Применение пробенецида для лечения эпилептических заболеваний, нарушений и состояний Российский патент 2022 года по МПК A61K31/195 A61P25/08 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к лечению эпилептических заболеваний, нарушений или состояний у людей. В частности, настоящее изобретение относится к применению пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли для лечения эпилептического заболевания, нарушения или состояния.

Предпосылки создания изобретения

Эпилепсия включает группу неврологических нарушений, характеризующихся возникновением припадков, нарушающих надлежащее функционирование головного мозга. Несмотря на то, что эпилепсия является самым распространенным неврологическим заболеванием, поразившим приблизительно 1% населения во всех странах мира, в настоящее время эффективное универсальное лечение эпилепсии отсутствует, и приблизительно у 30% пациентов существующие лекарственные средства не обеспечивают контроль над эпилепсией.

Методы медикаментозной терапии, способные успешно контролировать судороги, главным образом, основаны на трех разных общих стратегиях (Sarma et al., Neuropsychiatr Dis Treat. 2016; 12: 467-485):

(1) ограничения генерации электрического импульса нейронов посредством блокады ионных каналов, таких как потенциал-зависимые Na⁺, K⁺ и Са²⁺ каналы, или NMDA- и AMPA- глутаматные рецепторы, при использовании например, топирамата, ламотриджина, окскарбазепина или прегабалиина;

(2) повышения активности ингибиторных синапсов посредством активации рецепторов ГАМК или подавлении обратного захвата ГАМК при использовании, например, фелбамата, вигабатрина или тиагабина; и

(3) контроля высвобождения нейропередатчиков при использовании нейромодуляторов, например, леветирацетама.

Однако современные противоэпилептические лекарственные средства (ПЭЛС) вызывают разнообразные и по прошествии времени тяжелые побочные эффекты вследствие воздействия на повсеместно экспрессируемые каналы и рецепторы, задействованные во многих физиологических процессах (Sarma et al., Neuropsychiatr Dis Treat. 2016; 12: 467-485). В действительности, сообщается, что существующие ПЭЛС могут вызывать апластическую анемию и печеночную недостаточность (например, фельбамат), парестезию, метаболический ацидоз и глаукому (топирама) и сонливость, головокружение (например, тиагабин и прегабалин) и поведенческие и/или психические отклонения (например, леветирацетам и перампанел).

Более того, хотя у 70% пациентов с эпилепсией наблюдается адекватный контроль симптомов (в частности, припадков), используя существующие ПЭЛС, остальные 30% не могут избавиться от припадков, и у них наблюдаются неустранимые припадки при использовании существующих ПЭЛС, и они, по существу, страдают «резистентной к лечению эпилепсией».

При этом состоянии, механизмы которого по-прежнему неясны, единственным альтернативным методом лечения, приводящему к положительному исходу у пациента, является хирургическая резекция определенной части головного мозга, являющейся, как это было установлено, эпилептогенной зоной.

Таким образом, становится критически важным становится важным определение альтернативных мишеней для разработки инновационных противоэпилептических методов лечения. Достигнуты успехи в области хирургических процедур и тактики лечения, способов введения ПЭЛС и технологии электроэнцефалографии; однако ведение пациентов с эпилепсией остается сложной задачей из-за сложной природы заболевания, побочных эффектов ПЭЛС, лекарственных взаимодействий, риска смерти и медицинской и/или психиатрической сопутствующей патологии. Кроме того, еще более сложной задачей является лечение отдельных категорий пациентов, таких как дети, беременные женщины, пожилые пациенты, психически больные и пациенты с ВИЧ/СПИД.

Пробенецид представляет собой производное бензойной кислоты, хорошо растворимое в липидах и обладающее отличный профиль безопасности, которое было разработано в 1950-х гг.для снижения экскреции пенициллина в почечных канальцах, и используется для повышения концентрации некоторых антибиотиков и противовирусных препаратов в сыворотке. В первых исследованиях пробенецида (называвшегося Бенемидом) наблюдался выраженный урикозурический эффект этого вещества, которое быстро стало стандартом лечения подагры. Обнаружено, что пробенецид снижает концентрации мочевой кислоты в сыворотке, ингибируя реабсорбцию органических кислот, таких как мочевая кислота, в почечных проксимальных канальцах, выступая в качестве конкурентного ингибитора переносчиков органических анионов (ОАТ), и, таким образом, препятствуя ОАТ-опосредованному обратному всасыванию мочевой кислоты из мочи в сыворотку. Несмотря на минимальный спектр побочных эффектов пробенецида, клиническое использование этого препарата значимо снизилось, поскольку показано, что другие лекарственные средства обладают более высокой эффективностью.

Изобретатели неожиданно продемонстрировали, что пробенецид позволял блокировать эпилептические судороги в эпилептических кортикальных тканях человека ex vivo и в каинатных мышиных моделях височной эпилепсии in vivo, что подготавливает почку к инновационной противоэпилептической терапии с низкой частотой побочных эффектов.

Таким образом, настоящее изобретение относится к применению пробенецида для лечения эпилептического заболевания, нарушения или состояния у субъекта.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к пробенециду или его фармацевтически приемлемой соли, предназначенным для применения в лечении неврологического нарушения у нуждающегося в таком лечении субъекта.

В одном варианте осуществления изобретения введение пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли подавляет электрографические судороги у такого субъекта.

В одном варианте осуществления изобретения введение пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли подавляет компульсивное поведение у такого субъекта.

В одном варианте осуществления изобретения введение пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли обеспечивает контроль над клиническими или электрографическими судорогами у такого субъекта.

В одном варианте осуществления изобретения неврологическим нарушением является эпилептическое заболевание, нарушение или состояние.

В одном варианте осуществления изобретения эпилептическое заболевание, нарушение или состояние выбирают из группы, включающей наследственную эпилепсию, генетическую эпилепсию и структурную/метаболическую эпилепсию или эпилепсию с неустановленной причиной.

В одном варианте осуществления изобретения эпилептическим заболеванием, нарушением или состоянием является эпилепсия, связанная с опухолью головного мозга.

В другом варианте осуществления изобретения эпилептическим заболеванием, нарушением или состоянием является эпилепсия, связанная с мальформацией кортикального развития (МКР).

В другом варианте осуществления изобретения эпилептическим заболеванием, нарушением или состоянием является эпилепсия, связанная с нейродегенеративным нарушением.

В другом варианте осуществления изобретения эпилептическим заболеванием, нарушением или состоянием является дизиммунная эпилепсия.

В другом варианте осуществления изобретения эпилептическим заболеванием, нарушением или состоянием является эпилепсия, связанная с глиомой.

В одном варианте осуществления изобретения такой пациент страдает резистентным эпилептическим заболеванием, нарушением или состоянием.

В одном варианте осуществления изобретения субъектом является ребенок. В одном варианте осуществления изобретения таким субъектом является взрослый.

В одном варианте осуществления изобретения пробенецид или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту в суточной дозе от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг.

В одном варианте осуществления изобретения пробенецид или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально или в виде инъекции.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей пробенецид или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель для применения с целью профилактики или лечения эпилептического заболевания, нарушения или состояния у нуждающегося в таком лечении субъекта.

Настоящее изобретение дополнительно относится к к лекарственному средству, содержащему пробенецид или его фармацевтически приемлемую соль, для применения с целью профилактики или лечения эпилептического заболевания, нарушения или состояния у нуждающегося в таком лечении субъекта.

Определения

В настоящем изобретении перечисленные ниже термины имеют следующие значения:

Термин «около», «приблизительно» перед числовым значением означает плюс или минус 10% от указанного значения.

В настоящем изобретении термин «состоит, по существу, из пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли» применительно к композиции, фармацевтической композиции или лекарственному средству подразумевает, что пробенецид или его фармацевтически приемлемая соль является единственным терапевтическим агентом, т.е. единственным агентом, обладающим биологической активностью в данной композиции, фармацевтической композиции или лекарственном средстве.

В настоящем изобретении термины «эпилепсия, «эпилептическое заболевание, нарушение или состояние» и «эпилептический синдром» являются взаимозаменяемыми и относятся к заболеванию, нарушению или состоянию, характеризующимися возникновением эпилептического припадка, предпочтительно спонтанного и/или периодического припадка.

В настоящем изобретении термины «эпилептический припадок» или «иктальное событие» относятся к эпизодическому изменению поведения или ощущения или сознания, вызванному нарушенной генерацией электрических импульсов популяциями нейронов в центральной нервной системе (ЦНС), приводящей к выраженному в разной степени любому из следующих явлений: непроизвольному мышечному сокращению, аномальному восприятию, аномальному поведению, изменению сознания и/или потере сознания.

В настоящем изобретении термин «фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество» относится к вспомогательному веществу, не вызывающему нежелательной, аллергической или другой непредусмотренной реакции при введении животному, предпочтительно человеку. Этот термин включает любые растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические и задерживающие всасывание агенты и т.п. Препараты, предназначенные для введения людям, должны соответствовать стандартам стерильности, апирогенности, общей безопасности и чистоты, в соответствии с требованиями органов регулирования, например, FDA или ЕМА.

В настоящем изобретении термин «фармацевтически приемлемые соли» включает соли пробенецида, полученные из относительно нетоксичных солей или оснований. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения основания включают, не ограничиваясь перечисленным, натриевую, калиевую, кальциевую, аммонийную, соли образованные аминами и органическими кислотами, магниевую соль или аналогичную соль. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты включают, не ограничиваясь перечисленным, соли, являющиеся производными неорганических кислот, таких как соляная, бромоводородная, азотная, угольная, однозамещенная угольная, фосфорная, однозамещенная фосфорная, двузамещенная фосфорная, серная, однозамещенная серная, иодистоводородная или фосфорная кислота и т.п., и также соли, являющиеся производными относительно нетоксичных органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, изомасляная, малеиновая, малоновая, бензойная, янтарная, субериновая, винная, щавелевая, метансульфоновая кислота и пр. Этот термин включает также соли аминокислот, такие как аргинат и т.п. и соли органических кислот, таких как глюкуроновая или галактуроновая кислоты и т.п. (см., например, Berge et al., J Pharm Sci. 1977 Jan; 66(1):1-19).

He имеющие ограничительного характера примеры солей пробенециды включают гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты, сульфаты, метансульфонаты, нитраты, малеаты, ацетаты, цитраты, фумараты, пропионаты, тартраты (например, (+)-тартраты, (-)-тартраты или их смеси, включая рацемические смеси), сукцинаты, бензоаты и соли, образованные аминокислотами, такими как глутамииновая кислота, и четвертичные аммонийные соли {например, метилйодил, этилйодид и т.п.). Другие примеры солей пробенецида включают, не ограничиваясь перечисленным, натрия пробенецид, калия пробенецид, магния пробенецид, висмута пробенецид, церия пробенецид тетрагидрат, церия пробенецид тригидрат, эрбия пробенецид тригидрат, европия пробенецид тригидрат, холмия пробенецид тригидрат, лантана пробенецид тригидрат, лютеция пробенецид гексагидрат, самария пробенецид тригидрат, тербия пробенецид тригидрат, таллия пробенецид тригидрат, тулия пробенецид тригидрат, иттрия пробенецид гекагидрат и пробенецид стирол. Предпочтительно, соли пробенецида выбирают из группы, состоящей из натрия пробенецида, калия пробенецида и магния пробенецида. Эти соли могут быть получены способами, известными специалисту.

В настоящем изобретении термин «пробенецид» относится к соединению, описываемому формулой (I):

Термин «пробенецид» заключает в себе пробенецид-свободное основание (которое в некоторых случаях называют также 4-(дипропилсульфамоил)бензойной кислотой, 4-[(дипропиламино)сульфонил]-бензойной кислотой или PBN) и также его фармацевтически приемлемую соль (4-(дипропилсульфамоил)бензоаты или 4-[(дипропиламино)сульфонил]-бензоаты). Этот термин включает также пролекарства, изомеры и полиморфы пробенецида. Пробенецид может существовать в несольватирвоанных формах и также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. В целом, сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам и входят в объем настоящего изобретения. Пробенецид может существовать в многочисленных кристаллических или аморфных формах. В целом, все физические формы эквивалентны для применения, предполагаемого настоящим изобретением, и подразумевается, что все они входят в объем настоящего изобретения.

В настоящем изобретении термин «пролекарство» относится к аналогу пробенецида, который в физиологических условиях легко подвергается химическим изменениям с образованием активного пробенецида. Пролекарства пробенецида могут превращаться в пробенецид in vivo после введения. Дополнительно, пролекарства пробенецида могут превращаться в активный пробенецид при использовании химических или биохимических способов в ех vivo среде, например, при введении в контакт с подходящим ферментом или химическим реагентом.

В настоящем изобретении термин «субъект» относится к животному, предпочтительно, к теплокровному животному, более предпочтительно, к млекопитающему, еще более предпочтительно, к человеку. В одном варианте осуществления изобретения субъект может быть млекопитающим. Млекопитающие включают, не ограничиваясь перечисленным, всех приматов (человекообразных и нечеловекообразных), крупный рогатый скот, включая коров), лошадей, свиней, овец, коз, собак и кошек. В одном варианте осуществления изобретения субъектом является человек. В одном варианте осуществления изобретения субъект является пациентом, т.е., ожидает получения или получает медицинскую помощь или был/является будет являться объектом при проведении медицинской процедуры, или находится под наблюдением в связи с развитием эпилептического заболевания, нарушения или состояния. В одном варианте осуществления изобретения субъект взрослый (например, субъект старше 18 лет). В другом варианте осуществления изобретения субъект ребенок (например, моложе 18 лет). В одном варианте осуществления изобретения субъект является мужчиной. В другом варианте осуществления изобретения субъектом является женщина.

В настоящем изобретении термин «практически здоровый субъект» относится к субъекту, у которого ранее не было диагностировано или идентифицировано наличие эпилептического заболевания, нарушения или состояния. В одном варианте осуществления изобретения у практически здорового субъекта не наблюдается начала эпилептического заболевания, нарушения или состояния, т.е. у субъекта еще не был обнаружен, не развился или ни разу не был перенесен эпилептический припадок.

В настоящем изобретении термины «лечение» или «облегчение» относятся и к терапевтическому лечению, и к профилактическим или превентивным мерам; где цель заключается в том, чтобы предотвратить или замедлить (уменьшить) целевое патологическое состояние или нарушение, например, эпилептическое заболевание, нарушение или состояние. Термин «нуждающиеся в лечении» включает субъектов, у которых уже имеется заболевание нарушение или состояние, и предрасположенных к заболеванию, нарушению или состоянию, и также тех, у кого следует предотвратить заболевание, нарушение или состояние. Субъект успешно «пролечен» по поводу определенного заболевания, нарушения или состояния, например, эпилептического заболевания, нарушения или состояния, если после получения пробенецида в терапевтическом количестве согласно настоящему изобретению у субъекта отмечается наблюдаемое и/или измеримое уменьшение одного или нескольких из следующих: эпилептических припадков, в частности, клинических эпилептических припадков (которые могут полностью отсутствовать); сниженная заболеваемость и смертность; улучшение показателей качества жизни. Вышеперечисленные параметры оценки успешного лечения и улучшения течения заболевания, нарушения или состояния могут быть легко измерены с помощью рутинных процедур, известных врачу.

