы. Так, при синдроме раздраженного кишечника (СРК) у 50-63,6% больных с данной патологией одновременно имеется и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), а 66,7% больных с функциональной диспепсией (ФД) предъявляют жалобы, связанные с наличием СРК. В Азии частота СРК у больных с ФД варьирует от 1,6% до 49%. Симптомы ГЭРБ у пациентов с ФД регистрируются с частотой от 1,6 до 8%. В ряде работ приводятся еще более значимые цифры распространенности комбинации ФД и ГЭРБ, составляющие не менее 37%. Заслуживают внимание данные о том, что наряду с высоким уровнем ФД у части больных встречается так называемая «нераспознанная диспепсия», их соотношение в популяции составляет соответственно 23-30% и 8%.

Лечение больных с функциональными расстройствами ЖКТ требует соблюдения диеты, прекращения курения и употребления спиртных напитков, а также отказа от приема нестероидных противовоспалительных препаратов. В настоящее время для медикаментозной терапии используются спазмолитики, слабительные средства, препараты для купирования диареи, ветрогонные, комбинированные препараты, про- и пребиотики, антибиотики, антидепрессанты и нейролептики. Например, официально признан Римским консенсусом и рекомендован для диагностики и лечения функциональными расстройствами ЖКТ препарат растительного происхождения Иберогаст, представляющий собой комбинацию экстрактов девяти лекарственных трав, обладающую многоцелевым действием. Однако, как растительный препарат он может вызывать индивидуальную непереносимость.

Основное место среди средств медикаментозной терапии принадлежит прокинетикам - препаратам, нормализующим моторно-эвакуаторную функцию ЖКТ. В клинической практике широко применяется домперидон - антагонист периферических дофаминовых рецепторов, обладающий выраженным противорвотным действием (Гриневич В.Б. Безопасность использования домперидона в клинической практике, РМЖ «Медицинское обозрение» №7(I) от 24.09.2018, стр. 37-40). В сочетании с блокаторами протонной помпы домперидон показан больным ГЭРБ, а в виде монотерапии - при эндоскопически негативной форме ГЭРБ и катаральном эзофагите. Наиболее широко домперидон используется в качестве средства для лечения функциональной диспепсии. Однако он обладает некоторыми нежелательными эффектами, например, кардиальными побочными эффектами.

Известен также препарат итоприд - прокинетик с комбинированным механизмом действия. Его эффект основан на ингибировании ацетилхолинэстеразы и антагонизме к дофаминовым D2-рецепторам. Прокинетическое действие иторида связано с увеличением высвобождения ацетилхолина и стимуляцией мускариновых рецепторов. Возможно длительное лечение препаратом с хорошими результатами, что выгодно отличает итоприд от других препаратов группы прокинетиков. Однако ему также присущ ряд побочных эффектов, таких как боли, диарея (В.Т. Ивашкин и др., Эффективность применения Ганатона (итоприда) в лечении больных функциональной диспепсией).

Несмотря на наличие множества препаратов для лечения указанных заболеваний, остается актуальной проблемой поиск новых средств, что связано с недостаточной эффективностью существующих схем лечения. В ряде исследований показано, что длительной ремиссии удается добиться только у 10% пациентов и у 30% больных наблюдается значительное улучшение самочувствия. Согласно литературным данным на лечение пациентов с СРК уходит до 50% рабочего времени гастроэнтерологов, а процент больных с СРК среди всех пациентов, обращающихся к гастроэнтерологу, составляет около 28%. Актуальность проблемы связана также с высокой стоимостью лечения таких больных.

В качестве ближайшего аналога может быть указан препарат тримебутин (Трухан Д.И., Багишева Н.В., Голошубина В.В., Гришечкина И.А. ТРИМЕБУТИН В ЛЕЧЕНИИ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ГАСТРОИНТЕСТИНАЛЬНЫХ РАССТРОЙСТВ // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2016. - №11-6. - С. 1072-1076). Его применение входит в Стандарт специализированной медицинской помощи при синдроме раздраженного кишечника с диареей (утвержден Приказом Минздрава России от 09 ноября 2012 года №774н).

