СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА ЛЕННОКСА-ГАСТО С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ФЕНФЛУРАМИНА Российский патент 2021 года по МПК A61K31/135 A61K31/137 A61P25/00 

Описание патента на изобретение RU2740919C2

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0001] Данное изобретение относится в целом к области способов лечения и, в частности, к способам лечения больных людей и, более конкретно, к лечению пациентов с диагнозом синдрома Леннокса-Гасто.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] Данное изобретение относится к лечению симптомов синдрома Леннокса-Гасто («LGS», иногда обозначаемого как «синдром Леннокса») с использованием производного амфетамина, в частности фенфлурамина.

[0003] Фенфлурамин, т.е. 3-трифторметил-N-этиламфетамин, является производным амфетамина, имеющим структуру:

Систематическое название (IUPAC)

(RS)-N-этил-1-[3-(трифторметил)фенил]пропан-2-амин

[0004] Фенфлурамин впервые появился в продаже в США в 1973 году и вводился в сочетании с фентермином для профилактики и лечения ожирения. Однако в 1997 году он был отозван с американского и мирового рынков, поскольку его использование было связано с возникновением фиброза сердечного клапана и легочной гипертензии. Впоследствии лекарственное средство было выведено из продажи по всему миру и больше не было показано для использования в любой терапевтической области. Не будучи связанными теорией, побочные эффекты, связанные с использованием фенфлурамина в качестве анорексигенного агента, как полагают, связаны с взаимодействием основного метаболита фенфлурамина - норфенфлурамина с рецептором 5-НТ2В, который связан с гипертрофией сердечного клапана.

[0005] Фенфлурамин метаболизируется in vivo в норфенфлурамин ферментами группы цитохромов P450 в печени. Ферменты группы цитохрома Р450, такие как CYP2D6 и CYP1A2, в первую очередь отвечают за продукцию норфенфлурамина из фенфлурамина у людей. Такой метаболизм включает отщепление N-этильной группы с получением норфенфлурамина, как показано ниже.

фенфлурамин норфенфлурамин

[0006] Несмотря на проблемы безопасности в отношении сердечнососудистой системы в прошлом, которые возникали при использовании высоких доз фенфлурамина для лечения ожирения у взрослых, предпринимались попытки идентифицировать дальнейшие варианты терапевтического применения этого продукта, взвешивая при этом известные риски использования фенфлурамина в отношении сердечнососудистой системы относительно потенциальных терапевтических преимуществ. Одним из нарушений, для которого новые варианты лечения крайне необходимы, является эпилепсия и, в частности, эпилептические синдромы, которые не поддаются известным вариантам лечения. Эпилепсия представляет собой состояние мозга, характеризующееся восприимчивостью к рецидивирующим эпилептическим припадкам. Существует множество причин эпилепсии, включая, но, не ограничиваясь этим, родовые травмы, перинатальную инфекцию, аноксию, инфекционные заболевания, пероральный прием токсинов, опухоли головного мозга, наследственные расстройства или дегенеративные заболевания, раны или травмы головы, нарушения обмена веществ, цереброваскулярное осложнение и алкогольную абстиненцию.

[0007] До работы изобретателей исследование эффективности фенфлурамина у пациентов с эпилепсией, хотя и было сначала в некотором роде обещающим, было далеко не окончательным и разделяло общую парадигму, т.е. парадигму о том, что главные эффекты фенфлурамина связаны с поведением, которое вызывало или индуцировало эпилептический припадок, а не с лечением или профилактикой самого эпилептического припадка.

[0008] Например, Aicardi and Gastaut (New England Journal of Medicine (1985), 313:1419 и Archives of Neurology (1988) 45:923-925) сообщали о четырех случаях самоиндуцированных светочувствительных эпилептических припадков, т.е. эпилептических припадков, вызываемых пациентами, намеренно глядящими на яркие огни или солнце, которые реагировали на лечение фенфлурамином.

[0009] Clemens в Epilepsy Research (1988) 2:340-343 сообщал об исследовании случая, при котором мальчика, страдающего индуцируемыми чувствительными к паттерну эпилептическими припадками, которые были устойчивы к противосудорожному лечению, лечили фенфлурамином для сдерживания навязчивого поведения пациента, вызывающего эпилептические припадки. Фенфлурамин, как сообщалось, успешно прекратил эти самоиндуцированные эпилептические припадки, и автор пришел к выводу, что это связано с тем, что фенфлурамин блокировал триггерный механизм чувствительности к эпилептическим припадкам, т.е. не связано с лечением самого эпилептического припадка.

[0010] В Neuropaediatrics, (1996); 27(4):171-173, Boel и Casaer сообщали об исследовании влияния фенфлурамина на детей с рефрактерной эпилепсией, у них у всех проявлялось компульсивное поведение, вызывающее эпилептические припадки. Они заметили, что когда фенфлурамин вводили в дозе от 0,5 до 1 мг/кг/день, это приводило к уменьшению количества эпилептических припадков, испытываемых пациентами, и пришли к выводу, что «это лекарственное средство может иметь существенную антиэпилептическую активность в выбранной группе молодых пациентов с идиопатической или симптоматической генерализованной эпилепсией, а именно детей с самоиндуцируемыми эпилептическими припадками». Авторы отмечали, что «вполне возможно, что фенфлурамин не имеет прямой противоэпилептической активности, но действует в результате его влияния на компульсивную индукцию эпилептических припадков». Следовательно, авторы, по-видимому, предполагали, что фенфлурамин влияет на поведение, а не на сам эпилептический припадок.

[0011] В письме в журнал Epilepsia, опубликованном в этом журнале (Epilepsia, 43(2):205-206, 2002), Boel и Casaer сообщали, что фенфлурамин, по-видимому, имеет терапевтическое преимущество у пациентов с инкурабельной эпилепсией и самоиндуцируемыми эпилептическими припадками. Тем не менее, авторы не считали, что эффективность фенфлурамина связана с генерализованной активностью против эпилептических припадков.

[0012] Охарактеризовано большое количество подтипов эпилепсии, каждая из которых имеет свои уникальные клинические симптомы, признаки и фенотип, лежащие в основе патофизиологии и различных ответов на разные методы лечения. Самый последний вариант классификации и классификация, общепринятая в данной области техники, представляет собой классификацию, которая одобрена комиссией по классификации и терминологии международной лиги борьбы с эпилепсией («ILAE») [смотри, например, Berg et al., ʺRevised terminology and concepts for organization of seizures,ʺ Epilepsia, 51(4):676-685 (2010)]:

[0013] I. Электрохимические синдромы (ранжировано по возрасту начала):

[0014] A. Неонатальный период

[0015] 1. Доброкачественная семейная неонатальная эпилепсия (BFNE)

[0016] 2. Ранняя миоклоническая энцефалопатия (EME)

[0017] 3. Синдром Охтахара

[0018] B. Младенчество

[0019] 1. Эпилепсия младенчества с мигрирующими очаговыми судорогами

[0020] 2. Западный синдром

[0021] 3. Миоклоническая эпилепсия младенчества (MEI)

[0022] 4. Доброкачественная эпилепсия младенчества

[0023] 5. Доброкачественная семейная эпилепсия младенчества

[0024] 6. Синдром Драве

[0025] 7. Миоклоническая энцефалопатия с непрогрессирующими нарушениями

[0026] C. Детство

[0027] 1. Фебрильные судороги плюс (FS+) (могут начаться в младенчестве)

[0028] 2. Синдром Панайиотопулоса

[0029] 3. Эпилепсия с миоклоническими атоническими (ранее астатическими) судорогами

[0030] 4. Доброкачественная эпилепсия с пиками в центрально-височной области (BECTS)

[0031] 5. Аутосомно-доминантная ночная лобная эпилепсия (ADNFLE)

[0032] 6. Детская затылочная эпилепсия с поздней манифестацией (тип Гасто)

[0033] 7. Эпилепсия с миоклоническими абсансами

[0034] 8. Синдром Леннокса-Гасто

[0035] 9. Эпилептическая энцефалопатия с непрерывными пиками и волнами в течение сна (CSWS),

[0036] также известная как эпилептический электрический статус

[0037] в течение медленной фазы сна(ESES)

[0038] 10. Синдром Ландау-Клеффнера (LKS)

[0039] 11. Детская абсансная эпилепсия (CAE)

[0040] D. Подростковый возраст - взрослые

[0041] 1. Юношеская абсансная эпилепсия (JAE)

[0042] 2. Юношеская миоклоническая эпилепсия (JME)

[0043] 3. Эпилепсия только с генерализованными тонико-клоническими судорогами

[0044] 4. Прогрессирующие миоклонические эпилепсии (PME)

[0045] 5. Аутосомно-доминантная эпилепсия со слуховыми симптомами (ADEAF)

[0046] 6. Другие семейные эпилепсии височной доли

[0047] E. Менее определенно связанные с возрастом

[0048] 1. Семейная фокальная эпилепсия с переменными очагами (с детства до взрослого возраста)

[0049] 2. Рефлекторные эпилепсии

[0050] II. Отличительные констелляции

[0051] A. Мезиальная эпилепсия височной доли с гиппокампальным склерозом (MTLE с HS)

[0052] B. Синдром Расмуссена

[0053] C. Геластические эпилептические припадки с гипоталамической гамартомой

[0054] D. Гемиконвульсия-гемиплегия-эпилепсия

[0055] E. Эпилепсии, которые не попадают ни в одну из этих диагностических категорий,

[0056] отличающиеся на основе

[0057] 1. Предполагаемой причины (наличия или отсутствия известного структурного или метаболического состояния)

[0058] 2. Первичного типа наступления эпилептических припадков (генерализованного и фокального)

[0059] III. Эпилепсии, связанные и формирующиеся в результате

[0060] структурно-метаболических причин

[0061] A. Мальформации развития коры (гемимегаэнцефалия,

[0062] гетеротопии и т.д.)

