СОСТАВ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ ОБРАЗОВАНИЯ АГОНИСТОВ 5-HT2B И СПОСОБЫ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2021 года по МПК A61K45/06 A61K31/05 A61K31/137 A61K31/36 A61P3/04 A61P25/08 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится в основном к области фармацевтической химии и, более конкретно, к лекарственным комбинациям, которые ингибируют образование метаболитов, которые действуют на рецептор 5-HT_2B и, таким образом, уменьшают неблагоприятные побочные эффекты; и, более конкретно, к комбинации фенфлурамина с лекарственными средствами, которые ингибируют образование норфенфлурамина.

Уровень техники

Поиск новых противоэпилептических лекарственных средств, которые эффективны при рефрактерных эпилепсиях, является сложной задачей. Лежащая в основе эпилепсии этиология является многосторонней и плохо изучена. Многие противоэпилептические лекарственные средства (“AED”) неэффективны или даже противопоказаны, так как усиливают симптомы. Часто механизмы их действия могут быть сложными и, зачастую, не полностью охарактеризованы. Следовательно, трудно предсказать эффективность новых лекарственных средств, даже тех, которые подобны по структуре лекарственным средствам, имеющим эффект. Еще одна трудность заключается в том, что пациенты, участвующие в клинических испытаниях, часто получают лечение несколькими лекарственными средствами, которые, хотя и не устраняют приступов, поддерживают относительную стабильность заболевания. Возможности изменения терапии крайне ограничено из-за риска ухудшения состояния и утяжеления приступов, часто, из-за появления угрожающих жизни симптомов.

Тем не менее, были достигнуты и положительные результаты. Важным из них является фенфлурамин, который проявляет свою высокую эффективность при лечении рефрактерных эпилепсий, включая синдром Драве, синдром Леннокса-Гасто, синдром Дузе и синдром Веста. Синдром Драве, или тяжелая миоклоническая эпилепсия младенцев, является редким и тяжелым эпилептическим синдромом. Этот тип эпилепсии отличается ранним началом у до этого здоровых детей и нечувствителен к большинству обычных AED. Аналогично, синдром Леннокса-Гасто, синдром Дузе и синдром Веста являются тяжелыми заболеваниями, которые также невосприимчивы к традиционным способам лечения. До фенфлурамина было несколько вариантов лечения этих состояний, которые были безусловно эффективны, но ни один из них не мог полностью устранить приступы в течение длительных периодов времени.

Фенфлурамин, также известный как 3-трифторметил-N-этиламфетамин, является рацемической смесью двух энантиомеров, дексфенфлурамина и левофенфлурамина. Хотя механизм, с помощью которого он уменьшает приступы полностью не понятен, фенфлурамин повышает уровень серотонина, нейромедиатора, который регулирует настроение, аппетит и другие функции. Он вызывает высвобождение серотонина, нарушая везикулярное накопление нейротрансмиттера и восстанавливая функцию транспортера серотонина. Также известно, что он действует непосредственно на рецепторы 5HT, в частности 5HT1D, 5HT2A, 5HT2C и 5HT7. Он не оказывает существенных агонистических эффектов на рецептор 5HT2B.

Фенфлурамин выводится из плазмы почечной экскрецией и печеночным метаболизмом в норфенфлурамин ферментами цитохрома P450 в печени, в первую очередь CYP1A2, CYP2B6 и CYP2D6, но CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 также способствуют клиренсу фенфлурамина. См. Фигуру 7А. Такой метаболизм включает расщепление N-этиловой группы ферментами CYP450 с получением де-этилированных метаболитов норфенфлурамина, таких как норфенфлурамин, как показано ниже.

фенфлурамин норфенфлурамин

Фенфлурамин первоначально был доступен на рынке как антианорексическое средство под торговым названием Пондимин, Пондеракс и Адифакс, но был изъят из оборота в США в 1997 году после сообщений о заболевании клапанов сердца и легочной гипертензии, в том числе состояния, известного как сердечный фиброз. Затем он был изъят из оборота по всему миру. Отличительной патологией клапанов, наблюдаемой при приеме фенфлурамина, является утолщение створок и сухожилий хорды.

Один из механизмов, используемых для разъяснения этого явления, связан с рецепторами серотонина клапанов сердца, которые, как полагают, участвуют в регуляции роста. В клапанах сердца человека находится большое количество рецепторов 5-HT2B. Так как фенфлурамин и его активный метаболит норфенфлурамин стимулируют серотониновые рецепторы, причем норфенфлурамин является особенно активным агонистом 5-HT2B, то это может привести к клапанной патологии у пациентов, использующих фенфлурамин. Эту идею подкрепляет тот факт, что такая патология клапанов также возникает у пациентов, использующих другие препараты, которые действуют на рецепторы 5-HT2B.

В целом, значительный риск большого числа высокоэффективных лекарственных средств, например, фенфлурамина, связан с активными метаболитами, которые оказывают токсическое действие. Природа и тяжесть такого риска значительно влияет на эффективность лекарственного средства в качестве терапевтического средства, а также на его пригодность к реализации на рынке, и есть много примеров того, когда высокоэффективные лекарственные средства были изъяты из оборота из-за проблем с безопасностью.

Поэтому, в уровне техники существует необходимость в способах использования фенфлурамина для лечения заболеваний и расстройств, отвечающих на фенфлурамин, которые уменьшают воздействие вредных метаболитов на пациента, при этом сохраняя терапевтически эффективные уровни фенфлурамина. Также существует необходимость в новых безопасных и эффективных способах лечения синдрома рефрактерной детской эпилепсии.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем документе представлены композиции и способы уменьшения воздействия на пациента вредных метаболитов лекарственного препарата, используемого для лечения пациента. Например, в описании приведены способы и композиции для уменьшения воздействия метаболита лекарственного средства с возможным вредным действием, опосредованным рецептором 5-HT_2B.

В одном из аспектов, в описании приведены способы ингибирования продукции вредных метаболитов у индивида, получающего лечение лекарственным средством, которое метаболизируется до одного или нескольких вредных метаболитов, причем лекарственный препарат вводят одновременно с одним или несколькими ингибиторами метаболизма.

В одном из вариантов осуществления, фенфлурамин или фармацевтически приемлемую соль вводят вместе с ингибитором метаболизма, таким как каннабидиол.

В альтернативных вариантах осуществления, лекарственное средство, такое как фенфлурамин, вводят вместе с одним или несколькими ингибиторами метаболизма, выбранными из ингибиторов одного или нескольких метаболических ферментов, выбранных из группы, состоящей из CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4.

В альтернативных вариантах осуществления, фенфлурамин или его фармацевтически приемлемую соль вводят вместе с одним или несколькими средствами, выбранными из группы, включающей стирипентол, клобазам и каннабидиол.

В качестве примера, в альтернативных вариантах осуществления, фенфлурамин или его фармацевтически приемлемую соль вводят вместе с стирипентолом, или с каннабидиолом, или с клобазамом.

В качестве примера, в альтернативных вариантах осуществления, фенфлурамин или его фармацевтически приемлемую соль вводят вместе с каннабидиолом и стирипентолом, или с каннабидиолом и клобазамом, или с стирипентолом и клобазамом.

В качестве примера, в одном из вариантов осуществления, активное средство фенфлурамин вводят вместе с стирипентолом, каннабидиолом и клобазамом.

В другом аспекте, в описании приведены способы лечения эпилепсии или неврологического заболевания путем совместного введения пациенту фенфлурамина или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с эффективным количеством одного или нескольких ингибиторов метаболизма.

В альтернативных вариантах, неврологическое заболевание представляет собой синдром Драве, или синдром Леннокса-Гасто, или синдром Дузе, или синдром Веста.

В еще одном аспекте, в описании приведены способы подавления аппетита у индивида путем совместного введения индивиду фенфлурамина или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с эффективным количеством одного или нескольких ингибиторов метаболизма.

Также представлены фармацевтические композиции для применения в практике указанных способов.

Одним из аспектов изобретения является состав для применения для ингибирования метаболизма первого лекарственного средства, причем первое лекарственное средство характеризуется образованием метаболита с побочными эффектами, и состав содержит:

первое лекарственное средство и второе лекарственное средство в форме ингибитора фермента CYP450,

таким образом, ингибитор фермента CYP450 ингибирует образование метаболита первого лекарственного средства.

Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения для лечения пациента, и состав содержит:

первое лекарственное средство, причем первое лекарственное средство отличается активностью в отношении рецептор 5-НТ, и также образованием метаболита с известными побочным эффектом, действующим на рецептор 5-HT2B; и

второе лекарственное средство, находящееся в форме ингибитора фермента CYP450,

таким образом, ингибитор CYP ингибирует образование метаболита первого лекарственного средства.

Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения для профилактики, снижения или уменьшения интенсивности приступов у пациента с диагностированным неврологическим заболеванием, и состав содержит:

первое лекарственное средство, причем первое лекарственное средство отличается активностью в отношении рецептор 5-НТ, и образованием метаболита с известными побочным эффектом, действующим на рецептор 5-HT2B; и

второе лекарственное средство, находящееся в форме ингибитора CYP,

таким образом, ингибитор CYP ингибирует образование метаболита первого лекарственного средства.

Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем у пациента диагностирована рефрактерная форма эпилепсии.

Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем рефрактерная форма эпилепсии выбрана из группы, состоящей из синдрома Драве, синдрома Леннокса-Гасто, синдрома Дузе и синдрома Веста.

Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения для подавления аппетита у индивида, и состав содержит:

первое лекарственное средство, причем первое лекарственное средство отличается активностью в отношении рецептор 5-НТ, и образованием метаболита с известными побочным эффектом, действующим на рецептор 5-HT2B; и

второе лекарственное средство, находящееся в форме ингибитора CYP,

таким образом, ингибитор CYP ингибирует образование метаболита первого лекарственного средства.

Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем первое лекарственное средство представляет собой фенфлурамин, а вредным метаболитом является норфенфлурамин.

Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем один или несколько ингибиторов метаболизма являются ингибитором CYP450.

Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем ингибитор CYP450 выбран из группы, состоящей из ингибитора CYP1A2, ингибитора CYP2B6, ингибитора CYP2C9, ингибитора CYP2C19, ингибитора CYP2D6 и ингибитора CYP3A4.

Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем один или несколько ингибиторов метаболита выбраны из группы, состоящей из стирипентола, клобазама и каннабидиола.

Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем ингибитором CYP является каннабидиол.

Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, также предусматривающий совместное введение индивиду эффективного количества совместного терапевтического средства, выбранного из группы, состоящей из ацетазоламида, барбексаклона, бекламида, бриварацетама, бупроприона, цинакалета, клобазама, клоназепама, клоразепата, диазепама, дивалопрекса, эсликарбазепина ацетата, этадиона, этотоина, фелбамата, габапентина, лакозамида, лоразепама, мефенитоина, метазоламида, метсуксимида, метилфенобарбитола, мидазолама, ниметазепама, нитразепама, окскарбазепина, параметадиона, перампанеля, пирацетама, фенацемида, фенетурида, фенсуксимида, фенитоина, калия бромида, прегабалина, примидона, ретигабина, руфинамида, селектрацетама, натрия вальпроата, стирипентола, сультиама, темазепама, тиагабина, топирамата, триметадиона, вальноктамида, вальпромида, вигабатрина, зонисамида, и его фармацевтически приемлемой соли.

Одним из аспектов изобретения является состав для применения для ингибирования метаболизма фенфлурамина, который характеризуется образованием норфенфлурамина, и состав содержит:

фенфлурамин и ингибитор фермента CYP450,

причем ингибитор фермента CYP450 ингибирует образование норфенфлурамина.

Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем у пациента диагностирована рефрактерная форма эпилепсии.

Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем рефрактерная форма эпилепсии выбрана из группы, состоящей из синдрома Драве, синдрома Леннокса-Гасто, синдрома Дузе и синдрома Веста.

Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения для подавления аппетита у индивида, и состав содержит:

терапевтически эффективное количество фенфлурамина; и

ингибитор CYP;

причем ингибитор CYP негативно модулирует образование норфенфлурамина.

Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем ингибитором CYP является ингибитор CYP450.

Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем ингибитор CYP450 выбран из группы, состоящей из ингибитора CYP1A2, ингибитора CYP2B6, ингибитора CYP2C9, ингибитора CYP2C19, ингибитора CYP2D6 и ингибитора CYP3A4.

Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем ингибитор выбран из группы, состоящей из стирипентола, клобазама и каннабидиола.

Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем ингибитором CYP является каннабидиол.

Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, также содержащий эффективное количество дополнительного средства, выбранного из группы, состоящей из ацетазоламида, барбексаклона, бекламида, бриварацетама, бупроприона, цинакалета, клобазама, клоназепама, клоразепата, диазепама, дивалопрекса, эсликарбазепина ацетата, этадиона, этотоина, фелбамата, габапентина, лакозамида, лоразепама, мефенитоина, метазоламида, метсуксимида, метилфенобарбитола, мидазолама, ниметазепама, нитразепама, окскарбазепина, параметадиона, перампанеля, пирацетама, фенацемида, фенетурида, фенсуксимида, фенитоина, калия бромида, прегабалина, примидона, ретигабина, руфинамида, селектрацетама, натрия вальпроата, стирипентола, сультиама, темазепама, тиагабина, топирамата, триметадиона, вальноктамида, вальпромида, вигабатрина, зонисамида, и его фармацевтически приемлемой соли.

Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения для снижения терапевтической дозы фенфлурамина, и состав содержит:

фенфлурамин; и

каннабидиол,

причем фенфлурамин используется в количестве, которое по меньшей мере на 20% меньше терапевтической дозы, требуемой для лечения пациента при показании для лечения.

Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем используемое количество фенфлурамина снижено по крайней мере на 30%.

Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем используемое количество фенфлурамина снижено по крайне мере на 40%.

Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем используемое количество фенфлурамина снижено по крайней мере на 50%.

Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем используемое количество фенфлурамина снижено по крайней мере на 60%.

Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем используемое количество фенфлурамина снижено по крайней мере на 70%.

Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем вводимое количество фенфлурамина снижено по крайней мере на 80%.

Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем вводимое количество фенфлурамина снижено по крайней мере на 90%.

Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем назначением для лечения является подавление аппетита.

Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем назначением для лечения является рефрактерная эпилепсия.

Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем рефрактерная эпилепсия выбрана из группы, состоящей из синдрома Драве, синдрома Леннокса-Гасто и синдрома Дузе.

Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения для снижения терапевтической дозы первого лекарственного средства, и состав содержит:

первое лекарственное средство; и

второе лекарственное средство, которое представляет собой ингибитор фермента CYP450,

причем первое лекарственное средство вводят в количестве, которое по меньшей мере на 20% меньше терапевтической дозы, требуемой для использования при показании для лечения.

Еще одним аспектом изобретения является состав для применения, как описано выше, причем используемое количество первого лекарственного средства снижено по крайней мере на 30%.

Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем используемое количество первого лекарственного средства снижено по крайне мере на 40%.

Еще одним аспектом изобретения является состав для применения, как описано выше, причем используемое количество первого лекарственного средства снижено по крайней мере на 50%.

Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем используемое количество первого лекарственного средства снижено по крайней мере на 60%.

Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем используемое количество первого лекарственного средства снижено по крайней мере на 70%.

Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем используемое количество первого лекарственного средства снижено по крайней мере на 80%.

Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем используемое количество первого лекарственного средства снижено по крайней мере на 90%.

Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем первым лекарственным средством является фенфлурамин и назначением для лечения является подавление аппетита.

Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем ингибитором фермента CYP450 является каннабидиол и указанием для лечения является рефрактерная эпилепсия.

Еще одним из аспектов изобретения является состав для применения, как описано выше, причем рефрактерная эпилепсия выбрана из группы, состоящей из синдрома Драве, синдрома Леннокса-Гасто и синдрома Дузе.

Эти и другие объекты, преимущества и признаки изобретения станут очевидными специалистам в данной области при прочтении подробного описания лечения эпилепсии или неврологического состояния путем совместного введения фенфлурамина или его фармацевтически эквивалентной соли с одним или несколькими ингибиторами метаболизма, как более подробно описано ниже.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

Изобретение будет лучше понятно из следующего подробного описания в сочетании с прилагаемыми чертежами. Следует подчеркнуть, что, согласно общепринятой практике, различные элементы приведены без учета масштаба. Напротив, размеры различных элементов могут быть произвольно увеличены или уменьшены для ясности. В чертежи включены следующие фигуры

Фигура 1 представляет собой блок-схему в табличной форме с подробными оценками и отбором проб плазмы в течение каждого из трех периодов исследования в ходе клинического исследования, подробно описанного в Примере 1.

Фигура 2 состоит из двух гистограмм, на которых показано влияние совместного введения фенфлурамина и стирипентола, вальпроатома и клобазама на уровни фенфлурамина и норфенфлурамина в плазме крови у здоровых людей, как описано в Примере 1.

Фигура 3 представляет блок-схему конструирования физиологической модели фармакокинетического взаимодействия лекарственное средство-лекарственное средство (PBPK DDI), как описано в Примере 2.

Фигура 4 представляет собой схему физиологической модели фармакокинетического взаимодействия лекарственное средство-лекарственное средство (PBPK DDI), как описано в Примере 2.