Задачей настоящего изобретения является поиск новых альтернативных подходов и препаратов для лечения таких функциональных расстройств как синдром раздраженного кишечника, гастроэзофагеальный рефлюкс, функциональная диспепсия и их сочетанных состояний.

Задача решается тем, что для лечения этих состояний предлагается использовать, препараты, содержащие от 1 до 50 мг действующего вещества Кветиапин. Препарат может быть выполнен в форме таблетки или капсулы или суспензии или суппозитория.

Лекарственные формы, как правило, будут содержать один или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Такие вещества могут включать наполнители, такие как лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, декстроза, маннит, сахароза, сорбит, желатин, монокальций фосфат, фосфат натрия, карбонат натрия и тому подобное, предпочтительно лактоза и микрокристаллическая целлюлоза; смазывающие вещества, такие как стеариновая кислота или ее приемлемые соли, например стеарат цинка, кальция или магния и тому подобное, предпочтительно стеарат магния; связующие, такие как сахароза, полиэтиленгликоль, повидон, крахмал, прежелатинизированный крахмал и т.п.; красители, такие как оксиды железа, красители FD & С, лаки и т.п.; ароматизаторы; модификаторы рН, которые включают подходящие органические кислоты или их соли щелочных металлов (например, лития, натрия или калия), такие как бензойная кислота, лимонная кислота, винная кислота, янтарная кислота, адипиновая кислота и т.п., или их соответствующие соли щелочных металлов, предпочтительно соли щелочных металлов таких кислот и, в частности, натриевую соль лимонной кислоты.

Подходящие составы описаны, например, в патентных документах RU 2201754, RU 2224754, RU 2321389, ЕА 200800161, ЕА 018638, WO 2010089259 и др.

Примеры составов форм пролонгированного освобождения действующего вещества, используемых по новому заявленному назначению (Таблицы 1-6).

Режим лечения предполагает прием готовых форм с немедленным высвобождением действующего вещества, содержащих Кветиапин, от 1 до 25 мг дважды в день.

При использовании форм с модифицированным (пролонгированным или замедленным) высвобождением возможен прием один раз в день. Суточная дозировка Кветиапина - от 1 до 50 мг. Предпочтительно 50 мг на ночь.

Курс определяется клиническим суждением врача. Продолжительность курса от одних суток до длительной многолетней поддерживающей/противорецидивной форме терапии.

Кветиапин - известный в клинической практике препарат, представляющий собой атипичный нейролептик, применяется для лечения хронической и острой шизофрении как с продуктивной, так и с негативной симптоматикой, для лечения биполярного аффективного расстройства, большого депрессивного расстройства и некоторых других психических заболеваний (Морозов П.В. Кветиапин при терапии биполярных расстройств // Психиатрия и психофармакотерапия, 2004, т. 6, №2).

Кветиапин способен проникать через гематоэнцефалический барьер и блокировать не только периферические, но и центральные гистаминергические рецепторы первого типа, что удачно отвечает потребностям больных СРК в снижении уровня психической напряженности и тревоги. Кроме того, кветиапин оказывает положительное влияние на симптомы СРК одновременно по нескольким альтернативным путям:

- влияние на глутаматную систему;

- ингибирование транспортера норэпинефрина метаболитом кветиапина норкветиапином, что может положительно сказываться на таких симптомах, как тревога и боль при СРК;

- влияние на воспаление;

- снижение уровня АКТГ в плазме крови, который, согласно исследованию имеет тенденцию к повышению у пациентов с СРК;

- торможение продукции соляной кислоты и пепсина, улучшению кровотока в слизистой оболочке желудка, стимулирование слизеобразования.

Технический результат: расширение области использования Кветиапина, в том числе при трудно дифференцированных сочетанных функциональных расстройствах пищеварения при минимизации побочных эффектов.

Возможность осуществления изобретения может быть продемонстрирована ниже представленными исследованиями.

Применение Кветиапина у больных с синдромом раздраженного кишечника с диареей (СРК-Д) и смешанным вариантом синдрома раздраженного кишечника (СРК-М)

Для участия в программе приглашались пациенты, с установленным диагнозом синдром раздраженного кишечника и смешанным вариантом, находящиеся под наблюдением у гастроэнтеролога или терапевта.