[0063] B. Нейрокожные синдромы (комплекс клубневого склероза,

[0064] синдром Стерджа-Вебера и т.д.)

[0065] C. Опухоль

[0066] D. Инфекция

[0067] E. Травма

[0068] IV. Ангиома

[0069] A. Перинатальный инсульт

[0070] B. Инсульт

[0071] C. Другие причины

[0072] V. Эпилепсии неизвестной этиологии

[0073] VI. Состояния с эпилептическими припадками, диагностируемыми нетрадиционно в виде форм эпилепсии per se

[0074] A. Доброкачественные неонатальные эпилептические припадки (BNS)

[0075] B. Фебрильные судороги (FS)

[0076] Часть V схемы классификации ILAE подчеркивает тот факт, что список далеко не полон и что все еще существуют подтипы эпилепсии, которые до сих пор не были полностью охарактеризованы или которые остаются непризнанными в виде отдельных синдромов.

[0077] Специалисты в данной области техники должны понимать, что различные подтипы эпилепсии инициируются различными стимулами, контролируются различными биологическими путями и имеют разные причины, будь то генетические, экологические и/или обусловленные заболеванием или повреждением мозга. Другими словами, квалифицированный специалист должен понимать, что указания относительно одного подтипа эпилепсии, чаще всего необязательно применимы к любому другому подтипу. Особое значение имеет тот факт, что существует большое количество соединений, которые используют для лечения различных типов эпилепсии, а разные подтипы эпилепсии по-разному реагируют на различные противосудорожные лекарственные средства. То есть, в то время как конкретное лекарственное средство может быть эффективно против одной формы эпилепсии, оно может быть совершенно неэффективным против других форм или даже может быть противопоказано из-за обострения симптомов, таких как усугубление частоты и тяжести эпилептических припадков. В результате эффективность конкретного лекарственного средства в отношении определенного типа эпилепсии является полностью непредсказуемой, и открытие того, что конкретное лекарственное средство эффективно при лечении типа эпилепсии, для которого ранее было не известно, что это лекарственное средство является эффективным, почти всегда является неожиданным, даже в тех случаях, когда известно, что лекарственное средство эффективно против другого типа эпилепсии.

[0078] Синдром Леннокса-Гасто (LGS) был впервые описан в 1960 году и назван в честь неврологов Уильяма Г. Леннокса (Бостон, США) и Анри Гасто (Марсель, Франция). Это сложная для лечения форма детской эпилепсии, которая чаще всего возникает между вторым и шестым годами жизни, хотя может возникнуть в более раннем или более позднем возрасте. LGS характеризуется частыми эпилептическими припадками и различными типами судорог; это обычно сопровождается задержкой развития и психологическими и поведенческими проблемами. У детей общие причины LGS включают перинатальную травму головного мозга, пороки развития головного мозга, такие как клубневой склероз или дисплазия коры, инфекцию центральной нервной системы (ЦНС) и дегенеративные или метаболические нарушения нервной системы.

[0079] Ежедневные множественные эпилептические припадки разных типов типичны для LGS. Также типичным является широкий диапазон судорог, которые могут возникать. Наиболее распространенными типами эпилептических припадков являются тонико-аксиальные, атонические и абсансные судороги, но миоклонические, генерализованные тонико-клонические и фокальные судороги также могут возникать у любого пациента LGS. Распространены также атонические, атипические, абсансные, тонические, фокальные и тонико-клонические судороги. Кроме того, многие пациенты LGS могут иметь эпилептический статус часто неконвульсивного типа, который характеризуется головокружением, апатией и невосприимчивостью. Кроме того, у большинства пациентов есть атонические эпилептические припадки, также называемые судорогами с приступом падения, из-за которых их мышцы вызывают хромоту и приводят к внезапному и неожиданному падению пациента на землю, что часто приводит к существенной травме, поэтому пациенты часто носят шлем, чтобы предотвратить травмы головы.

[0080] В дополнение к ежедневным множественным эпилептическим припадкам различных типов, дети с LGS часто характеризуются приостановкой/замедлением психомоторного развития и нарушениями поведения.

[0081] Синдром также характеризуется специфическими особенностями электроэнцефалограммы (ЭЭГ), в частности, межприпадочными (то есть между судорогами) комплексами медленных спайков-волн и быстрой активностью во время сна.

Диагностика

[0082] LGS представляет собой синдром, и поэтому его диагностика основана на наличии конкретных клинических симптомов, признаков и лабораторных тестов. LGS обычно идентифицируется с помощью триады признаков, включая множественные типы эпилептических припадков, умственную отсталость или регрессию и аномальную ЭЭГ с генерализованными медленными разрядами спайков-волн. Врачи используют ЭЭГ для помощи в диагностике LGS. Диагноз может быть затруднен при возникновении первичного(ных) симптома(ов), потому что триада признаков, связанных с LGS, таких как тонические судороги, может быть полностью не установлена, и ЭЭГ во время сна требуется для подтверждения состояния. Таким образом, несмотря на то, что в клиническом проявлении может наблюдаться совпадение с другими типами эпилепсии, LGS, как утверждается, является отдельным диагнозом, четко определенным международной лигой против эпилепсии (ILAE), считающейся ведущим мировым экспертным медицинским сообществом по эпилепсии, и FDA.

[0083] Диагноз LGS более очевиден, когда пациент страдает частыми и многообразными эпилептическими припадками с классическим паттерном на электроэнцефалограмме (ЭЭГ), т.е. замедленным ритмом с паттерном спайк-волна, или с мультифокальными и генерализованными острыми-медленно-волновыми разрядами в 1,5-2,5 Гц. Во время сна часто видны тонические паттерны (быстрая активность).

[0084] Общее медицинское обследование обычно выявляет задержку развития и когнитивный дефицит у детей с LGS. Это может предшествовать развитию эпилептических судорог или может потребоваться до двух лет после начала судорог, чтобы это стало очевидным.

[0085] Этиология LGS может быть множественной, включая генетические, структурные, метаболические или неизвестные факторы. Приблизительно одна четверть не имеет предшествующей истории эпилепсии, неврологической аномалии или задержки развития до возникновения симптомов LGS. Лежащие в основе патологии, вызывающие LGS, могут включать энцефалит и/или менингит, пороки развития головного мозга (например, кортикальные дисплазии), родовые травмы, гипоксические-ишемические повреждения, поражения лобной доли и травму.

[0086] Важным дифференциальным диагнозом является «синдром псевдо-Леннокса», который также называется атипичной доброкачественной частичной детской эпилепсией, которая отличается от LGS тем, что не вызывает тонических эпилептических судорог; EEG во сне обеспечивает наилучшую основу для диагностики различий между ними. Кроме того, «синдром псевдо-Леннокса» имеет совершенно другую этиологию и прогноз по сравнению с LGS.

Лечение

[0087] Оптимальное лечение синдрома Леннокса-Гасто до сих пор не разработано. В настоящее время в лечении этого нарушения используется много разных методов, и еще многие были опробованы в прошлом, чаще всего с небольшим успехом.

[0088] В настоящее время для лечения LGS используются различные терапевтические подходы, включая обычные противоэпилептические лекарственные средства, диету и хирургию, однако данные, подтверждающие эти методы лечения, не являются устойчивыми, а лечение наиболее часто остается неэффективным. Использование нескольких общих методов лечения первой линии основано на клиническом опыте или общепринятом здравом смысле; примеры включают широкий спектр противосудорожных лекарственных средств, таких как вальпроевая кислота и бензодиазепины, чаще всего клоназепам и клобазам. Доказана эффективность нескольких лекарственных средств у некоторых пациентов для определенных типов эпилептических припадков с помощью двойных слепых плацебо-контролируемых исследований; примеры включают клобазам, ламотриджин, топирамат, фельбамат и руфинамид, хотя у большинства пациентов продолжаются существенные эпилептические припадки даже на фоне приема этих лекарственных средств. Лекарственные средства второй линии, используемые в настоящее время, такие как зонисамид, назначаются на основании результатов некоторых открытых неконтролируемых исследований. Кетогенная диета может быть полезна у некоторых пациентов с LGS, резистентных к лечению. Хирургические варианты для LGS включают каллозотомию мозолистого тела (для приступов с падением), стимуляцию блуждающего нерва и фокальную резекцию коры (при наличии единственного удаляемого резекцией поражения). Однако следует отметить, что существенное улучшение от любого из этих способов лечения самостоятельно или в сочетании является редким явлением.