В настоящем изобретении термин «терапевтически эффективное количество» означает уровень или количество агента, который предназначен для того чтобы, не вызывая значимых отрицательных или нежелательных побочных эффектов, достичь следующей цели: (1) задержать или предотвратить начало целевого заболевания, нарушения или состояния; (2) замедлить или остановить прогрессирование, усиление или ухудшение одного или нескольких симптомов целевого заболевания, нарушения или состояния; (3) способствовать облегчению симптомов целевого заболевания, нарушения или состояния; (4) уменьшить тяжесть или частоту целевого заболевания, нарушения или состояния; или (5) излечить целевое заболевание, нарушение или состояние. Терапевтически эффективное количество может быть назначено до начала целевого заболевания, нарушения или состояния для профилактического или превентивного воздействия. Альтернативно или дополнительно терапевтически эффективное количество может быть назначено после начала целевого заболевания, нарушения или состояния для терапевтического воздействия.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к пробенециду или его фармацевтически приемлемой соли, предназначенных для применения в лечении неврологического нарушения у нуждающегося в таком лечении субъекта. В одном варианте осуществления изобретения указанное неврологическое нарушение ассоциировано с клиническими или электрографическими судорогами, и введение пробенецида или его соли обеспечивает контроль клинических или электрографических судорог у такого субъекта. В одном варианте осуществления изобретения указанное неврологическое нарушение ассоциировано с электрографическими судорогами, и введение пробенецида или его соли подавляет электрографические судороги у такого субъекта. В одном варианте осуществления изобретения указанное неврологическое нарушение ассоциирвоано с компульсивным поведением, и введение пробенецида или его соли подавляет компульсивное поведение у такого субъекта. В предварительном варианте осуществления изобретение относится к пробенециду или его фармацевтически приемлемой соли, предназначенному для применения в лечении эпилептического заболевания, нарушения или состояния.

В одном варианте осуществления изобретения пробенецид или его фармацевтически приемлемая соль применяются для предотвращения неврологического нарушения, предпочтительно, эпилептического заболевания, нарушения или состояния. В одном варианте осуществления изобретения пробенецид или его фармацевтически приемлемой соли применяются для предотвращения электрографических судорог у такого субъекта. В одном варианте осуществления изобретения пробенецид или его фармацевтически приемлемой соли применяются для предотвращения компульсивного поведения у такого субъекта. В одном варианте осуществления изобретения пробенецид или его фармацевтически приемлемой соли применяются для предотвращения клинических или электрографических судорог у такого субъекта.

В одном варианте осуществления изобретения пробенецид или его фармацевтически приемлемой соли предназначены для излечения неврологического нарушения, предпочтительно, эпилептического заболевания, нарушения или состояния.

В объеме настоящего изобретения эпилепсию следует понимать, как нарушение со стороны головного мозга, которое отнесены к группе «эпизодических и пароксизмальных нарушений», коды G40 и G41, в соответствии с Международной статистической классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем (10-я редакция) (МКБ-10).

В одном варианте осуществления изобретения эпилепсия ассоциирована с электрографическими судорогами. В одном варианте осуществления изобретения пробенецид или его фармацевтически приемлемая соль могут подавлять электрографические судороги у субъекта с эпилептическим заболеванием нарушением или состоянием.

В одном варианте осуществления изобретения эпилепсия ассоциирована с компульсивным поведением. В одном варианте осуществления изобретения пробенецид или его фармацевтически приемлемая соль могут подавлять компульсивное поведение у субъекта с эпилептическим заболеванием, нарушением или состоянием.

В одном варианте осуществления изобретения эпилепсия ассоциирована с клиническими и/или электрографическими судорогами. В одном варианте осуществления изобретения пробенецид или его фармацевтически приемлемая соль могут контролировать клинические или электрографические судороги у субъекта с эпилептическим заболеванием, нарушением или состоянием.

В 2010 г. ILAE (Международная противоэпилептическая лига) опубликовала пересмотренную классификацию эпилептических заболеваний, нарушений и состояний (Berg et al., Epilepsia. 2010 Apr; 51(4):676-85, включенную в настоящий документ в форме ссылки). В соответствии с указанной классификацией, эпилептические заболевания, нарушения или состояния могут быть классифицированы в соответствии с типом и этиологией припадков, возраста на момент начала припадков, когнитивных и отражающих развитие предшественников и последствий, данных оценки двигательных и сенсорных показателей, характеристик ЭЭГ, провоцирующих или способствующих факторов и/или закономерностей возникновения припадков относительно сна.

Типы припадков включают, не ограничиваясь перечисленным, генерализованный судорожный припадок, фокальный (или парциальный) судорожный припадок, припадки с неизвестным началом, генерализованный эпилептический статус и фокальный эпилептический статус.

В одном варианте осуществления изобретения у субъекта диагностировано в настоящее время или ранее, либо для субъекта существует риск развития эпилептического заболевания, нарушения или состояния с генерализованными припадками. Примеры генерализованных припадков включают, не ограничиваясь перечисленным, тонико-клонические судорожные припадки (включая разновидности, начинающиеся с клонической или миоклонической фазы), клонические судорожные припадки (с или без тонических характеристик), простой малый эпилептический припадок (абсанс), атипичный абсанс, миоклонический абсанс, тонический припадок, спазмы, миоклонический припадок, массивный двусторонний миолонус, миоклонус век (с или без абсансов), миоклонический атонический припадок, негативный миоклонус и атонический припадок.

В одном варианте осуществления изобретения у субъекта диагностировано в настоящее время или ранее, либо для субъекта существует риск развития эпилептического заболевания, нарушения или состояния с фокальными припадками. Примеры фокальных припадков включают, не ограничиваясь перечисленным, фокальный сенсорный припадок, фокальный моторный припадок, геластические припадки, гемиклонические припадки вторичные генерализованные судорожные припадки.

В одном варианте осуществления изобретения у субъекта диагностировано в настоящее время или ранее, либо для субъекта существует риск развития эпилептического заболевания, нарушения или состояния с фокальными сенсорными припадками. Примеры фокальных сенсорных припадков включают, не ограничиваясь перечисленным, фокальные сенсорные припадки с элементарными сенсорными симптомами (такими как, например, припадки с судорожной активностью в затылочной доле, припадки с судорожной активностью в теменной доле), фокальные сенсорные припадки с эмпирическими сенсорными симптомами (такие, как, например, припадки с активностью в области височно-теменного-затылочного соединения).

В одном варианте осуществления изобретения у субъекта диагностировано в настоящее время или ранее, либо для субъекта существует риск развития эпилептического заболевания, нарушения или состояния с фокальными моторными припадками. Примеры фокальных моторных припадков включают, не ограничиваясь перечисленным, фокальные моторные припадки с элементарными клоническими моторными признаками, фокальные моторные припадки с асимметричными тоническими моторными приступами (такими как, например, дополнительные моторные приступы), фокальные моторные припадки с типичными (височными) автоматизмами (как, например, мезиальный височный приступ), фокальные моторные припадки с гиперкинетическими автоматизмами, фокальные моторные припадки с фокальным негативным миоклонусом и фокальные моторные припадки с ингибиторным моторными приступами.

В одном варианте осуществления изобретения у субъекта диагностировано в настоящее время или ранее, либо для субъекта существует риск развития эпилептического заболевания, нарушения или состояния с генерализованным эпилептическим статусом. Примеры генерализованного эпилептического статуса включают, не ограничиваясь перечисленным, генерализованный тонико-клонический эпилептический статус, клонический эпилептический статус, эпилептический статус абсансов, тонический эпилептический статус и миоклонический эпилептический статус.

В одном варианте осуществления изобретения у субъекта диагностировано в настоящее время или ранее, либо для субъекта существует риск развития эпилептического заболевания, нарушения или состояния с фокальным эпилептическим статусом. Примеры фокального эпилептического статуса включают, не ограничиваясь перечисленным, эпилепсию парциальную непрерывную Кожевникова, непрерывную ауру, лимбический эпилептический статус (психомоторный статус) и гемиконвульсивный статус.

Эпилептическое заболевание, нарушение или состояние может быть классифицировано также в соответствии с этиологией, т.е., лежащей в его основе причиной. Этиологии эпилептического заболевания, нарушения или состояния включают, не ограничиваясь перечисленным, наследственную эпилепсию, генетическую эпилепсию, структурную/метаболическую эпилепсию и эпилепсию с неустановленной причиной.

В одном варианте осуществления изобретения в семейном анамнезе субъекта имеются эпилептическое заболевание, нарушение или состояние. В другом варианте осуществления изобретения в семейном анамнезе субъекта отсутствуют эпилептическое заболевание, нарушение или состояние.

В одном варианте осуществления изобретения эпилептическое заболевание, нарушение или состояние является наследственной фокальной эпилепсией, которая может быть симптоматической эпилепсией или идиопатической эпилепсией. Примеры наследственной фокальной эпилепсии включают, не ограничиваясь перечисленным, аутосомно-доминантную ночную лобную эпилепсию (АДНЛЭ), наследственную височную эпилепсию (НВЭ), наследственную мезиальную височную эпилепсию (НМВЭ), наследственную латеральную височную эпилепсию (НЛВЭ), наследственную парциальную эпилепсию с переменной локализацией очагов (НПЭПЛО), эпилепсию Роланда и доброкачественную наследственную парциальную детскую эпилепсию. Предпочтительно, эпилептическое заболевание, нарушение или состояние выбирают из группы, включающую аутосомно-доминантную ночную лобную эпилепсию (АДНЛЭ), наследственную височную эпилепсию (НВЭ) и наследственную фокальную эпилепсию с переменной локализацией очагов (НФЭПЛО).

В одном варианте осуществления изобретения у субъекта имеется генетическое окружение и/или, по меньшей мере, один член семьи (т.е., родственник, как, например, родитель [мать или отец], сиблинг [сестра или брат], ребенок [дочь или сын], прародитель во втором поколении [бабка или дед], двоюродный брат/сестра, племянница, племянник, тетя, дядя и т.п.), имеют генетическое окружение, предрасполагающее к развитию эпилептического заболевания, нарушения или состояния.

В одном варианте осуществления изобретения у субъекта и/или, по меньшей мере, одного его члена семьи диагностирована в настоящее время или ранее, по меньшей мере, одна генетическая мутация, по меньшей мере, в одном аллеле, по меньшей мере, одного гена, в отношении которого известна или до настоящего времени не известна причастность к эпилептическим припадкам. Примеры генетического окружения, предрасполагающего к развитию эпилептического заболевания, нарушения или состояния, включают, не ограничиваясь перечисленным, генетические мутации, по меньшей мере, в одном аллеле любого ИЗ следующих генов: CHRNA4, CHRNA2, CHRNB2, SCN1A, LGI1, KCNT1, АВАТ, АВСВ1, ADSL, ALDH7A1, ARFGEF2, ARHGEF9, ARX, ASPM, АТР1А2, АТР6АР2, ATR, BRD2, CACNA1A, CACNA1H, CACNB4, CASK, CASR, CCL2, CDK5RAP2, CDKL5, CDON, CENPJ, CEP152, CLCN2, CLN3, CLN5, CLN6, CLN8, CNTNAP2, CSTB, CTSD, DCX, EFHC1, EFHC2, EMX2, EPM2A, FLNA, FLVCR2, FOLR1, FOXG1, FOXH1, GABRA1, GABRB3, GABRD, GABRG2, GAMT, GATM, GLI2, GPR56, GRIN1, GRIN2A, HCN1, HCN3, HCN4, KCNA1, KCNAB1, KCNJ10, KCNJ11, KCNMA1, KCNQ2, KCNQ3, KCNV2, LIS1, MAGI2, MBD5, MCPH1, ME2, MECP2, MEF2C,MFSD8, MTHFR, NDE1, NDUFA1, NHLRC1, NODAL, NRXN1, 5 OPHN1, OPRM1, PAFAH1B1, PAFAH1BA, PCDH19, PCNT, PHF6, PLCB1, PNKP, PNPO, POLG, PPT1, PRICKLE1, PRICKXE2, PRRT2, PTCH1, RELN, SCN10A, SCN11A, SCN1B, SCN2B, SCN3A, SCN3B, SCN4A, SCN4B, SCN5A, SCN7A, SCN8A, SCN9A, SHH, SIX3, SLC25A19, SLC25A22, SLC2A1, SLC9A6, SPTAN1, SRPX2, STIL, STXBP1, SYN1, TCF4, TGIF1, TPP1, TSEN2, TSEN34, TSEN54, UBE3A, VANGL1, WDR62, ZEB2 и ZIC2.

В одном варианте осуществления изобретения эпилептическое заболевание, нарушение или состояние представляет собой структурную или метаболическую эпилепсию. В одном варианте осуществления изобретения структурная или метаболическая эпилепсия является неврологической эпилепсией. В одном варианте осуществления изобретения структурная или метаболическая эпилепсия является нейродегенеративной эпилепсией. В одном варианте осуществления изобретения структурная или метаболическая эпилепсия является эпилепсией, связанной с повреждением.

В одном варианте осуществления изобретения эпилептическое заболевание, нарушение или состояние развивается в результате неврологического заболевания и/или повреждения. Примеры неврологических заболеваний или повреждений, которые приводят к эпилетическому заболеванию, нарушению или состоянию, включают, не ограничиваясь перечисленным, опухоль головного мозга, мальформации кортикального развития (МКР), травмы головы или головного мозга, энцефалит, церебрит, абсцесс, инсульт, туберозный склероз, мезиальный височный склероз, церебральную дисгенезию, гипоксико-ишемическую энцефалопатию, алкоголизм, наркоманию и/или токсикоманию, абстиненцию при алкоголизме и наркомании и/или токсикомании. В одном варианте осуществления изобретения неврологические заболевания или повреждения, приводящие к эпилептическому заболеванию, нарушению или состоянию выбирают из опухоли головного мозга, мальформации кортикального развития (МКР), травмы головые или головного мозга, энцефалита, церебрита, абсцесса, инсульта, туберозного склероза, мезиального височного склероза, церебральной дисгенезии, гипоксико-ишемической энцефалопатии, дизиммунных состояний, алкоголизма, наркомании и/илитоксикомании и абстиненции при алкоголизме и наркомании и/или токсикомании.

В одном варианте осуществления изобретения у субъекта диагностирована в настоящее время или ранее или существует риск развития эпилепсии, свящанной с опухолью головного мозга (ЭСТГМ). ЭСТГМ включает, не ограничиваясь перечисленным, эпилепсию, связанную с глиомой (включая глиобластому, многоформную глиобластому, астроцитому, пилоцитарную астроцитому, диффузную астроцитому, анапластическую астроцитому, смешанную астроцитому I и II типа по классификации ВОЗ, олигодендроглиому, анапластическую олигодендроглиому, эпендимому и анапластическую эпендимому), эпилепсию, связанную с краниофарингиомой, эпилепсию, связанную с эпидермоидом, эпилепсию, связанную с лимфомой, эпилепсию, связанную с менингиомой, эпилепсию, связанную с шванномой, эпилепсию, связанную с аденомой гипофиза, эпилепсию, связанную с пинеаломой (в том числе, с пинеоцитомой и пинеобластомой), и эпилепсию, связанную с медуллобластомой.

В одном варианте осуществления изобретения у субъекта диагностирована в настоящее время или ранее или существует риск развития эпилепсии, связанной с мальформацией кортикального развития (МКР). Эпилепсия, связанная с МКР, включает, не ограничиваясь перечисленным, эпилепсию, связанную с дизэмбриопластической нейроэпителиальной опухолью (ДНЭО), эпилепсию, связанную с кортикальной дисплазией, эпилепсию, связанную с очаговой кортикальной дисплазией (ОФД, включая ОФД 1a, 1b, 2а, 2b, 3а, 3b и 3с типов), эпилепсию, связанную с микроцефалией, эпилепсию, связанную с гемимегалэнцефалией, эпилепсию, связанную с мегалэнцефалией, эпилепсию, связанную с перивентрикулярной гетеротопией, эпилепсию, связанную с классической лиссэнцефалией, эпилепсию, связанную с субкортикальной лентовидной гетеротопией, и эпилепсию, связанную с «булыжной» лиссэнцефалией.

В одном варианте осуществления изобретения у субъекта диагностирована в настоящее время или ранее или существует риск развития нейродегенеративной эпилепсии. Примеры нейродегенеративной эпилепсии включают, не ограничиваясь перечисленным, эпилепсию, связанную с болезнью Альцгеймера, эпилепсию, связанную с паркинсонизмом, и эпилепсию, связанную с аутизмом.

Эпилептические заболевания, нарушения или состояния могут быть далее классифицированы в соответствии с возрастом субъекта в начале заболевания, т.е. возрастом, в котором в котором у субъекта возникает, развивается или он впервые переносит эпилептический судорожный припадок. Таким образом, эпилептические заболевания, нарушения или состояния можно классифицировать, как врожденные, раннего возраста, детские или взрослые.

