ПРЕПАРАТ ИЗ МАСЕЛ ДЛЯ КОРРЕКЦИИ СОСТАВА МИКРОБИОТЫ КИШЕЧНИКА В ФОРМЕ КАПСУЛЫ С КИШЕЧНОРАСТВОРИМОЙ ОБОЛОЧКОЙ Российский патент 2024 года по МПК A61K36/906 A61K36/534 A61K36/535 A61K36/63 A61K31/355 A61K9/48 A61P1/14 

Описание патента на изобретение RU2830375C1

Изобретение относится к области химико-фармацевтической, нутрицевтической промышленности и медицины, и касается новых средств, корректирующих нарушения функционирования микробиоты.

Микробиота кишечника, в котором обитает до 1000 видов бактерий, кодирующих около 5 миллионов генов, выполняет многие функции, необходимые для физиологии и выживания хозяина. На нее оказывают влияние различные компоненты, входящие в состав рациона питания, являясь источником необходимых для роста и развития питательных субстратов. В свою очередь микроорганизмами вырабатываются метаболиты, которые способны привести к изменению физиологических параметров организма хозяина. Эти изменения могут иметь как положительный, так и отрицательный характер. Количественные и качественные изменения в составе микробиоты кишечника могут привести к патологическому дисбактериозу, и связаны с увеличением числа кишечных и внекишечных заболеваний. Значительное количество исследований показало, что нарушение состава микробных популяций в ЖКТ связано как с острыми инфекциями, так и хроническими заболеваниями, к которым относятся воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), синдром раздраженного кишечника (СРК), метаболические заболевания и аутоиммунные расстройства.

Основываясь на анализе уровня техники, можно утверждать, что вопрос о влиянии на преобладание тех или иных таксонов в микробиоте кишечника и возможных последствий на физиологические состояния организма животных и человека вызывает широкий интерес.

В частности, весьма актуальным является изучение связи между положительными эффектами растительных масел, оказываемыми на здоровье и изменениями в составе кишечной микробиоты, поскольку они могут помочь с разработкой методов профилактики и лечения хронических заболеваний с использованием модуляторов микробиома кишечника.

В настоящее время известны различные средства природного происхождения, корректирующие нарушения в микробиоте при желудочно-кишечных заболеваниях.

Например, известно, что диета, включающая в себя употребление оливкового масла, продуцирует противовоспалительную микросреду, характеризующуюся уменьшением количества энтерококков, стафилококков, нейссерий и псевдомонад (в частности, P. migulae). В то же время ее использование увеличивает соотношение Firmicutes / Bacteroidetes и сохраняет популяцию Akkermansia [Nutrients. 2020 Jun; 12(6): 1705]. Akkermansia muciniphila ассоциируется с многочисленными преимуществами для здоровья человека, например, с продолжительностью жизни. Уменьшение количества этих бактерий было обнаружено у людей с воспалительными заболеваниями кишечника, язвенным колитом и болезнью Крона. Таким образом, восстановление популяции полезно для лечения данных патологий.

Известно применение комбинации масла мяты перечной и тминного масла при синдроме раздраженного кишечника (СРК) - распространенном желудочно-кишечное расстройстве, связанным с изменением микрофлоры желудочно-кишечного тракта и усилением ноцицепции толстой кишки [Neurogastroenterol Motil. 2018 Jun; 30(6)].

Известно использование имбиря Zingiber officinale и женьшеня Panax для облегчения язвенного колита. В частности, исследования показали, что относительная численность полезных бактерий (таких как Muribaculaceae_norank, группа Lachnospiraceae NK4A136 и Akkermansia) значительно увеличилась, а численность патогенных бактерий (таких как Bacteroides, Parabacteroides и Desulfovibrio) заметно снизилась после применения Zingiber officinale-Panax у больных колитом [Journal of Chromatography В Volume 1203, 1 July 2022].

Таким образом, анализ уровня техники показывает, что в практику введены эффективные модуляторы микробиоты, в том числе на основе растительных масел.

Однако поскольку в России, как и во всем мире, наблюдается неуклонный рост заболеваемости воспалительных заболеваний кишечника, поиск новых эффективных средств в данной области остается весьма актуальным.