[0089] Несмотря на тяжесть симптомов LGS и частоту, с которой он возникает (на его долю приходится до 10% всех типов детской эпилепсии), в настоящее время нет стандартного, основанного на доказательствах лечения заболевания. Во всестороннем обзоре литературы [смотри Hancock EC & Cross JH, Treatment of Lennox-Gastaut syndrome (обзор), опубликованном в The Cochrane Library 2013, Issue 2] раскрыто только девять рандомизированных контролируемых исследований, которые оценивали фармацевтическое лечение синдрома. Авторы пришли к выводу, что существует ограниченность исследований и «... что монотерапия (на сегодняшний день) оказалась очень эффективной для этого синдрома». Там же на стр. 12. Авторы далее пришли к выводу, что «оптимальное лечение LGS остается неопределенным, и ни одно исследование на сегодняшний день не показало, что какое-либо одно лекарственное средство является высокоэффективным». Там же на стр. 12.

[0090] Таким образом, существует безотлагательная и назревшая потребность в улучшенном способе лечения или профилактики и/или облегчения эпилептических припадков, испытываемых больными синдромом Леннокса-Гасто.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0091] В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения предлагается способ лечения и/или профилактики одного или более симптомов синдрома Леннокса-Гасто у пациента, включающий введение пациенту эффективной дозы фенфлурамина, одного или в сочетании с одним или более лекарственными средствами, как описано в настоящем документе.

[0092] В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предлагается способ лечения, профилактики и/или облегчения эпилептических припадков у пациента с диагнозом синдрома Леннокса-Гасто, включающий введение пациенту эффективной дозы фенфлурамина, одного или в сочетании с одним или более лекарственными средствами, как описано в настоящем документе.

[0093] В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предлагается способ лечения пациента, который имеет мутацию в одном или более генах, выбранных из группы, состоящей из SCN1A, SCN1B, SCN2A, SCN3A, SCN9A, GABRG2, GABRD и PCDH19, путем введения этому пациенту эффективной дозы фенфлурамина.

[0094] Еще один аспект настоящего изобретения охватывает способ стимуляции одного или более рецепторов 5-НТ в мозге пациента путем введения эффективной дозы фенфлурамина или его фармацевтически приемлемой соли этому пациенту. Иллюстративные один или более рецепторы 5-НТ выбраны из группы, состоящей из одного или более 5-HT1, 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1C, 5-HT1D, 5-HT1E, 5-HT1F, 5-HT2, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT5A, 5-HT5B 5-HT6, и 5-HT7. Кроме того, в мозге может быть связывание не только с рецепторами 5-НТ, включается связывание с сигма-рецепторами, Ml мускариновыми, B-адренергическими рецепторами.

[0095] Еще один аспект изобретения охватывает введение эффективной дозы одного или более сопутствующих терапевтических агентов совместно с фенфлурамином, где сопутствующие терапевтические агенты могут быть выбраны из группы, состоящей из карбамазепина, этосуксимида, фосфенитоина, ламотриджина, леветирацетама, фенобарбитала, прогабида, топирамата, стирипентола, вальпроевой кислоты, вальпроата, верапамила и бензодиазепинов, таких как клобазам, клоназепам, диазепам, этиллофлазепат, лоразепам, мидазолам. Также охватывается использование фармацевтически приемлемой соли или основания сопутствующего терапевтического агента.

[0096] Одним из аспектов изобретения является способ лечения или профилактики симптомов синдрома Леннокса-Гасто (LGS) у пациента с диагнозом LGS, включающий введение пациенту эффективной дозы фенфлурамина или фармацевтически приемлемой соли, где количество вводимой дозы находится в диапазоне от 10,0 мг/кг/день до приблизительно 0,01 мг/кг/день или вводят 120 мг или менее; или 60 мг или менее, или 30 мг или менее, и его можно вводить в отсутствие введения какого-либо другого фармацевтически активного соединения.

[0097] В другом аспекте изобретения способ осуществляют, когда эффективную дозу вводят путем, выбранным из группы, состоящей из перорального, инъекционного, трансдермального, буккального, ингаляционного, назального, ректального, вагинального или парентерального введения, и когда композиция является пероральной, композиция может быть жидкой, которая может представлять собой раствор или суспензию, может присутствовать в контейнере, закрытом крышкой, соединенным со шприцем, градуированным для определения объема, извлекаемого из контейнера, где извлекаемый объем относится к количеству фенфлурамина в заданном объеме жидкости состава, например, один миллиметр композиции содержит 2,5 мг фенфлурамина. В другом аспекте изобретения способ осуществляют введением твердой пероральной композиции в виде таблетки, капсулы, таблетки для рассасывания или саше.

[0098] Способ может быть выполнен в виде совместного лечения с другим фармацевтически активном соединением. Способ может быть осуществлен в процессе, когда пациент сначала подвергается серии тестов для подтверждения диагноза LGS.

[0099] Другим аспектом изобретения является набор для лечения синдрома Леннокса-Гасто (LGS) у пациента с диагнозом LGS, где набор включает композицию, включающую фармацевтически приемлемый носитель и активный ингредиент, содержащий фенфлурамин, и инструкции для лечения пациента с диагнозом LGS путем введения композиции пациенту. В еще одном аспекте фенфлурамин находится в виде пероральной жидкости или в виде твердой пероральной лекарственной формы или трансдермального пластыря; и набор дополнительно включает инструкции для лечения пациента с диагнозом LGS путем введения композиции пациенту.

[00100] В другом аспекте изобретения набор состоит из пероральной жидкой композиции в контейнере и шприца, и инструкций, где концентрация фенфлурамина в жидкости откалибрована на основе калибровки на шприце и включает калибровки, в которых миллилитр раствора приравнивается к известному количеству фенфлурамина, такому как 0,1 мг, 0,2 мг и т.д. до 1,0 мг.

[00101] В другом аспекте изобретения набор включает инструкции относительно дозирования у пациента на основе массы пациента и объема раствора на основе концентрации фенфлурамина в растворе.

[00102] Другим аспектом изобретения является применение композиции фенфлурамина для лечения и/или профилактики симптомов синдрома Леннокса-Гасто (LGS) и лечения пациента с диагнозом LGS, где применение может включать внесение фенфлурамина в жидкий раствор и набирание этого жидкого раствора в градуированный шприц.

[00103] Эти и другие цели, преимущества и признаки изобретения должны стать очевидными для специалистов в данной области техники после прочтения подробного описания способов лечения симптомов синдрома Леннокса-Гасто, как более подробно описано ниже.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[00104] Настоящее раскрытие будет лучше всего понятно при чтении нижеследующего подробного описания в сочетании с прилагаемыми чертежами. На чертежах представлены следующие фигуры.

[00105] Фигура 1 представляет собой таблицу, в которой суммируются процедуры, применяемые во время каждого из визитов пациента, которые проводятся в течение клинического испытания, описанного в примере 1.

[00106] На фигуре 2 показан схематический алгоритм, иллюстрирующий способ увеличения доз фенфлурамина у пациентов, не отвечающих на лечение в течение клинического испытания.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[00107] Перед описанием представленных способа, наборов и составов должно быть понятно, что это изобретение не ограничено конкретными описанными вариантами осуществления, поскольку они могут, конечно, варьироваться. Следует также понимать, что используемая в настоящем документе терминология применяется с целью описания только конкретных вариантов осуществления и не рассматривается как ограничивающая, поскольку объем настоящего изобретения будет ограничен только прилагаемой формулой изобретения.

[00108] В тех случаях, когда предоставляется диапазон величин, понятно, что каждая промежуточная величина до десятой части нижнего предела, если в контексте явно не указано иное, между верхним и нижним пределами этого диапазона также конкретно раскрывается. Каждый меньший диапазон между любой заявленной величиной или промежуточной величиной в указанном диапазоне и любой другой заявленной или промежуточной величиной в указанном диапазоне охватывается настоящим изобретением. Верхний и нижний пределы этих меньших диапазонов могут независимо включаться в диапазон или исключаться из него, и каждый диапазон, в котором ни одно, ни оба ограничения не включены в меньшие диапазоны, также охватывается изобретением с учетом любого конкретного запрещенного предела в указанном диапазоне. Если указанный диапазон включает один или оба предела, в изобретение также включаются диапазоны, исключающие один или оба этих включенных предела.

[00109] Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, что и обычно понимаемое специалистом в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Хотя любые способы и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным в настоящем документе, могут быть использованы на практике или в тестах по настоящему изобретению, будут описаны некоторые возможные и предпочтительные способы и материалы. Все публикации, упомянутые в настоящем документе, включены в настоящее описание в качестве ссылки для раскрытия и описания способов и/или материалов, в связи с которыми цитируются публикации. Понятно, что настоящее раскрытие заменяет любое раскрытие включенной публикации в той степени, в которой существует несоответствие.

[00110] Следует отметить, что при использовании в настоящем документе и в прилагаемой формуле изобретения единственные формы «a», «an» и «the» включают множественные объекты, если из контекста явно не следует другое. Так, например, ссылка на «эпилептический припадок» включает в себя множество таких припадков, а ссылка на «композицию» включает ссылку на одну или более композиций и их эквивалентов, известных специалистам в данной области техники, и так далее.