В одном варианте осуществления изобретения эпилептическое заболевание, нарушение или состояние, подлежащее лечению, представляет собой эпилепсию раннего или детского возраста. Эпилепсия раннего или детского возраста относится к эпилептическим заболеваниям, нарушениям или состояниям, которые определены выше и возникают в детском возрасте (и продолжаются или не продолжаются во взрослом возрасте). Примеры такой эпилепсии включают, не ограничиваясь перечисленным, доброкачественную семейную эпилепсию новорожденных (ДСЭН), доброкачественные неонатальные судороги (ДНС) (включая доброкачественные семейные неонатальные судороги), доброкачественные семейные неонатальные конвульсии (ДСНК), миоклоническую эпилепсию раннего детского возраста (МЭРД), раннюю миоклоническую энцефалопатию (РМЭ), эпилепсию раннего детского возраста с мигрирующими фокальными припадками, доброкачественную детскую эпилепсиб, доброкачественные семейные и несемейные припадки раннего детского возраста, фебрильные судороги, спазм в раннем детском возрасте, синдром Отахара, ювенильную миоклоническую эпилепсию, ювенильный абсанс, абсанс детского возраста (например, пикнолепсию), доброкачественную детскую затылочную эпилепсию с ранним началом (эпилепсию Панайотопулоса), детскую затылочную эпилепсию с поздним началом (эпилепсию Гасто), доброкачественную эпилепсию с центрально-височными пиками (ДЭЦВП), эпилепсию с миоклоническими абсансами, генерализованную эпилепсию неизвестного происхождения, мутацию гена CDKL5, двустороннюю полимикрогирию, синдром Dup15q, мутацию гена SNAP25, эпилептический синдром, связанный с фебрильной инфекцией (ЭССФИ), доброкачественная детская эпилепсия с центрально-височными пиками (синдром Уэста), синдром Ландау-Клеффнера, синдром Драве, синдром Леннокса-Гасто, синдром Айкарди, и эдиопатическую генерализованную эпилепсию с различными фенотипами (ювенильная эпилепсия с абсансами, ювенильная миоклоническая эпилепсия).

В одном варианте осуществления изобретения эпилептическим заболеванием, нарушением или состоянием подлежащее лечению является эпилепсия у взрослых. Эпилепсия у взрослых относится к эпилептическим заболеваниям, нарушениям или состояниям, которые определены выше, которые возникают после детского возраста (и которые продолжаются или не продолжаются во взрослом возрасте). Примеры включают, не ограничиваясь перечисленным, тонико-клонические, клонические (с или без тонических характеристик) припадки, абсанс (типичный или атипичный), миоклонический абсанс, тонический, миоклонический, массивный двусторонний миоклонус, негативный миоклонус, миоклонию век (сопровождающуюся или не сопровождающуюся абсансами), фокальную эпилепсию, семейные и спорадические эпилептические состояния, симптоматическое и идиопатическое эпилептическое состояние, миоклонико-атоническую, атоническую, рефлекторную, фокальные сенсорные (с элементарными сенсорными симптомами, такими как затылочные и теменные припадки или эмпирические сенсорные симптомы, такие как припадки височно-теменно-затылочного соединения и т.п.) приступы, фокальные моторные (с элементарными клоническими моторными признаками, асимметричными тоническими моторными признаками или судорогами, такие как дополнительные моторные приступы), с типичными автоматизмами (также называемыми автоматизмами височной доли, такими как мезиальные височные судороги, с гиперкинетическими автоматизмами, с фокальным негативным миоклонусом, с миоклоническим атоническим компонентом и т.п.), ингибиторные моторные, геластические припадки с гипоталамической гамартомой, гемиклонические, вторично генерализованные, рефлекторные припадки при фокальных эпилептических синдромах, генерализованную эпилепсию с фебрильными судорогами плюс (ГЭФС+), фебрильными судорогами плюс (ФС+), генерализованный тонико-клонический эпилептический статус, клонический эпилептический статус, эпилептический статус с абсансами, тонический эпилептический статус, миоклонический эпилептический статус, эпилепсию парциальную непрерывную, непрерывную ауру, лимбический эпилептический статус, гемиконвульсивный эпилептический статус, аутосомно-доминантную ночную лобную эпилепсию (АДНЛЭ), аутосомно-доминантная эпилепсию со слуховыми пароксизмами (АДЭСП), синдром Панайотопулоса, синдром Отахара, синдром Веста, синдром Драве, синдром XX, синдром Леннокса-Гасто, синдром Ландау-Клеффнера, синдром Расмуссена, нейрокутанные синдромы (туберозный склерозный комплекс, синдром Стерджа-Вебера и т.п.), прогрессирующие миоклонические эпилепсии, эпилепсии с миоклоническими абсансами, эпилепсию с миоклонико-астатичными припадками, эпилепсию с непрерывными пиками и волнами во время медленного сна (ЭНПВ кроме СЛК), идиопатическую фоточувствительную затылочную эпилепсию, зрительную чувствительную эпилепсию, первичную эпилепсию чтения, эпилепсию вздрагивания, лимбические эпилепсии, мезиальная височная эпилепсия со склерозом гиппокампа (МВЭ с СГ), мезиальную височную эпилепсию, определяемую специфичными этиологиями, эпилепсии других типов, определяемые локализацией и этиологией, неокортикальные эпилепсии, единичные припадки или изолированные кластеры припадков и редко повторяющиеся припадки (олигоэпилепсия).

В одном варианте осуществления изобретения у субъекта и/или у по меньшей мере одного члена семьи субъекта диагностировано в настоящее время или ранее эпилептическое заболевание, нарушение или состояние. В одном варианте осуществления изобретения для субъекта существует риск развития эпилептического заболевания, нарушения или состояния.

В одном варианте осуществления изобретения у субъекта и/или по меньшей мере одного члена его семьи диагностировано/было диагностировано начало эпилептического заболевания, нарушения или состояния. В другом варианте осуществления изобретения у субъекта и/или по меньшей мере одного члена его семьи не диагностировано/не было диагностировано начала эпилептического заболевания, нарушения или состояния.

Способы диагностирования эпилептического заболевания, нарушения или состояния у субъекта, такие как клинические тесты, хорошо известны специалистам, и включают, не ограничиваясь перечисленным, электроэнцефалограмму (ЭЭГ), видео-ЭЭГ припадка, методы нейровизуализации (такие как компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ), функциональная МРТ, позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) и однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ)), тесты во время сна, исследования крови, нейропсихологические тесты, молекулярные анализы (такие как генетическое тестирование) и т.п.

В одном варианте осуществления изобретения субъектом является млекопитающее, предпочтительно субъектом является человек.

В одном варианте осуществления изобретения субъектом является ребенок (моложе 18 лет). В одном варианте осуществления изобретения субъектом является взрослый (старше 18 лет).

В одном варианте осуществления изобретения субъект практически здоров. В одном варианте осуществления изобретения у субъекта диагностированы в настоящее время или ранее или существует риск развития эпилептического заболевания, нарушения или состояния. В одном варианте осуществления изобретения у субъекта диагностирована или была диагностирована ранее эпилепсия, т.е. у субъекта наблюдаются эпилептические припадки. В одном варианте осуществления изобретения субъекта с эпилепсией определяют, как такового после того, как указанный субъект перенес, по меньшей мере, один, предпочтительно по меньшей мере два или более эпилептических припадков, перерыв между которыми составил по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5 или более лет.

В одном варианте осуществления изобретения у субъекта диагностировано/было диагностировано начало эпилептического заболевания, нарушения или состояния. В другом варианте осуществления изобретения у субъекта не диагностировано/не было диагностировано начала эпилептического заболевания, нарушения или состояния, no onset эпилептического заболевания, нарушения или состояния.

В одном варианте осуществления изобретения, где субъектом является ребенок, для указанного субъекта диагностирован/был диагностирован риск развития ранней и детской эпилепсии. В одном варианте осуществления изобретения, где субъектом является взрослый, для указанного субъекта диагностирован/был диагностирован риск развития эпилепсии взрослых. В одном варианте осуществления изобретения, где субъектом является взрослый, для указанного субъекта диагностирована/была диагностирована эпилепсия раннего и детского возраста, которая продолжалась во взрослом возрасте.

В одном варианте осуществления изобретения субъекту ранее не проводилось другое лечение по поводу эпилептического заболевания, нарушения или состояния (т.е., способ по изобретению является первой линией лечения).

В другом варианте осуществления изобретения субъекту ранее проводилось по меньшей мере одно, два или более других видов лечения по поводу эпилептического заболевания, нарушения или состояния (т.е., способ по изобретению является второй, третьей или более поздней линией лечения). В одном варианте осуществления изобретения субъекту ранее проводилось одно или более других видов лечения по поводу эпилептического заболевания, нарушения или состояния, но отсутствовал положительный ответ, либо достаточный ответ на эти виды лечения, т.е. лечение не приносило или приносило небольшую терапевтическую пользу субъекту. В одном варианте осуществления изобретения у субъекта диагностирована/была диагностирована резистентная к лечению эпилепсия (которая может быть названа также резистентной к лекарственному препарату эпилепсией).

В одном варианте осуществления изобретения у субъекта в настоящее время или ранее диагностирована опухоль головного мозга, включая, не ограничиваясь перечисленным, глиому(включая глиобластому, многоформную глиобластому, астроцитому, пилоцитарную астроцитому, диффузную астроцитому, анапластическую астроцитому, смешанную астроцитому I и II типа по классификации ВОЗ, олигодендроглиому, анапластическую олигодендроглиому, эпендимому и анапластическую эпендимому), краниофарингиому, эпидермоид, лимфому, менингиому, шванному, аденому гипофиза, пинеалому (включая пинеоцитому и пинеобластому) и медуллобластому. В одном варианте осуществления изобретения опухоль головного мозга является опухолью 0 стадии, опухолью I стадии (также называемой опухолью на ранней стадии), опухолью II стадии, опухолью III стадии или опухолью IV стадии (также называемой распространенной или метастатической опухолью).

В другом варианте осуществления изобретения для субъекта существует риск развития опухоли мозга. Примеры факторов риска развития опухоли мозга включают, не ограничиваясь перечисленным, онкологическое заболевание в семейном анамнезе, генетическая предрасположенность и воздействие канцерогенов.

В одном варианте осуществления изобретения у субъекта диагностирована в настоящее время или ранее или существует риск развития мальформации кортикального развития (МКР). В одном варианте осуществления изобретения у субъекта диагностирована в настоящее время или ранее или существует риск развития эпилепсии, связанной с МКР. В одном варианте осуществления изобретения у субъекта диагностирована в настоящее время или ранее или существует риск развития дизэмбриопластической нейроэпителиальной опухоли (ДНЭО).

В одном варианте осуществления изобретения субъект находится в состоянии иммуносупрессии, т.е. у него нарушена функция иммунной системы. В частном случае осуществления изобретения у иммунной системы субъекта снижена способность бороться с опухолью.

В одном варианте осуществления изобретения субъект страдает дизиммунным состоянием нервной системы, с/без известных антител к компонентам нервной системы (таким как, например, NMDA (НМДА), GABA (ГАМК), GAD (ДГК)…), вариативно ассоциированных с судорогами, неврологическими и психиатрическими симптомами.

Настоящее изобретение дополнительно относится к композиции для применения в лечении эпилептических заболеваний, нарушений или состояний у нуждающегося в таком лечении субъекта, содержащих, состоящих из или состоящих по существу из пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли. Таким образом, один вариант осуществления настоящего изобретения относится к пробенециду, применяемому в форме монотерапии для лечения эпилептических заболеваний, нарушений или состояний у нуждающегося в таком лечении субъекта.

В одном варианте осуществления изобретения композиция по настоящему изобретению не содержит антагониста возбуждающей аминокислоты или антагониста рецептора возбуждающей аминокислоты. Примеры антагонистов возбуждающей аминокислоты или антагонистов рецептора возбуждающей аминокислоты включают, не ограничиваясь перечисленным, антагониста AMPA, нечувствительного к стрихнинун антагониста глицина или конкурентного антагониста NMDA. Другим примером антагониста возбуждающей аминокислоты или антагониста рецептора возбуждающей аминокислоты являются антиглутаматергические лекарственные средства. В частности, примеры антагонистов возбуждающей аминокислоты или антагонистов рецепторов возбуждающей аминокислоты включают, не ограничиваясь перечисленным, (2R)-амино-5-фосфовалериановую кислоту (АР5), барбитураты, декстрометорфан (DXM), декстрорфан, дизоцилпин, этанол, ибогаин, ифенпродил, кетамин, мемантин, метокэтамин (МХЕ), оксид азота (N₂O), перампанел, фенциклидин (РСР), хиноксалиндионы, производные хинокалиновой кислоты, производные индола, производные кинуреновой кислоты, производные пирролидона, D-циклосерин, его пролекарства и добавки, и производные изатина. Другие примеры антагонистов возбуждающей аминокислоты или антагонистов рецепторов возбуждающей аминокислоты включают, не ограничиваясь перечисленным, топирамат и фелбрамат.

В одном варианте осуществления изобретения композиция по изобретению не содержит антагонистов рецепторов возбуждающей аминокислоты, которых выбирают из (2R)-амино-5-фосфовалериановую кислоты (АР5), барбитуратов, декстрометорфана (DXM), декстрорфана, дизоцилпина, этанола, ибогаина, ифенпродила, кетамина, мемантина, метокэтамина (МХЕ), оксида азота (N₂O), перампанела, фенциклидина (РСР), хиноксалиндионов, производных хинокалиновой кислоты, производных индола, производных кинуреновой кислоты, производных пирролидона, D-циклосерина, его пролекарства и добавок, производных изатина, 4-бром-6-фтортриптофана, 4-бром-6-хлортриптофана, 4-этил-6-бромтриптофана, 4,6-дибромтриптофана, 4,6-дихлортриптофана, 6-хлор-триптофана, 6-фтортриптофана, производных тетразола, производных пиперазина.

В одном варианте осуществления изобретения композиция по настоящему изобретению не содержит антагониста NMDA.

Примеры антагонистов NMDA описаны, например, в патентах GB 2104078, ЕР 420806, ЕР 391850, US 4906621, US 4898854, ЕР 302826, US 4746653, ЕР 275820, US 4705781, US 4968678, US 4902687, US 902695, ЕР 418863, US 4761405, US 4657899, GB 2157685, GB 2198134, GB 2201676, GB 2156818, US 4918064, ЕР 364996 или ЕР 342558, которые включены в настоящий документ в форме ссылки.

