Изобретение относится к области химико-фармацевтической, нутрицевтической промышленности и медицины, и касается новых средств, корректирующих нарушения функционирования микробиоты.
Микробиота кишечника, в котором обитает до 1000 видов бактерий, кодирующих около 5 миллионов генов, выполняет многие функции, необходимые для физиологии и выживания хозяина. На нее оказывают влияние различные компоненты, входящие в состав рациона питания, являясь источником необходимых для роста и развития питательных субстратов. В свою очередь микроорганизмами вырабатываются метаболиты, которые способны привести к изменению физиологических параметров организма хозяина. Эти изменения могут иметь как положительный, так и отрицательный характер. Количественные и качественные изменения в составе микробиоты кишечника могут привести к патологическому дисбактериозу, и связаны с увеличением числа кишечных и внекишечных заболеваний. Значительное количество исследований показало, что нарушение состава микробных популяций в ЖКТ связано как с острыми инфекциями, так и хроническими заболеваниями, к которым относятся воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), синдром раздраженного кишечника (СРК), метаболические заболевания и аутоиммунные расстройства.
Основываясь на анализе уровня техники, можно утверждать, что вопрос о влиянии на преобладание тех или иных таксонов в микробиоте кишечника и возможных последствий на физиологические состояния организма животных и человека вызывает широкий интерес.
В частности, весьма актуальным является изучение связи между положительными эффектами растительных масел, оказываемыми на здоровье и изменениями в составе кишечной микробиоты, поскольку они могут помочь с разработкой методов профилактики и лечения хронических заболеваний с использованием модуляторов микробиома кишечника.
В настоящее время известны различные средства природного происхождения, корректирующие нарушения в микробиоте при желудочно-кишечных заболеваниях.
Например, известно, что диета, включающая в себя употребление оливкового масла, продуцирует противовоспалительную микросреду, характеризующуюся уменьшением количества энтерококков, стафилококков, нейссерий и псевдомонад (в частности, P. migulae). В то же время ее использование увеличивает соотношение Firmicutes / Bacteroidetes и сохраняет популяцию Akkermansia [Nutrients. 2020 Jun; 12(6): 1705]. Akkermansia muciniphila ассоциируется с многочисленными преимуществами для здоровья человека, например, с продолжительностью жизни. Уменьшение количества этих бактерий было обнаружено у людей с воспалительными заболеваниями кишечника, язвенным колитом и болезнью Крона. Таким образом, восстановление популяции полезно для лечения данных патологий.
Известно применение комбинации масла мяты перечной и тминного масла при синдроме раздраженного кишечника (СРК) - распространенном желудочно-кишечное расстройстве, связанным с изменением микрофлоры желудочно-кишечного тракта и усилением ноцицепции толстой кишки [Neurogastroenterol Motil. 2018 Jun; 30(6)].
Известно использование имбиря Zingiber officinale и женьшеня Panax для облегчения язвенного колита. В частности, исследования показали, что относительная численность полезных бактерий (таких как Muribaculaceae_norank, группа Lachnospiraceae NK4A136 и Akkermansia) значительно увеличилась, а численность патогенных бактерий (таких как Bacteroides, Parabacteroides и Desulfovibrio) заметно снизилась после применения Zingiber officinale-Panax у больных колитом [Journal of Chromatography В Volume 1203, 1 July 2022].
Таким образом, анализ уровня техники показывает, что в практику введены эффективные модуляторы микробиоты, в том числе на основе растительных масел.
Однако поскольку в России, как и во всем мире, наблюдается неуклонный рост заболеваемости воспалительных заболеваний кишечника, поиск новых эффективных средств в данной области остается весьма актуальным.
При этом перед исследователями в данной области, в случае разработки средств с использованием растительных масел, возникает проблема введения их в организм. Как правило, масла обладают сильно выраженным или неприятным вкусом, эфирные масла зачастую вызывают сильное раздражение желудка. Для решения данных проблем может быть отдано предпочтение таким формам введения как капсулы. В настоящее время наиболее распространенными являются мягкие желатиновые капсулы, которые при необходимости покрывают энтеросолюбильными оболочками.