[00111] Публикации, обсуждаемые в настоящем документе, предоставляются исключительно для их раскрытия до даты подачи настоящей заявки. Ничто в настоящем документе не должно толковаться как признание того, что настоящее изобретение не имеет права относить такую публикацию к более ранней дате в силу предшествующего изобретения. Кроме того, представленные даты публикации могут отличаться от фактических дат публикации, которые, могут нуждаться в независимом подтверждении.

[00112] После обширных исследований неожиданно было обнаружено, что фенфлурамин можно использовать для лечения или, по меньшей мере, для сведения к минимуму эффектов синдрома Леннокса-Гасто.

[00113] Во избежание сомнений, термин «профилактика» эпилептических припадков означает полную или частичную профилактику (торможение) припадков. В идеальном случае способы по настоящему изобретению приводят к полному предотвращению эпилептических припадков. Однако изобретение также охватывает способы, при которых уменьшается частота случаев эпилептических припадков, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85% или по меньшей мере, на 90%. Кроме того, изобретение также охватывает способы, при которых случаи эпилептических припадков уменьшаются по продолжительности или тяжести, по меньшей мере, на 40%, по меньшей мере, на 50%, по меньшей мере, на 55%, по меньшей мере, на 60%, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85% или, по меньшей мере, на 90%.

[00114] Не будучи связанными теорией, известно, что фенфлурамин вызывает высвобождение серотонина (5-НТ) в мозге из-за нарушения его хранения в везикулах и ингибирования обратного захвата серотонина. Однако до осуществления настоящего изобретения не было известно, что механизм действия фенфлурамина делает его пригодным для лечения синдрома Леннокса-Гасто (LGS). Фактически нет научных публикаций, демонстрирующих или даже предполагающих, что аномалии работы 5-НТ являются возможной причиной, лежащей в основе патофизиологии LGS, или причинно связаны с судорогами, сопровождающими это конкретное состояние эпилепсии. Кроме того, поскольку не разработана научная гипотеза, касающаяся аномалий серотонина при LGS, в медицинской литературе отсутствуют исследования или даже сообщения об индивидуальных случаях, которые описывают попытки лечения LGS с использованием лекарственных средств, которые взаимодействуют с серотонином. Отсутствие данных или даже предположений в литературе относительно использования фенфлурамина или серотонинергических агентов в целом для лечения LGS являются фактами, которые решительно поддерживают неожиданный характер данного изобретения: учитывая, что LGS является изнуряющим, устойчивым к лечению состоянием эпилепсии, и страдает ряд людей, изобретатели должны быть сильно мотивированы для исследования любого лечения, которое они оценивают как имеющее какой-либо потенциал в отношении эффективности.

[00115] Таким образом, согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предлагается способ стимуляции одного или более рецепторов 5-НТ в мозге пациента путем введения эффективной дозы фенфлурамина указанному пациенту, причем один или более рецепторов 5-НТ выбраны из одного или более 5-HT1, 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1C, 5-HT1D, 5-HT1E, 5-HT1F, 5-HT2, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT5A, 5-HT5B 5-HT6 и 5-HT7 среди прочих. В некоторых вариантах осуществления этого аспекта изобретения пациенту поставлен диагноз синдрома Леннокса-Гасто.

[00116] В вариантах осуществления изобретения может быть использована любая эффективная доза фенфлурамина. Однако изобретатели неожиданно обнаружили, что низкие дозы фенфлурамина являются эффективными особенно для ингибирования или ликвидации эпилептических припадков у пациентов с синдромом Леннокса-Гасто.

[00117] Дозы по массе (мг/кг/день). Таким образом, в некоторых случаях в предпочтительном варианте осуществления изобретения применяется суточная доза менее приблизительно 10 мг/кг/день, такая как менее приблизительно 10 мг/кг/день, менее приблизительно 9 мг/кг/день, менее приблизительно 8 мг/кг/день, менее приблизительно 7 мг/кг/день, менее приблизительно 6 мг/кг/день, менее приблизительно 5 мг/кг/день, менее приблизительно 4 мг/кг/день, менее приблизительно 3,0 мг/кг/день, менее приблизительно 2,5 мг/кг/день, менее приблизительно 2,0 мг/кг/день, менее приблизительно 1,5 мг/кг/день, менее приблизительно 1,0 мг/кг/день, например, приблизительно 1,0 мг/кг/день, приблизительно 0,95 мг/кг/день, приблизительно 0,9 мг/кг/день, приблизительно 0,85 мг/кг/день, приблизительно 0,85 мг/кг/день, приблизительно 0,8 мг/кг/день, приблизительно 0,75 мг/кг/день, приблизительно 0,7 мг/кг/день, приблизительно 0,65 мг/кг/день, приблизительно 0,6 мг/кг/день, приблизительно 0,55 мг/кг/день, приблизительно 0,5 мг/кг/день, приблизительно 0,45 мг/кг/день, приблизительно 0,4 мг/кг/день, приблизительно 0,350 мг/кг/день, приблизительно 0,3 мг/кг/день, приблизительно 0,25 мг/кг/день, приблизительно 0,2 мг/кг/день, приблизительно от 0,15 мг/кг/день до приблизительно 0,1 мг/кг/день, приблизительно 0,075 мг/кг/день, приблизительно 0,05 мг/кг/день, приблизительно 0,025 мг/кг/день, приблизительно 0,0255 мг/кг/день, приблизительно 0,02 мг/кг/день, приблизительно 0,0175 мг/кг/день, приблизительно 0,015 мг/кг/день, приблизительно 0,0125 мг/кг/день или приблизительно 0,01 мг/кг/день.

[00118] Иными словами, предпочтительная доза составляет менее от приблизительно 10 до приблизительно 0,01 мг/кг/день. В некоторых случаях доза составляет менее от приблизительно 10,0 мг/кг/день до приблизительно 0,01 мг/кг/день, например, менее от приблизительно 5,0 мг/кг/день до приблизительно 0,01 мг/кг/день, менее от приблизительно 4,5 мг/кг/день до приблизительно 0,01 мг/кг/день, менее от приблизительно 4,0 мг/кг/день до приблизительно 0,01 мг/кг/день, менее от приблизительно 3,5 мг/кг/день до приблизительно 0,01 мг/кг/день, менее от приблизительно 3,0 мг/кг/день до приблизительно 0,01 мг/кг/день, менее от приблизительно 2,5 мг/кг/день до приблизительно 0,01 мг/кг/день, менее от приблизительно 2,0 мг/кг/день до приблизительно 0,01 мг/кг/день, менее от приблизительно 1,5 мг/кг/день до приблизительно 0,01 мг/кг/день или менее от приблизительно 1,0 мг/кг/день до 0,01 мг/кг/день, например, менее приблизительно 0,9 мг/кг/день, менее приблизительно 0,8 мг/кг/день, менее приблизительно 0,7 мг/кг/день, от менее приблизительно 0,6 мг/кг/день до приблизительно 0,01 мг/кг/день, от менее приблизительно 0,5 мг/кг/день до приблизительно 0,01 мг/кг/день, от менее приблизительно 0,4 мг/кг/день до приблизительно 0,01 мг/кг/день, от менее приблизительно 0,3 мг/кг/день до приблизительно 0,01 мг/кг/день или от менее приблизительно 0,2 мг/кг/день до приблизительно 0,01 мг/кг/день.

[00119] Как указано выше, дозировка основана на массе пациента. Однако для удобства дозированные количества могут быть заданы, например, в количестве 1,0 мг, 2,5 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 30 мг, 40 мг или 50 мг. В некоторых случаях дозированное количество может быть задано, например, как количество от приблизительно 0,25 мг до приблизительно 5 мг, например, приблизительно 0,25 мг, приблизительно 0,5 мг, приблизительно 0,75 мг, приблизительно 1,0 мг, приблизительно 1,25 мг, приблизительно 1,5 мг, приблизительно 1,75 мг, приблизительно 2,0 мг, приблизительно 2,25 мг, приблизительно 2,5 мг, приблизительно 2,75 мг, приблизительно 3,0 мг, приблизительно 3,25 мг, приблизительно 3,5 мг, приблизительно 3,75 мг, приблизительно 4,0 мг, приблизительно 4,25 мг, приблизительно 4,5 мг, приблизительно 4,75 мг или приблизительно 5,0 мг.

[00120] В целом для конкретного пациента должна использоваться минимальная доза, которая является эффективной.

[00121] Описанные в настоящем документе дозированные количества можно вводить один или несколько раз в день для обеспечения суточного дозированного количества, например, один раз в день, два раза в день, три раза в день или четыре или более раз в день и т.д.

[00122] В некоторых вариантах осуществления дозированное количество представляет собой суточную дозу 30 мг или менее, такую как 30 мг, приблизительно 29 мг, приблизительно 28 мг, приблизительно 27 мг, приблизительно 26 мг, приблизительно 25 мг, приблизительно 24 мг, приблизительно 23 мг, приблизительно 22 мг, приблизительно 21 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 19 мг, приблизительно 18 мг, приблизительно 17 мг, приблизительно 16 мг, приблизительно 15 мг, приблизительно 14 мг, приблизительно 13 мг, приблизительно 12 мг, приблизительно 11 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 9 мг, приблизительно 8 мг, приблизительно 7 мг, приблизительно 6 мг, приблизительно 5 мг, приблизительно 4 мг, приблизительно 3 мг, приблизительно 2 мг или приблизительно 1 мг. В целом для конкретного пациента должна использоваться минимальная доза, которая является эффективной. В некоторых случаях доза обычно значительно ниже дозы, используемой в целях потери веса.