Примеры антагонистов рецепторов NMDA включают, не ограничиваясь перечисленным, APV, R-2-амино-5-фосфонопентоноат, метил-5-фосфоно-3-пентеноат и его соли, (-)-D-аминофосфоногептановую кислоту и ее соли, как, например, (-)2-амино-7-гептановой кислоты 1,5-дибромпентан), этиловый эфир 2-амино-6-гидрокси-4-фосфонометил-гекс-3-еновой кислоты или его соль, 2-амино-6-гидрокси-4-фосфонометил-гекс-3-еновую кислоту или ее соль, 2,10-диамино-4-фосфонометил-дек-3-еновую кислоту или ее соль, 2,8-диамино-4-фосфонометил-окт-3-еновую кислоту или ее соль, 2-амино-6-метокси-4-фосфонометил-гекс-3-еновой кислоты этиловый эфир или соль, 2-амино-6-фтор-4-фосфонометил-гекс-3- еновой кислоты этиловый эфир или соль, 2-амино-6-метокси-4-фосфонометил-гекс-3-еновую кислоту или ее соль, 2-амино-6-бензоилокси-4-фосфонометил-гекс-3-еновой кислоты этиловый эфир или соль, 2-амино-7-гидрокси-4-фосфонометил-гепт-3-еновой кислоты этиловый эфир или соль; 2-амино-7-гидрокси-4-фосфонометил-гепт-3-еновую кислоту или ее соль, 2-амино-6-бензилокси-4-фосфонометил-гекс-3-еновую кислоту или ее соль, 6-(N-ацетил-N-метил-амино)-2-амино-4-фосфонометил-гекс-3-еновой кислоты этиловый эфир или соль, (1-ацетилпиперидин-4-ил)-2-амино-5-фосфоно-пент-3-еновой кислоты этиловый эфир или соль, 2,10-диамино-4-фосфонометил-дек-3-еновой кислоты этиловый эфир или соль, 2-амино-6-фтор-4-фосфонометил-гекс-3-еновую кислоту или ее соль, 2-амино-5-гидрокси-4-фосфонометил-пент-3-еновой кислоты этиловый эфир или соль, 2-амино-5-гидрокси-4-фосфонометил-пент-3-еновую кислоту или ее соль, 2-амино-5-бензилокси-4-фосфонометил-пент-3-еновой кислоты этиловый эфир или соль, 2-амино-5-бензилокси-4-фосфонометил-пент-3-еновую кислоту или ее соль, 2-амино-8-гидрокси-4-фосфонометил-окт-3-еновой кислоты этиловый эфир или соль, 2-амино-8-гидрокси-4-фосфонометил-окт-3-еновую кислоту или ее соль, 2-амино-6-(N-метиламино)-4-фосфонометил-гекс-3-еновой кислоты этиловый эфир или соль, 2-амино-6-(N-метиламино)-4-фосфонометил-гекс-3-еновую кислоту или ее соль, 2-амино-6-гидрокси-4-фосфонометил-гекс-3-еновую кислоту или ее соль, 2-амино-6-гидрокси-4-фосфонометил-гекс-3-еновой кислоты этиловый эфир или соль, 2-амино-4-(пиперидин-4-ил)-5-фосфоно-пент-3-еновой кислоты этиловый эфир или соль, 2-амино-4-(пиперидин-4-ил)-5-фосфоно-пент-3-еновую кислоту или ее соль, 5-этокси-2-амино-4-фосфонометил-пент-3-еновую кислоту или ее соль, 5-этокси-2-амино-4-фосфонометил-пент-3-еновой кислоты этиловый эфир или соль, 2-амино-8-гидрокси-4-фосфонометил-окт-3-еновой кислоты этиловый эфир или соль, 2-амино-6-гидрокси-5-гидроксиметил-4-фосфонометил-гекс-3-еновой кислоты этиловый эфир или соль, 2-амино-10-гидрокси-4-фосфонометил-дек-3-еновой кислоты этиловый эфир или соль, цис-этил 4-[1-(3-фосфонопроп-1-енил)]-пиперидин-2-скарбоксилат или его соль, транс-4-[1-(3-фосфонопроп-1-енил)]-пиперидин-2-карбоновая кислота или ее соль, транс-4-[1-(3-фосфонопроп-2-енил)]-пиперидин-2-карбоновая кислота или ее соль, цис-4-[1-(3-фосфонопроп-1-енил)]-пиперидин-2-карбоновая кислота или ее соль, цис-4-[1-(3-фосфонопроп-2-енил)]-пиперидин-2-карбоновая кислота или ее соль, Е-2-амино-4-фосфонометил-гепт-3-ен-1,7-дикислоты диэтиловый эфир или ее соль, Е-2-амино-4-фосфонометил-гепт-3-ен-1,7-дидикислоты или ее соль, Е-2-амино-4-фосфонометил-гепт-3-ен-1,7-адибензиловый эфир или его соль, цис-4-фосфонометил-2-пиперидинкарбоновая кислота или ее соль, цис-4-(3-фосфонопропил)-2-пиперидинкарбоновая кислота или ее соль, цис-4-фосфонометил-2-пиперидинкарбоновой кислоты этиловый эфир или его соль, 4-[1-(3-фосфонопроп-1-енил)] пиперидин-2-карбоновая кислота или ее соль, цис-5-метил-4-фосфонометил-2-пиперидинкарбоновая кислота или ее соль, (-)-цис-4-фосфонометил-2-пиперидинкарбоновая кислота или ее соль, цис-4-фосфонометил-2-пиперидинкарбоновой кислоты метиловый эфир или соль, Е-2-амино-4-метил-5-фосфоно-3-пентеноат или его соль, Е-2-амино-4-метил-5-фосфоно-3-пентеновой кислоты этиловый эфир, Е-2-амино-4-метил-5-фосфоно-3-пентеновая кислота или ее соль, Е-2-амино-4-метил-5-фосфоно-3- пентеновая кислота или ее соль, Е-2-амино-4-метил-5-фосфоно-3 пентеновой кислоты метиловый эфир или соль, Е-2-амино-4-метил-5-фосфоно-3-н-пропилпеновая(?) кислота или ее соль, N-бутил-Е-2-амино-4-метил-5-фосфоно-3-пентеноат или его соль, Е-2-амино-4-метил-5-фосфоно-3-пентеновой кислоты изобутиловый эфир или соль, Е-2-амино-4-метил-5-фосфоно-3-пентеновой кислоты н-гексиловый эфир или соль, (2R)-Е-2-амино-4-метил-5-фосфоно-3-пентеновая кислота или ее соль, (2R)-Е-2-амино-4-метил-5-фосфоно-3- пентеновая кислота или ее соль, этил (2R)-Е-2-амино-4-метил-5-фосфоно-3-пентеноат или его соль, (2R)-Е-2-амино-4-метил-5-фосфоно-3-пентеновой кислоты этиловый эфир или соль, 4-(альфа-фосфоноацетамидо)-пиперидин-2-карбоновая кислота или ее соль, 4-(2-фосфоноэтиламино)пиперидин-2-карбоновая кислота или ее соль, 4-[1-(3-фосфонопроп-2-енил)]-пиперидин-2-карбоновая кислота и ее соль, 4-[1-(3-фосфонопроп-1-енил)]-пиперидин-2-карбоновая кислота и ее соль, транс 3-[1-(4-фосфонобут-3-енил)]-пирролидин-2-карбоновая кислота и ее соль, транс 3-[1-(4-фосфонобут-2-енил)]-пирролидин-2-карбоновая кислота и ее соль, цис-4-[1-(3-фосфонопроп-2-енил)]-пиперидин-2-карбоновая кислота и ее соль, транс 4-[1-(3-фосфонопроп-2-енил)]-пиперидин-2-карбоновая кислота и ее соль, цис-4-[1-(3-фосфонопроп-1-енил)]-пиперидин-2-карбоновая кислота и ее соль, транс 4-[1-(3-фосфонопроп-1-енил)]-пиперидин-2-карбоновая кислота и ее соль, цис-3-[1-(4-фосфонобут-3-енил)]-пирролидин-2-карбоновая кислота и ее соль, 4-(фосфоно-замещенный низший алкил или низший алкенил)пиперазин-2-карбоновых кислот и их соли, сложные эфиры и амиды, 4-[(1(2)Н-тетразол-5-ил)метил]-2-пиперидинкарбоновая кислота или ее диастереомер, или стереоспецифический изомер, или соль, цис-(-)-4[(1(2)Н-тетразол-5-ил)метил]-2-пиперидинкарбоновая кислота или ее соль, 4-[2-(1(2)Н-тетразол-5-ил)этил]-2-пиперидинкарбоновая кислота или ее диастереомер, или стереоспецифический изомер, или соль, 4-[3-(1(2)Н-тетразол-5-ил)пропил]-2-пиперидинкарбоновая кислота или ее диастереомер, или стереоспецифический изомер, или соль, 4-[(1(2)Н тетразол-5-ил)метилиден]-2-пиперидинкарбоновая кислота или ее диастереомер, или стереоспецифический изомер, или соль, 4-[3-(1(2)Н-тетразол-5-ил)пропил]-2-пиперазинкарбоновая кислота и ее соль, 4-[2-(1(2)Н-тетразол-5-ил)этил]-2-пиперазинкарбоновая кислота и ее соль, N-бензилоксикарбонил-D-аспарагиновая кислота, N-бензилоксикарбонил-3-метил-D,L-аспарагиновая кислота, N-бензоилкарбонил-D-2-аминоадипиновая кислота, R-5-оксо-4-уксусно-3-оксазолидинкарбоновой кислоты, 3-(фенилметиловый) эфир, S-5-оксо-4-уксусно-3-оксазолидинкарбоновой кислоты, 3-(фенилметиловый) эфир, R,S-5-оксо-4-(α-метилуксусно-3-оксазолидинкарбоновой кислоты 3-фенил(метиловый) эфир, R-5-оксо-4-масляно-3-оксазолидинкарбоновой кислоты 3-(фенилметиловый) эфир, R-5-оксо-4-(ацетилхлорид)-3-оксазолидинкарбоновой кислоты 3-(фенил(метиловый) эфир, S-5-оксо-4-(ацетилхлорид)-3-оксазолидинкарбоновой кислоты 3-(фенилметиловый) эфир, R,S-5-оксо-4-(α-метил-ацетилхлорид)-3-оксазолидинкарбоновой кислоты 3-(фенилметиловый) эфир, R-5-оксо-4-(бутирилхлорид)-3-оксазолидинкарбоновой кислоты 3-(фенилметиловый) эфир, R-4-[3-(диэтоксифосфинил)-2-оксопропил]-5-оксо-3-оксазолидинкарбоновой кислоты 3-(фенилметиловый) эфир, S-4-[3-(диэтилоксифосфинил)-2-оксопропил)-5-оксо-3-оксазолидинкарбоновой кислоты 3-(фенилметиловый) эфир, 4-[3-(диэтоксифосфинил)-1-метил-2-оксопропил]-5-оксо-3-диэтилфосфонат)-3-оксазолидинкарбоновой кислоты 3-(фенилметиловый) эфир, 4-[3-(диэтоксифосфинил)-1,3-диметил-2-оксопропил]-5-оксо-3-оксазолидинкарбоновой кислоты 3-(фенилметиловый) эфир, R-4-[3-(диэтоксифосфинил-3-метил-2-оксопропил]-5-оксо-3-оксазолидинкарбоновой кислоты 3-(фенилметиловый) эфир, R-4-[5-(диэтоксифосфинил)-4-оксопентил]-5-оксо-3-оксазолидинкарбоновой кислоты 3-(фенилметиловый) эфир, R-4-оксо-5-фосфононорвалин, S-4-оксо-5-фосфононорвалин, 3,4-диметил-4-оксо-5-фосфононорвалин, 3-метил-4-оксо-5-фосфононорвалин, R-5-метил-4-оксо-5-фосфононорвалин, R-2-амино-6-оксо-7-фосфоногептановая кислота, 4-(2-оксо-3-фосфонопропил)-2-пиперазинкарбоновая кислота, 2-метил-4-оксо-5-фосфононорвалин, 5-(гидроксиметоксифосфинил)-4-оксонорвалин, 4-(гидроксиимино)-5-фосфононорвалин, 4-(метоксиимино)-5-фосфононорвалин, 4-[(фенилметокси)имино]-5-фосфононорвалин, 4-[(2'-фенилэтокси)имино]-5-фосфононорвалин, 4-(бензилгидразино)-5-фосфононорвалин, R-4-оксо-5-фосфононорвалина метиловый эфир, R-4-оксо-5-фосфононорвалина этиловый эфир, 3-{2-фосфоноэтилциклогексил}-2-аминопропановая кислота, 4-[2-фосфонометилциклогексил]-2-аминобутановая кислота, 4-[2-фосфонометилфенил]-2-аминобутановая кислота, этил-3-[2-(2-диэтилфосфоноэтил)-фенил]-2-ацетамидо-2-карбэтоксипропаноат, 3-[2-(2-фосфоноэтил)-фенил]-2-аминопропановая кислота, 3-[2-фосфонометилфенил]-2-амино-пропановая кислота, 3-[2-(3-фосфонопропил)-фенил]-2-аминопропановая кислота, 5-[2-фосфонометилфенил]-2-амино-пентановая кислота, 3-((+/-)-2-карбоксипиперазин-4-ил)пропил-1-фосфоновая кислота, α-амино-α-(3-алкилфенил)алкил-этановая кислота или ее сложный эфир, амид или соль, (+/-)-α-амино-3(4'-хлор-5-фосфонометил-[1.1'-бифенил]-3-ил) пропановая кислота или ее соль, (+/-)-α-амино-3-(3-фосфонометил)фенил-пропановая кислота или ее соль, (+/-)-α-амино-3-(5-фосфонометил-[1.1'бифенил]-3-ил)пропановая кислота или ее соль, (+/-)-α-амино-3-(5-октилокси-3-фосфонометил)фенил-пропановая кислота или ее соль, (+/-)-α-амино-3-(5-диэтоксифосфинил)метил-[1.1']-3-ил)пропановой кислоты этиловый эфир или соль, (+/-)-α-амино-3-(5-фосфонометил-[1.1'-бифенил]-3-ил)пропановой кислоты этиловый эфир или соль, (+/-)-α-амино-3-(4'-хлор-5-(диэтоксифосфинил) метил-[1.1'-бифенил]-3-ил)пропановой кислоты амид или соль, (+/-)-α-амино-3-(4'-хлор-5-фосфонометил-[1.1'-бифенил]-3-ил) пропановой кислоты амид или соль, (+/-)-α-пальмитоиламино-3-(5-фосфонометил-[1.1'-бифенил]-3-ил)пропановая кислота или ее соль, (+/-)-α-амино-3-(4'-хлор-5(диэтоксифосфинил)метил-[1.1'-бифенил]-3-ил)пропановой кислоты метиловый эфир или соль, (+/-)-α-амино-3-(4'-хлор-5-фосфонометил-[1.1'-бифенил]-3-ил) пропановой кислоты метиловый эфир или соль, (+/-)-α-амино-3-(4'-хлор-5-(диэтоксифосфинил)метил-[1.1'-бифенил]-3-ил)пропановая кислота или ее соль, (+/-)-α-трет-бутилоксикарбониламино-3-(4'-хлор-5-(диэтоксифосфинил)метил-[1.1'-бифенил]-3-у1) пропановая кислота или ее соль, (+/-)-α-трет-бутилоксикарбониламино-3(4'-хлор-5-(диэтоксифосфинил)метил-[1.1'-бифенил]-3-у1) пропановой кислоты коричный эфир, (+/-)-α-амино-3-(4'-хлор-5-(диэтоксифосфинил)метил-[1.1'-бифенил]-3-ил)пропановой кислоты коричный эфир или соль, (+/-)-α-амино-3-(4'-хлор-5-фосфонометил-[1.1'-бифенил]-3-ил)пропановой кислоты коричный эфир или соль, (+/-)-α-амино-3-(5-цикло-2,2-диметилпропилен-фосфинил)метил-[1.1'-бифенил]3-ил)пропановой кислоты этиловый эфир или соль, (+/-)-α-амино-3 (4'-трет-бутил-5-фосфонометил-[1.1'-бифенил]-3-ил)пропановая кислота или ее соль, (+/-)-α-амино-3-(4-'фенил-5-фосфонометил-[1.1'-бифенил]-3-ил)пропановая кислота или ее соль, (+/-)-α-амино-3-(4-хлор-5-фосфонометил-[1.1'-бифенил]-3-ил)пропановой кислоты бензоилметиловый эфир или соль, (+/-)-α-амино-3-(5-фосфонометил-[1.1'-бифенил]-3-ил)пропановой кислоты метиловый эфир или соль, (+/-)-α-ацетиламино-3(5-фосфонониотил-[1.1'-бифенил]-3-ил)пропановая кислота или ее соль, (+/-)-α-амино-3-(3-амино-5-фосфонометил-[1.1'-бифенил]-3-ил)пропановая кислота или ее соль, (+)-α-амино-3-(5-(диэтоксифосфинил)метил-[1.1'-бифенил]-3-ил)пропановой кислоты этиловый эфир или соль, (+)-α-амино-3-(5-фосфонометил-[1.1'-бифенил]-3-ил)пропановой кислоты этиловый эфир или соль, (+)-α-амино-3-(5-фосфонометил-[1.1'-бифенил]-3-ил)пропановая кислота или ее соль, (-)-α-амино-3-(5-(диэтоксифосфинил)метил-[1.1'-бифенил]-3-ил)пропановой кислоты этиловый эфир или соль, (-)-α-амино-3-(5-фосфонометил-[1.1'-бифенил]-3-ил) пропановой кислоты этиловый эфир или соль, (-)-а-амино-3-(5-фосфонометил-[1.1'-бифенил]-3-ил)пропановая кислота или ее соль, [R-(E)]-4-(3-фосфоно-2-пропенил)-2-пиперазинкарбоновая кислота или ее соль, (+)-S-(3-фосфонопропил)-D-цистеин или его соль, S-(3-фосфонопропил)-D,L-цистеин или его соль, S-(2-фосфоноэтил)-D,L-гомоцистеин или его соль, N-бензилоксикарбонил-S-(3-фосфонопропил)-D,L-цистеин или его соль, S-[3-[(додецилокси)гидроксифосфинил]пропил]-D,L-цистеин или его соль, (-)-N-(карбоксиметил)-N-фенил-D-глутамин или его соль, (+)-N-(карбоксиметил)-N-фенил-L-глутамин или его соль, (-)-N-(карбоксиметил)-N-(4-хлорфенил)-D-глутамин или его соль, (-)-3-((3-фосфонопропил)сульфинил]-D-аланин или его соль, (+)-3-((3-фосфонопропил)сульфонил-D-аланин или его соль, 4-(фосфонометил)фенилглицин, 4-(этилфосфонометил)фенилглицин, 2,5-диметил-4-(фосфонометил)фенилглицина гидрохлорид, 3-карбокси-5-фосфоно-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина гидрохлорид, 3-карбокси-5-фосфоно-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 3-карбокси-5 фосфоно-1,2,3,4,5,8-гексагидроизохинолин, 3-карбокси-5-фосфоно-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидроизохинолин, 3-карбокси-5-фосфоно-6-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 3-карбокси-5-фосфоно-7 метил-1,2.3,4-тетрагидроизохинолин, 3-карбокси-5-фосфоно-8-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 3-карбокси-5-фосфоно-6-хлор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 3-карбокси-5-фосфоно-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 3-карбокси-5-фосфоно-8-хлор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, (D)-3-карбокси-5-фосфоно-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, (L)-3-карбокси-5-фосфоно-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 5-фосфоно-3-(этоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 5-(этил-фосфоно)-3-карбокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 3-цис-карбокси-5-цис-фосфоно-цис-2-азадекалин, 3-цис-карбокси-5-транс-фосфоно-цис-2-азадекалин, 3-транс-карбокси-5-транс-фосфоно-цис-2-азадекалин, 3-транс-карбокси-5-цис-фосфоно-цис-2-азадекалин, 3-цис-карбокси-5-цис-фосфоно-транс-2-азадекалин, 3-цис-карбокси-5-транс-фосфоно-транс-2-азадекалин, 3-транс-карбокси-5-транс-фосфоно-транс-2-азадекалин, 3-транс-карбокси-5-цис-фосфоно-транс-2-азадекалин, 3-карбокси-5-(фосфонометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 3-карбокси-5-(2-фосфоноэтил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 3-карбокси-5-(2-фосфоноэтенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, D,L-3-карбокси-5-фосфоно-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, D-3-карбокси-5-фосфоно-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, (+)-3-карбокси-5-фосфоно-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 5-фосфоно-3-(этоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 3-карбокси-5-фосфоно-6-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 3-карбокси-5-(фосфонометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 3-карбокси-5-фосфоно-1,2,3,4,5,8-гексагидроизохинолин, 3-карбокси-5-фосфоно-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидроизохинолин, 3-карбокси-5-фосфоно-2-азадекалин, 2R,4S,5R-2-амино-4,5-метилен-адипиновая кислота, 2R,4R,5R-2-амино-4,5-метилен-адипиновая кислота, 2R,4S,5S-2-амино-4,5-метилен-адипиновая кислота, 2R,4R,5S-2-амино-4,5-метилен-адипиновая кислота, 2S,4S,5R-2-амино-4,5-метилен-адипиновая кислота, 2S,4R,5R-2-амино-4,5-метилен-адипиновая кислота, 2S,4S,5S-2-амино-4,5-метилен-адипиновая кислота, 2S,4R,5S-2-амино-4,5-метилен-адипиновая кислота, 2R,4S,5R-2-амино-4,5-метилен-адипиновой кислоты диэтиловый эфир, 2R,4R,5R-2-амино-4,5-метилен-адипиновой кислоты диэтиловый эфир, 2R,4S,5S-2-амино-4,5-метилен-адипиновой кислоты диэтиловый эфир, 2R,4R,5S-2-амино-4,5- метилен-адипиновой кислоты диэтиловый эфир, 2S,4S,5R-2-амино-4,5-метилен-адипиновой кислоты диэтиловый эфир, 2S,4R,5R-2-амино-4,5-метилен-адипиновой кислоты диэтиловый эфир, 2S,4S,5S-2-амино-4,5-метилен-адипиновой кислоты диэтиловый эфир, 2S,4R,5S-2-амино-4,5-метилен-адипиновой кислоты диэтиловый эфир, 2R,4S,5R-2-амино-4,5-метилен-адипиновой кислоты 1-метил-6-этиловый эфир, 2R,4R,5R-2-амино-4,5-метилен-адипиновой кислоты 1-метил-6-этиловый эфир, 2R,4S,5S-2-амино-4,5-метилен-адипиновой кислоты 1-метил-6-этиловый эфир, 2R,4R,5S-2-амино-4,5-метилен-адипиновой кислоты 1-метил-6-этиловый эфир, 2S,4S,5R-2-амино-4,5-метилен-адипиновой кислоты 1-метил-6-этиловый эфир, 2S,4R,5R-2-амино-4,5-метилен-адипиновой кислоты 1-метил-6-этиловый эфир, 2S,4S,5S-2-амино-4,5-метилен-адипиновой кислоты 1-метил-6-этиловый эфир, 2S,4R,5S-2-амино-4,5-метилен-адипиновой кислоты 1-метил-6-этиловый эфир, 2R,4S,5R-2-ацетиламино-4,5-метилен-адипиновая кислота, 2R,4R,5R-2-ацетиламино-4,5-метилен-адипиновая кислота, 2R,4S,5S-2-ацетиламино-4,5-метилен-адипиновая кислота, 2R,4R,5S-2-ацетиламино-4,5-метилен-адипиновая кислота, 2S,4S,5R-2-ацетиламино-4,5-метилен-адипиновая кислота, 2S,4R,5R-2-ацетиламино-4,5-метилен-адипиновая кислота, 2S,4S,5S-2-ацетиламино-4,5-метилен-адипиновая кислота, 2S,4R,5S-2-ацетиламино-4,5-метилен-адипиновая кислота, 2R,4S,5R-2-ацетиламино-4,5-метилен-адипиновой кислоты диэтиловый эфир, 2R,4R,5R-2-ацетиламино-4,5-метилен-адипиновой кислоты диэтиловый эфир, 2R,4S,5S-2-ацетиламино-4,5-метилен-адипиновой кислоты диэтиловый эфир, 2R,4R,5S-2-ацетиламино-4,5-метилен-адипиновой кислоты диэтиловый эфир, 2S,4S,5R-2-ацетиламино-4,5-метилен-адипиновой кислоты диэтиловый эфир, 2S,4R,5R-2-ацетиламино-4,5-метилен-адипиновой кислоты диэтиловый эфир, 2S,4S,5S-2-ацетиламино-4,5-метилен-адипиновой кислоты диэтиловый эфир, 2S,4R,5S-2-ацетиламино-4,5-метилен-адипиновой кислоты диэтиловый эфир, 2R,4S,5R-2-бензилоксикарбониламино-4,5-метилен-адипиновой кислоты диэтиловый эфир, 2R,4R,5R-2-бензилоксикарбониламино-4,5-метилен- адипиновой кислоты диэтиловый эфир, 2R,4S,5S-2-бензилоксикарбониламино-4,5-метилен-адипиновой кислоты диэтиловый эфир, 2R,4R,5S-2-бензилоксикарбониламино-4,5-метилен- адипиновой кислоты диэтиловый эфир, 2S,4S,5R-2-бензилоксикарбониламино-4,5-метилен-адипиновой кислоты диэтиловый эфир, 2S,4R,5R-2-бензилоксикарбониламино-4,5-метилен-адипиновой кислоты диэтиловый эфир, 2S,4S,5S-2-бензилоксикарбониламино-4,5-метилен-адипиновой кислоты диэтиловый эфир, 2S,4R,5S-2-бензилоксикарбониламино-4,5-метилен-адипиновой кислоты диэтиловый эфир, 2R,4S,5R-2-бензилоксикарбониламино-4,5-метилен-адипиновой кислоты 1-метил-6-этиловый эфир, 2R,4R,5R-2-бензилоксикарбониламино-4,5-метилен-адипиновой кислоты 1-метил-6-этиловый эфир, 2R,4S,5S-2-бензилоксикарбониламино-4,5-метилен-адипиновой кислоты 1-метил-6-этиловый эфир, 2R,4R,5S-2-бензилоксикарбониламино-4,5-метилен-адипиновая кислота-1-метил-6-этиловый эфир, 2S,4S,5R-2-бензилоксикарбониламино-4,5-метилен-адипиновой кислоты 1-метил-6-этиловый эфир, 2S,4R,5R-2-бензилоксикарбониламино-4,5-метилен-адипиновой кислоты 1-метил-6-этиловый эфир, 2S,4S,5S-2-бензилоксикарбониламино-4,5-метилен-адипиновой кислоты 1-метил-6-этиловый эфир, и 2S,4R,5S-2-бензилоксикарбониламино-4,5-метилен-адипиновой кислоты 1-метил-6-этиловый эфир.