Например, патент ЕР 3332774, опубл. 2021-09-29, раскрывает включение различных масел в мягкую капсулу, содержащую смесь крахмала и каррагинана в качестве основного компонента; пластификатор, содержащий сорбит, мальтит и глицерин; и воду.
В качестве ближайшего аналога может быть указан патент US 10920283, который касается композиции и способа для предотвращения и/или лечения заболевания у субъекта, связанного с нарушением микробиоты. Описаны мягкие желатиновые капсулы, которые содержат комбинацию бактериальных таксонов и растительного масла, жира, витаминного премикса или другого подходящего носителя.
Задача настоящего изобретения заключается в создании готовой препаративной формы на основе масел, корректирующих нарушения функционирования микробиоты, таких как стандартизованные масла мяты перечной и имбиря.
Задача решается мягкой желатиновой капсулой, капсульная стенка которой динамично меняет свои свойства в зависимости от характеристик среды, в которой капсула с описанной рецептурой находится.
В качестве действующего начала капсула включает масло листьев мяты перечной, масло корневищ имбиря, токоферол или смесь токоферолов, а также масло, выбранное из группы: оливковое, периллы или их смеси.
Каждая капсула содержит от 10 мг до 500 мг эфирного масла листьев мяты перечной, от 10 мг до 500 мг эфирного масла корневищ имбиря (гингерола), приготовленная в готовой форме капсулы с использованием покрытия, растворимого в кишечнике, из компонентов, доступных для промышленного применения.
Таким образом, объектом изобретения является препарат для коррекции состава микробиоты кишечника в форме мягкой капсулы, характеризующийся тем, что содержит оболочку, включающую желатин пищевой, глицерин, альгинат натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу, стеариновую кислоту и аммония гидроксид, в которую заключено действующее начало в виде комплекса из масла листьев мяты перечной, эфирного масла корневищ имбиря, токоферола или смеси токоферолов, а также масла, выбранного из оливкового масла рафинированного, масла периллы или их смеси.
Оболочка мягкой желатиновой капсулы состоит из следующих компонентов, взятых в мг на капсулу:
Содержимое капсулы включает следующие компоненты, взятые в мг на капсулу:
Технический результат заключается в разработке стабильной капсулы, содержимое которой обеспечивает комплексное действие, позволяющее более эффективно лечить заболевания кишечника, связанных с нарушением состава микробных популяций в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), а также предупреждать их.
Мята перечная (Mentha piperita) - широко известное лекарственное растение семейства Яснотковые (Lamiaceae). Из листьев мяты получают эфирное масло, которое традиционно используют в косметической, фармацевтической и пищевой промышленности. Основньми действующими компонентами масла мяты перечной является ментол и D-лимонен. Ментол обладает противовоспалительным, анальгетическим и спазмолитическим эффектами, а также противотревожным и антидепрессивным действием. Кроме того, он способствует восстановлению состава кишечной микробиоты. D-лимонен способствует восстановлению функции слизистого барьера ЖКТ и защите слизистой оболочки желудка от агрессивного воздействия соляной кислоты.
Имбирь лекарственный (Zingiber officinale) - многолетнее травянистое растение, относящееся к роду имбирь (Zingiber) семейства имбирные (Zingiberaceae). В качестве лекарственного растительного сырья для получения эфирного масла используют имбиря лекарственного корневища (Zingiberis officinalis rhizomata). Эфирное масло получают традиционными способами- паровой дистилляцией или CO2-экстракцией. Гингерол - основной действующий компонент масла имбиря, обладает антиоксидантными, спазмолитическими, противовоспалительными и противомикробными свойствами, нормализует моторику ЖКТ, а также имеет прокинетическое действие. Гингерол способствует увеличению продукции пищеварительных ферментов, таких как трипсин и панкреатическая липаза.