[00123] Пути введения. Дозу фенфлурамина, вводимого в соответствии со способами по настоящему изобретению, можно вводить системно или местно. Способы введения могут включать введение через энтеральные пути, такие как пероральный, буккальный, подъязычный и ректальный; местное введение, такое как трансдермальное и внутрикожное; и парентеральное введение. Подходящие парентеральные пути включают инъекцию через иглу шприца или катетер, например внутривенную, внутримышечную, подкожную, внутрикожную, внутрибрюшинную, внутриартериальную, внутрижелудочковую, интратекальную и внутрикамеральную инъекции и неинъекционные пути, такие как внутривагинальное, ректальное или назальное введение. В некоторых вариантах осуществления может быть желательным введение одного или более соединений по изобретению местно в область, нуждающуюся в лечении. Это может быть достигнуто, например, путем локальной инфузии во время местного применения, путем инъекции, с помощью катетера, посредством суппозитория или с помощью имплантата, причем указанный имплантат имеет пористый, непористый или желатинообразный материал, включая мембраны, такие как сиаластиковые мембраны, или волокна.

[00124] Лекарственные формы/пути введения. Доза фенфлурамина, вводимая в способах по настоящему изобретению, может быть составлена в любой фармацевтически приемлемой лекарственной форме, включая, но, не ограничиваясь этим, (a) пероральные лекарственные формы, такие как таблетки, включая таблетки с пероральным разрушением, капсулы и пастилки, пероральные растворы или сиропы, пероральные эмульсии, пероральные гели, пероральные пленки, буккальные жидкости, порошок, например, для суспензии и тому подобное; (b) инъекционные лекарственные формы; (c) трансдермальные лекарственные формы, такие как трансдермальные пластыри, мази, кремы; (d) ингаляционные лекарственные формы; и/или лекарственные формы, вводимые (e) назально, (f) ректально, (g) вагинально.

[00125] Лекарственная форма/частота введения. Такие лекарственные формы могут быть составлены для введения один раз в день или для множественных введений в день (например, 2, 3 или 4 раза в день). Альтернативно, для удобства лекарственные формы могут быть составлены для менее частого введения (например, ежемесячно, раз в две недели, еженедельно, каждый четвертый день, каждый третий день или каждый второй день), и в данной области техники известны составы, которые облегчают пролонгированное высвобождение.

[00126] Лекарственные формы/получение, компоненты. Лекарственная форма фенфлурамина, применяемая в способах по настоящему изобретению, может быть получена путем объединения фенфлурамина или его фармацевтически приемлемой соли с одним или более фармацевтически приемлемыми разбавителями, носителями, адъювантами и тому подобным с помощью способов, известных специалистам в области составления фармацевтических агентов.

[00127] Пероральные лекарственные формы/подходящие типы композиций и их компоненты. В некоторых вариантах осуществления композиции, подходящие для перорального введения, могут включать (a) жидкие растворы, такие как растворенное в разбавителях, таких как вода или физиологический раствор, эффективное количество соединения; (b) капсулы, саше или таблетки, каждая из которых содержит заданное количество активного ингредиента (фенфлурамина) в виде твердых веществ или гранул; (c) суспензии в подходящей жидкости; и (d) подходящие эмульсии. Таблетки могут включать одно или более из лактозы, маннита, кукурузного крахмала, картофельного крахмала, микрокристаллической целлюлозы, аравийской камеди, желатина, коллоидного диоксида кремния, натриевой соли кроскармеллозы, талька, стеарата магния, стеариновой кислоты и других наполнителей, красителей, разбавителей, буферирующих агентов, увлажняющих агентов, консервантов, ароматизаторов и фармакологически совместимых наполнителей. Формы пастилки могут включать активный ингредиент во вкусовой добавке, обычно сахарозе и аравийской камеди или трагаканте, а также пастилки, включающие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин, или сахароза и аравийская камедь, эмульсии, гели и тому подобное, содержащие в дополнение к активному ингредиенту такие наполнители, как описанные в настоящем документе.

[00128] Пероральные лекарственные формы/наполнители. Для пероральной твердой фармацевтической композиции подходящие наполнители включают носители фармацевтической чистоты, такие как маннит, лактоза, глюкоза, сахароза, крахмал, целлюлоза, желатин, стеарат магния, натриевая соль сахарина и/или карбонат магния. Для использования в пероральных жидких составах композиция может быть получена в виде раствора, суспензии, эмульсии или сиропа, поставляемых либо в твердой, либо в жидкой форме, пригодной для гидратации в водном носителе, таком как, например, водный физиологический раствор, водные декстроза, глицерин или этанол, предпочтительно вода или нормальный физиологический раствор. Если это желательно, композиция может также содержать минорные количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как смачивающие агенты, эмульгаторы или буферы.

[00129] В качестве иллюстрации композицию фенфлурамина можно смешивать с обычными фармацевтически приемлемыми носителями и эксципиентами (т.е. наполнителями) и использовать в форме водных растворов, таблеток, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, пластин и тому подобного. Такие фармацевтические композиции содержат в определенных вариантах осуществления от приблизительно 0,1% до приблизительно 90% по массе активного соединения и более обычно от приблизительно 1% до приблизительно 30% по массе активного соединения. Фармацевтические композиции могут содержать обычные носители и наполнители, такие как кукурузный крахмал или желатин, лактоза, декстроза, сахароза, микрокристаллическая целлюлоза, каолин, маннит, дикальцийфосфат, хлорид натрия и альгиновая кислота. Дезинтеграторы, обычно используемые в композициях по настоящему изобретению, включают кроскармелозу, микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, натрия крахмал гликолят и альгиновую кислоту.

[00130] Композиции, подходящие для местного введения, могут быть представлены в виде кремов, гелей, паст или пенок, содержащих в дополнение к активному ингредиенту такие носители, которые являются подходящими. В некоторых вариантах осуществления местная композиция содержит один или более компонентов, выбранных из структурирующего агента, загустителя или желирующего агента и смягчающего агента или смазывающего агента. Часто используемые структурирующие агенты включают длинноцепочечные спирты, такие как стеариловый спирт, и простые или сложные глицериловые эфиры и олиго(этиленоксидные) простые эфиры или их сложные эфиры. Загустители и желирующие агенты включают, например, полимеры акриловой или метакриловой кислоты и их сложные эфиры, полиакриламиды и природные загустители, такие как агар, каррагенан, желатин и гуаровая камедь. Примеры смягчающих агентов включают сложные эфиры триглицеридов, сложные эфиры жирных кислот и амиды, воски, такие как пчелиный воск, спермацет или карнаубский воск, фосфолипиды, такие как лецитин, и стерины и их сложные эфиры с жирными кислотами. Местные композиции могут дополнительно включать другие компоненты, например, вяжущие вещества, ароматизаторы, пигменты, агенты, усиливающие проникновение в кожу, солнцезащитные агенты (например, отражатели ультрафиолетовых лучей) и т.д.

[00131] Конкретные композиции по изобретению находятся в пероральной жидкой форме. Жидкость может представлять собой раствор или суспензию и может представлять собой пероральный раствор или сироп, который заключен в бутылку со шприцем, градуированным по количеству миллиграмм, которое будет получено в заданном объеме раствора. Жидкий раствор позволяет подбирать объем раствора для подходящего дозирования у маленьких детей, которым можно вводить фенфлурамин в количестве где-нибудь от 1,25 мг до 30 мг и в любом количестве с приростом в 0,25 мг и, таким образом, вводить в количествах 1,25 мг, 1,5 мг, 1,75 мг, 2,0 мг и т.д.

[00132] Конкретным аспектом изобретения является лечение, проводимое для облегчения симптомов синдрома Леннокса-Гасто при введении только фенфлурамина. Однако фенфлурамин можно вводить совместно с другими известными фармацевтическими лекарственными средствами, такими как сопутствующий терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из карбамазепина, этосуксимида, фосфенитоина, ламотриджина, леветирацетама, фенобарбитала, прогабида, топирамата, стирипентола, вальпроевой кислоты, вальпроата, верапамила и бензодиазепинов, таких как клобазам, клоназепам, диазепам, этиллофлазепат, лоразепам, мидазолам и его фармацевтически приемлемая соль или основание.

[00133] Сопутствующие терапевтические агенты имеют рекомендуемые количества дозирования. Эти рекомендуемые количества дозирования приведены в самой последней версии настольного справочника врача (PDR) или на http://emedicine.medscape.com/, которые оба включены в настоящее описание в качестве ссылки конкретно в отношении перечисленных выше сопутствующих терапевтических агентов и более конкретно в отношении количеств дозирования, рекомендованных для этих лекарственных средств.