При этом перед исследователями в данной области, в случае разработки средств с использованием растительных масел, возникает проблема введения их в организм. Как правило, масла обладают сильно выраженным или неприятным вкусом, эфирные масла зачастую вызывают сильное раздражение желудка. Для решения данных проблем может быть отдано предпочтение таким формам введения как капсулы. В настоящее время наиболее распространенными являются мягкие желатиновые капсулы, которые при необходимости покрывают энтеросолюбильными оболочками.

Например, патент ЕР 3332774, опубл. 2021-09-29, раскрывает включение различных масел в мягкую капсулу, содержащую смесь крахмала и каррагинана в качестве основного компонента; пластификатор, содержащий сорбит, мальтит и глицерин; и воду.

В качестве ближайшего аналога может быть указан патент US 10920283, который касается композиции и способа для предотвращения и/или лечения заболевания у субъекта, связанного с нарушением микробиоты. Описаны мягкие желатиновые капсулы, которые содержат комбинацию бактериальных таксонов и растительного масла, жира, витаминного премикса или другого подходящего носителя.

Задача настоящего изобретения заключается в создании готовой препаративной формы на основе масел, корректирующих нарушения функционирования микробиоты, таких как стандартизованные масла мяты перечной и имбиря.

Задача решается мягкой желатиновой капсулой, капсульная стенка которой динамично меняет свои свойства в зависимости от характеристик среды, в которой капсула с описанной рецептурой находится.

В качестве действующего начала капсула включает масло листьев мяты перечной, масло корневищ имбиря, токоферол или смесь токоферолов, а также масло, выбранное из группы: оливковое, периллы или их смеси.

Каждая капсула содержит от 10 мг до 500 мг эфирного масла листьев мяты перечной, от 10 мг до 500 мг эфирного масла корневищ имбиря (гингерола), приготовленная в готовой форме капсулы с использованием покрытия, растворимого в кишечнике, из компонентов, доступных для промышленного применения.

Таким образом, объектом изобретения является препарат для коррекции состава микробиоты кишечника в форме мягкой капсулы, характеризующийся тем, что содержит оболочку, включающую желатин пищевой, глицерин, альгинат натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу, стеариновую кислоту и аммония гидроксид, в которую заключено действующее начало в виде комплекса из масла листьев мяты перечной, эфирного масла корневищ имбиря, токоферола или смеси токоферолов, а также масла, выбранного из оливкового масла рафинированного, масла периллы или их смеси.

Оболочка мягкой желатиновой капсулы состоит из следующих компонентов, взятых в мг на капсулу:

Желатин пищевой110-130 пищевой110-130 мг Глицерин43-50 Глицерин43-50 мг Гидроксипропилметилцеллюлоза22,5-27,5 Гидроксипропилметилцеллюлоза22,5-27,5 мг Альгинат натрия4,7-5,3 натрия4,7-5,3 мг Аммония гидроксид0,9-1,1 гидроксид0,9-1,1 мг Стеариновая кислота0,3-0,7 кислота0,3-0,7 мг

Содержимое капсулы включает следующие компоненты, взятые в мг на капсулу:

Корневища имбиря эфирное масло10-500 масло10-500 мг Мяты перечной листьев масло10-500 масло10-500 мг Токоферол или смесь токоферолов0,04-0,06 токоферолов0,04-0,06 мг Масло оливковое рафинированное или масло периллы или их смесь250-300 мг смесь250-300 мг

Технический результат заключается в разработке стабильной капсулы, содержимое которой обеспечивает комплексное действие, позволяющее более эффективно лечить заболевания кишечника, связанных с нарушением состава микробных популяций в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), а также предупреждать их.

Мята перечная (Mentha piperita) - широко известное лекарственное растение семейства Яснотковые (Lamiaceae). Из листьев мяты получают эфирное масло, которое традиционно используют в косметической, фармацевтической и пищевой промышленности. Основньми действующими компонентами масла мяты перечной является ментол и D-лимонен. Ментол обладает противовоспалительным, анальгетическим и спазмолитическим эффектами, а также противотревожным и антидепрессивным действием. Кроме того, он способствует восстановлению состава кишечной микробиоты. D-лимонен способствует восстановлению функции слизистого барьера ЖКТ и защите слизистой оболочки желудка от агрессивного воздействия соляной кислоты.