Действующее начало включает также один токоферол (витамин Е) или более, то есть смесь токоферолов, в частности таких соединений, которые обладают активностью витамина Е, например как α-токоферол (5,7,8-триметилтокол), β-токоферол (5,8-диметилтокол), γ-токоферол (7,8-диметилтокол), δ-токоферол (8-метилтокол). Токоферолы выполняют функцию антиокислителя, также они проявляют противовоспалительную активность в кишечнике, стимулируют синтез гемоглобина, миоглобина, цитохромов, каталазы, пероксидазы, тормозят окисление ненасыщенных жирных кислот и селена, а также снижают содержание холестерина.
Оливковое масло и масло периллы являются источниками линолевой кислоты. Они обладают антимикробными и противовоспалительными свойствами, которые действуют против кишечных патогенов, предотвращая их колонизацию и способствуя укреплению иммунной функции.
Таким образом, содержимое заявленной капсулы включает целый комплекс полезных компонентов. Однако гингерол относится к очень нестойким веществам. Также лимонен, токоферолы, и другие некоторые компоненты масла легко окисляются. Нами была разработана оболочка капсулы, которая обеспечивает стабильность формы и сохранение эффективности ее содержимого.
Оболочка включает желатин пищевой. Используют стандартный желатин, изготовленный из шкур крупного рогатого скота (жвачных животных)/или свиней. В качестве влагоудерживающего агента и пластификатора содержится глицерин. В состав оболочки введены стабилизаторы: гидроксипропилметилцеллюлоза и стеариновая кислота.
Согласно предложенному техническому решению в состав желатиновой оболочки включены альгинат натрия и гидроксид аммония. При попадании капсулы в желудок начинается их взаимодействие с образованием альгината аммония. Под воздействием соляной кислоты желудочного сока образуется нерастворимая форма альгиновой кислоты, которая в свою очередь в просвете кишечника в щелочной среде взаимодействует с натрием и вновь переходит в растворимый натрия альгинат.
Такая форма, как оказалось, приобрела лучшие механические свойства и адгезионные свойства.
В моделируемой желудочной среде стандартные мягкие желатиновые капсулы почти полностью разлагались в течение 15 минут, а предлагаемая капсула сохраняла стабильность и не допускала высвобождения комбинации масел в желудке. В кишечной среде инновационная капсула распадается в течение 20 минут, постепенно высвобождая комбинацию масел. Таким образом, найденное техническое решение позволяет транспортировать комбинацию масел мяты перечной и имбиря, и высвобождать действующие физиологически активные вещества, начиная с 12 перстной кишки и дистальнее.
Изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами.
Пример 1.
Оболочка мягкой желатиновой капсулы, 200,0 мг:
Содержимое капсулы, 500 мг:
Итого: Капсула, 700 мг
Пример 2.
Оболочка, 200,0 мг:
Содержимое капсулы, 600 мг:
Итого: Капсула, 800 мг
Капсулы могут быть приготовлены по стандартной технологии получения мягких желатиновых капсул, такой как ротационно-матричной. Готовят желатиновую массу для оболочки путем нагревания глицерина, стеариновой кислоты при 65-70°С, добавления желатина, перемешивания при нагревании до 75-80°С. Из расплавленной массы удаляют воздух, затем выдерживают при атмосферном давлении до 12 ч, вводят раствор гидроксипропилметилцеллюлозы, альгината натрия и аммония гидроксида, гомогенизируют, охлаждают с получением полос оболочки, которые заполняют капсульной машиной смесью масел и склеивают под давлением. Капсулы промывают изопропиловым спиртом и сушат сначала при температуре 20-25°С, а затем в тоннельной сушилке.
Пример 3. Клинические исследования.
Предложенные капсулы обеспечивают замедление прогрессирования воспалительного заболевания кишечника, восстановление целостности колоректального эпителия и подавления концентрации провоспалительных цитокинов, уменьшение перехода макрофагов к провоспалительному фенотипу, что способствует восстановлению барьерной функции кишечника, а также подавляет выработку активных форм кислорода в органоидах кишечника и криптах.
Неожиданно было обнаружено, что применение Исследуемого Препарата (ИП) способствовало коррекции и восстановлению важных характеристик микробиоты. А именно: в группе пациентов, принимавших ИП (распределение случайным образом - по примеру 1 или 2) увеличивалась группа бактерий, участвующих в выработке короткоцепочечных жирных кислот (КЖК).