[00134] В связи с настоящим изобретением сопутствующий терапевтический агент можно использовать в рекомендуемом количестве дозирования или можно использовать в диапазоне от 0,01 до 100 раз от 1/10 до 10 раз от 1/5 до 5 раз от 1/2 до двух раз выше рекомендуемого количества дозирования или в любом количестве с приращением в 1/10 между этими диапазонами.

[00135] В качестве конкретного примера сочетания сопутствующих терапевтических агентов с фенфлурамином, сопутствующий терапевтический агент может представлять собой любой один или все три из стирипентола, клобазама и вальпроата. Фенфлурамин можно вводить в количестве 0,8 мг/кг массы тела пациента и вводить совместно с 3500 мг стирипентола, 20 мг клобазама и 25 мг на кг вальпроата. Каждое из этих количеств может быть увеличено в два, три раза, в пять раз или в десять раз по сравнению с этими количествами, или уменьшено на 10%, 50% или 75%.

[00136] Аспект изобретения включает набор для лечения и/или профилактики симптомов LGS у пациента с диагнозом LGS, включающий:

[00137] контейнер, содержащий жидкую композицию фенфлурамина;

[00138] дозирующее устройство, соединенное с контейнером и сконфигурированное для набора жидкой композиции из контейнера;

[00139] инструкции для введения жидкой композиции пациенту для лечения LGS.

[00140] В альтернативных вариантах осуществления дозирующее устройство может представлять собой шприц или градуированную пипетку, пригодные для доставки различных доз жидкого фенфлурамина. В другом варианте осуществления дозирующее устройство представляет собой устройство с отмеряемыми дозами, способное выдавать фиксированный объем жидкого фенфлурамина. В одном иллюстративном варианте осуществления доза, доставляемая устройством с отмеряемыми дозами, является регулируемой.

[00141] Композиция может представлять собой раствор или суспензию и ее получают таким образом, что данный объем композиции содержит известное количество активного фенфлурамина.

[00142] Например, в одном варианте осуществления этого аспекта дозирующее устройство представляет собой шприц, градуированный с шагом в один миллиметр, а жидкая композиция фенфлурамина характеризуется тем, что один миллиметр объема композиции включает точно один миллиграмм фенфлурамина. Таким образом, пациент может получать правильную дозировку с желаемой миллиграммовой дозой фенфлурамина на основе объема жидкого состава, вводимого пациенту перорально.

[00143] В альтернативных вариантах осуществления дозатор представляет собой шприц, соединенный с контейнером и сконфигурированный для набора жидкой композиции из контейнера, где шприц маркирован уровнями градуировки с указанием объема набираемой композиции, или дозатор с отмеряемыми дозами для доставки заданного объема композиции указанному пациенту, или устройство с отмеряемыми дозами, откалиброванное для доставки заданного объема жидкости, что обеспечивает удобное, последовательное и точное дозирование.

[00144] В способе по настоящему изобретению фенфлурамин можно использовать в качестве монотерапии при лечении синдрома Леннокса-Гасто. Альтернативно, фенфлурамин можно вводить совместно в сочетании с одним или более фармацевтически активными агентами, которые могут быть предоставлены совместно с фенфлурамином в композиции в виде единой дозы или отдельно в одной или более отдельных фармацевтических лекарственных композициях. Когда используются отдельные лекарственные композиции, заявленная композиция и один или более дополнительных агентов могут вводиться одновременно или раздельно ступенчато по времени, т.е. последовательно.

[00145] В одном варианте осуществления агенты представляют собой сопутствующие терапевтические агенты, такие как антиконвульсанты. Предпочтительные сопутствующие терапевтические агенты могут быть выбраны из группы, состоящей из карбамазепина, этосуксимида, фосфенитоина, ламотриджина, леветирацетама, фенобарбитала, прогабида, топирамата, стирипентола, вальпроевой кислоты, вальпроата, верапамила и бензодиазепинов, таких как клобазам, клоназепам, диазепам, этиллофлазепат, лоразепам, мидазолам. Также охватывается использование фармацевтически приемлемой соли сопутствующего терапевтического агента.

[00146] Фенфлурамин можно вводить в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой соли, например, выбранной из группы, состоящей из гидрохлорида, гидробромида, гидройодида, малеата, сульфата, тартрата, ацетата, цитрата, тозилата, сукцината, мезилата и безилата. Дополнительные иллюстративные фармацевтически приемлемые соли можно найти в Berge et al., J. Pharm Sci. (1977) 68(1): 1-19.

[00147] Фенфлурамин для использования в способах по настоящему изобретению может быть получен в соответствии с любым фармацевтически приемлемым способом, известным специалистам в данной области техники. Примеры способов синтеза фенфлурамина приведены в следующих документах: GB1413070, GB1413078 и EP441160.

[00148] Доза фенфлурамина, подлежащая для использования в способе по настоящему изобретению, может быть предоставлена в виде набора, включающего инструкции для использования дозы в одном или более способах по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления набор может дополнительно включать лекарственную форму, включающую один или более сопутствующих терапевтических агентов.

[00149] Способ по настоящему изобретению может быть осуществлен у любого пациента с подходящим диагнозом. В альтернативных иллюстративных вариантах осуществления настоящего изобретения пациент находится в возрасте приблизительно 18 лет или менее, приблизительно 16 лет или менее, приблизительно 14 лет или менее, приблизительно 12 лет или менее, приблизительно 10 лет или менее, приблизительно 8 лет или менее, приблизительно 6 лет или менее, или приблизительно 4 года или менее, приблизительно 0 месяцев или более, приблизительно 1 месяц или более, приблизительно 2 месяца или более, приблизительно 4 месяца или более, приблизительно 6 месяцев или более или приблизительно 1 год или более. Таким образом, в этом варианте осуществления пациент с поставленным диагнозом при лечении находится в возрасте от приблизительно одного месяца до приблизительно 18 лет.

[00150] Изобретение далее проиллюстрировано следующими примерами.

ПРИМЕР 1

Дополнительная терапия низкой дозой фенфлурамина (FFA) при синдроме Леннокса-Гасто

[00151] Эффективность фенфлурамина в качестве дополнительного лечения пациентов с синдромом Леннокса-Гасто изучали на фазе 2 клинических испытаний. Протокол исследования описан, и предварительные результаты представлены в настоящем документе.

Цели и дизайн испытания

[00152] Открытое, плацебо-неконтролируемое дополнительное исследование было разработано для оценки эффективности и безопасности дополнительного лечения фенфлурамином в низкой дозе в диапазоне доз фенфлурамина (0,2, 0,4, 0,8 мг/кг/день, до максимума 30 мг/день). Испытание проводилось в течение периода в 20 недель, при этом отвечающие пациенты имели право на последующее лечение, с последующими назначениями с интервалом в три месяца.

Критерии включения и исключения

[00153] Пациенты были набраны из детских клиник эпилепсии в Левене и Антверпене, Бельгия, и отобраны для включения в исследование в соответствии с критериями, включающими сочетание возраста, физических и психологических характеристик и устойчивости к лечению с помощью обычных методов лечения. Подробная информация о критериях отбора приведена в таблице ниже.

Таблица 1 Минимальные требования:
Синдром электро-клинической эпилепсии, сходный с
синдромом Леннокса-Гасто
Множественные типы эпилептических припадков;
Тонические эпилептические припадки присутствуют во всех случаях
ЭЭГ, показывающая сохранение медленных спайков и аномальный фон Аномальное когнитивное развитие МРТ, совместимая с эпилепсией Леннокса-Гасто (включая заболевание без прогрессии) Устойчивые к лекарственному лечению эпилептические припадки Пациенты получали, по меньшей мере, два противоэпилептических лекарственных средства (AEDs), включая VNS, в течение 4 недель перед включением Соответствующие требованиям эпилептические припадки
Тонико-клонические (GTC) - Требуемые
Тонические (TS)
Атонические (AS)
Легко узнаваемые фокальные (FS)
По меньшей мере, четыре документированных эпилептических припадка в течение 4-недельного периода перед включением Минимум 4 эпилептических припадка, по меньшей мере, в течение 2 отдельных недель Возраст Между 3 и 18 годами

[00154] После включения индивидуумов исключают из исследования в случае серьезных побочных эффектов, нарушения режима терапии или отсутствия эффективности. Лечение также прекращают в случае возникновения повышенной тяжести и частоты эпилептических припадков после обсуждения с основным исследователем; сердечнососудистых нарушений (в частности, проблем с клапанами) и/или неблагоприятных событий (в частности, SAE, SAR или SUSAR) после обсуждения с основным исследователем. Пациенты могут также добровольно отказаться. После отказа выполняется проверка безопасности (т.е., сбор проб крови и ультразвуковое исследование сердца) и использование фенфлурамина постепенно снижается в течение одной недели на 50% конечной дозы, а затем полностью прекращается.

Протокол исследования

[00155] Продолжительность исследования составляет 20 недель, окончание на 20 неделе после включения 20 пациентов, т.е. через 20 недель после включения 20-го пациента. Пациенты, которые реагируют на лечение, включаются в последующее исследование и оцениваются на постоянной основе.