Имбирь лекарственный (Zingiber officinale) - многолетнее травянистое растение, относящееся к роду имбирь (Zingiber) семейства имбирные (Zingiberaceae). В качестве лекарственного растительного сырья для получения эфирного масла используют имбиря лекарственного корневища (Zingiberis officinalis rhizomata). Эфирное масло получают традиционными способами- паровой дистилляцией или CO2-экстракцией. Гингерол - основной действующий компонент масла имбиря, обладает антиоксидантными, спазмолитическими, противовоспалительными и противомикробными свойствами, нормализует моторику ЖКТ, а также имеет прокинетическое действие. Гингерол способствует увеличению продукции пищеварительных ферментов, таких как трипсин и панкреатическая липаза.

Действующее начало включает также один токоферол (витамин Е) или более, то есть смесь токоферолов, в частности таких соединений, которые обладают активностью витамина Е, например как α-токоферол (5,7,8-триметилтокол), β-токоферол (5,8-диметилтокол), γ-токоферол (7,8-диметилтокол), δ-токоферол (8-метилтокол). Токоферолы выполняют функцию антиокислителя, также они проявляют противовоспалительную активность в кишечнике, стимулируют синтез гемоглобина, миоглобина, цитохромов, каталазы, пероксидазы, тормозят окисление ненасыщенных жирных кислот и селена, а также снижают содержание холестерина.

Оливковое масло и масло периллы являются источниками линолевой кислоты. Они обладают антимикробными и противовоспалительными свойствами, которые действуют против кишечных патогенов, предотвращая их колонизацию и способствуя укреплению иммунной функции.

Таким образом, содержимое заявленной капсулы включает целый комплекс полезных компонентов. Однако гингерол относится к очень нестойким веществам. Также лимонен, токоферолы, и другие некоторые компоненты масла легко окисляются. Нами была разработана оболочка капсулы, которая обеспечивает стабильность формы и сохранение эффективности ее содержимого.

Оболочка включает желатин пищевой. Используют стандартный желатин, изготовленный из шкур крупного рогатого скота (жвачных животных)/или свиней. В качестве влагоудерживающего агента и пластификатора содержится глицерин. В состав оболочки введены стабилизаторы: гидроксипропилметилцеллюлоза и стеариновая кислота.

Согласно предложенному техническому решению в состав желатиновой оболочки включены альгинат натрия и гидроксид аммония. При попадании капсулы в желудок начинается их взаимодействие с образованием альгината аммония. Под воздействием соляной кислоты желудочного сока образуется нерастворимая форма альгиновой кислоты, которая в свою очередь в просвете кишечника в щелочной среде взаимодействует с натрием и вновь переходит в растворимый натрия альгинат.

Такая форма, как оказалось, приобрела лучшие механические свойства и адгезионные свойства.

В моделируемой желудочной среде стандартные мягкие желатиновые капсулы почти полностью разлагались в течение 15 минут, а предлагаемая капсула сохраняла стабильность и не допускала высвобождения комбинации масел в желудке. В кишечной среде инновационная капсула распадается в течение 20 минут, постепенно высвобождая комбинацию масел. Таким образом, найденное техническое решение позволяет транспортировать комбинацию масел мяты перечной и имбиря, и высвобождать действующие физиологически активные вещества, начиная с 12 перстной кишки и дистальнее.

Изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами.

Пример 1.

Оболочка мягкой желатиновой капсулы, 200,0 мг:

1. Желатин пищевой, изготовленный из шкур крупного рогатого скота121,4 скота121,4 мг 2. Глицерин47,1 Глицерин47,1 мг 3. Гидроксипропилметилцеллюлоза25 Гидроксипропилметилцеллюлоза25 мг 4. Альгинат натрия5 натрия5 мг 5. Аммония гидроксид1 гидроксид1 мг 6. Стеариновая кислота0,5 кислота0,5 мг

Содержимое капсулы, 500 мг:

1. Имбиря масло (Гингерол)35 (Гингерол)35 мг 2. Мяты перечной масло (Ментол) (Лимонен)190 (Лимонен)190 мг 3. Витамин Е0,05 Е0,05 мг 4. Масло оливковое рафинированное274,95 рафинированное274,95 мг

Итого: Капсула, 700 мг

Пример 2.