КЖК относят к биохимическим маркерам симбиоза микрофлоры, населяющей толстую кишку, и организма человека. КЖК, образованные в результате микробного метаболизма, имеют важное значение, как для толстой кишки, так и для макроорганизма в целом. Синтез КЖК является важным фактором колонизационной резистентности, обеспечивающим стабильность состава кишечной микрофлоры. Микробные КЖК жизненно важны для гомеостаза кишечника. Они подавляют рост грамотрицательных возбудителей, служат источником энергии для колоноцитов и обладают противовоспалительным действием. Это важный маркер целостности кишечного барьера, нарушенного при СРК.
В данном эксперименте был отмечен рост Bacteroides (Бактероидов) и Firmicutes (Фирмикут). Увеличение данных колоний коррелирует с увеличением количества коротко цепочечных жирных кислот.
Чтобы определить эффективность и переносимость инновационной технологии формуляции комбинации масел в желатиновой капсуле с заявленным составом оболочки (ИП по примеру 1) в сравнении с обычной желатиновой капсулой, было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование с участием ПО амбулаторных пациентов (66 мужчин/44 женщины; 18-70 лет.) с симптомами синдрома раздраженного кишечника. Пациенты принимали по одной инновационной капсуле или стандартной мягкой желатиновой капсулой с тем же составом масел один раз в день за 15-30 минут до еды в течение 1 месяца. Исследование завершили 52 пациента, принимавших ИП, и 49 пациентов, принимавших препарат сравнения. У сорока одного пациента, принимавшего ИП (79%), наблюдалось облегчение боли в животе (у 29 пациентов боль отсутствовала); У 43 (83%) наблюдалось меньше вздутия живота, у 43 (83%) - снижение частоты стула, у 38 (73%) - меньше урчания и у 41 (79%) - меньше метеоризма. Соответствующие цифры для группы сравнения были следующими: 21 пациент (43%) с уменьшением боли (4 были без боли), 14 (29%) с уменьшением вздутия живота, 16 (32%) с уменьшением частоты стула, 15 (31%) с уменьшением частоты стула, меньше урчания и 11 (22%) с меньшим метеоризмом. Улучшение симптомов после приема ИП было значительно лучше, чем после приема плацебо (Р<0,05; U-критерий Манна-Уитни). У одного пациента, принимавшего ИП, возникла изжога (из-за жевания капсул), а у одного появилась легкая преходящая кожная сыпь. Существенных изменений в результатах функциональных тестов печени не наблюдалось. Таким образом, в этом исследовании ИП оказался эффективным и хорошо переносился.
Предложенные по изобретению капсулы стабильны при хранении. В частности это может быть подтверждено результатами стресс-теста, полученными при хранении капсул в течение 4 недель при температуре 40°С. Гингерол разлагается с образованием таких продуктов как шогаол, дегидрогингердионы, зингерон. По увеличению данных побочных продуктов можно судить о стабильности действующего вещества. Тест показал незначительное увеличение побочных продуктов для капсул по примеру 2 - в среднем 0,06%, по сравнению со стандартными капсулами (оболочка из желатина - 35-45; глицерина - 35-31; нипагина - 0,12-0,25; воды очищенной - остальное), где увеличение составило в среднем 1,8%.
Таким образом, предложенные капсулы могут быть рекомендованы для введения в клиническую практику.