[00156] Пациенты проходят обследование в течение шести клинических визитов (с V1 по V6), запланированных с четырехнедельными интервалами, заканчивая V6 на 20-й неделе. После этого пациенты, отвечающие на лечение, продолжают включаться в последующее исследование с визитами, запланированными каждые три месяца. При каждом визите оцениваются конечные показатели и критерии безопасности, и дозы корректируются по мере необходимости.

[00157] В течение периода исследования пациентам запрещено получать определенные лекарственные средства и продукты питания: (1) фельбамат запрещен как сопутствующее лекарственное средство, не считая наличия следующих критериев: пациент подвергался лечению в течение, по меньшей мере, 18 месяцев до скрининга; имеет стабильные функции печени и гематологические лабораторные тесты, и ожидается, что доза будет оставаться постоянной во время исследования; (2) лекарственные средства, которые взаимодействуют с центральным серотонином, включая имипрамин, ингибиторы моноаминоксидазы, SSRIs, SNRIs или вортиоксетин; и (3) лекарственные средства или продукты, которые потенциально взаимодействуют с фенфлурамином через пути CYP-2D6, CYPD-3A4 и/или CYP-2B6, за исключением предварительно одобренного краткосрочного использования, когда это требуется по медицинским показаниям. Тестирование на беременность, использование контроля над рождаемостью и ограничения на грудное вскармливание также требовались в течение периода исследования и продолжения последующего лечения фенфлурамином.

[00158] Сокращенная схема испытаний представлена в таблице 1, показанной на фигуре 1. При визите V1 оцениваются критерии включения и исключения, подтверждается клинический диагноз, и собирается следующая информация: основные демографические данные, предварительные подсчеты эпилептических припадков, текущие схемы лечения (как AEDs, так и VNS) и качество сна. Кроме того, собираются образцы крови для определения безопасности лекарственных средств, определяются уровни антиэпилептических лекарственных средств («AEDs») в крови, и оценивается функция сердца с использованием ультразвуковой визуализации и записи ЭКГ. Также проводятся тесты на беременность у пациентов женского пола детородного возраста, и оценивается качество жизни пациента с помощью общей клинической оценки (как родителей, так и врача) и оценки качества сна. Пациенты, отвечающие критериям включения, включаются и начинают проспективный период включения.

[00159] Дополнительное лечение начинается с визита V2. Участники получают первоначальную дозу фенфлурамина 0,2 мг/кг/день. Оцениваются конечные показатели и критерии безопасности (подсчитываются эпилептические припадки, оцениваются побочные эффекты, тесты на беременность и показатели качества жизни (CGI, шкала сна)). Взятие дополнительных образцов крови для определения безопасности лекарственных средств, оценка уровней AED в крови и работы сердца осуществляются только при клинических показаниях. Раздаются дневник эпилептических припадков и лекарство.

[00160] При каждом из визитов V3-V5 снова оцениваются конечные показатели и критерии безопасности. Дозировки для пациентов, не отвечающих на лечение, корректируются в соответствии с протоколом испытаний. Схема повышения дозы показана на фигуре 2.

[00161] При визите V6 снова оцениваются конечные показатели и критерии безопасности. Повторно проводится оценка образцов крови для определения безопасности лекарственных средств, уровней AED в крови и оценка работы сердца. Пациенты, отвечающие на лечение, могут вступать в последующее исследование. Пациенты, не отвечающие на лечение, начинают снижать FFA, получая 50% конечной дозы в течение 1 недели, а затем прекращая лечение.

[00162] Последующее исследование: пациенты, отвечающие на лечение, в течение 20 недель продолжают участвовать в последующем исследовании с визитами, запланированными с интервалом в 3 месяца. Пациенты получают начальную дозу, равную дозе, полученной на 20 неделе. При каждом визите оцениваются конечные показатели и критерии безопасности (подсчет количества эпилептических припадков, текущее лечение, побочные эффекты, показатели качества жизни (CGI, шкала сна)), проводится тестирование на беременность, собираются образцы крови для определения безопасности лекарственных средств, определяются уровни AEDs в крови и оценивается функция сердца с помощью ЭКГ и ультразвука сердца. Дозировки могут быть увеличены по мере необходимости, до максимума 30 мг/день. Последующее окончание происходит, когда фенфлурамин становится доступным как регулярное лечение, или при выборе пациента и/или лечащего врача, если возникают серьезные побочные эффекты и/или лекарственное средство больше неэффективно.

Материалы и методы

[00163] Этическое и нормативное одобрение: испытание соответствует требованиям самой последней версии принципов Хельсинкской декларации, принципам GCP и проводится в соответствии со всеми применяемыми нормативными требованиями. Протокол исследования и связанные с ним документы подлежат этической экспертизе всеми необходимыми органами. Участники дали письменное информированное согласие до их включения в испытание, и требовалось соблюдение их обязательств в соответствии со всеми применимыми законами, правилами и этическими инструкциями, и ICF сохраняются на сайтах участвующих в испытании в соответствии со всеми применимыми регулирующими органами и законами. Вся информация и данные, связанные с исследованием и раскрытые на сайте участвующих и/или на сайте основного исследователя, рассматриваются как конфиденциальные и не должны раскрываться третьим лицам или использоваться для любых целей, отличных от результатов исследования. Сбор, обработка и раскрытие персональных данных подлежит соблюдению применяемых требований к защите персональных данных и обработки личных данных.

[00164] Фенфлурамин: раствор перорального фенфлурамина (2,5 мг/мл или 5 мг/мл) предоставляется Zogenix Pharma. Начальная доза составляет 0,2 мг/кг/день два раза в день; второй этап - 0,4 мг/кг/день два раза в день; максимальная доза 0,8 мг/кг/день два раза в день или 30 мг/день два раза в день, в зависимости от того, что меньше. Лекарственное средство отпускается Zogenix Pharma. Маркированные флаконы, содержащие пероральную суспензию фенфлурамина, даются пациентам и контролируются при каждом визите. Этикетки флаконов хранятся в файлах индивидуальных пациентов. Подсчет количества флаконов и контроль над этикетками производится при завершении испытания. Соблюдение схемы лечения пациентом оценивается путем контроля количества перорального раствора при каждом визите и сбора дневника эпилептических припадков с указанием о приеме лекарственного средства.

[00165] Сопутствующее лечение: больные синдромом Леннокса-Гасто, участвующие в исследовании, получают сопутствующее лечение двумя или более противоэпилептическими лекарственными средствами, обычно используемыми при лечении нарушения. Режим лечения не изменяется во время этапа включения (период от визита V1 до V2) и всего испытательного периода (от визита V2 до V6).

[00166] Лабораторные тесты: анализ крови и тестирование мочи на беременность проводят в центральной лаборатории Левена UZ. Пробы крови для исследования безопасности лекарственного средства проверяют на гемограмму, электролиты, функцию печени (SGOT, SGPT, LDH, PT) и функцию почек (мочевина, креатинин)). Определение уровня AED в крови ограничивается фенитоином, фенобарбиталом, карбамазепином и вальпроатом.

[00167] Оценка безопасности: безопасность лечения оценивается с использованием сочетания физического обследования, анализа крови, оценки работы сердца и сообщения о неблагоприятных событиях. Что касается отчетности о неблагоприятных событиях, отчетность не требуется для ожидаемых AEs, умеренной потери массы и снижения аппетита без существенной потери массы (<P3).

[00168] Обработка данных и статистический анализ: данные кодируются и защищены от раскрытия информации за пределами исследовательских групп в соответствии с условиями протокола исследования и документа об информированном согласии. Имена индивидуумов или другие идентификаторы должны храниться отдельно («файл сайта») от их исследовательских данных и заменяться уникальным кодом для создания новой идентификации для индивидуума. Кодированные данные не являются анонимными. Данные собираются в стандартизованном CRF.

[00169] Априорные данные о возможной эффективности недоступны. Размер выборки равен 20. Исследование не рандомизировано. Описательный анализ результирующих параметров выполняется на 8, 12, 16 и 20 неделях. Все включенные индивидуумы учитываются при анализе. Причины выхода из испытания документируются.

Промежуточные результаты

[00170] Во время сообщения о результатах было привлечено в общей сложности 13 пациентов и 12 включено в испытание. 9 пациентов получали лечение; 3 других находились на этапе включения в исследование (визиты V1-V2).

[00171] Ни один из 9 пациентов, получавших фенфлурамин, не сообщал о серьезных побочных эффектах. У 3 пациентов, получавших 0,2 мг/кг/день, наблюдалось значительное снижение общей частоты эпилептических припадков.

[00172] Ранние промежуточные данные свидетельствуют о том, что фенфлурамин в низкой дозе, используемый в качестве дополнительного лечения, эффективен в отношении снижения частоты эпилептических припадков у больных синдромом Леннокса-Гасто.