В одном варианте осуществления изобретения композиция по настоящему изобретению не содержит кинуренина или производных кинуренина или производных кинурениновой кислоты. Примеры производных кинурениновой кислоты описаны, например, в патентах ЕР 386839 или ЕР 303387, которые включены в настоящий документ в форме ссылки. Примеры производных кинуренина включают, не ограничиваясь перечисленным,4,6-дихлор-кинуренин, 4-фтор-6-бром-кинуренин, 4-хлор-6-бром-кинуренин, 4,6-дибром-кинуренин, 6-этил-4-бром-кинуренин, 4-хлор-кинуренин, 4-фтор-кинуренин, 6-бром-4-хлор-кинуренин и 6-бром-4-бром-кинуренин.

В одном варианте осуществления изобретения композиция по изобретению не содержит хинаксолиндион. Примеры хинаксолиндионов описаны, например, в патентах ЕР 377112, ЕР 374534, ЕР 348872, ЕР 315959, ЕР 260467, US 4889855 или US 4812458, которые включены в настоящий документ в форме ссылки. Примеры хинаксолиндионов включают, не ограничиваясь перечисленным, 7-циано-1-гидрокси-6-трифторметилхиноксалин-2,3(1Н,4Н)-дион, 7-хлор-1-гидрокси-6-трифторметилхиноксалин-2,3(1Н,4Н)-дион, 1-гидрокси-7-сульфамоил-6-трифторметилхиноксалин-2,3(1Н,4Н)-дион, и 7-ацетил-6-циано-1-гидроксихиноксалин-2,3(1Н,4)-дион, 4-гидрокси-бензо[1]хиноксалин-2,3 (1Н,4Н)-дион, 6-циано-4-гидрокси-бензо[f]хиноксалин-2,3(1H,4Н)-дион, 4-гидроксипиридо[3,2-f]хиноксалин-2,3(1Н,4Н)-дион, 7,8,9,10-тетрагидро-4-гидроксибензо[f]хиноксалин-2,3(1Н,4Н)-дион, 7,8-дигидрокси-1-метил-4-нитро-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-f]хиноксалин, 7,8-дигидрокси-3-метил-4-нитро-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-f]хиноксалин, 8-карбокси-2,3-дигидрокситиено[3,2-г]хиноксалин, 7,8-дигидрокси-4-нитро-1,2,5-тиадазоло(3,4-f)хиноксалин, 1-циклогексил-6-нитрохиноксалин-2,3(1Н,4Н)-дион, 1-бензил-6-нитрохиноксалин-2,3(1Н,4Н)-дион,4-метилбензо[1]хиноксалин-2,3(1Н,4Н)-дион, 1-циклогексил-7-хлорхиноксалин-2,3(1Н,4Н)-дион, 6-циано-7-нитро-2,3-дигидроксихиноксалин, 6-хлор-7-циано-2,3-дигидроксихиноксалин, 6-трифторметил-7-циано-2,3-дигидроксихиноксалин, 2,3-дигидрокси-6,7-динитробензо(f)хиноксалин, 2,3-дигидрокси-6,10-динитробензо(f)хиноксалин, 6-бром-2,3 -дигидрокси-10-нитробензо(f)хиноксалин.

В одном варианте осуществления изобретения композиция по настоящему изобретению не содержит хиноксалиндионовый антагонист АМРА, как, например, АСЕА-1011 (5-хлор-7-(трифторметил)хиноксалин-2,3-диол), АМР397 (({[(7-нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-хиноксалинил)метил]амино} метил) фосфоновая кислота; Becampanel), CNQX (7-нитро-2,3-диоксо-1,4-дигидрохиноксалин-6-карбонитрил), DNQX (6,7-динитрохиноксалин-2,3-дион), MPQX ({[7-(4-морфолинил)-2,3-диоксо-6-(трифторметил)-3,4-дигидро-1 (2Н)-хиноксалинил]метил}фосфоновая кислота; Fanapanel), АСЕА-1021 (6,7-дихлор-1,4-дигидро-5-нитро-2,3-хиноксалиндион, Licostinel), NBQX (2,3-диоксо-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидробензо[f]хиноксалин-7-сульфонамид), PNQX (1,4,7,8,9,10-гексагидро-9-метил-6-нитропиридо[3,4-f]хиноксалин-2,3-дион), YM90K (6-(1Н-имидазол-1-ил)-7-нитро-2,3(1Н,4Н)-хиноксалиндион гидрохлорид), YM872 ((2,3-диоксо-7-(1 Н-имидазол-1-ил)-6-нитро-1,2,3,4-тетрагидро-1-хиноксалинил)-уксусная кислота, моногидрат моногидрат; Zonampanel) и производные этих соединений.

В одном варианте осуществления изобретения композиция по изобретению не содержит производного хиноксалиновой кислоты.

В одном варианте осуществления изобретения композиция по изобретению не содержит производных индола. Примеры производных индола описаны, например, в патентах US 4960786 или ЕР 396124, которые включены в настоящий документ в форме ссылки. Примеры производных индола включают, не ограничиваясь перечисленным, 3-(2-карбокси-6-метоксииндол-3-ил)пропионовую кислоту, 3-(2-карбокси-6-хлориндол-3-ил)пропионовую кислоту, 3-(2-карбокси-4,6-дихлориндол-3-ил)пропионовую кислоту, 3-(2-карбокси-6-трифторметоксииндол-3-ил)пропионовую кислоту, 3-(2-карбокси-4-трифторметилиндол-3-ил)пропионовую кислоту, 3-(2-карбокси-6-трифторметилиндол-3-ил)пропионовую кислоту, 3-(2-карбокси-4-фториндол-3-ил)пропионовую кислоту, 3-(2-карбокси-4-нитроиндол-3-ил)пропионовую кислоту, 3-(2-карбокси-6-нитроиндол-3-ил)пропионовую кислоту, этил 3-(2-карбоксиэтил-4,6-дихлориндол-3-ил) пропионат, бензил 3-(2-карбоксибензил-4,6-дихлориндол-3-ил) пропионат, 3-(2-карбоксамид-4,6-дихлориндол-3-ил)пропионамид, 2-(2-карбокси-6-хлориндол-3-ил)уксусную кислоту, 4-(2-карбокси-6-хлориндол-3-ил)масляную кислоту, 5-(2-карбокси-6-хлориндол-3-ил)пентановую кислоту, 3-(2-карбокси-4,6-дихлор-1-метилиндол-3-ил), 3-(2-карбокси-6-метоксииндол-3-ил)пропионовую кислоту, 3-(2-карбокси-6-хлориндол-3у1)пропионовую кислоту, 2-карбокси-3-индолуксусную кислоту, 2-карбокси-1-метил-3-индолуксусную кислоту, 2-карбокси-5-хлор-3-индолуксусную кислоту, 5-бром-2-карбокси-3-индолуксусную кислоту, 2-карбокси-5-фтор-3-индолуксусную кислоту, этил-2-карбокси-6-хлор-3-индолацетат, 2-карбокси-6-хлор-3-индолацетамид, 2-карбокси-6-хлор-3-индолуксусной кислоты 3-этиламид, этил-6-хлор-3-(2-хлорэтил)-2-индолкарбоксилат, 2-карбокси-6-хлор-3-индолуксусную кислоту и 2-карбокси-6-хлор-3-индолуксусную кислоту.