Оболочка, 200,0 мг:

1. Желатин пищевой, изготовленный из свиней127 свиней127 мг 2. Глицерин43,5 Глицерин43,5 мг 3. Гидроксипропилметилцеллюлоза22,5 Гидроксипропилметилцеллюлоза22,5 мг 4. Альгинат натрия5,3 натрия5,3 мг 5. Аммония гидроксид1,1 гидроксид1,1 мг 6. Стеариновая кислота (стабилизатор)0,6 (стабилизатор)0,6 мг

Содержимое капсулы, 600 мг:

1. Имбиря масло (Гингерол)310 (Гингерол)310 мг 2. Мяты перечной масло (Ментол) (Лимонен)10 (Лимонен)10 мг 3. Смесь токоферолов α и β 0,05 мг 4. Масло периллы279,95 периллы279,95 мг

Итого: Капсула, 800 мг

Капсулы могут быть приготовлены по стандартной технологии получения мягких желатиновых капсул, такой как ротационно-матричной. Готовят желатиновую массу для оболочки путем нагревания глицерина, стеариновой кислоты при 65-70°С, добавления желатина, перемешивания при нагревании до 75-80°С. Из расплавленной массы удаляют воздух, затем выдерживают при атмосферном давлении до 12 ч, вводят раствор гидроксипропилметилцеллюлозы, альгината натрия и аммония гидроксида, гомогенизируют, охлаждают с получением полос оболочки, которые заполняют капсульной машиной смесью масел и склеивают под давлением. Капсулы промывают изопропиловым спиртом и сушат сначала при температуре 20-25°С, а затем в тоннельной сушилке.

Пример 3. Клинические исследования.

Предложенные капсулы обеспечивают замедление прогрессирования воспалительного заболевания кишечника, восстановление целостности колоректального эпителия и подавления концентрации провоспалительных цитокинов, уменьшение перехода макрофагов к провоспалительному фенотипу, что способствует восстановлению барьерной функции кишечника, а также подавляет выработку активных форм кислорода в органоидах кишечника и криптах.

Неожиданно было обнаружено, что применение Исследуемого Препарата (ИП) способствовало коррекции и восстановлению важных характеристик микробиоты. А именно: в группе пациентов, принимавших ИП (распределение случайным образом - по примеру 1 или 2) увеличивалась группа бактерий, участвующих в выработке короткоцепочечных жирных кислот (КЖК).

КЖК относят к биохимическим маркерам симбиоза микрофлоры, населяющей толстую кишку, и организма человека. КЖК, образованные в результате микробного метаболизма, имеют важное значение, как для толстой кишки, так и для макроорганизма в целом. Синтез КЖК является важным фактором колонизационной резистентности, обеспечивающим стабильность состава кишечной микрофлоры. Микробные КЖК жизненно важны для гомеостаза кишечника. Они подавляют рост грамотрицательных возбудителей, служат источником энергии для колоноцитов и обладают противовоспалительным действием. Это важный маркер целостности кишечного барьера, нарушенного при СРК.

В данном эксперименте был отмечен рост Bacteroides (Бактероидов) и Firmicutes (Фирмикут). Увеличение данных колоний коррелирует с увеличением количества коротко цепочечных жирных кислот.

Чтобы определить эффективность и переносимость инновационной технологии формуляции комбинации масел в желатиновой капсуле с заявленным составом оболочки (ИП по примеру 1) в сравнении с обычной желатиновой капсулой, было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование с участием ПО амбулаторных пациентов (66 мужчин/44 женщины; 18-70 лет.) с симптомами синдрома раздраженного кишечника. Пациенты принимали по одной инновационной капсуле или стандартной мягкой желатиновой капсулой с тем же составом масел один раз в день за 15-30 минут до еды в течение 1 месяца. Исследование завершили 52 пациента, принимавших ИП, и 49 пациентов, принимавших препарат сравнения. У сорока одного пациента, принимавшего ИП (79%), наблюдалось облегчение боли в животе (у 29 пациентов боль отсутствовала); У 43 (83%) наблюдалось меньше вздутия живота, у 43 (83%) - снижение частоты стула, у 38 (73%) - меньше урчания и у 41 (79%) - меньше метеоризма. Соответствующие цифры для группы сравнения были следующими: 21 пациент (43%) с уменьшением боли (4 были без боли), 14 (29%) с уменьшением вздутия живота, 16 (32%) с уменьшением частоты стула, 15 (31%) с уменьшением частоты стула, меньше урчания и 11 (22%) с меньшим метеоризмом. Улучшение симптомов после приема ИП было значительно лучше, чем после приема плацебо (Р<0,05; U-критерий Манна-Уитни). У одного пациента, принимавшего ИП, возникла изжога (из-за жевания капсул), а у одного появилась легкая преходящая кожная сыпь. Существенных изменений в результатах функциональных тестов печени не наблюдалось. Таким образом, в этом исследовании ИП оказался эффективным и хорошо переносился.