Фигуры 5А-5Е представляют собой графики кинетических анализов, показывающие изменения в плазме крови уровня аналитов у пациентов, которым вводили следующие лекарственные средства - по отдельности или в сочетании: фенфлурамин (0,8 мг/кг), стирипентол (2500 мг), клобазам (20 мг) или вальпроевая кислота (25 мг/кг до максимума 1500 мг). Фигура 5А представляет собой график кинетического анализа в плазме крови фенфлурамина и норфенфлурамина у индивидов, которым вводили 0,8 мг/кг фенфлурамина. Фигура 5В представляет собой график кинетического анализа, на котором показаны изменения в плазме крови уровней фенфлурамина и норфенфлурамина у индивидов, которым вводили 0,8 мг фенфлурамина в комбинации с 3500 мг стирипентола, 20 мг клобазама и 25 мг/кг (до максимума 1500 мг) вальпроевой кислотой. На обеих фигурах 5А и 5В, наблюдаемые точки данных из исследования в Примере 1 наложены на кривые, представляющие прогнозируемые уровни воздействия фенфлурамина и норфенфлурамина, полученные на модели PBPK DDI, как описано в Примере 2. Фигура 5С представляет собой график кинетического анализа, демонстрирующий изменения в наблюдаемых уровнях плазмы крови клобазама у индивида, которые получали только клобазам или комбинацию с фенфлурамином. Фигура 5D представляет собой график кинетического анализа, демонстрирующий изменения в наблюдаемых уровнях плазмы крови стирипентола у индивида, которые получали только стирипентол или комбинацию с фенфлурамином. Фигура 5С представляет собой график кинетического анализа, демонстрирующий изменения в наблюдаемых уровнях плазмы крови вальпроевой кислоты у индивида, которые получали только вальпроевую кислоту или комбинацию с фенфлурамином. На всех фигурах 5С, 5D и 5E, наблюдаемые точки данных из исследования в Примере 1 наложены на кривые, представляющие прогнозируемые уровни клобазама, стирипентола и вальпроевой кислоты, соответственно, полученные на модели PBPK DDI, как описано в Примере 2.

На фигуре 6 приведено сравнение наблюдаемого воздействия (% изменение относительно STP/VPA/CLB AUC_0-72) при совместном введении фенфлурамина и стирипентола, вальпроевой кислотой и клобазама на уровень в плазме стирипентола, вальпроевой кислоты и клобазама с воздействием на каждое лекарственное средство с помощью модели PBPK DDI, как описано в Примере 2.

Фигура 7 состоит из диаграмм 7A, 7B, 7C, 7D, 7E и 7F, на каждой из которых показаны значения клиренса для определенных энзимов CYP450 при рассмотрении как ренальной экскреции, так и печеночного метаболизма, и показывает относительный вклад в общий клиренс, основанный на данных из литературы и на исследованиях с инкубацией, используя микросомы печени человека. Значения клиренса приведены в следующем масштабе: прозрачные блоки указывают на отсутствие вклада в клиренс, +указывает на минимальный вклад, а ++ указывает на частичный вклад. Значения ингибирования и индукции отражают относительную силу средства на активность фермента, основываясь на данных из литературы и данных, полученных из результатов исследований in vitro, а также на основе модели FDA Basic и механической статической модели, предоставленных изобретателями. Значения ингибирования и индукции приведены в следующем масштабе: прозрачные блоки указывают на отсутствие эффекта, 1 указывает на слабый эффект, а 2 указывает на сильный эффект.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Как используется в настоящем документе, термин "индивид" относится к млекопитающим. Примеры млекопитающих включают, но не ограничиваются ими, людей, домашних животных (например, собака, кошка и тому подобное), сельскохозяйственные животные (например, корова, овца, свинья, лошадь или тому подобное) или лабораторные животные (например, обезьяна, крыса, мышь, кролик, морская свинка или тому подобное). В некоторых вариантах осуществления, индивидом является человек.

Как используется в настоящем документе, термин "лечение", "лечить" и тому подобное, относится к получению желаемого фармакологического и/или физиологического эффекта. Эффект может быть профилактическим в смысле полного или частичного предотвращения заболевания или его симптома, и/или терапевтическим в смысле частичного или полного излечения заболевания и/или нежелательного эффекта, относящегося к указанному заболеванию. Как используется в настоящем документе, термины «лечение», «лечение», «терапевтический» или «терапия» не обязательно означают полное излечение или устранение заболевания или состояния и включают в себя ингибирование образования потенциально вредных метаболитов лекарственного средства. Любое облегчение любых нежелательных признаков или симптомов заболевания или состояния в любой степени может рассматриваться как лечение и/или терапия. Кроме того, лечение может включать действия, которые могут ухудшать общее самочувствие или внешний вид пациента. Термин «лечение», как используется в настоящем документе, охватывает любое лечение заболевания у млекопитающего, особенно у человека, и включает: (а) предотвращение возникновения заболевания у индивида, который может быть предрасположен к заболеванию, но у которого оно еще еще диагностировано; (b) ингибирование заболевания, то есть прекращение его развития; и (с) облегчение заболевания, то есть стимуляцию регресса заболевания.

Как используется в настоящем документе термин pKa относится к отрицательному логарифму (p) константы диссоциации кислоты (Ka) кислоты и равен значению pH, при котором в растворе присутствуют равные концентрации кислоты и ее конъюгатной формы основания.

Как используется в настоящем документе, термин «активное средство фенфлурамин» относится к агенту, который по меньшей мере частично является функциональным эквивалентом фенфлурамина. В некоторых случаях активное средство фенфлурамин представляет собой собственно фенфлурамин или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых случаях активное средство фенфлурамин является структурным производным фенфлурамина. Под «структурным производным» подразумевается соединение, которое получается из аналогичного соединения путем химической реакции. В некоторых случаях активное средство фенфлурамин является структурным аналогом фенфлурамина, то есть, соединением, которое может теоретически быть получено из другого соединения, если один атом или группа атомов заменена другим атомом или группой атомов, независимо от того, синтезировано ли это соединение или может быть синтезировано. В некоторых случаях активное средство фенфлурамин может быть структурным аналогом фенфлурамина, в котором один или несколько атомов заменены изотопами, такими как дейтерий, 15N и 13C.

Используемый здесь термин «метаболический фермент» относится к любому ферменту или биохимическому пути, который превращает молекулу в другую молекулу, будь то путем химической модификации, конформационных изменений или нековалентной ассоциации с другим химическими соединениями. Молекула, возникающая в результате действия метаболического фермента, называется «метаболитом». Многие метаболические ферменты и системы ферментов известны в данной области, включая, но не ограничиваясь ими, систему ферментов цитохрома P450 или CYP450, находящуюся в печени, и глюкуронозилтрансферазы, находящуюся в цитозоле.

Как используется в настоящем документе, термин «фермент, метаболизирующий фенфлурамин» относится к любому эндогенному ферменту, который воздействует на субстрат фенфлурамин или на субстрат, аналогичный фенфлурамину, in vivo с образованием норфенфлурамина или деалкилированного метаболита норфенфлурамина. Любые подходящие ингибиторы таких метаболизирующих ферментов могут быть использованы в рассматриваемых способах и композициях для блокирования метаболизма активного агента фенфлурамина.

Как используется в настоящем документ, термин «нежелательные метаболиты», и тому подобное, относится к метаболитам, которые по какой-либо причине являются нежелательными. «Вредные метаболиты» представляют собой метаболиты, которые связаны с одним или несколькими побочными эффектами. Характерными примерами вредных метаболитов являются деалкилированные метаболиты фенфлурамина, такие как норфенфлурамин, который активирует рецептор 5HT-2B, и которые связаны с гипертрофией сердечного клапана. В целом, вредные метаболиты могут действовать через любое количество путей и могут быть связаны с любым количеством побочных эффектов.

Как используется в настоящем документе, термин «клиренс» относится к процессу выведения молекулы из организма и включает, но не ограничивается ими, биохимические пути, которые превращают молекулу в ее метаболиты, и почечный клиренс.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Прежде чем начать описание настоящего изобретения и композиций следует иметь в виду, что настоящее изобретение не ограничивается конкретными описанными способами или композициями, поскольку они, разумеется, могут изменены. Также следует понимать, что употребляемая в настоящем документе терминология предназначена исключительно для описания конкретных вариантов осуществления изобретения и не является ограничивающей, так как объем настоящего изобретения ограничен только прилагаемой формулой изобретения.

Следует понимать, что при указании диапазона значений любое промежуточное значение, вплоть до десятых долей величины нижнего предела (если иное не следует из контекста явным образом), располагающееся между верхним и нижним пределами указанного диапазона, также включено в описание изобретения. Каждый меньший диапазон, находящийся между любыми указанными значениями, или промежуточное значение в указанном диапазоне и любое другое указанное или промежуточное значение в указанном диапазоне входит в рамки настоящего изобретения. Верхний и нижний пределы этих меньших диапазонов могут независимо входить в эти диапазоны или не входить в них, и каждый диапазон, где любое или оба предельных значения входят или не входят в меньшие диапазоны, также включены в рамки настоящего изобретения, за исключением любого явным образом исключенного предельного значения в указанном диапазоне. Если указанный диапазон включает одно или оба предельных значения, диапазоны, в которые не входит одно или оба из этих предельных значений, также входят в рамки изобретения.