В одном варианте осуществления изобретения композиция по изобретению не содержит производного пирролидинона. Примеры производных пирролидинона описаны, например, в документах US 4925867, US 4863953 или GB 2231048, которые включены в настоящий документ в форме ссылки. Примеры производных пирролидинона включают, не ограничиваясь перечисленным, цис-3-амино-1-гидрокси-4-метилпирролидин-2-он или его соль, (3R,4R)-3-амино-l-гидрокси-4-метилпирролидин-2-он или его соль, цис-3-амино-1-гидрокси-4-этилпирролидин-2-он или его соль, (3R)-3-амино-l-гидроксипирролидин-2-он, (3R)-3-амино-1 -гидроксипирролидин-2-он, (3R)-амино-1 -гидроксипирролидин-2-он, 2, 6-диаза-6-гидрокси-7-оксобицикло-[3.2.1]-октан и его соль и 2,6-диаза-6-гидрокси-8-эндо-метил-7-оксобицикло-[3.2.1]-октан и его соль.

В одном варианте осуществления изобретения композиция по изобретению не содержит D-циклосерин, соответствующее пролекарство или добавки. Примеры D-циклосерин, соответствующих пролекарств или добавок описаны, например, в документах ЕР 387867, ЕР 378134 или US 4904681, которые включены в настоящий документ в форме ссылки. Примеры D-циклосеринов включают, не ограничиваясь перечисленным, 4-амино-3-изоксазолидон, D-4-амино-3-изоксазолидон или их соли.

В одном варианте осуществления изобретения композиция по изобретению не содержит производных изатина.

В одном варианте осуществления изобретения композиция по изобретению не содержит бициклического производного. Примеры бициклических производных описаны, например, в патенте US 4902695, который включен в настоящий документ в форме ссылки. Примеры бициклических производных включают, не ограничиваясь перечисленным декагидро-6-5-[1(2)Н-тетразол-5-ил-метил]-3-изохинолинкарбоновую кислоту или ее соли, 3-карбоксидекагидро-6-изохинолинуксусную кислоту или ее соли, декагидро-6-(фосфометил)-3-изохинолинкарбоновую кислоту или ее соли, декагидро-6-(фосфометил)-1-изохинолинкарбоновой кислоты гидрохлорид гемигидрат, декагидро-6-тетразол-5-илметил)-1-изохинолинкарбоновую кислоту, декагидро-6-(фосфонометил)-3-изохинолин-карбоновой кислоты кислота этиловый эфир, декагидро-6-(фосфонометил)-3-изохинолин карбоновой кислоты бутиловый эфир, декагидро-6-5.

В одном варианте осуществления изобретения композиция по настоящему изобретению не содержит эсликарбазепина, эслкарбазепина ацетата и производных этих соединений.

В одном варианте осуществления изобретения композиция по настоящему изобретению не содержит соединения по формуле (II) или его соли:

где X - линейный С_1-4алкилен или S; m равен целому числу от 1 до 4; Z представляет собой водород, С_1-4 алкил, фенил, замещенный фенильный или алкилфенильный заместитель, в котором фенильное кольцо может быть необязательно замещено; R - водород, галоген, С_1-4 алкил, С_1-4 алкокси, CF₃, OCF₃, ОН, NO₂ или CN; R₁ и R₂ каждый независимо представляет собой -ОН, -OR₃,-NR₄R₅, -OCH₂OR₃ или -O-(CH₂)_n-NR₆R₇, в которых n - целое число от 1 до 4; R₃ представляет собой С_1-4 алкил, фенил, замещенный фенильный или алкилфенильный заместитель, в котором фенильное кольцо может быть необязательно замещено; R₄ и R₅ каждый независимо представляет собой водород или С_1-4 алкил; R₆ и R₇ каждый независимо представляет собой водород или С_1-4 алкил, или R₆ и R₇ совместно с смежным атомом азота образуют пиперидоновую, морфолиновую или пирролидиновую группу при условии, что если X - это С_1-4 алкилен, то m равен 0.

В одном варианте осуществления изобретения композиция по настоящему изобретению не содержит соединения по формуле (III) или его соли:

где R, Z, и R₂ определены выше при описании формулы (II); В - водород, С_1-4 алкил, необязательно замещенный алкилфенил или -CH₂-COR₂; Y представляет собой SO₂ или СО; и А - фенил, замещенный фенил или C(O)D, в котором D определен, как R₂ в формуле (II).

В одном варианте осуществления изобретения композиция по настоящему изобретению не содержит соединения по формуле (IV) или его соли:

где Е - водород, С_1-4 алкил или -CF₃; А - мостиковая метиленовая или триметиленовая группа; и E₁ - водород, С_1-4 алкил, циклоалкил, триалкиламино, алкилфенил, фенил, или замещенный фенил.

В одном варианте осуществления изобретения композиция по настоящему изобретению не содержит соединения по формуле (V) или его соли:

где Е и E₁ определены выше при описании формулы (IV), Е₂ представляет собой водород, С_1-4 алкил, фенил, алкилфенил или циклогексилметил; и Е₅ is водород, linear С_1-4 алкил или алкилфенил.

В одном варианте осуществления изобретения композиция по настоящему изобретению не содержит соединения по формуле (VI) или его соли:

где R₁ представляет собой арил, фурил, бензофуранил, тиофенил, бензотиофенил, хинолинил, пирролил, индолил, оксазолил, бензоксазолил, имидазолил, бензимидазолил, тиазолил, бензотиазолил, изоксазолил, пиразолил, изотиазолил, пиридазинил, пириминдинил, пиразинил, триазинил, циннолинил, фтралазинил или зиназолинил, каждый необязательно замещенный от одного до четырех заместителей, которые независимо выбирают из R₇; R₂ и R₃ одинаковые или разные и независимо представляют собой водород или низший алкил; R₄ представляет собой от одного до четырех необязательных заместителей, где все заместители одинаковые или разные и независимо выбирают из галогена, гидроксигруппы, низшего алкила или низшего алкокси; R₅ и R₆ могут быть одинаковыми или разными и независимо представляют собой -(CH₂)_aC(=O)R₉, -(CH₂)_aC(=O)OR₉, -(CH₂)_aC(=O)NR₉R₁₀, -(CH₂)_aC(=O)NR₉(CH₂)_bC(=O)R₁₀, -(CH₂)_aNR₉C(=O)R₁₀, -(CH₂)_aNR₁₁C(=O)NR₉R₁₀, -(CH₂)_aOR₉, -(CH₂)_aSO_cR₉, или -(CH₂)_aSO₂NR₉R₁₀; или R₅ и R₆ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл или замещенный гетероцикл; R₇ в каждом случае независимо представляет собой галоген, гидрокси, циано, нитро, карбокси, алкил, алкокси, галоалкил, ацилокси, тиоалкил, сульфинилалкил, сульфонилалкил, гидроксиалкил, арил, замещенный арил, аралкил, замещенный аралкил, гетероцикл, замещенный гетероцикл, гетероциклалкил, замещенный гетероциклалкил, -C(=O)OR₈, -OC(=O)R₈; -C(=O)NR₈R₉, -C(=O)NR₈OR₉, -SO_cR₈, -SO_cNR₈R₉, -NR₈SO_cR₉, -NR₈R₉, -NR₈C(=O)R₉, -NR₈C(=O)(CH₂)_bOR₉, -NR₈C(=O)(CH₂)_bR₉, -O(H₂)_bNR₈R₉, или гетероцикл конденсированный с фенилом; R₈, R₉, R₁₀ и R₁₁ одинаковые или разные, и в каждом случае независимо представляют собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, аралкил, замещенный арилалкил, гетероцикл, замещенный гетероцикл, гетероциклалкил или замещенный гетероциклалкил; или R₈ и R₉ совместно с атомом или атомами, к которым они присоединены, образуют гетероцикл или замещенный гетероцикл; а и b одинаковые или разные, и в каждом случае независимо выбраны из 0, 1, 2, 3 или 4; и с в каждом случае равен 0, 1 или 2.

В одном варианте осуществления изобретения композиция по настоящему изобретению не содержит соединения по формуле (VIIa) или его соли:

где X и Y каждый независимо выбраны из группы, состоящей из Cl, Br, F, СН₃ и СН₂СН₃.

В одном варианте осуществления изобретения композиция по настоящему изобретению не содержит соединения по формуле (VIIIa) или его соли:

где X и Y каждый н независимо выбраны из группы, состоящей из Cl, Br, F, СН₃ и СН₂СН₃.

В одном варианте осуществления изобретения композиция по настоящему изобретению не содержит соединения по формуле (VIIb) или его соли:

где Hal - атом галогена.

В одном варианте осуществления изобретения композиция по настоящему изобретению не содержит соединения по формуле (VIIIb) или его соли:

где Hal - атом галогена.

В одном варианте осуществления изобретения композиция по настоящему изобретению не содержит соединения по формуле (IX) или его соли:

где D - C(O)OR₁, C(O)NR₁R₂, где R₁ и R₂ каждый независимо представляют собой водород или C₁-С₆ алкил; Z (который может находиться в положениях 3, 5, 6, 7 или 8 и может представлять до 3 неводородных заместителей) является заместителем, выбранной из группы, включащей водород, -ОН, галоген, -CN, -NO₂, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, -OCF₃ и CF₃; X - один из следующих заместителей:

-(CY₂)_nCY₃, -(СТ₂)_nCT₃,

где Y представляет собой Cl; Т - это F; n - целое число от 0 до 3; А - заместитель, выбранный из группы, включающей водород, -ОН, галоген, -CN, -NO₂, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, -OCF₃, -CF₃ и может представлять до 3 неводородных заместителей, когда В - это водород; когда В не является водородом, на фенильном кольце могут присутствовать до 2 неводородных заместителей А, которые могут быть одинаковыми или разными; В - один заместитель, выбранный из группы, которая включает водород, C(O)OR₁, C(O)NR₁R₂, NH₂, NR₁R₂, NHC(O)R₃, NHC(O)OR₃, NHC(O)NHR₃, NH-SO₂-CF₃, NH-SO₂-C₆H₅; в которой R₁ и R₂ определены выше, и R₃ представляет собой C₁-С₆ алкил; при следующем условии: 1) когда D - это С(O)ОСН₃, и X - фенил, в котором А представляет собой пара-метил, а В - водород, то Z не является водородом или 5,7-дихлор-заместителем; 2) когда D - это С(O)ОС₂Н₅ и X -фенил, в котором А представляет собой пара-метил, а В - водород, то Z не является 6-метокси, 7-метокси или 5,8-диметокси; и 3) когда В не является водородом, то А плюс В совместно не могут представлять более 3 заместителей.

В одном варианте осуществления изобретения композиция по настоящему изобретению не содержит ингибитора дирпептидилпептидазы IV (ингибитора ДПП-IV). Примеры ингибитора ДПП-IV включают, не ограничиваясь перечисленным, ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, гемиглиптин, анаглиптин, тенеглиптин, алоглиптин, трелаглиптин, омариглиптин, эвоглиптин, дутоглиптин, берберин, лупеол и производные этих соединений.

Другой целью настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для применения в лечении эпилептических заболеваний, нарушений или состояний у нуждающегося в таком лечении субъекта, содержащая, состоящая из или состоящая по существу из пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли в качестве действующего вещества и, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества.

Подходящие вспомогательные вещества включают, не ограничиваясь перечисленным, воду, физиологический раствор, раствор Рингера, раствор декстрозы, и растворы этанола, глюкозы, сахарозы, декстрана, маннозы, маннитола, сорбитола, полиэтиленгликоля (ПЭГ), фосфата, ацетата, желатина, коллагена, продукта Carbopol®, растительных масел и т.п. Раствор может дополнительно включать подходящие консерванты, стабилизаторы, антиоксиданты, противомикробные средства и буферные агенты, например, БГА, БГТ, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, тетрациклин и т.п.

Другие примеры фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, которые могут быть использованы в композиции по изобретению, включают, не ограничиваясь перечисленным, ионообменники, оксид алюминия, алюминия стеарат, лецитин, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, калия сорбат, смеси парциальных глицеридов, содержащие насыщенные равтительные жирные кислоты, воду, соли или электролиты, такие как протамина сульфат, динатрия гидрофосфат, калия гидрофосфат, натрия хлорид, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, магния трисилика, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрия карбоксиметилцеллюлоза, полиакрилаты, воска, блок-сополимер полиэтилена с полиоксипропиленом, полиэтилен и ланолин.

Дополнительно, некоторые вспомоагтельные вещества могут включать, не ограничиваясь перечисленным, поверхностно-активные вещества (например, гидроксипропилцеллюлозу); подходящие носители, как, например, растворители и идисперсионные среды, содержащие, например, воду, этанол, полиол (например, глицерол, пропиленгликоль, жидкий политиленгликоль и т.п.), подходящие смеси этих веществ, и растительные масла, как, например, арахисовое масло и кунжутное масло; изотонические агенты, например, сахара или натрия хлорид; покрывающие агенты, такие как, например, лецитин; вещества, замедляющие всасывание, например, алюминия моностеарат и желатиин; консерванты, такие как, например, бензалькония хлорид, хлорбутанол, тиомерсал и т.п.; буферные вещества, например, борная кислота, натрия и калия бикарбонат, натрия и клия бораты, натрия и калия карбонат, натрия ацетат, натрия бифосфат и т.п.; регуляторы тоничности, например, декстран 40, декстран 70, дектроза, глицерин, калия хлорид, пропиленгликоль, натрия хлорид, антиоксиданты и стабилизаторы, такие как, например, натрияи бисульфит, натрия метабисульфит, натрия тиосульфит, тиомочевина и т.п.; неионные смачивающие или осветляющие агенты, такие как, например, полисорбат 80, полисорбат 20, полоксамер 282 и тилоксапол; модификаторы вязкости, такие как, например, декстран 40, декстран 70, желатин, глицерин, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиметилпропилцеллюлоза, ланолин, метилцеллюлоза, вазелин, полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлоза и т.п.

Другой целью изобретения является лекартвенное средство для применения в лечении эпилептических заболеваний, нарушений или состояний у нуждающегося в таком лечении субъекта, содержащее, состоящее из или состоящее по существу из пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли в качестве действующего вещества.

В одном варианте осуществления изобретения композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство по изобретению вводят системно или местно.

В одном варианте осуществления изобретения композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство по изобретению вводят перорально, буккально, в виде инъекции, чрескожно, парентерально, внутрибрюшинно, эндоскопически, наружно, трансдермально, трансмукозально, назально, с использованием спря для ингаляции, ректально, вагинально, внутритрахеально и посредством имплантации резервуара.

В одном варианте осуществления изобретения композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство по изобретению вводится посредством инъекции, предпочтительно, ситсемной иъекции. Примеры лекарственных форм, адаптированных для системных инъекций, включают, не ограничиваясь перечисленным, жидкие растворы или суспензии, твердые формы, которые могут быть растворены или суспендированы в жидкости перед введением в форме инъекции.