Предложенные по изобретению капсулы стабильны при хранении. В частности это может быть подтверждено результатами стресс-теста, полученными при хранении капсул в течение 4 недель при температуре 40°С. Гингерол разлагается с образованием таких продуктов как шогаол, дегидрогингердионы, зингерон. По увеличению данных побочных продуктов можно судить о стабильности действующего вещества. Тест показал незначительное увеличение побочных продуктов для капсул по примеру 2 - в среднем 0,06%, по сравнению со стандартными капсулами (оболочка из желатина - 35-45; глицерина - 35-31; нипагина - 0,12-0,25; воды очищенной - остальное), где увеличение составило в среднем 1,8%.

Таким образом, предложенные капсулы могут быть рекомендованы для введения в клиническую практику.

Похожие патенты RU2830375C1

название год авторы номер документа
ПОКРЫТАЯ КИШЕЧНОРАСТВОРИМОЙ ОБОЛОЧКОЙ КОМПОЗИЦИЯ МАСЛА МЯТЫ ПЕРЕЧНОЙ С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ, СОСТОЯЩАЯ ИЗ МНОЖЕСТВА ЧАСТИЦ, И СВЯЗАННЫЕ С НЕЙ СПОСОБЫ 2013
  • Шах Саед
  • Хассан Дэниел
  • Хассан Фред
RU2606593C1
КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГАЛИТОЗА 1998
  • Альварес Эрнандес Мария
RU2201745C2
КОМПОЗИЦИЯ, СОСТОЯЩАЯ ИЗ МНОЖЕСТВА ЧАСТИЦ, ПОКРЫТЫХ КИШЕЧНОРАСТВОРИМОЙ ОБОЛОЧКОЙ И ИМЕЮЩИХ БЕЛКОВУЮ ВНУТРЕННЮЮ ОБОЛОЧКУ 2013
  • Шах, Саед
  • Хассан, Фред
RU2647462C2
Средство, обладающее гиполипидемическим, гепатозащитным и антиоксидантным действием 2016
  • Николаева Галина Григорьевна
  • Нагаслаева Ольга Васильевна
  • Ажунова Татьяна Александровна
  • Банзаракшеев Виталий Гамбалович
  • Николаев Сергей Матвеевич
  • Етобаев Никита Антонович
  • Гуляев Сергей Миронович
  • Торопова Анюта Алексеевна
  • Шантанова Лариса Николаевна
  • Мондодоев Александр Гаврилович
RU2636817C2
ЭНТЕРОСОЛЮБИЛЬНЫЕ КАПСУЛЫ ИЗ МЯГКОГО ЖЕЛАТИНА 2019
  • Ахмад Хумера
  • До Джонатан
  • Линь Цзин
RU2815635C2
КАПСУЛЫ ДЛЯ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ МОЧЕВЫДЕЛИТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ 2015
  • Шикова Юлия Витальевна
  • Павлов Валентин Николаевич
  • Лиходед Виталий Алексеевич
  • Симонян Елена Владимировна
  • Усманов Артур Маратович
RU2619736C2
ЭНТЕРОСОЛЮБИЛЬНЫЕ КАПСУЛЫ ИЗ МЯГКОГО ЖЕЛАТИНА 2019
  • Окаяма Тосикадзу
  • Такахаси Мияко
  • Фудзи Такума
RU2789789C2
КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ГРИБКОВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 2019
  • Былин Павел Геннадьевич
  • Пехтерева Наталия Федоровна
  • Вековцев Андрей Алексеевич
  • Австриевских Александр Николаевич
  • Черевко Наталья Анатольевна
  • Новиков Павел Сергеевич
  • Стоянов Антон Сергеевич
  • Денисов Андрей Александрович
RU2744142C1
ПРЕПАРАТ ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ МОЧЕВЫВОДЯЩЕЙ СИСТЕМЫ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 2011
  • Ныркова Людмила Ефимовна
RU2453326C1
КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ЭКСТРАКТЫ Echinacea angustifolia И Zingiber officinale, КОТОРЫЕ ПОЛЕЗНЫ ДЛЯ УМЕНЬШЕНИЯ ВОСПАЛЕНИЯ И ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ БОЛИ 2011
  • Бомбарделли Эцио
  • Мораццони Паоло
RU2565436C2