Если не указано иное, все технические и научные термины, использованные в настоящем документе, имеют значения, совпадающие с общепринятыми среди специалистов в области, к которой относится настоящее изобретение. Хотя при осуществлении или тестировании настоящего изобретения можно использовать любые способы и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным в настоящем документе, некоторые потенциальные и предпочтительные способы и материалы описаны ниже. Все публикации, упомянутые в настоящем документе, включены в него посредством ссылки для раскрытия и описания способов и/или материалов, в связи с которыми цитируются указанные публикации. Следует понимать, что настоящее изобретение заменяет любое описание включенной публикации в случаях наличия противоречий.

Следует отметить, что в настоящем документе и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают формы множественного числа, если из контекста явно не следует иное. Так, например, ссылка на "соединение" включает множество таких соединений, а ссылка на "способ" включает ссылку на один или более из способов и эквивалентных им способов, известных специалистам в данной области, и так далее.

Публикации, обсуждаемые в настоящем документе, приведены исключительно для их описания до даты подачи настоящей заявки. Ничто в настоящем документе не следует истолковывать как признание того, что настоящее изобретение не имеет права предшествовать такой публикации из-за того, что является предшествующим. Кроме того, представленные даты публикации могут отличаться от фактических дат публикации, которые могут нуждаться в независимом подтверждении.

Обзор

Основная идея изобретения заключается в создании составов и способов лечения с использованием комбинаций определенных лекарственных средств, в которых первое лекарственное средство, обладающее известными преимуществами, метаболизируется в метаболит с побочными эффектами, и первое лекарственное средство вводят вместе со вторым лекарственным средством, которое ингибирует метаболизм первого лекарственного средства в метаболит с побочными эффектами.

Изобретение основано на неожиданном открытии того факта, что если определенные первые лекарственные средства с метаболитами, обладающими побочными эффектами, вводят совместно с определенными вторыми лекарственными средствами, то воздействие токсических метаболитов на пациента снижается, при этом действие первого лекарственного средства остается на терапевтическом уровне. В одной из типичных комбинаций, первое лекарственное средство представляет собой активный агент фенфлурамин, а второе лекарственное средство представляет собой каннабидиол. Если фенфлурамин вводят в сочетании с каннабидиолом, то образование норфенфлурамина ингибируется, при этом концентрация фенфлурамина в плазме крови остается на терапевтическом уровне. Кроме мультилекарственных комбинаций, содержащих фенфлурамин и каннабидиол, рассматриваются и другие варианты осуществления, которые описаны в настоящем документе.

Общая цель комбинации лекарственных средств состоит в том, чтобы сделать возможным терапию пациентов с различными заболеваниями и состояниями первым лекарственным средством, исключая при этом нежелательные побочные эффекты метаболита первого лекарственного средства. Еще одной целью является предоставление комбинированной терапии, в которой второе лекарственное средство повышает терапевтическую эффективность первого лекарственного средства. Еще одной целью является предоставление комбинированной терапии, в которой второе лекарственное средство обеспечивает терапевтические преимущества в дополнение к терапевтическим эффектам, обеспечиваемым первым лекарственным средством.

Способы и мультилекарственные комбинации по настоящему изобретению и описанные в настоящем документе имеют преимущества по сравнению с предшествующим уровнем техники, так как обеспечивают улучшенную безопасность пациента по сравнению со способами и композициями, в которых используется только первое лекарственное средство. Кроме того, некоторые варианты осуществления способов и композиций по настоящему изобретению позволяют снизить дозу первого лекарственного средства, при этом сохраняя эффективность, которая эквивалентна эффективности, обеспечиваемой более высокими дозами первого лекарственного средства при введении в качестве монотерапии. Кроме того, определенные варианты осуществления способов и комбинаций по настоящему изобретению позволяют повышать дозу первого лекарственного средства без увеличения рисков для безопасности, связанных с более низкими дозами первого лекарственного средства, по сравнению с введением его в виде монотерапии. Кроме того, некоторые варианты осуществления способов и композиций по настоящему изобретению демонстрируют улучшенную эффективность по сравнению со способами и композициями, в которых используется только первое лекарственное средство. Наконец, определенные варианты осуществления способов и композиций по настоящему изобретению обеспечивают терапевтические эффекты кроме терапевтических эффектов первого лекарственного средства.

Мультилекарственные комбинации

Аспекты изобретения, представленные в настоящем описании, включают мультилекарственные комбинации, в которых первое лекарственное средство, которое обладает известными терапевтическими преимуществами и которое метаболизируется в метаболит с вредными эффектами, вводят вместе со вторым лекарственным средством, которое ингибирует образование метаболита.

Терапевтические средства, используемые в мультилекарственных комбинациях по настоящему изобретению, включают активные агенты фенфлурамина, включая, но не ограничиваясь ими, фенфлурамин и его фармацевтически приемлемые соли. Также описаны другие терапевтические агенты, включая, но не ограничиваясь ими, структурные аналоги фенфлурамина.

Как описано выше, и не будучи связанными теорией, фенфлурамин метаболизируется ферментами цитохрома P450, включая, но не ограничиваясь ими, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4 в норфенфлурамин. Как обсуждалось выше, и не будучи связанными теорией, норфенфлурамин является агонистом 5HT2B и, вероятно, вызывает побочные сердечные и легочные эффекты этого лекарственного средства. Эти эффекты могут быть уменьшены или устранены путем введения фенфлурамина в сочетании с выбранными вторыми лекарственными средствами, которые ингибируют метаболизм фенфлурамина в норфенфлурамин, что ингибирует продукцию норфенфлурамина. Конечным результатом является повышение соотношения значений фенфлурамин:норфенфлурамин AUC_0-72, что таким образом, значительно снижает воздействие норфенфлурамина на пациента, сохраняя при этом фенфлурамин на терапевтическом уровне. Вклад конкретных ферментов в общий клиренс этих соединений представлен на фигурах 7А и 7В.

Таким образом, в одном из аспектов настоящее изобретение относится к мультилекарственной комбинации, в которой фенфлурамин вводят вместе со вторым лекарственным средством, которое ингибирует метаболизм фенфлурамина в норфенфлурамин одним или несколькими ферментами CYP450. В различных вариантах осуществления второе лекарственное средство представляет собой ингибитор одного или нескольких CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. В различных вариантах осуществления второе лекарственное средство представляет собой ингибитор CYP1A2. В различных вариантах осуществления второе лекарственное средство представляет собой ингибитор CYP2B6. В различных вариантах осуществления второе лекарственное средство представляет собой ингибитор CYP2C9. В различных вариантах осуществления второе лекарственное средство представляет собой ингибитор CYP2C19. В различных вариантах осуществления второе лекарственное средство представляет собой ингибитор CYP2D6. В различных вариантах осуществления второе лекарственное средство представляет собой ингибитор CYP3A4.

Широкий ряд противоэпилептических препаратов составляют ингибиторы и индукторы метаболических путей. Эффекты выбранных средств представлены на фигурах 7C-7F. Стирипентол и клобазам входят в число противоэпилептических препаратов, наиболее часто используемых для лечения синдрома Драве. Стирипентол обладает сильным ингибирующим действием в отношении CYP1A2 и CYP3A4, а также в отношении CYP2C9 и CYP2C19, хотя и в меньшей степени. См. Фигуру 7C, основанную на обзоре стирипентола - European Medicines Agency European public assessment report review of Stiripentol (впервые опубликован 1 июля 2009) Tran et al., Clin Pharmacol Ther. 1997 Nov;62(5):490-504, и Moreland et al., Drug Metab Dispos. 1986 Nov-Dec;14(6):654-62. Клобазам является слабым индуктором CYP3A4. См. FDA Approved Labeling Text for Onfi (clobazam) Tablets for oral use (October 21, 2011). Кроме того, есть доказательства того, что клобазам обладает сильным ингибирующим действием в отношении CYP2D6. См. Фигуру 7D.

В Примере 1 описано клиническое испытание, проведенное на здоровых добровольцах, в котором изучалось взаимодействие лекарственное средство-лекарственное средство между фенфлурамином и противоэпилептическими препаратами стирипентолом, клобазамом и вальпроатом. Результаты показывают, что совместное введение фенфлурамина с этими тремя препаратами уменьшало воздействие норфенфлурамина на пациента почти на 30%, при это воздействие фенфлурамина повышалось в 1,67 раза. См. Фигуру 2. Эти результаты показывают, что воздействие норфенфлурамина на пациента может быть значительно снижено при одновременном введении фенфлурамина и ингибиторов метаболизма, при этом сохраняя фенфлурамин на нормальном уровне.

Таким образом, в настоящем изобретении описана мультилекарственная комбинация, в которой фенфлурамин вводят вместе с стирипентолом, клобазамом и вальпроатом.

В Примере 2 описана разработка и определение физиологической фармакокинетической («PBPK») модели для количественной оценки взаимодействия "лекарственное средство-лекарственное средство" между фенфлурамином и стирипентолом, клобазамом и вальпроатом. См. Фигуры 3 и 4. Результаты, полученные на модели со стимуляцией, показывают, что совместное введение фенфлурамина и только стирипентола, только клобазама, а также стирипентола и клобазама вместе, значительно снижает воздействие норфенфлурамина на пациента. См. Фигуру 6.