Критерии невключения: наличие непереносимости Кветиапина в анамнезе; наличие психических заболеваний, серьезных или нестабильных соматических заболеваний (заболеваний печени, сердечно-сосудистой системы, легких или почек, туберкулеза, онкологических заболеваний); гиперчувствительность к компонентам Кветиапина в анамнезе; непереносимость лактозы, недостаточность лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция в анамнезе; гипотензия и судорожные припадки в анамнезе.

В исследование было скринировано 78 добровольцев обоего пола в возрасте от 20 до 52 лет, из них включено в исследование 74, которые рандомным образом были разделены на две группы:

группа 1 - 29 пациентов, которые принимали Кветиапин (препарат Y), группа 2 - 45 пациентов, принимающие плацебо+тримебутин (препарат X).

Препараты принимали по 1 таблетке 50 мг перед сном или по 1 таблетке 25 мг 2 раза в день в течение 28 дней, независимо от приема пищи.

В рамках научного исследования в соответствии с Протоколом «Наблюдательная программа изучения опыта применения препарата Кветиапин у больных с синдромом раздраженного кишечника с диареей (СРК-Д) и смешанным вариантом синдрома раздраженного кишечника (СРК-М)» проведено изучение безопасности и эффективности препарата Кветиапина у пациентов с синдромом раздраженного кишечника с диареей и смешанным вариантом синдрома раздраженного кишечника. В исследование были включены 74 субъекта обоих полов в возрасте от 20 до 52 лет, соответствующих критериям включения и не имеющих критериев невключения, подписавших информированное согласие. Оценка эффективности приема препарата проводилась на протяжении всей программы по результатам статистической обработки данных, зафиксированных в шкалах и ИРК. Врач исследователь проводил опрос пациента по шкалам и фиксировал данные в ИРК. Данные из ИРК, по мере поступления информации от врача, на протяжении всей программы переносились в электронную базу данных. Исследование включало 4 визита, из которых 1 - обследование.

В соответствии с целью и задачами настоящей научной программы были оценены следующие параметры:

- жизненно важных показателей (АД, ЧСС, температура тела);

- лекарственная (или иная) терапии, которую получал участник программы;

- комплаентность субъекта;

- симптомы СРК по шкале GSRS;

- симптомы СРК по опроснику «7×7»;

- форма кала Бристольской шкале (со слов пациента);

- боль в животе по шкале ВАШ;

- побочные реакции или нежелательные явления;

- переносимость препарата.

Показатели физикального обследования (температура тела, АД, ЧСС) в динамике наблюдения оставались в пределах нормы, отклонений не выявлено. Статистический анализ данных пациентов, включенных в программу, изучения опыта применения препарата Кветиапин у больных с синдромом раздраженного кишечника с диареей и смешанным вариантом синдрома раздраженного кишечника показал, что среди пациентов, принимающих исследуемый препарат суммарная выраженность гастроэнтерологических симптомов достоверно ниже, чем у пациентов, принимающих плацебо. При этом достоверная разница была выявлена при изучении абдоминального, диспепсического и диарейного синдромов. При оценке шкал 7×7 и ВАШ также выявлено более эффективное воздействие изучаемого препарата. У пациентов, принимающих Кветиапин, наблюдается достоверное снижение интенсивности боли и снижение количество жалоб по шкале 7×7. Анализ Бристольской шкалы форм кала также говорит об эффективном воздействии изучаемого препарата на функции кишечника.

Таким образом, по окончанию научного исследования можно сделать вывод о безопасности и эффективности Кветиапина у пациентов с синдромом раздраженного кишечника с диареей и смешанным вариантом синдрома раздраженного кишечника.

Изобретение иллюстрируется следующими фигурами:

На Фиг 1. представлена выраженность абдоминального синдрома по группам и в динамике (по медиане и квартилям, график размаха);

Фиг. 2 иллюстрирует выраженность рефлюкс-синдрома по группам и в динамике (по медиане и квартилям, график размаха);

Фиг. 3 отображает оценку выраженности рефлюкс-синдрома в динамике наблюдения;

На Фиг. 4 отображена выраженность диспепсического синдрома по группам и в динамике (по медиане и квартилям, график размаха).