Реферат патента 2024 года ПРЕПАРАТ ИЗ МАСЕЛ ДЛЯ КОРРЕКЦИИ СОСТАВА МИКРОБИОТЫ КИШЕЧНИКА В ФОРМЕ КАПСУЛЫ С КИШЕЧНОРАСТВОРИМОЙ ОБОЛОЧКОЙ

Изобретение относится к области химико-фармацевтической, нутрицевтической промышленности и медицины и касается средства, корректирующего нарушения функционирования микробиоты. Препарат для коррекции состава микробиоты кишечника в форме мягкой капсулы, характеризующийся тем, что содержит оболочку, включающую желатин пищевой, глицерин, альгинат натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу, стеариновую кислоту и аммония гидроксид, в которую заключено действующее начало в виде комплекса из масла листьев мяты перечной, эфирного масла корневищ имбиря, токоферола или смеси токоферолов, а также масла, выбранного из оливкового масла рафинированного, масла периллы или их смеси, при следующем содержании компонентов в мг на капсулу: желатин пищевой 110-130, глицерин 43-50, гидроксипропилметилцеллюлоза 22,5-27,5, альгинат натрия 4,7-5,3, аммония гидроксид 0,9-1,1, стеариновая кислота 0,3-0,7, эфирное масло корневищ имбиря 10-500, мяты перечной листьев масло 10-500, токоферол или смесь токоферолов 0,04-0,06, масло оливковое рафинированное, или масло периллы, или их смесь 250-300 мг. Вышеописанный препарат в форме капсулы является стабильным, обеспечивает комплексное действие, позволяющее более эффективно лечить заболевания кишечника, связанные с нарушением состава микробных популяций в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), а также предупреждать их. 3 пр.

Формула изобретения RU 2 830 375 C1

Препарат для коррекции состава микробиоты кишечника в форме мягкой капсулы, характеризующийся тем, что содержит оболочку, включающую желатин пищевой, глицерин, альгинат натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу, стеариновую кислоту и аммония гидроксид, в которую заключено действующее начало в виде комплекса из масла листьев мяты перечной, эфирного масла корневищ имбиря, токоферола или смеси токоферолов, а также масла, выбранного из оливкового масла рафинированного, масла периллы или их смеси, при следующем содержании компонентов в мг на капсулу:

Желатин пищевой 110-130 Глицерин 43-50 Гидроксипропилметилцеллюлоза 22,5-27,5 Альгинат натрия 4,7-5,3 Аммония гидроксид 0,9-1,1 Стеариновая кислота 0,3-0,7 Эфирное масло корневищ имбиря 10-500 Мяты перечной листьев масло 10-500 Токоферол или смесь токоферолов 0,04-0,06 Масло оливковое рафинированное, или масло периллы, или их смесь 250-300

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2024 года RU2830375C1

US 10920283 B1, 16.02.2021
CN 113244184 A, 13.08.2021
JPS 61176535 A, 08.08.1986
WO 2019043051 A1, 07.03.2019
CN 111700276 A, 25.09.2020
АНДРЕЕВ Н.Г
Коррекция изменений кишечной микробиоты как компонент терапии заболеваний желудочно-кишечного тракта
//Гастроэнтерология
Хирургия
Интенсивная терапия
Consilium Medicum
Способ получения цианистых соединений 1924
  • Климов Б.К.
SU2018A1
DOI:

RU 2 830 375 C1

Авторы

Бениашвили Аллан Герович

Морозова Маргарита Алексеевна

Даты

2024-11-18Публикация

2024-04-05Подача