Следовательно, в настоящем описании приведены мультилекарственные комбинации, в которых фенфлурамин вводят вместе со вторым лекарственным средством, выбранным из стирипентола, клобазама, и с комбинацией стирипентола и клобазама. В одном из характерных вариантов осуществления мультилекарственная комбинация включает фенфлурамин, вводимый вместе со стирипентолом. В одном из характерных вариантов осуществления, мультилекарственная комбинация включает фенфлурамин, вводимый вместе с клобазамом. В одном из характерных вариантов осуществления мультилекарственная комбинация включает фенфлурамин, вводимый вместе со стирипентолом и клобазамом.

Недавно было показано, что каннабидиол оказывает ингибирующее действие на некоторые ферменты CYP450. Он является мощным ингибитором CYP1A2 (зависящий от времени эффект), CYP2B6 и CYP3A4, а также оказывает ингибирующее действие на CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. См. Фигуру 7F.

В Примере 3 подробно описан усовершенствованный вариант модели PBPK, описанной в Примере 2, для получения возможности моделировать воздействие совместного введения фенфлурамина и каннабидиола, отдельно или в сочетании с другими лекарственными средствами, на действие фенфлурамина и норфенфлурамина у пациентов, которым эти препараты совместно вводят. Модель оценивают путем сравнения изменения действия фенфлурамина и норфенфлурамина, прогнозируемого на модели, и наблюдаемого у здоровых добровольцев.

Следовательно, в настоящем описании предложены мультилекарственные комбинации, в которых первое лекарственное средство, которое представляет собой фенфлурамин, вводят вместе со вторым лекарственным средством, которое представляет собой каннабидиол.

Описанные в настоящем документе мультилекарственные комбинации могут также включать одно или несколько дополнительных лекарств средств в дополнение к первому и второму лекарственным средствам. Третье или последующие лекарственные средства могут представлять собой ингибитор метаболизма, который дополнительно ингибирует образование вредного метаболита первого лекарственного средства (терапевтического средства) тем же или другим метаболическим ферментом или путем, чем второе лекарственное средство, либо средство, которое обеспечивает дополнительные терапевтические преимущества, например, повышая эффективность первого лекарственного средства или обеспечивая дополнительные терапевтические преимущества, либо средство, которое одновременно является ингибитором метаболизма и обеспечивает дополнительные терапевтические преимущества. Интересующие с этой точки зрения лекарственные средства включают, но ими не ограничиваются, ацетазоламид, барбексаклон, бекламид, бриварацетам, бупроприон, цинакалет, клобазам, клоназепам, клоразепат, диазепам, дивалопрекс, эсликарбазепин ацетат, этадион, этотоин, фелбамат, габапентин, лакозамид, лоразепам, мефенитоин, метазоламид, метсуксимида, метилфенобарбитол, мидазолам, ниметазепам, нитразепам, окскарбазепин, параметадион, перампанел, пирацетам, фенацемид, фенетурид, фенсуксимид, фенитоин, калий бромид, прегабалин, примидон, ретигабин, руфинамид, селектрацетам, натрий вальпроат, стирипентол, сультиам, темазепам, тиагабин, топирамат, триметадион, вальноктамид, вальпромид, вигабатрин, зонисамид, и их фармацевтически приемлемые соли.

СПОСОБЫ

Настоящее изобретение относится к способам, в которых первое лекарственное средство, обладающее известными преимуществами, метаболизируется в метаболит с вредными эффектами, при этом первое лекарственное средство вводят вместе со вторым лекарственным средством, которое ингибирует образование метаболита. Примеры лекарственных средств, которые могут использоваться по изобретению, описаны выше.

В одном из аспектов, настоящее изобретение относится к способам введения активного агента фенфлурамина индивиду, при необходимости такого введения, например, для лечения индивида, страдающего заболеванием или состоянием, поддающимся лечению активным агентом фенфлурамином (как описано более подробно в настоящем документе). В еще одном из аспектов способов по настоящему изобретению, активный агент фенфлурамин вводят индивиду в комбинации со вторым лекарственным средством, которое ингибирует образование норфенфлурамина.

В одном из аспектов, мультилекарственные комбинации по настоящему изобретению можно использовать для лечения пациентов, которые страдают или у которых было диагностировано заболевание или расстройство, или у которых наблюдаются симптомы, при которых необходимо лечение, например, для пациентов, у которых была диагностирована детская эпилептическая энцефалопатия, включая, но не ограничиваясь этим, синдром Драве, синдром Леннокса-Гасто, синдром Дузе и синдром Веста, или для пациентов, у которых отмечаются рефрактерные приступы (в педиатрии), или для пациентов, предрасположенных к внезапной смерти при эпилепсии (SUDEP), или для пациентов, у которых диагностирована болезнь Альцгеймера, и у пациентов с ожирением. В одном из аспектов мультилекарственная комбинация по настоящему изобретения может быть использована для лечения, уменьшения или сокращения частоты и/или тяжести симптомов, связанных с такими заболеваниями или расстройствами.

Под «в комбинации с» или «вместе с» понимают, что количество ингибитора метаболизирующего фермента вводят в любой момент от одновременного введения до введения с разницей в около 1 час или более, например, около 2 часов или более, около 3 часов или более, около 4 часа или более, около 5 часов или более, около 6 часов или более, около 7 часов или более, около 8 часов или более, около 9 часов или более, около 10 часов или более, около 11 часов или более или около 12 часов или более, около 13 часов или более, около 14 часов или более, около 15 часов, около 16 часов или более, около 17 часов или более, около 18 часов или более, около 19 часов или более, около 20 часов или более, около 21 часа или более, около 22 часов или более, около 23 часов или более, около или 24 часов или более перед или после введения активного агента фенфлурамина. То есть, в определенных вариантах осуществления активный агент фенфлурамин и ингибитор фермента метаболизма вводят последовательно, например, активный агент фенфлурамин вводят перед или после введения ингибитора фермента метаболизма. В других вариантах осуществления активный агент фенфлурамин и ингибитор фермента метаболизма вводят одновременно, например, активный агент фенфлурамин и ингибитор фермента метаболизма вводят одновременно в виде двух отдельных композиций или объединяют в одну композицию, которую вводят индивиду. Независимо от того, вводят ли активный агент фенфлурамин и ингибитор фермента метаболизма последовательно или одновременно, как показано выше, или любым эффективным вариантом указанного, для целей настоящего изобретения считается, что агенты вводят вместе или в комбинации. Пути введения этих двух агентов могут изменяться, характерные пути введения описаны более подробно ниже.

В вариантах осуществления изобретения может быть использована любая ингибирующая доза фермента метаболизма ингибитора фермента метаболизма. Дозы конкретных ингибиторов метаболизма обычно находятся в пределах определенного диапазона, но могут изменяться в зависимости от факторов, которые включают, но ими не ограничиваются, возраст пациента, вес, метаболическая активность CYP2C19, а также наличие и степень печеночной недостаточности. Такая доза меньше, чем суточная доза ингибитора фермента метаболизма, что приводит к нежелательным побочным эффектам.

Таким образом, каннабидиол можно использовать в дозе, которая составляет от примерно 0,5 мг/кг/сутки до примерно 25 мг/кг/сутки, например, менее примерно 0,5 мг/кг/сутки, примерно 0,6 мг/кг/сутки, примерно 0,7 мг/кг/сутки,75 мг/кг/сутки, примерно 0,8 мг/кг/сутки, примерно 0,9 мг/кг/сутки, примерно 1 мг/кг/сутки, примерно 2 мг/кг/сутки, примерно 3 мг/кг/сутки, примерно 4 мг/кг/сутки, примерно 5 мг/кг/сутки, примерно 6 мг/кг/сутки, примерно 7 мг/кг/сутки, примерно 8 мг/кг/сутки, примерно 9 мг/кг/сутки, примерно 10 мг/кг/сутки, примерно 1 мг/кг/сутки, примерно 12 мг/кг/сутки, примерно 13 мг/кг/сутки, примерно 14 мг/кг/сутки, примерно 15 мг/кг/сутки, примерно 16 мг/кг/сутки, примерно 17 мг/кг/сутки, примерно 18 мг/кг/сутки, примерно 19 мг/кг/сутки, примерно 20 мг/кг/сутки, примерно 21 мг/кг/сутки, примерно 22 мг/кг/сутки, примерно 23 мг/кг/сутки, примерно 24 мг/кг/сутки, до примерно 25 мг/кг/сутки.

В случае клобазама, дозирование осуществляют в соответствие с рекомендациями FDA, с начальной дозой, титрованием дозы и максимальной дозой, зависящей от массы тела пациента, переносимости и реакции. Таким образом, клобазам можно использовать в дозе, которая составляет от примерно 5 мг/сутки до примерно 40 мг/сутки, например, примерно 5 мг/сутки, примерно 7,5 мг/сутки, примерно 10 мг/сутки, примерно 12.5 мг/сутки, примерно 15 мг/сутки, примерно 17,5 мг/сутки, примерно 20 мг/сутки, примерно 22,5 мг/сутки, примерно 25 мг/сутки, примерно 27,5 мг/сутки, примерно 30 мг/сутки, примерно 32,5 мг/сутки, примерно 35 мг/сутки, примерно 37,5 мг/сутки, до примерно 40 мг/сутки.