Результаты исследований

1. Абдоминальный

При оценке шкал пациентов обеих групп на выраженность абдоминального синдрома между группами были выявлены достоверные различия только на визитах 1 и 4. На визитах 2 и 3 достоверных различий не было (Фиг. 1).

При визуальной оценке Фиг. 1 выявлено, что на визите 1 достоверно более выраженный абдоминальный синдром наблюдался у пациентов, принимающих препарат Y (р=0,015), тогда как на визите 4 наблюдается диаметрально противоположная ситуация - более выраженный абдоминальный синдром наблюдается у пациентов, принимающих препарат X (р=0,039), что свидетельствует о более выраженном снижении проявлений абдоминального синдрома у пациентов, принимающих препарат Y.

2. Рефлюкс-синдром

Оценка выраженности рефлюкс-синдрома по визитам согласно опросникам пациентов группы 1 и группы 2 представлена на Фиг. 2.

Анализ выраженности рефлюкс-синдрома в динамике показал, что в группе пациентов, принимающих препарат X, достоверное снижение выраженности рефлюкс-синдрома наблюдалось только на визите 2 по отношению к визиту 1. В дальнейшем достоверных изменений выраженности изучаемого признака не выявлено (Фиг. 3).

В группе пациентов, принимающих препарат Y, достоверное снижение выраженности рефлюкс-синдрома наблюдалось на визите 2 по отношению к визиту 1 и на визите 3 по отношению к визиту 2, в дальнейшем, с визита 3 до визита 4 достоверных изменений не выявлено (Фиг. 3).

3. Диспепсический синдром

При оценке шкал пациентов на выраженность диспепсического синдрома между группами были выявлены достоверные различия на визитах 1, 3 и 4. На визите 2 достоверных различий не выявлено (Фиг. 4).

Визуальный анализ Фиг. 4 показал, что на 1 визите более выраженный диспепсический синдром был отмечен у пациентов, принимающих препарат Y (р=0,000), а к визиту 3 выраженность диспепсического синдрома была достоверно выше уже у пациентов, принимающих препарат X, и данная тенденция сохранялась до конца исследования.

Таким образом, проведенный анализ показал, что препарат Y оказывает более эффективное воздействие на выраженность диспепсического синдрома, чем препарат X.

При оценке шкал 7×7 и ВАШ также выявлено более эффективное воздействие изучаемого препарата (Таблицы 7 и 8). У пациентов, принимающих Кветиапин наблюдается достоверное снижение интенсивности боли и снижение количество жалоб по шкале 7×7.

Анализ Бристольской шкалы форм кала также говорит об эффективном воздействии изучаемого препарата на функции кишечника.

Анализ побочных реакций у пациентов во время приема в течение 4-х недель и через 5 дней после приема Кветиапина показал их практическое отсутствие: 2 пациента с сонливостью.

Кветиапин можно вводить в виде комбинированной формы с тримебутином. Предпочтительно тримебутин вводят в разовой дозе 25-300 мг. Предпочтительно тримебутин используют также в форме пролонгированного высвобождения, например, в виде таблетки Тримедат® форте (Таблица 9).