Примеры системных инъекций включают, не ограничиваясь перечисленным, внутривенную, внутриопухолевую, внутричерепную, внутрилимфатическую, внутрибрюшинную, внутримышечную, подкожную, внутрикожную, внутрисуставную, интрасиновиальную, интрастернальную, интратекальную, внутрипузырную, внутрипеченочную, внутриочаговую, с использованием инфузионной методики и перфузию. В другом варианте осуществления изобретения композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство по изобретения являются стерильными при введении. Способы получения стерильной фармацевтической композиции включают, не ограничиваясь перечисленным, синтез с соблюдением НПП (НПП означает принцип «Надлежащей производственной практики»).

В другом варианте осуществления изобретения, композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство по изобретению вводят перорально. Примеры лекарственных форм, адаптированных для перорального введения, включают, не ограничиваясь перечисленным, твердые формы, жидкие формы и гели. Примеры твердых форм, адаптированных для перорального введения, включают, не ограничиваясь перечисленным, пилюлю, таблетку, капсулу, мягкую желатиновую капсулу, твердую желатиновую капсулу, капсуловидную таблетку, прессованную таблетку, облатку, пластинку, пилюлю в сахарной глазури, таблетку в сахарной глазури или диспергируемую/либо распадающуюся таблетку, порошок, твердые формы, пригодные для растворения или суспендирования в жидкости перед пероральным введением и шипучие таблетки. Примеры жидких форм, адаптированных для перорального введения, включают, не ограничиваясь перечисленным, расвторы, суспензии, питьевые растворы, эликсиры, ампулы, микстуру, кисель, сироп и экстракт.

В другом варианте осуществления изобретения композицию, фармацевтическую композицию или лекарственное средство по изобретению применяют наружно. Примеры лекарственных форм, адаптированных для наружного применения, включают, не ограничиваясь перечисленным, карандаши, помады, воска, кремы, лосьоны, бальзамы, гели, блески, солнцезащитные средства, маски, несмываемые гели или очищающие средства, депиляторы и/или т.п.

Наружное применение характеризует доставку, введение или нанесение композиции, фармацевтической композиции или лекарственного средства по изобретению непосредственно на интересующее место для оказания локализованного воздействия (обычно на одно или несколько открытых или наружных поверхностей этих мест, таких как внешний слой эпидермиса, который находится на поверхности и доступен визуальному наблюдению), например, при использовании кистей рук, пальцев и самых разнообразных аппликаторов (шариковых или других в карандашном пенале, в тубах, в форме ватных шариков, пуховок для пудры, ватных палочек, пульверизаторов, кисточек, салфеток, тканевых салфеток и т.п.). Применение может осуществляться, например, посредством нанесения, накладывания, растирания, втирания, заливки, расределения и/или массирования в или на кожу, или любым другим удобным и подходящим способом. Предпочтительно, эффект при наружном применении достигается без значимого всасывания компонентов композиции в кровоток субъекта (чтобы не допустить системного воздействия).

Композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство по изобретению может быть использована в составе смеси, например, с бензиловым спиртом 1% или 2% (отношение объемов) в качестве консерванта, с эмульгирующим воском, глицеролом, изопропилпальмитатом, молочной кислотой, очищенной водой и раствором сорбитола, с образованием белого, гладкого, однородного, непрозрачного крема или лосьона. Дополнительно композиция может содержать полиэтиленгликоль 400 (ПЭГ 400). Они могут быть использованы в составе смеси например, например, с бензиловым спиртом 2% (отношение объемов) в качестве консерванта, с медицинским вазелином, эмульгирующим воском и теноксом II (содержащим бутилированный гидроксианизол, пропилгаллат, лимонную кислоту, пропиленгликоль) с образованием мазей. Тканые салфетки или перевязочный материал в рулонах, например, марля, пропитанная композицией в форме раствора, лосьона, мази или в другой форме, могут быть тоже использованы для наружного нанесения.

В одном варианте осуществления изобретения по изобретению, композиция, фармацевтическая композиция по изобретению могут быть использованы совместно с системами доставки, облегчающими доставку агентов в центральную нервную систему. Например, разнообразные усилители проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) могут быть использованы для кратковременного и обратимого повышения проницаемости гематоэнцефалического барьера для лечебного агента. Такие усилители проницаемости ГЭБ включают, не ограничиваясь перечисленным, лейкотриены, агонисты брадикинина, гистамин, разрушители плотных контактов (например, зонулин, зот), гиперосмотические раствор (например, маннитол), агенты, вызывающие сокращения цитоскелета и короткоцепочечные алкилглицеролы (например, 1-О-пентилглицерол). Доставка активного агента в центральную нервную систему может обеспечиваться при использовании перорального, сублингвального, парентерального, имплантационного, назального, ингаляционного способов введения. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения по настоящему изобретению могут быть введены в центральную нервную систему при минимальном воздействии на периферическую нервную систему.

Гематоэнцефалический барьерь (ГЭБ) является физическим барьером и системой механизмов клеточного транспорта между кровеносными сосудами и центральной нервной системой (ЦНС) и большинством участков собственно ЦНС. ГЭБ поддерживает гомеостаз, ограничивая проникновение потенциально опасных химических веществ из крови и позволяя проникновение необходимых питательных веществ. Однако ГЭБ может оказаться труднопреодолимым барьером для доставки в ЦНС фармакологических агентов для лечения нарушений (таких как эпилептические заболевания, нарушения или состояния) или поддержания нормальных и желательных функций головного мозга, таких как познавательная деятельность, обучение и память.

В одном варианте осуществления изобретения ингибитор, композицию, фармацевтическую композицию или лекарственное средство вводят в форме с длительным высвобождением. В другом варианте осуществления изобретения, композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство содержит систему доставки, которая контролирует высвобождение модулятора.

В одном варианте осуществления изобретения пробенецид или его фармацевтически приемлемая соль, композиция, фармацевтическая композиция или лекарственное средство по изобретению вводят в дозе, определенной квалифицированным специалистом в данном области и индивидуально адаптированной к каждому субъекту. Следует понимать, что решение об общей суточной дозе пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли, композиции, фармацевтической композиции и лекарственного средства по настоящему изобретению будет принимать лечащий врач в рамках здравого медицинского суждения. Дозировку подбирают таким образом, чтобы обеспечить достаточные концентрации пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли, композиция, фармацевтической композиции или лекарственного средства по изобретению или поддержать желаемый эффект уменьшения признаков или симптомов целевого эпилептического заболевания, нарушения или состояния, или уменьшения тяжести эпилептического заболевания, нарушения или состояния. Конкретное терапевтически эффективное количество для каждого конкретного пациента будет зависеть от разнообразных факторов, включая, не ограничиваясь перечисленным, заболевания, нарушения или состояния, по поводу которых проводится лечение; тяжесть эпилептического заболевания, нарушения или состояния (как, например, частоту и продолжительность эпилептических припадков); прогноз заболевания; локализацию точек инициации судорог; конкретной используемой композиции; времени и частоты введения, способа введения, продолжительности лечения; лекарственны средств, используемых в комбинации или одновременно пробенецидом или его фармацевтически приемлемой солью, композицией, фармацевтической композицией или лекарственным средством по изобретению; чувствительности реакции; переносимости/ответа на лечение; общего здоровья субъекта; возраста, массы тела, пола и рациона питания субъекта; и подобных факторов, хорошо известным в медицине.

В одном варианте осуществления изобретения пробенецид или его фармацевтически приемлемую соль, композицию, фармацевтическую композицию или лекарственное средство по изобретению в терапевтически эффективном количестве применяют не реже одного раза в сутки, два раза в сутки, не реже трех раз в сутки.

В другом варианте осуществления изобретения пробенецид или его фармацевтически приемлемую соль, композицию, фармацевтическую композицию или лекарственное средство по изобретению в терапевтически эффективном количестве вводят каждые два, три, четыре, пять или шесть дней.

В другом варианте осуществления изобретения пробенецид или его фармацевтически приемлемую соль, композицию, фармацевтическую композицию или лекарственное средство по изобретению в терапевтически эффективном количестве вводят два раза в неделю, еженедельно, каждые две недели, один раз в месяц.

В одном варианте осуществления изобретения по изобретению суточное количество пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли, композиции, фармацевтическая композиция или лекарственного средства по изобретению, подлежащее введению субъекту, варьирует от приблизительно 25 мг/сутки до приблизительно 10 г/сутки, от приблизительно 50 мг/сутки до приблизительно 9 г/сутки, от приблизительно 75 мг/сутки до приблизительно 8 г/сутки, от приблизительно 100 мг/сутки до приблизительно 7 г/сутки, от приблизительно 200 мг/сутки до приблизительно 6 г/сутки, от приблизительно 300 мг/сутки до приблизительно 5 г/сутки, от приблизительно 400 мг/сутки до приблизительно 4 г/сутки, от приблизительно 500 мг/сутки до приблизительно 3 г/сутки, от приблизительно 550 мг/сутки до приблизительно 2 г/сутки, от приблизительно 600 мг/сутки до приблизительно 1,9 г/сутки, от приблизительно 650 мг/сутки до приблизительно 1,8 г/сутки, от приблизительно 700 мг/сутки до приблизительно 1,7 г/сутки, от приблизительно 750 мг/сутки до приблизительно 1,6 г/сутки, от приблизительно 800 мг/сутки до приблизительно 1,5 г/сутки, от приблизительно 850 мг/сутки до приблизительно 1,5 г/сутки, от приблизительно 900 мг/сутки до приблизительно 1,4 г/сутки, от приблизительно 950 мг/сутки до приблизительно 1,3 г/сутки, от приблизительно 1 г/сутки до приблизительно 1,3 г/сутки.

В одном варианте осуществления изобретения по изобретению суточное количество пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли, композиции, фармацевтическая композиция или лекарственного средства по изобретению, подлежащее введению субъекту, составляет приблизительно 25 мг/сутки, 50 мг/сутки, 75 мг/сутки, 100 мг/сутки, 200 мг/сутки, 300 мг/сутки, 400 мг/сутки, 500 мг/сутки, 600 мг/сутки, 700 мг/сутки, 800 мг/сутки, 900 мг/сутки, 1 г/сутки, 1,1 г/сутки, 1,2 г/сутки, 1,3 г/сутки, 1,4 г/сутки, 1,5 г/сутки, 1,6 г/сутки, 1,7 г/сутки, 1,8 г/сутки, 1,9 г/сутки, 2 г/сутки, 2,5 г/сутки, 3 г/сутки, 4 г/сутки или 5 г/сутки.

В одном варианте осуществления изобретения по изобретению суточное количество пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли, композиции, фармацевтическая композиция или лекарственного средства по изобретению, подлежащее введению субъекту, варьирует от приблизительно 1 мг/кг/сутки до приблизительно 100 мг/кг/сутки, от приблизительно 2 мг/кг/сутки до приблизительно 90 мг/кг/сутки, от приблизительно 3 мг/кг/сутки до приблизительно 80 мг/кг/сутки, от приблизительно 4 мг/кг/сутки до приблизительно 70 мг/кг/сутки, от приблизительно 5 мг/кг/сутки до приблизительно 60 мг/кг/сутки, от приблизительно 6 мг/кг/сутки до приблизительно 50 мг/кг/сутки, от приблизительно 7 мг/кг/сутки до приблизительно 40 мг/кг/сутки, от приблизительно 8 мг/кг/сутки до приблизительно 35 мг/кг/сутки, от приблизительно 9 мг/кг/сутки до приблизительно 30 мг/кг/сутки, от приблизительно 10 мг/кг/сутки до приблизительно 25 мг/кг/сутки, от приблизительно 11 мг/кг/сутки до приблизительно 24 мг/кг/сутки, от приблизительно 12 мг/кг/сутки до приблизительно 23 мг/кг/сутки, от приблизительно 13 мг/кг/сутки до приблизительно 22 мг/кг/сутки, от приблизительно 14 мг/кг/сутки до приблизительно 21 мг/кг/сутки, от приблизительно 15 мг/кг/сутки до приблизительно 20 мг/кг/сутки, от приблизительно 16 мг/кг/сутки до приблизительно 19 мг/кг/сутки, от приблизительно 16 мг/кг/сутки до приблизительно 18 мг/кг/сутки.

В одном варианте осуществления изобретения по изобретению суточное количество пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли, композиции, фармацевтическая композиция или лекарственного средства по изобретению, подлежащее введению субъекту, составляет приблизительно 1 мг/кг/сутки, приблизительно 2 мг/кг/сутки, приблизительно 3 мг/кг/сутки, приблизительно 4 мг/кг/сутки, приблизительно 5 мг/кг/сутки, приблизительно 6 мг/кг/сутки, приблизительно 7 мг/кг/сутки, приблизительно 8 мг/кг/сутки, приблизительно 9 мг/кг/сутки, приблизительно 10 мг/кг/сутки, приблизительно 11 мг/кг/сутки, приблизительно 12 мг/кг/сутки, приблизительно 13 мг/кг/сутки, приблизительно 14 мг/кг/сутки, приблизительно 15 мг/кг/сутки, приблизительно 16 мг/кг/сутки, приблизительно 17 мг/кг/сутки, приблизительно 18 мг/кг/сутки, приблизительно 19 мг/кг/сутки, приблизительно 20 мг/кг/сутки, приблизительно 21 мг/кг/сутки, приблизительно 22 мг/кг/сутки, приблизительно 23 мг/кг/сутки, приблизительно 24 мг/кг/сутки, приблизительно 25 мг/кг/сутки, приблизительно 26 мг/кг/сутки, приблизительно 27 мг/кг/сутки, приблизительно 28 мг/кг/сутки, приблизительно 29 мг/кг/сутки, приблизительно 30 мг/кг/сутки.

В другом варианте осуществления изобретения пробенецид или его фармацевтически приемлемую сол, композицию, фармацевтическую композицию или лекарственное средство по изобретению применяют в дозе, составляющей от приблизительно 1 мг до приблизительно 10 г, от приблизительно 10 мг до приблизительно 10 г, от приблизительно 10 мг до приблизительно 7,5 г, от приблизительно 25 мг до приблизительно 7,5 г, от приблизительно 50 мг до приблизительно 7,5 г, от приблизительно 75 мг до приблизительно 7,5 г, от приблизительно 100 мг до приблизительно 5 г, от приблизительно 200 мг до приблизительно 4 г, от приблизительно 300 мг до приблизительно 3 г, от приблизительно 500 мг до приблизительно 3 г, от приблизительно 750 мг до приблизительно 3 г, от приблизительно 750 мг до приблизительно 2 г, от приблизительно 800 мг до приблизительно 2 г, от приблизительно 900 мг до приблизительно 2 г, от приблизительно 900 мг до приблизительно 1,5 г, от приблизительно 1 г до приблизительно 1,4 г, или от приблизительно 1 г до приблизительно 1,3 г.

В другом варианте осуществления изобретения, пробенецид или его фармацевтически приемлемую соль, композицию, фармацевтическую композицию или лекарственное средство по изобретению применяют в дозе, составляющей приблизительно 1 мг, 10 мг, 25 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг, 700 мг, 800 мг, 900 мг, 1 г, 1,1 г, 1,2 г, 1,3 г, 1,4 г, 1,5 г, 1,6 г, 1,7 г, 1,8 г, 1,9 г, 2 г.

В одном варианте осуществления изобретения способ по изобретению применяется для хронического лечения. В другом варианте осуществления изобретения способ по изобретения применяется для кратковременного лечения.