Дозирование стирипентола осуществляют в соответствии с рекомендациями FDA, с начальной дозой, титрованием дозы и максимальной дозой, зависимой от возраста, переносимости и реакции пациента. Таким образом, стирипентол можно использовать в дозе, составляющей от примерно 20 мг/кг/сутки до примерно 50 мг/кг/сутки, например, примерно 20 мг/кг/сутки, 21 мг/кг/сутки, примерно 22 мг/кг/сутки, примерно 23 мг/кг/сутки, примерно 24 мг/кг/сутки, примерно 25 мг/кг/сутки, примерно 26 мг/кг/сутки, примерно 27 мг/кг/сутки, примерно 28 мг/кг/сутки, примерно 29 мг/кг/сутки, примерно 30 мг/кг/сутки, примерно 31 мг/кг/сутки, примерно 32 мг/кг/сутки, примерно 33 мг/кг/сутки, примерно 34 мг/кг/сутки, примерно 35 мг/кг/сутки, примерно 36 мг/кг/сутки, примерно 37 мг/кг/сутки, примерно 38 мг/кг/сутки, примерно 39 мг/кг/сутки, примерно 40 мг/кг/сутки, примерно 41 мг/кг/сутки, примерно 42 мг/кг/сутки, примерно 43 мг/кг/сутки, примерно 44 мг/кг/сутки, примерно 45 мг/кг/сутки, примерно 46 мг/кг/сутки, примерно 47 мг/кг/сутки, примерно 48 мг/кг/сутки, примерно 49 мг/кг/сутки, до примерно 50 мг/кг/сутки.

Как указано выше, дозируемые количества ингибитора фермента метаболизма могут быть основаны на массе пациента или могут быть предварительно установлены в количествах, которые будут изменяться в зависимости от ингибитора, например, выраженные в микрограммах/сутки, мг/сутки или г/сутки или выраженные в виде дозы, вводимой чаще или реже. Как правило, для пациента следует использовать наименьшую дозу, которая эффективна для ингибирования метаболизма активного агента фенфлурамина.

Как правило, дозы для известных ингибиторов уже рекомендованы. Эти рекомендованные дозы приведены в самой последней версии Physician's Desk Reference (PDR) или на http://emedicine.medscape.com/, обе ссылки включены в настоящий документ в качестве самостоятельной ссылки в отношении любых ингибиторов и, более конкретно, в отношении доз, рекомендуемых для этих ингибиторов.

В настоящем изобретении ингибитор можно использовать в рекомендованной дозе или можно использовать в диапазоне от примерно 1/100 до примерно 100 раз, или от примерно 1/10 до примерно 10 раз, или от примерно 1/5 до примерно 5 раз, или от примерно 1/2 до примерно двукратной рекомендуемой дозы, или в любом дополнительном количестве 1/10 между этими диапазонами. Доза фенфлурамина в некоторых случаях может быть определена относительно дозы совместно вводимого терапевтического средства, так что воздействие фенфлурамина на пациента остается в терапевтическом диапазоне, в то время как доза совместно вводимого терапевтического средства не превышает рекомендуемые уровни и/или сводит к минимуму или предотвращает нежелательные побочные эффекты, связанные с совместно вводимым терапевтическим средством. Например, доза фенфлурамина может быть рассчитана на основе молярного или массового отношения фенфлурамина к совместно вводимому терапевтическому средству. Доза фенфлурамина может быть определена в соответствии с наименьшей дозой, которая обеспечивает эффект у пациента, в пределах терапевтических уровней, если фенфлурамин вводится одновременно с терапевтическим средством. Доза фенфлурамина может быть определена в соответствии с самой высокой дозой, которая обеспечивает эффект у пациента норфенфлурамина, которая не превышает пределов, установленных FDA, или которая приводит к повышенному риску возникновения одного или нескольких тяжелых побочных эффектов у пациента.

Согласно настоящему изобретению фенфлурамин может быть использован в дозе, рекомендованной для фенфлурамина, вводимой в отсутствие совместного терапевтического средства, или может использован в диапазоне от примерно 1/100 до примерно 100 раз или примерно от примерно 10 до примерно 100 раз, или от примерно 1/10 до примерно 10 раз, или от примерно 1/5 до примерно 5 раз, или от примерно 1/2 до примерно двукратного рекомендованного количества дозы, или любого дополнительного количества 1/10 в между этими диапазонами.

Иначе говоря, и конкретно, фенфлурамин может быть использован для лечения пациентов. Например, фенфлурамин может быть использован для лечения пациентов с формой эпилепсии, такой как синдром Драве, синдром Леннокса-Гасто, синдром Дузе или другие формы рефрактерной эпилепсии, а также может быть использован для подавления аппетита. Однако в любом контексте, когда используется фенфлурамин, его можно использовать в комбинации с ингибитором фермента, таким как каннабидиол, и, таким образом, уменьшить дозу фенфлурамина, необходимую для получения терапевтически эффективного результата, и, что важно, уменьшить побочные эффекты фенфлурамина.

Терапевтически эффективная доза фенфлурамина уменьшается, если его комбинировать с каннабидиолом. Ожидается, что уменьшение полной терапевтической дозы, необходимой для получения желаемого терапевтического эффекта, составит приблизительно 40% ± 5%. Однако снижение может составлять 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или более, в случае, когда фенфлурамин находится в комбинации с каннабидиолом (каждое значение ± 5%).

Это обнаружение показывает, что лечение пациентов комбинацией фенфлурамина и каннабидиола позволяет значительно снизить дозу фенфлурамина и, таким образом, дает возможность проводить лечение более широкого круга пациентов фенфлурамином при большем диапазоне назначений без побочных эффектов. Включение в эту конкретную комбинацию каннабидиола позволяет уменьшить количество норфенфлурамина (который является метаболитом фенфлурамина), действию которого подвергается пациент, тем самым уменьшая побочные эффекты.

Фармацевтические препараты

Также представлены фармацевтические препараты. Как используется в настоящем документе, фармацевтические препараты означают композиции, которые включают одно или несколько соединений (либо по отдельности, либо в присутствии одного или нескольких дополнительных активных агентов), присутствующих в фармацевтически приемлемом носителе. Термин «фармацевтически приемлемый» означает одобренный регулирующим органом федерального правительства или правительства штата, или указанный в фармакопее США или другой общепризнанной фармакопее для применения у млекопитающих, например, у людей. Термин «носитель» относится к разбавителю, адъюванту, вспомогательному веществу или носителю, которые входят вместе с соединением по изобретению в состав фармацевтического препарата для введения млекопитающему.

Выбор вспомогательного вещества будет частично определяться активным ингредиентом, а также конкретным способом, используемым для введения композиции. Соответственно, существует большое разнообразие подходящих составов фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату, в котором активный агент представляет собой активный агент фенфлурамин, то есть фенфлурамин или его фармацевтически приемлемую соль. Лекарственная форма активного агента фенфлурамина, используемого в способах по настоящему изобретению, может быть получена путем объединения активного агента фенфлурамина с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями, носителями, адъювантами и тому подобным, способом, известным специалистам в области фармацевтики. Лекарственная форма ингибитора фермента метаболизма, используемого в способах по настоящему изобретению, может быть получена путем объединения ингибитора фермента с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями, носителями, адъювантами и тому подобным, способом, известным специалистам в области фармацевтики. В некоторых случаях лекарственную форму активного агента фенфлурамина и лекарственную форму ингибитора фермента метаболизма объединяют в одну композицию.

В качестве примера, активный агент фенфлурамин и/или ингибитор фермента метаболизма могут быть смешаны с обычными фармацевтически приемлемыми носителями и вспомогательными веществами (то есть, носителями) и использованы в форме водных растворов, масел, эмульсий на масляной или жидкой основе, таблеток, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, вафель, капель и тому подобное. Такие фармацевтические композиции содержат, в определенных вариантах осуществления, от примерно 0,1% до примерно 90% по массе активного агента фенфлурамина и/или ингибитора фермента метаболизма и, в общем случае, от примерно 1% до примерно 30% по массе активного агента фенфлурамина и/или ингибитора фермента метаболизма. Фармацевтические композиции могут содержать обычные носители и вспомогательные агенты, подходящие для активного агента фенфлурамина или для лекарственных средств, вводимых вместе с агентом фенфлурамином, включая носители, подходящие для использования с водорастворимыми лекарственными средствами, такие как кукурузный крахмал или желатин, лактоза, декстроза, сахароза микрокристаллическая целлюлоза, каолин, маннит, дикальций фосфат, хлорид натрия и альгиновая кислота, а также носители и вспомогательные агенты, подходящие для использования с лекарственными средствами, которые плохо смешиваются или не смешиваются с водой, такие как органические растворители, полимеры и другие. Дезинтеграторы, обычно используемые в составах по настоящему изобретению, включают кроскармеллозу, микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, натрий крахмал гликолят и альгиновую кислоту.