название | год | авторы | номер документа |
---|---|---|---|
ПОКРЫТАЯ КИШЕЧНОРАСТВОРИМОЙ ОБОЛОЧКОЙ КОМПОЗИЦИЯ МАСЛА МЯТЫ ПЕРЕЧНОЙ С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ, СОСТОЯЩАЯ ИЗ МНОЖЕСТВА ЧАСТИЦ, И СВЯЗАННЫЕ С НЕЙ СПОСОБЫ | 2013 |
|
RU2606593C1 |
КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГАЛИТОЗА | 1998 |
|
RU2201745C2 |
КОМПОЗИЦИЯ, СОСТОЯЩАЯ ИЗ МНОЖЕСТВА ЧАСТИЦ, ПОКРЫТЫХ КИШЕЧНОРАСТВОРИМОЙ ОБОЛОЧКОЙ И ИМЕЮЩИХ БЕЛКОВУЮ ВНУТРЕННЮЮ ОБОЛОЧКУ | 2013 |
|
RU2647462C2 |
Средство, обладающее гиполипидемическим, гепатозащитным и антиоксидантным действием | 2016 |
|
RU2636817C2 |
ЭНТЕРОСОЛЮБИЛЬНЫЕ КАПСУЛЫ ИЗ МЯГКОГО ЖЕЛАТИНА | 2019 |
|
RU2815635C2 |
КАПСУЛЫ ДЛЯ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ МОЧЕВЫДЕЛИТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ | 2015 |
|
RU2619736C2 |
ЭНТЕРОСОЛЮБИЛЬНЫЕ КАПСУЛЫ ИЗ МЯГКОГО ЖЕЛАТИНА | 2019 |
|
RU2789789C2 |
КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ГРИБКОВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ | 2019 |
|
RU2744142C1 |
ПРЕПАРАТ ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ МОЧЕВЫВОДЯЩЕЙ СИСТЕМЫ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | 2011 |
|
RU2453326C1 |
КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ЭКСТРАКТЫ Echinacea angustifolia И Zingiber officinale, КОТОРЫЕ ПОЛЕЗНЫ ДЛЯ УМЕНЬШЕНИЯ ВОСПАЛЕНИЯ И ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ БОЛИ | 2011 |
|
RU2565436C2 |
Изобретение относится к области химико-фармацевтической, нутрицевтической промышленности и медицины и касается средства, корректирующего нарушения функционирования микробиоты. Препарат для коррекции состава микробиоты кишечника в форме мягкой капсулы, характеризующийся тем, что содержит оболочку, включающую желатин пищевой, глицерин, альгинат натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу, стеариновую кислоту и аммония гидроксид, в которую заключено действующее начало в виде комплекса из масла листьев мяты перечной, эфирного масла корневищ имбиря, токоферола или смеси токоферолов, а также масла, выбранного из оливкового масла рафинированного, масла периллы или их смеси, при следующем содержании компонентов в мг на капсулу: желатин пищевой 110-130, глицерин 43-50, гидроксипропилметилцеллюлоза 22,5-27,5, альгинат натрия 4,7-5,3, аммония гидроксид 0,9-1,1, стеариновая кислота 0,3-0,7, эфирное масло корневищ имбиря 10-500, мяты перечной листьев масло 10-500, токоферол или смесь токоферолов 0,04-0,06, масло оливковое рафинированное, или масло периллы, или их смесь 250-300 мг. Вышеописанный препарат в форме капсулы является стабильным, обеспечивает комплексное действие, позволяющее более эффективно лечить заболевания кишечника, связанные с нарушением состава микробных популяций в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), а также предупреждать их. 3 пр.
Препарат для коррекции состава микробиоты кишечника в форме мягкой капсулы, характеризующийся тем, что содержит оболочку, включающую желатин пищевой, глицерин, альгинат натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу, стеариновую кислоту и аммония гидроксид, в которую заключено действующее начало в виде комплекса из масла листьев мяты перечной, эфирного масла корневищ имбиря, токоферола или смеси токоферолов, а также масла, выбранного из оливкового масла рафинированного, масла периллы или их смеси, при следующем содержании компонентов в мг на капсулу:
US 10920283 B1, 16.02.2021 | |||
CN 113244184 A, 13.08.2021 | |||
JPS 61176535 A, 08.08.1986 | |||
WO 2019043051 A1, 07.03.2019 | |||
CN 111700276 A, 25.09.2020 | |||
АНДРЕЕВ Н.Г | |||
Коррекция изменений кишечной микробиоты как компонент терапии заболеваний желудочно-кишечного тракта | |||
//Гастроэнтерология | |||
Хирургия | |||
Интенсивная терапия | |||
Consilium Medicum | |||
Способ получения цианистых соединений | 1924 |
|
SU2018A1 |
DOI: |
Авторы
Даты
2024-11-18—Публикация
2024-04-05—Подача