[00173] Предшествующее просто иллюстрирует принципы изобретения. Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что можно разработать различные варианты, которые, хотя и не описаны явно или не показаны в настоящем документе, воплощают принципы изобретения и включены в его дух и объем. Кроме того, все примеры и условный язык, приведенные в настоящем документе, в основном предназначены для того, чтобы помочь читателю понять принципы изобретения и концепции, предоставленные изобретателями для развития данной области техники, и должны толковаться как не имеющие ограничений такими конкретно приведенными примерами и условиями. Кроме того, в настоящем документе все заявления, в которых излагаются принципы, аспекты и варианты осуществления изобретения, а также их конкретные примеры, предназначены для охвата их как структурных, так и функциональных эквивалентов. Кроме того, предполагается, что такие эквиваленты включают как известные в настоящее время эквиваленты, так и эквиваленты, разрабатываемые в будущем, т.е. любые разработанные элементы, которые выполняют одну и ту же функцию независимо от структуры. Следовательно, объем настоящего изобретения не предназначен для ограничения представленными, и описанными в настоящем документе иллюстративными вариантами осуществления. Наоборот, объем и дух настоящего изобретения воплощены в прилагаемой формуле изобретения.

Похожие патенты RU2740919C2

название год авторы номер документа
СОСТАВ ФЕНФЛУРАМИНА, СОВМЕСТИМЫЙ С КЕТОГЕННОЙ ДИЕТОЙ 2018
  • Абу-Изза, Хавла
  • Хикман, Дэвид
  • Моррисон, Гленн
  • Бойд, Брукс М.
RU2778848C2
СОСТАВ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ ОБРАЗОВАНИЯ АГОНИСТОВ 5-HT2B И СПОСОБЫ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ 2017
  • Фарр, Стефен Дж.
  • Бойд, Брукс
RU2746000C2
СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА ДУЗЕ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ФЕНФЛУРАМИНА 2018
  • Бойд, Брукс
  • Фарр, Стефен, Дж.
  • Гейлер, Бредли
RU2784524C2
ПРИМЕНЕНИЕ КАРБАМАТНОГО ПРОИЗВОДНОГО ДЛЯ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ, ОБЛЕГЧЕНИЯ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ МАЛОГО ЭПИЛЕПТИЧЕСКОГО ПРИПАДКА ИЛИ ЭПИЛЕПСИИ, ПРОЯВЛЯЮЩЕЙ МАЛЫЙ ЭПИЛЕПТИЧЕСКИЙ ПРИПАДОК 2018
  • Шин, Хие Вон
RU2787771C2
Производное пиридоксина для лечения эпилепсии 2017
  • Штырлин Юрий Григорьевич
  • Дзюркевич Михаил Станиславович
  • Штырлин Никита Валерьевич
  • Герасимова Елена Вячеславовна
  • Иксанова Альфия Габдулахатовна
  • Ситдикова Гузель Фаритовна
  • Яковлев Алексей Валерьевич
RU2650523C1
СИСТЕМА УПРАВЛЕНИЯ ДЛЯ УПРАВЛЕНИЯ РАСПРЕДЕЛЕНИЕМ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРОДУКТОВ 2015
  • Стюарт Ричард Алистер Бальфур
  • Кларк Энтони
RU2704749C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ 2019
  • Вилкху, Джитиндер
  • Бендер, Йохан
RU2795027C2
ЛЕЧЕНИЕ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ АЦЕТАТА ЭСЛИКАРБАЗЕПИНА ИЛИ ЭСЛИКАРБАЗЕПИНА 2012
  • Суареш Да Сильва Патрисью Мануэл Вьейра Араужу
RU2639120C2
Применение пробенецида для лечения эпилептических заболеваний, нарушений и состояний 2018
  • Руаш, Натали
  • Досль, Елена
  • Юберфиел, Жиль
RU2785842C2
ИЗОВАЛЕРАМИД-АНТИСПАСТИЧЕСКОЕ И ПРОТИВОСУДОРОЖНОЕ СРЕДСТВО, ЭКСТРАКТ ИЗ РАСТЕНИЯ СЕМЕЙСТВА VALERIANACEAE ИЛИ ХМЕЛЯ - СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СИМПТОМА СПАСТИЧНОСТИ И СПОСОБ УСТРАНЕНИЯ ЭТОГО СИМПТОМА, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПАТОЛОГИИ, СНИМАЕМОЙ ЦЕНТРАЛЬНО-ОПОСРЕДОВАННЫМ СНИЖЕНИЕМ МЫШЕЧНОГО ТОНУСА 1997
  • Артмэн Линда Д.
  • Баландрин Мануэль Ф.
RU2232016C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 740 919 C2

Реферат патента 2021 года СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА ЛЕННОКСА-ГАСТО С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ФЕНФЛУРАМИНА

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к неврологии, и предназначена для лечения и/или профилактики симптомов синдрома Леннокса-Гасто. Применяют композицию для лечения, профилактики или облегчения припадков синдрома Леннокса-Гасто у пациента с подтвержденным синдромом Леннокса-Гасто, где диагноз основывается на конкретных результатах электроэнцефалограммы (ЭЭГ). Указанная композиция содержит пероральную дозу фенфлурамина или его фармацевтически приемлемой соли в количестве от 0,4 мг/кг/день до 0,8 мг/кг/день до максимум 30 мг/день. Также указанную композицию применяют у пациента с диагнозом синдром Леннокса-Гасто, где диагноз основывается на конкретных результатах электроэнцефалограммы (ЭЭГ), проведенной во время сна. При этом указанную композицию вводят совместно с терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из эффективного количества лекарственного средства, выбранного из группы, состоящей из стирипентола, клобазама и вальпроата и их комбинаций. Использование группы изобретений позволяет повысить эффективность лечения, профилактики или облегчения припадков у пациента с диагностированным синдромом Леннокса-Гасто. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 пр., 2 ил.

Формула изобретения RU 2 740 919 C2

1. Применение композиции для лечения, профилактики или облегчения припадков синдрома Леннокса-Гасто у пациента с подтвержденным синдромом Леннокса-Гасто, где диагноз основывается на конкретных результатах электроэнцефалограммы (ЭЭГ), содержащей пероральную дозу фенфлурамина или его фармацевтически приемлемой соли в количестве от 0,4 мг/кг/день до 0,8 мг/кг/день до максимум 30 мг/день, где припадки предупреждаются и/или облегчаются у пациента с диагностированным синдромом Леннокса-Гасто.

2. Применение по п.1, где пероральная доза представляет собой жидкую композицию.

3. Применение по п.1, где пероральная доза состоит только из фенфлурамина в качестве активного ингредиента.

4. Применение по п.1, где конкретный результат представляет собой межпериодное (то есть межприступное) замедление ритма спайко-волновых комплексов и быстрой активности во время сна.

5. Применение по п.1, где композиция дополнительно содержит совместный терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из карбамазепина, этосуксимида, фосфенитоина, ламотриджина, леветирацетама, фенобарбитала, прогабида, топирамата, стирипентола, вальпроевой кислоты, вальпроата, верапамила и бензодиазепинов, таких как клобазам, клоназепам, диазепам, этиллофлазепат, лоразепам, мидазолам, и их фармацевтически приемлемой соли.

6. Применение по п.1, где фенфлурамин является единственным противоэпилептическим лекарственным средством, вводимым пациенту.

7. Применение по п.1, где композиция дополнительно включает сопутствующий терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из стирипентола, клобазама и вальпроата.

8. Применение по п.7, где совместное введение стирипентола, клобазама и вальпроата увеличивает уровни фенфлурамина в крови на 60% или более по сравнению с уровнями фенфлурамина в крови, полученными в отсутствие совместного введения стирипентола, клобазама и вальпроата, и дополнительно где уровни норфенфлурамина в крови снижаются относительно уровней метаболита фенфлурамина, полученных в отсутствие совместного введения стирипентола, клобазама и вальпроата.

9. Применение по п.7, где сопутствующим терапевтическим агентом является клобазам.

10. Применение по п.4, где ЭЭГ проводят во время сна.

11. Применение композиции для лечения, профилактики или облегчения приступов синдрома Леннокса-Гасто у пациента с диагнозом синдром Леннокса-Гасто, где диагноз основывается на конкретных результатах электроэнцефалограммы (ЭЭГ), проведенной во время сна, включающее: композицию содержащую пероральную дозу фенфлурамина или его фармацевтически приемлемой соли в количестве от 0,4 мг/кг/день до 0,8 мг/кг/день до максимум 30 мг/день, и совместно вводимый терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей из эффективного количества лекарственного средства, выбранного из группы, состоящей из стирипентола, клобазама и вальпроата и их комбинаций, где припадки предупреждаются и/или ослабляются у пациента с диагностированным синдромом Леннокса-Гасто, подтвержденным ЭЭГ проведенной во время сна.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2021 года RU2740919C2

HENRI GASTAUT et al
Compulsive respiratory stereotypies in children with autistic features: Polygraphic recording and treatment with fenfluramine
JOURNAL OF AUTISM AND DEVELOPMENTAL DISORDERS, US, 1987, vol
Печь для сжигания твердых и жидких нечистот 1920
  • Евсеев А.П.
SU17A1
Переносная печь для варки пищи и отопления в окопах, походных помещениях и т.п. 1921
  • Богач Б.И.
SU3A1
B&Eacute;LA CLEMENS
Dopamine agonist treatment of self-induced pattern-sensitive epilepsy
a case

RU 2 740 919 C2

Авторы

Фарр, Стефен Дж.

Гейлер, Бредли С.

Даты

2021-01-21Публикация

2016-08-24Подача