Похожие патенты RU2740750C1

название год авторы номер документа
СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫХ РАССТРОЙСТВ 2020
  • Морозова Маргарита Алексеевна
  • Запольский Максим Эдуардович
  • Бениашвили Аллан Герович
  • Исмагилов Искандар Халиуллович
RU2744125C1
ТАБЛЕТКИ-РЕТАРД С ТРИМЕБУТИНОМ 2013
  • Морозова Маргарита Алексеевна
  • Бениашвили Аллан Герович
RU2536254C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ В ВИДЕ ТВЕРДОЙ ПЕРОРАЛЬНОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА 2009
  • Морозова Маргарита Алексеевна
  • Бениашвили Аллан Герович
RU2418576C2
ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА И ГЕПАТОБИЛИАРНОЙ СИСТЕМЫ И ПРОФИЛАКТИКИ ОБОСТРЕНИЙ 2017
  • Бениашвили Аллан Герович
  • Запольский Максим Эдуардович
  • Морозова Маргарита Алексеевна
  • Маевская Марина Викторовна
  • Ивашкин Владимир Трофимович
  • Итин Александр Ефимович
RU2651711C1
ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО В ФОРМЕ ОРОДИСПЕРСНОЙ ТАБЛЕТКИ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА 2012
  • Бениашвили Аллан Герович
  • Морозова Маргарита Алексеевна
  • Запольский Максим Эдуардович
RU2503447C1
СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ ТЯЖЕСТИ ТЕЧЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА 2017
  • Ивашкин Владимир Трофимович
  • Полуэктова Елена Александровна
RU2688308C2
Способ оценки эффективности лечения и диагностики тяжести течения функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта 2016
  • Ивашкин Владимир Трофимович
  • Полуэктова Елена Александровна
RU2655540C2
Способ лечения и профилактики состояний аллергического спектра 2016
  • Бениашвили Аллан Герович
  • Дейгин Владислав Исакович
  • Дейгин Юрий Владиславович
  • Итин Александр Ефимович
RU2635968C1
НОВАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕВОГО СИНДРОМА ПРИ СПАЗМЕ ГЛАДКОЙ МУСКУЛАТУРЫ 2012
  • Бениашвили Аллан Герович
  • Морозова Маргарита Алексеевна
  • Запольский Максим Эдуардович
RU2497505C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ НА ОСНОВЕ КЛОЗАПИНА ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ 2009
  • Морозова Маргарита Алексеевна
  • Бениашвили Аллан Герович
RU2414903C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 740 750 C1

Реферат патента 2021 года СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА

Изобретение относится к области медицины, в частности к области гастроэнтерологии, и касается способов лечения функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта. Предлагается применение Кветиапина для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, выбранных из группы, включающей синдром раздраженного кишечника, гастроэзофагеальный рефлюкс, функциональную диспепсию и их сочетанных состояний, где кветиапин вводят в дозе 1-50 мг. Использование данного изобретения позволяет применять нейролептик кветиапин для лечения функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта. 4 з.п. ф-лы, 9 табл., 4 ил.

Формула изобретения RU 2 740 750 C1

1. Применение Кветиапина в качестве средства для лечения функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта, выбранных из группы, включающей синдром раздраженного кишечника, гастроэзофагеальный рефлюкс, функциональную диспепсию и их сочетанных состояний, где кветиапин вводят в дозе 1-50 мг.

2. Применение по п. 1, где Кветиапин вводят в лекарственной форме с немедленным высвобождением в дозе от 1 до 25 мг 2 раза в сутки.

3. Применение по п. 1, где Кветиапин вводят в лекарственной форме с пролонгированным действием в дозе 1-50 мг 1 раз в сутки.

4. Применение по п. 3, где Кветиапин вводят в лекарственной форме с пролонгированным действием в дозе 50 мг 1 раз в сутки на ночь.

5. Применение по любому из пп. 1-4, где Кветиапин вводят в виде комбинации с тримебутином.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2021 года RU2740750C1

ТРУХАН Д.И
И ДР
Тримебутин в лечении функциональных гастроинтенстинальных расстройств // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований
Токарный резец 1924
  • Г. Клопшток
SU2016A1
Походная разборная печь для варки пищи и печения хлеба 1920
  • Богач Б.И.
SU11A1
- С
ЦЕНТРОБЕЖНЫЙ ВЕНТИЛЯЦИОННЫЙ ПЫЛЕ- И ДЫМООТДЕЛИТЕЛЬ 1924
  • Баранов А.Г.
SU1072A1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ В ВИДЕ ТВЕРДОЙ ПЕРОРАЛЬНОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА 2009
  • Морозова Маргарита Алексеевна
  • Бениашвили Аллан Герович
RU2418576C2
WO 2003097029 A1, 27.11.2003
HOZER F
et al
Pseudo-inflammatory bowel disease related to quetiapine fumarate: a case report // J

RU 2 740 750 C1

Авторы

Морозова Маргарита Алексеевна

Запольский Максимэдуардович

Бениашвили Аллан Герович

Даты

2021-01-20Публикация

2020-03-27Подача