Конкретные составы мультилекарственных комбинаций, описанных в настоящем документе, находятся в жидкой форме. Жидкость может представлять собой раствор, эмульсию, коллоид или суспензию, например, раствор, эмульсия или сироп для перорального введения. Примером варианта осуществления является раствор, эмульсия, коллоид или сироп для перорального применения, которые находятся во флаконе с пипеткой, которая градуирована по количеству миллиграмм, получаемому в заданном объеме раствора. Жидкая лекарственная форма позволяет регулировать раствор для маленьких детей, который можно вводить в диапазоне от 0,1 мл до 50 мл и в любом количестве с шагом в десятые доли миллилитра и, таким образом, вводить в количестве 0,1, 0,2, 0,3, 0,4 мл и тому подобное.

Жидкая композиция, как правило, будет состоять из суспензии, суспензии или раствора активного агента фенфлурамина и/или ингибитора фермента метаболизма или фармацевтически приемлемой соли в подходящем жидком носителе(ях), например, этаноле, глицерине, сорбите, неводном растворителе, таком как полиэтиленгликоль, масле или воде, с суспендирующим агентом, консервантом, поверхностно-активным веществом, смачивающим агентом, ароматизатором или красителем. Альтернативно, жидкая композиция может быть получена из восстанавливаемого порошка.

Конкретные составы по изобретению находятся в твердой форме.

Конкретные композиции по изобретению находятся в форме трансдермального пластыря.

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры приведены для того, чтобы дать среднему специалисту в данной области полную информацию и описание того, как получить и использовать настоящее изобретение, и они не предназначены ни для ограничения объема того, что авторы изобретения считают своим изобретением, и ни для отражения того факта, что эксперименты, приведенные ниже, являются всеми возможными проведенными экспериментами. Были предприняты усилия для обеспечения точности в отношении используемых значений (например, количеств, температуры и тому подобное), но следует учитывать некоторые экспериментальные ошибки и отклонения. Если не указано иное, то части являются массовыми частями, молекулярная масса представляет собой среднюю молекулярную массу, температура представлена в градусах Цельсия, а давление равно или близко к атмосферному.

ПРИМЕР 1

Исследование взаимодействия лекарственное средство-лекарственное средство: влияние совместного введения фенфлурамина и стирипентола, клобазама и вальпроата на уровни фенфлурамина и норфенфлурамина в плазме

Эффекты совместного введения в режиме введения трех лекарственных средств на метаболизм фенфлурамина и полученные уровни фенфлурамина и его метаболита норфенфлурамина в плазме оценивали в клиническом исследовании с использованием здоровых добровольцев. Промежуточные результаты представлены ниже.

А. Задачи и схема исследования

Рандомизированное открытое трехстороннее перекрестное исследование с одной дозой было разработано для изучения эффектов совместного введения фенфлурамина и коктейля из трех лекарственных средств, состоящего из стирипентола, клобазама и вальпроата. Каждому пациенту последовательно проводили лечение по трем схемам лечения, каждую схему использовали индивидуально, в соответствии с шестью различными последовательностями лечения, которые назначали случайным образом.

Средство Доза Схема А Схема B (режим со стирипентолом) Режим С Фенфлурамин 0,8 мг/кг X X Стирипентол 3500 мг X X Клобазам 20 мг Х X Вальпроат 25 мг/кг (≤1500 мг) X X Последовательность лечения 1 период 2 период 3 период 1 А B С 2 B С А 3 С А B 4 С B А 5 А С B 6 B А С

B. Выбор индивидов

Индивидов отбирали из существующего пула добровольцев или посредством прямой рекламы. Индивидов, которые участвовали в исследовании в течение трех месяцев перед введением дозы, исключали из пула возможных участников. Полную историю болезни за предшествующий 12-месячный период брали у лечащего врача и анализировали. Затем пациентов исследовали на соответствие с критериями включения и исключения, приведенными ниже. Лица, выбранные в качестве участников исследования, прошли предварительный скриниг перед участием для повторной оценки и подтверждения на соответствие этим критериям.

1. Критерии включения

1. Здоровые мужчины.

2. Не беременные, не кормящие здоровые женщины.

3. Возраст от 18 до 50 лет включительно.

4. Индекс массы тела в пределах от 19,0 до 31,0 кг/мг2 и минимальный вес 50,0 кг включительно при скрининге или индекс массы тела, выходящий за пределы указанного диапазона, но оцененный исследователем как клинически не значимый выход.

5. Здоровые индивиды без клинически значимых состояний, которые, по мнению исследователя, могут препятствовать участию в исследовании, таких как значительные почечные, эндокринные, сердечные, психиатрические, желудочно-кишечные, легочные или метаболические расстройства. У индивидов должна отсутствовать дисфункция печени.

6. Не имеющие клинически значимых отклонений в клиническом лабораторном профиле, которые, по мнению исследователя, могут препятствовать их участию в исследовании, таком как тесты на функцию печени, выходящие за пределы нормального диапазона.

7. Некурящие в течение как минимум 3 месяцев (включая электронные сигареты и продукты, заменяющие никотин) и имеющие отрицательный результат теста (<10 промилле) в тесте на угарный газ при дыхании на стадии скрининга и при приеме

8. Готовые дать согласие на использование адекватного метода контрацепции.

9. Индивиды женского пола, не способные к деторождению, которые должны быть хирургически стерильными (например, окклюзия маточных труб, гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия, как указано в истории болезни индивида) или бесплодные с рождения, или у которых по меньшей мере 2 года длится менопауза. Женщины, способные к деторождению, должны использовать соответствующую контрацепцию.

10. Умеющие говорить, читать и понимать по-английски в степени, достаточной для прохождения всех исследований.

11. Индивиды должны добровольно предоставить письменное информированное согласие.

12. Индивиды, по мнению исследователя, способные полностью пройти все процедуры исследования.

13. Готовые соблюдать требования и ограничения исследования.

Критерии включения 2 и 7 из вышеприведенного списка повторно оценивают при поступлении/до введения дозы.

2. Критерии исключения

1. Беременные или кормящие женщины со способностью к деторождению.

2. Мужчины с беременными партнершами.

3. Страдающие неконтролируемым артериальным давлением (АД), то есть когда у пациента систолическое АД > 160 мм рт. ст. или < 90 мм рт. ст. и/или диастолическое АД > 100 мм рт. ст. или < 40 мм рт. стр. на момент скрининга или приема

4. Имеющих насыщение кислородом <92% при комнатной температуре.

5. С гиперчувствительностью или идиосинкразией на фенфлурамин, стирипентол, клобазам или вальпроевую кислоту.

C. Оценка

Обзор процедур исследования приведен в таблице с графиком испытаний, представленной на фигуре 1.

D. Результаты

Промежуточные результаты исследования лекарственное средство-лекарственное средство (DDI) показаны на фигуре 2. Значения _AUC0-72 рассчитывали на основе уровней фенфлурамина и норфенфлурамина в плазме крови. Влияние экспозиции выражается как отношение значений AUC_0-72, определенных для пациентов, получающих комбинированное лечение, к значениям AUC_0-72, определенным для пациентов, получающих только фенфлурамин. Эти результаты показывают увеличение воздействия на пациента фенфлурамина в 1,66 раза и уменьшение воздействия норфенфлурамина в 0,59 раза при одновременном назначении фенфлурамина в комбинации со стирипентолом, клобазамом и вальпроевой кислотой.

ПРИМЕР 2

Разработка и определение физиологической фармакокинетической («PBPK») модели для прогнозирования взаимодействий "лекарственное средство-лекарственное средство"

Была разработана, оценена и затем использована физиологическая фармакокинетическая (PBPK) модель, с помощью которой можно количественно оценить возможные взаимодействия "лекарственное средство-лекарственное средство" (DDI) и облегчить оценку дозы для клинических испытаний фенфлурамина (FEN) для прогнозирования влияния совместного введения одного или больше противоэпилептических препаратов (AED), в частности стирипентола (STP), вальпроевой кислоты (VPA) и клобазама (CLB).

А. Разработка модели

См. Фигуры 3 и 4. Модели PBPK для сопутствующих лекарственных средств были разработаны путем уточнения опубликованных в литературе моделей PBPK; модель для фенфлурамина была разработана de novo на основании базовых свойств молекулы (не связавшаяся фракция, pKa и тому подобное). Взаимодействия лекарственных средств были учтены путем корректировки моделируемой эффективности метаболических ферментов в каждый моделируемый момент времени в соответствии с концентрацией сопутствующего препарата в печени в этот момент времени. Модели PBPK учитывали возрастные факторы, такие как кровоток, объем ткани, скорость клубочковой фильтрации, созревание CYP, внутренний клиренс печени и биодоступность. Каждая модель состояла из десяти перфузионно-ограниченных тканей.

