СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫХ РАССТРОЙСТВ Российский патент 2021 года по МПК A61K38/08 A61K9/02 A61K9/08 A61K9/12 A61P1/00 A61P1/04 

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и может быть использовано в качестве лекарственного средства при желудочно-кишечных расстройствах, таких как синдром функциональной диспепсии (неязвенной диспепсии).

Функциональная диспепсия (ФД) является одним из наиболее распространенных функциональных желудочно-кишечных расстройств. В России распространенность ФД достигает ЗСМЮ%. Заболевание чаще наблюдают в молодом возрасте (17-35 лет), в 1,5 2 раза чаще у женщин.

Функциональная диспепсия включает три подтипа с предполагаемой различной патофизиологией и этиологией: синдром постпрандиального дистресса (PDS), синдром эпигастральной боли (EPS) и подтип с перекрывающимися функциями PDS и EPS. Симптомы функциональной диспепсии могут быть вызваны нарушенной моторикой желудка (например, неадекватной фундальной аккомодацией или задержкой опорожнения желудка), ощущением желудка (например, ощущениями, связанными с повышенной чувствительностью к газу и вздутием живота) или воспалением желудка и двенадцатиперстной кишки. Генетическая предрасположенность вероятна, но менее очевидна, чем при других функциональных желудочно-кишечных расстройствах, таких как синдром раздраженного кишечника (СРК). Психиатрическая сопутствующая патология, психопатологическое состояние и характеристики также могут играть роль, хотя они не являются специфичными для функциональной диспепсии и менее выражены, чем при СРК. Фармакологическая терапия в основном основана на подтипе функциональной диспепсии, такой как прокинетические препараты для PDS и кисл ото подавляющие препараты для EPS, в то время как центрально активные нейромодуляторы и растительные лекарственные средства играют незначительную роль.

Психотерапия эффективна только в небольшой группе пациентов, в то время как качество жизни может серьезно пострадать почти у всех пациентов.

Большой вклад в формирование клинической картины функциональной диспепсии вносит увеличение висцеральной чувствительности, то есть такое понижение порога для переживания боли (порог болевой чувствительности), когда стимулы, связанные с нормальным функционированием внутренних органов, вызывают боль.

При висцеральной боли, связанной со спазмами гладкой мускулатуры, болеутоляющее действие оказывают спазмолитические и холинолитические средства с различным механизмом действия. К традиционным антихолинергическим и спазмолитическим препаратам относятся атропин, дротаверин, папаверина гидрохлорид, платифиллина гидротартрат и метацин, а также гиосцина бутилбромид, блокатор м1-холинорецепторов пирензепин, м— холиноблокатор дицикловерин. В настоящее время чаще применяют блокаторы натриевых и кальциевых каналов. Представителями последнего поколения подобных препаратов являются гидрохлорида мебеверин, пинавериума бромид и альверина цитрат.

Несмотря на успехи в данной области, до настоящего времени не найдено эффективных методик лечения функциональной диспепсии.

При поиске новых эффективных препаратов многие исследователи обращают свое внимание на биологически активные соединения пептидной природы, нашедших свое применение в качестве биорегуляторов деятельности самых различных клеток тканей и органов человека.

Из уровня техники известны средства для лечения функциональной диспепсии и ослабления висцеральной боли, представляющие собой пептиды, включающие аминокислотную последовательность, которая катализирует продукцию cGMP (цГМФ) из GTP (ГТФ) или их комбинации с средством, которое выбрано из одного или нескольких из следующих: анальгетика, антидепрессанта, стимулирующего опорожнение кишечника средства или прокинетика, противорвотного средства, антибиотика, ингибитора протонного насоса, блокатора продукции кислоты в желудке, ингибитора PDE5, антагониста кислотного насоса, агониста GABA-B, усиливающего экскрецию желчной кислоты вещества или средства для защиты слизистой оболочки. (ЕА022817 В1, 2016.03.31).

Существующие представления о роли нейрогуморальных механизмов в управлении деятельностью висцеральных систем в последние годы быстро трансформируются в связи с открытием нового класса физиологически активных веществ опиоидных пептидов. Опиоидные нейропептиды занимают особое место в регуляции висцеральных функций. Важным для понимания опиоидергических механизмов регуляции функционального состояния внутренних органов является вопрос о влиянии этих нейропептидов на энтериновую систему, медиаторные процессы и нейроэндокринные взаимодействия с симпатическим, парасимпатическим и метасимпатическим отделами автономной нервной системы. Среди опиоидных пептидов особое место в регуляции деятельности висцеральных органов занимают энкефалины.

Попытки применения синтетических аналогов энкефалина в качестве регуляторов моторики, уменьшающих боли, привели к созданию тримебутина. Эффект тримебутина обусловлен влиянием на опиоидные рецепторы ЖКТ. Он снижает висцеральную гиперчувствительность слизистой оболочки кишечника. Во многих исследованиях были показаны влияние тримебутина на моторику верхних отделов ЖКТ и его эффективность как спазмолитика и прокинетика при лечении функциональной диспепсии (Е.И. Вовк и др., Тримебутин - уникальный спазмолитик и прокинетик ЖКТ: научное досье и клинические исследования, ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Гастроэнтерология, 2018, №3 (32), стр. 34-43). Данный препарат может быть указан в качестве ближайшего аналога.

Задачей настоящего изобретения является поиск новых более эффективных способов и препаратов для лечения функциональной диспепсии.