Коэффициенты "из ткани в плазму" для FEN и его метаболита норфенфлурамина (norFEN) рассчитывали путем объединения физико-химических свойств и свойств in vitro, таких как LogP, pKa и fup; См. Xenobiotica (2013) 43: 839. FEN вводился почечной экскрецией и разрушался метаболизмом в печени; 76% внутреннего клиренса печени (CL_int) было преобразовано в norFEN. См. Arch Int Pharmacodyn Ther, (1982) 258:15, and J Pharmacy Pharmacol (1967) 19:49S.

Модель STP PBPK была разработана путем уточнения опубликованной модели PBPK, в которой STP разрушался исключительно посредством метаболизма в печени. См. Pharm Res (2015) 32: 144. Усовершенствование заключалось в присоединении второго пути выведения за счет почечного клиренса в систему. Модели CLB и VPA PBPK были разработаны путем усовершенствования ранее опубликованных моделей. См. Pharm Res (2015) 32:144 and Eur J Pharm Sci (2014) 63:45.

Для взаимодействия лекарственное средство-лекарственное средство, ингибирующее действие стирипентола и клобазама на элиминацию FEN было описано за счет обратимого ингибирования метаболизма печени, опосредованного CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, на основании концентрации в печени сопутствующих лекарств. Разработка модели велась в Berkeley Madonna (v 8.3.18).

Чистый клиренс FEN в печени (CL_int, _DDI) можно рассчитать как

где fm,_другие включают fm,_CYP3A4 и fm,_CYP2C19

B. Оценка модели

Модель оценивали путем сравнения изменений в воздействии фенфлурамина и норфенфлурамина, наблюдаемых в исследовании, описанном в Примере 1 выше, с эффектами, спрогнозированными моделью. На Фигурах 5А-5Е показано, что прогнозируемые изменения уровней фенфлурамина, норфенфлурамина, стирипентола, клобазама и вальпроевой кислоты в плазме крови находятся тесной связи с изменениями, наблюдаемыми у здоровых добровольцев, что демонстрирует надежность модели.

C. Прогнозируемое влияние совместного применения фенфлурамина и одного или обоих, клобазама и стирипентола, на уровни фенфлурамина и норфенфлурамина в плазме крови

Модель PBPK DDI была использована для прогнозирования влияния совместного введения фенфлурамина с одним или обоими, стирипентолом и клобазамом. Результаты представлены на фигуре 6.

Пример 3

Экстраполяция и уточнение модели PBPK для включения эффектов каннабидиола на воздействие фенфлурамина

Модель, разработанная, как описано в Примере 2, дополнительно была усовершенствована для обеспечения возможности имитировать влияние совместного введения FEN вместе с каннабидиолом (CBD), отдельно или в сочетании с другими лекарственными средствами, на действие фенфлурамина и норфенфлурамина. В частности, в модель, описанную в Примере 2, внесены изменения, чтобы учесть ингибирующее действие каннабидиола на метаболические ферменты, которые метаболизируют фенфлурамин, то есть CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4, а также зависимость от времени ингибирующего действия CBD2 на CYP1.

Пример 4

Экстраполяция и уточнение модели PBPK для включения эффектов каннабидиола на воздействие фенфлурамина

Влияние совместного введения схемы с введением двух лекарственных средств, включающей фенфлурамин и каннабидиол, на метаболизм фенфлурамина и результирующие уровни фенфлурамина в плазме и его метаболита норфенфлурамина оценивали в клиническом испытании со здоровыми добровольцами в соответствии с протоколом, описанным в примере 1, за исключением того, что стирипентол и клобазам меняли на каннабидиол, вводимым в дозе 10 и 25 мг/сутки, соответственно. Пациентам, получающим фенфлурамин, назначали дозу 0,2 мг/кг/сутки или 0,8 мг/кг/сутки.

Приведенное выше, просто иллюстрирует принципы изобретения. Понятно, что специалисты в данной области техники смогут разработать различные устройства, которые, хотя явно не описаны и не показаны в настоящем документе, воплощают принципы изобретения и включены в его сущность и объем. Кроме того, все примеры и условные формулировки, приведенные в настоящем документе, в основном предназначены для того, чтобы помочь читателю понять принципы изобретения и концепцию, которые вносят вклад в уровень техники, и они должны рассматриваться как не ограничивающие конкретно перечисленные примеры и условия. Кроме того, все указанные в настоящем документе принципы, аспекты и варианты осуществления изобретения, а также его конкретные примеры, предназначены для того, чтобы охватить как структурные, так и функциональные его эквиваленты. Кроме того, предполагается, что такие эквиваленты включают как известные в настоящее время эквиваленты, так и эквиваленты, разработанные в будущем, то есть любые разработанные элементы, которые выполняют ту же функцию, независимо от структуры. Следовательно, объем настоящего изобретения не ограничен представленными представленными и описанными в настоящем документе вариантами осуществления. Наоборот, объем и сущность настоящего изобретения воплощены в прилагаемой формуле изобретения.

Изобретение относится к способу уменьшения или облегчения приступов у пациента с диагнозом рефрактерной эпилепсии, синдрома Драве, включающий введение фенфлурамина и введение каннабидиола, тем самым модулируя образование норфенфлурамина, снижая при этом образование норфенфлурамина, что приводит к более высоким уровням фенфлурамина. Технический результат - снижение дозы первого лекарственного средства, при этом сохраняя эффективность, которая эквивалентна эффективности, обеспечиваемой более высокими дозами первого лекарственного средства при введении в качестве монотерапии. 5 н. и 5 з.п. ф-лы, 7 ил., 4 пр.

1. Способ уменьшения или облегчения приступов у пациента, включающий:

введение фенфлурамина и

введение каннабидиола, тем самым модулируя образование норфенфлурамина, что приводит к более высоким уровням фенфлурамина.

2. Способ по п.1, в котором у пациента диагностирован синдром Драве.

3. Способ по п.1, в котором у пациента диагностирована форма рефрактерной эпилепсии, выбранной из группы, состоящей из синдрома Драве, синдрома Леннокса-Гасто, синдрома Дузе и синдрома Веста.

4. Способ по п.1, дополнительно включающий:

совместное введение субъекту эффективного количества сопутствующего лекарственного средства, выбранного из группы, состоящей из ацетазоламида, барбексаклона, бекламида, бриварацетама, бупроприона, цинакалета, клобазама, клоназепама, клоразепата, диазепама, дивалопрекса, эсликарбазепина ацетата, этадиона, этотоина, фелбамата, габапентина, лакозамида, лоразепама, мефенитоина, метазоламида, метсуксимида, метилфенобарбитола, мидазолама, ниметазепама, нитразепама, окскарбазепина, параметадиона, перампанеля, пирацетама, фенацемида, фенетурида, фенсуксимида, фенитоина, калия бромида, прегабалина, примидона, ретигабина, руфинамида, селектрацетама, натрия вальпроата, стирипентола, сультиама, темазепама, тиагабина, топирамата, триметадиона, вальноктамида, вальпромида, вигабатрина, зонисамида, и его фармацевтически приемлемой соли.

5. Способ уменьшения или облегчения приступов у пациента с диагнозом рефрактерной эпилепсии, включающий:

введение пациенту жидкого препарата фенфлурамина в количестве от 0,2 мг/кг/день до 0,8 мг/кг/день и

введение каннабидиола в жидком составе в количестве от 0,5 мг/кг/день до 25 мг/кг/день, тем самым модулируя образование норфенфлурамина и приводя к более высоким уровням фенфлурамина.

6. Способ уменьшения или облегчения приступов у пациента с диагнозом рефрактерной формы эпилепсии, включающий:

введение пациенту жидкого препарата фенфлурамина в количестве, которое на 30% меньше, чем эффективное количество в диапазоне от 0,2 мг/кг/день до 0,8 мг/кг/день, из-за одновременного введения каннабидиола в жидком составе в количестве от 0,5 мг/кг/день до 25 мг/кг/день, модулируя тем самым образование норфенфлурамина и приводя к более высоким уровням фенфлурамина.

7. Способ по п.6, в котором фенфлурамин вводят в количестве, на 70% меньшем, чем эффективная доза 0,8 мг/кг/день.

8. Способ по п.6, в котором фенфлурамин вводят в количестве 0,56 мг/кг/день или меньше.

9. Способ уменьшения или облегчения приступов у пациента с диагнозом синдрома Драве, включающий:

введение пациенту жидкого препарата фенфлурамина в количестве от 0,2 мг/кг/день до 0,8 мг/кг/день и

введение каннабидиола в жидком составе в количестве от 0,5 мг/кг/день до 25 мг/кг/день, тем самым модулируя образование норфенфлурамина и приводя к более высоким уровням фенфлурамина.

10. Способ уменьшения или облегчения приступов у пациента с диагнозом синдрома Драве, включающий:

введение пациенту жидкого препарата фенфлурамина в количестве, которое на 40% меньше, чем эффективное количество в диапазоне от 0,2 мг/кг/день до 0,8 мг/кг/день, из-за одновременного введения каннабидиола в жидком составе в количестве от 0,5 мг/кг/день до 25 мг/кг/день, тем самым модулируя образование норфенфлурамина и приводя к более высоким уровням фенфлурамина.