Задача решается применением препарата Даларгина (Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg)-nenTHfla, представляющего собой стабилизированный (резистентный к действию аминопептидаз вследствие включения D-аланина) аналог лей-энкефалина. Препарат Даларгин известен в качестве лекарственного средства, применяемого при обострениях язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, остром панкреатите и панкреонекрозе. Он обладает иммуномодулирующим, антистрессорным, дезагрегационным, противовоспалительным, обезболивающим и цито- и ангиопротекторным действием (Коробов Н.В. Фармакология и токсикология, 1988, 4, стр.35-38).

Поскольку лей-энкефалин относится к стресс-лимитирующим пептидам, многие известные эффекты Даларгина связаны именно с влиянием на развитие общего адаптационного синдрома.

Механизмом стресс-протекторного и иммуномодулирующего действия является подавление Даларгином синтеза глюкокортикоидов в коре надпочечников.

Нами было обнаружено, что Даларгин оказывает эффективное действие при лечении синдрома функциональной диспепсии, значительно снижая порог болевой чувствительности.

Даларгин можно использовать парентерально в терапевтически эффективном количестве. Более предпочтительным методом введения Даларгина являются интраназальные ингаляции. Эффективность этого метода доказана экспериментально и подтверждена клиническими данными. Даларгин проникает в системный кровоток через слизистую оболочку носа в неизмененном виде.

Фармацевтически приемлемые носители для получения интраназальных форм включают, но не ограничиваются ими, воду, физиологический раствор, водную декстрозу и гликоли, различные масла, включая масла животного, растительного или синтетического происхождения (например, арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и тому подобное). Композиции могут быть подвергнуты обычным фармацевтическим процессам, таким как стерилизация, и могут содержать обычные фармацевтические добавки, такие как консерванты, стабилизирующие агенты, восстановители, антиоксиданты, хелатообразующие агенты, смачивающие агенты, эмульгирующие агенты, диспергирующие агенты, желеобразующие агенты, соли для регулирования осмотического давления, буферы и тому подобное.

Способ лечения функциональной диспепсии даларгином осуществляют в этом случае путем интраназальной инсуфляции от 0,5 мг до 5 мг Даларгина один или два раза в сутки в виде подходящей лекарственной формы (раствора, капель, спрея, геля и др.), например, описанной в патенте RU 2436588 С1.

Еще одним альтернативным путем введения является введение суппозитория per rectum, содержащего от 0,5 мг до 5 мг Даларгина один или два раза в сутки.

Композиция может иметь вид суппозитория с традиционными связующими средствами и наполнителями, например, как описано в патенте RLJ 2217186 С1.

Технический результат: расширение области использования Даларгина, в том числе при функциональных расстройствах пищеварения при минимизации побочных эффектов.

Возможность осуществления изобретения может быть проиллюстрирована ниже представленными экспериментальными данными.

Пример.

Клиническое исследование оценки эффективности Даларгина (тирозил-Д-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина диацетат), аналога лей- энкефалина, у пациентов с функциональной диспепсией (ФД) в 4-недельном плацебоконтролируемом рандомизированном исследовании.

Пациенты с ФД были сформированы в три группы, которые получали 0,5 мг или 2 мг или 5 мг Даларгина или плацебо (физиологический раствор) интраназально два раза в день в течение 4 недель, с последующим наблюдением в течение 4 недель после лечения. Основными конечными точками эффективности были глобальная оценка общей эффективности лечения (шкала общего клинического впечатления -ШОКВ) и частота элиминации всех трех связанных с едой симптомов (постпрандиальная переполненность желудка, вздутие живота и чувство раннего насыщения). Эти сведения были получены из ежедневных дневников пациентов. Вторичными конечными точками эффективности были индивидуальные оценки симптомов и качество жизни. Статистически достоверных нежелательных явлений в ходе исследования не отмечалось.

Результаты. 86% из тех, кто получал интраназальные инсуфляции Даларгина и 19 % в группе плацебо - интраназальные инсуфляции физиологического раствора -(Р<0,001) были классифицированы как респондеры в соответствии с глобальной оценкой ШОКВ. За 4 недели частота элиминации всех трех симптомов, связанных с приемом пищи, составила 76% среди пациентов, получавших Даларгин, по сравнению с 9,0% в группе Плацебо (Р<0.004). Значительное преимущество Даларгина по сравнению с Плацебо в отношении ШОКВ и скорости элиминации сохранялось в течение 4 недель после лечения. Все другие вторичные конечные точки эффективности, включая качество жизни, были значительно лучше (Р<0,001) у пациентов в группе Даларгин по сравнению с пациентами из группы плацебо.

Выводы. 4 недели лечения Даларгином значительно улучшали выраженность симптомов у пациентов с ФД и препарат может быть рекомендован для применения в клинической практике.

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и может быть использовано в качестве лекарственного средства при желудочно-кишечных расстройствах, таких как синдром функциональной диспепсии (неязвенной диспепсии). В качестве лекарственного средства предлагается использование аналога лейэнкефалина Даларгина. Изобретение позволяет минимизировать побочные эффекты при лечении функциональной диспепсии. 2 з.п. ф-лы, 1 пр.

1. Применение Даларгина в качестве средства для лечения функциональной диспепсии.

2. Применение по п. 1, где Даларгин вводят путем интраназальной инсуфляции в дозе от 0,5 до 5 мг Даларгина один или два раза в сутки.

3. Применение по п. 1, где Даларгин вводят per rectum, в форме суппозитория, содержащего от 0,5 до 5 мг Даларгина, один или два раза в сутки.