В одном варианте осуществления изобретения пробенецид или его фармацевтически приемлемую соль, композицию, фармацевтическую композицию или лекарственное средство по изобретению вводят в форме болюсной инъекции, непрерывной инфузии или сочетания болюсной инъекции и непрерывной инфузии. Термин «болюная инъекция» понимают, как инъекцию, при которой дотавка дозы происходит в течение относительно короткого периода времени. Термин «непрерывная инфузия» понимают, как доставленную инъекцию, например, при внутривенном вливании, при которой доставляемую дозу отмеряют в течение периода времени, желательного для лечения пробенецидом. В одном варианте осуществления изобретения пробенецид или его фармацевтически приемлемую соль, композицию, фармацевтическую композицию или лекарственное средство по изобретению вводят в форме непрерывной инфузии в течение периода времени, составляющего от приблизительно 30 мин/сутки до приблизительно 24 часов/сутки. В другом варианте осуществления изобретения пробенецид или его фармацевтически приемлемую соль, композицию, фармацевтическую композицию или лекарственное средство по изобретению вводят в течение периода, составляющего от приблизительно 8 часов/сутки до приблизительно 24 часов/сутки. В некоторых обстоятельствах пробенецид или его фармацевтически приемлемую соль, композицию, фармацевтическую композицию или лекарственное средство по изобретению вводят посредством непрерывно вливания, продолжающегося, по меньшей мере, одних суток и до семи суток. В других обстоятельствах введение пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли, композиции, фармацевтической композиции или лекарственного средства по изобретению может продолжаться в течение еще болеедлительных периодов времени, например, в течение суток на протяжении многих недель, месяцев и даже лет, сколько будет необходимо для лечения симптомов у субъекта. Таким образом, варианты осуществления изобретения предназначены для длительного введения пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли, композиции, фармацевтической композиции или лекарственного средства по изобретения для лечения эпилептического заболевания, нарушения или состояния и сопровождающих их симптомов дисфункции головного мозга.

В некоторых случаях для лечения пациента может быть желательным сочетание болюсной инъекции с непрерывной инфузией. Например, болюсная инъекция может быть использована для доставки ударной дозы, т.е. дозы пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли для быстрого достижения терапевтического уровня пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли в организме субъекта, и непрерывная инфузия может быть использована для поддержания или даже титрации желательных терапевтических уровней в теение желаемой продолжительности лечения. После начальной болюсной инъекции может затем потребоваться поддерживающее введение или титрация пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли, например, посредством непрерывной инфузии в течение периода времени. Альтернативно, поддерживающее введение пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли может осущетсвляться последующими болюсными инъекциями. Непрерывная инфузия пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли используется также в лечении субъектов с эпилептическими заболеваниями, нарушениями или состояниями.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способу лечения неврологического нарушения у нуждающегося в таком лечении субъекта, заключающемуся во введении субъекту пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способу подавления электрографических судорог у нуждающегося в таком лечении субъекта, заключающемуся во введении субъекту пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способу подавления компульсивного поведения у нуждающегося в таком лечении субъекта, заключающемуся во введении субъекту пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способу контроля клинических или электрографических судорог у нуждающегося в таком лечении субъекта, заключающемуся во введении субъекту пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способу лечения эпилептического заболевания, нарушения или состоянияу нуждающегося в таком лечении субъекта, заключающемуся во введении субъекту пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве.

Настоящее изобретение дополнительно относится к применению пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве в производстве лекарственного средства для лечения неврологического нарушения у нуждающегося в таком лечении пациента.

Настоящее изобретение дополнительно относится к применению пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве для подавления электрографические судороги у нуждающегося в таком лечении субъекта.

Настоящее изобретение дополнительно относится к применению пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве для подавления компульсивного поведения у нуждающегося в таком лечении субъекта.

Настоящее изобретение дополнительно к применению пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве для контроля клинических или электрографических судорог у нуждающегося в таком лечении субъекта.

Настоящее изобретение дополнительно относится к применению пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве для лечения эпилептического заболевания, нарушения или состояния у нуждающегося в таком лечении субъекта.

Настоящее изобретение дополнительно относится к применению пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве для использования в производстве лекарственного средства для лечения неврологического нарушения у нуждающегося в таком лечении пациента.

Настоящее изобретение дополнительно относится к применению пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве в производстве лекарственного средства для подавления электрографических судорог у нуждающегося в таком лечении субъекта.

Настоящее изобретение дополнительно относится к применению пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве в производстве лекарственного средства для подавления компульсивного поведения у нуждающегося в таком лечении субъекта.

Настоящее изобретение дополнительно относится к применению пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве в производстве лекарственного средства для контроля клинических или электрографических судорог у нуждающегося в таком лечении субъекта.

Настоящее изобретение дополнительно относится к применению пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве в производстве лекарственного средства для лечения эпилептического заболевания, нарушения или состояния у нуждающегося в таком лечении субъекта.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способу, вызывающему уменьшение частоты и/или продолжительности иктальных разрядов, предпочтительно, уменьшение, по меньшей мере на 25%, предпочтительно, по меньшей мере, на 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или более, и/или уменьшения продолжительности разрядов, по меньшей мере на 25%, предпочтительно на 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или более.

Настоящее изобретение относится к способу, вызывающему уменьшение частоты и/или продолжительности спонтанных судорог, предпочтительно, уменьшение частоты, по меньшей мере, на 25%, предпочтительно, про меньшей мере, на 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или более, и/или уменьшения продолжительности судорог, про меньшей мере, на 25%, предпочтительно на, по меньшей мере 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или более.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1А (Вверху) Схематическое представление протокола эксперимента: срезы коры головного мозга человека, помещенные на микроэлектродную матрицу (МЭМ; МЕА) инкубировали в проэпилептических условиях, чтобы вызвать икталоподобные разряды (ИР; ИР); после индукции ИР применяли PBN (пробенецид). (Внизу): Пример ИР активности, зарегистрированный с эпилептического среза коры головного мозга до (слева) и после (справа) лечения PBN (1 мМ, 30 мин). Когда пробенецид блокирует каналы Panx1, ИР (черная пунктирная линия) исчезают, в отличие от преиктальных разрядов (ПИР; PID) (закрашенные черным точки, соответственно).

Фиг. 1В представляет собой график, отражающий количественное определение влияние пробенецида на частоту и продолжительность ИР (р=0.0313, n=6 срезов коры головного мозга 2 пациентов с глиомой и 2 пациентов с МКР, критерий знаковых рангов Вилкоксона). Значения, полученные для срезов глиомы и срезов МКР, показаны черными и серыми закрашенными кружками, соответственно.

Фиг. 1С (Слева) - Схематичное представление протокола эксперимента. Регистрация ЭЭГ у мышей после введения каиновой кислоты (КА) в течение 48 часов до однократной внутрибрюшинной инъекции пробенецида (200 мг/кг) и 24 часов после инъекции. (Справа) Примеры 4-часовых записей ЭЭГ до (черным) и через 4-8 часов после обработки пробенецидом (серым). Наблюдавшиеся в контрольном эксперименте и показанные зведочкой судороги показаны в увеличенном масштабе в прямоугольнике.

Фиг. 1D - График, отражающий количественное определение влияния пробенецида на частоту и продолжительность судорог в контроле через 4-8 ч и 20-24 ч после введения пробенецида (р=0.0370 и 0.0247 для частоты и продолжительности, соответственно; n=5, критерий Фридмана с ретроспективным применением критерия Данна (*, р<0.05).

ПРИМЕРЫ

Материалы и методы

Получение срезов коры головного мозга человека

Блок ткани коры головного мозга, полученной пв результате резекции, был подготовлен в соответствии с описанием в публикации Dossi et al. (J Vis Exp.2014 Oct 26;(92):e51870). Вкратце, полученную после хирургического вмешательства ткань переносили в холодный раствор, содержащий (в мМ) 250 D-сахарозы, 25 NaHCO₃, 3 KCl, 1 СаС1₂, 10 MgCl₂ и 10 D-глюкозу и выпоняли оксигенацию карбогеном (95% O₂ и 5% CO₂). Оболочки головного мозга, сгустки крови и сосуды осторжно удаляли и нарезали поперечные слои коры головного мозга (толщиной 400 мкм) с помощью вибратома (HM650V, MicromMicrotech, Франкция). Срезы поддерживали при температуре 37°С, уравновешивали в присутствии 95% O₂ и 5% CO₂, в снабженной интерфейсом камере при непрерывной перфузии искусственной спинномозговой жидкостью (ИСМЖ; ACSF), содержащей (в мМ) 124 NaCl, 3 KCl, 26 NaHC₃, 1.6 СаС1₂, 1.3 MgCl₂ и 10 D-глюкозы со скоростью 2 мл/мин в течение, по крайней мере, 1 часа перед регистрацией ЭЭГ.

Записи на микроэлектродной матрице (МЭМ; MEA)

Срезы коры головного мозга переносили на чашки Петри с плоскими МЭМ (200-30 электродов из оксидов индия и олова (ITO), размещенных на матрице 12x12, с внутренним источником напряжения, диаметром 30 мкм, с расстоянием между электродами 200 мкм; Multichannel Systems, Германия). МЭМ были зафиксированы платиновым якорем; проводиолась непрерывная перфузия ИСМЖ со скоростью 5-6 мл/мин with ACSF.

Для получения фотографий срезов коры головного мозга на МЭМ использовали видео-микроскоп (MEA-VMT1; Multichannel Systems, Германия) и программное обеспечение MEA_Monitor (Multichannel Systems, Германия), чтобы идентифицировать расположение электродов относительно пиальной поверхности срезов. Данные получали при частоте 10 КГц, и активность срезов регистрировали при 37°С, используя систему МЕА2100-120 (полоса пропускания 1-3000 Гц, усиление 5x;Multichannel Systems, Германия) и программное обеспечение MC_Rack 4.5.1 (Multichannel systems, Германия). Активность срезов регистрировали в ИСМЖ, содержащей (в мМ) 124 NaCl, 3 KCl, 26 NaHCO₃, 1.6 CaCl₂, 1.3 MgCl₂ и 10 D-глюкозы (в качестве контроля использовали ИСМЖ) и в выраженно про-эпилептической ИСМЖ с высоким содержанием калия и не содержащей магния (мМ) 6 KCl, 0 Mg²⁺(6 K 0 Mg-ИСМЖ).

Мышиная модель височной эпилепсии

Шестинедельным самцам мыши C57BL/6j вводили односторонние инъекции каината (КА; 0.05 мкл, 20 мМ в солевом растворе) со скоростью 0,5 мкл/мин в область СА1 превого гиппокампа (-2 мм по переднее-задней оси, +1.5 мм по латеральной, -1.4 мм по дорсовентральной) с помощью стереотаксического аппарата и канюли (диаметром 0,29 мм), соединенных с прецизионным насосом. После этого мышей оставляли на 3 недели для формирования хронического эпилептического фенотипа.

Телеметрическая регистрация ЭЭГ и видеомониторинг

Эксперименты ЭЭГ проводились при использовании 10 беспроводных передатчиков ETA-F 10 (DataSciences International, США) для длительной регистрации ЭЭГ и видеомониторинга через 3 недели после инъекции КА. После обезболивания (кетамин 95 мг/кг; ксилазин, 10 мг/кг; в/б) выполняли саггитальный разрез длиной 1 см по средней линии, начиная выше средней линии черепа и далее вдоль шеи, чтобы создать карман для подкожного размещения передатчика вдоль спинной части бока животного. Субдурально, через небольшие отверстия, просверленные в черепе имплантировали гибкие регистрирующие электроды (стереотаксические координаты: -2 мм по передне-задней оси, +1.5 мм и -1.5 мм латерально), и фиксировали их зубоврачебным цементом. Мышам имплантировали беспроводные передатчики ETA-F10 через 2 недели после инъекции КА с последующим 7-дневным периодом восстановления перед регистрацией ЭЭГ.

ЭЭГ-сигнал регистрировали с помощью радиочастотных ресиверов с цифровым сигнальным интерфейсом (DSI), размещенных под каждой клеткой. Данные ЭЭГ собирали при частоте 200 Гц, используя систему DSI Dataquest A.R.T. (версия 4.33). Для оценки терапевтического потенциала пробенецида у мышей КА регистрировали ЭЭГ с помощью электродов ETA-F10 DSI в течение 48 часов в домашних клетках; регистрацию выполняли в течение 24 часов после внутрибрюшинных инъекций пробенецида (в дозе 200 мг/кг в кукурузном масле, Sigma-Aldrich). Для анализа судорожных припадков использовали программное обеспечение NeuroScore (Data Sciences International, США); на ЭЭГ судороги были представлены последовательностью пиков с минимальной амплитудой 1.5Х относительно исходного уровня и минимальной продолжительностью 5 сек при частоте ≥1 Гц (Bergstrom et al., Sci Rep.2013;3:1483. doi: 10.1038/srep01483). Артефакты детектировали автоматически, используя высокий порог обнаружения, и удаляли вручную.

Результаты

Пробенецид полностью блокировал иктальные разряды в эпилептической ткани коры головного мозга человека.

Для того чтобы исследовать потенциальную возможность использования лекарственного средства пробенецида для лечения эпилептических припадков, была зарегистрирована электрофизиологическая активность срезов эпилептической коры головного мозга человека в про-эпилептических условия до и после введения пробенецида (1 мМ, 30 минут).

Лечение пробенецидом полностью подавляло иктало-подобные разряды (ИР) в 5 из 6 срезов коры головного мозга человека, и в последнем срезе наполовину сокращало продолжительность ИР (Таблица 1, Фиг. 1А и В).

Важно, что такая блокада достигается в тканях человека с разными патологическими состояниями, такими как глиомы, фокальная кортикальная дисплазия, и дизэмбриопластическая нейроэпителиальная опухоль (ДНЭО). Это указывает на то, что модуляция иктальной активностью, вызванная пробенецидом, вероятно, является общим механизмом для судорог у человека, ассоциированных с разнообразными заболеваниями.

Наконец, после исчезновения ИР-подобных событий сохранялились лишь межиктальные разряды (МИР) с небольшой амплитудой или разряды с высокой амплитудой, ранее описанные как пре-иктальные разряды (Фиг. 1А и В).

Пробенецид полностью блокировал спонтанный эпилепический припадок в мышиной каинатной модели височной эпилепсии

Для того чтобы дополнительно оценить терапевтический потенциал пробенецида, мы изучали in vivo влияние внутрибрюшинного (в/б) пробенецида в каинатной (КА) мышиной модели хронической височной эпилепсии. С этой целью энцефалограмму каинатных мышей регистрировали до (за 48 часов) и после (24 часа) введения пробенецида (200 мг/кг) (Фиг. 1С).

Одна инъекция пробенецида полностью блокировала спонтанные припадки в течение 4-8 часов после лечения (у всех протестированных мышей). Через 20-24 часа после лечения у 2 из 5 мышей припадки вновь возникли, однако их продолжительность была значимо короче (Таблица 2, Фиг. 1С и D).

Все эти данные в совокупности показывают, что пробенецид, хорошо зарекомендовавший себя и одобренный FDA и ЕМА урикозурический агент, традиционно применяемый для лечения подагры (Hediger et al., Physiology (Бетезда). 2005 Apr;20:125-33), может применяться также для лечения эпилепсии и эпилептических синдромов у людей.

Настоящее изобретение относится к применению пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли для лечения неврологического нарушения, ассоциированного с клиническими или электрографическими судорогами, а также к способу лечения неврологического нарушения, ассоциированного с клиническими или электрографическими судорогами заключающемуся во введении этому субъекту фармацевтической композиции или лекарственного средства, по существу состоящего из пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли, в суточной дозе от 1 до 100 мг/кг. Технический результат: эффективное лечение неврологического нарушения, ассоциированного с клиническими или электрографическими судорогами, такого как эпилепсия. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл.

1. Применение пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли для лечения неврологического нарушения у нуждающегося в таком лечении субъекта, ассоциированного с клиническими или электрографическими судорогами у такого субъекта.

2. Применение пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1, где неврологическим нарушением, ассоциированным с клиническими или электрографическими судорогами, является эпилепсия.

3. Применение пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли по п. 2, где эпилепсию выбирают из группы, включающей наследственную эпилепсию, генетическую эпилепсию и структурную/метаболическую эпилепсию или эпилепсию с неустановленной причиной.

4. Применение пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли по п. 2 или 3, где эпилепсией является эпилепсия, связанная с опухолью головного мозга.

5. Применение пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли по п. 2 или 3, где эпилепсия связана с мальформацией кортикального развития (МКР).

6. Применение пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли по п. 2 или 3, где эпилепсия связана с нейродегенеративным нарушением.

7. Применение пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли по п. 2 или 3, где эпилепсией является дизиммунная эпилепсия.

8. Применение пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 2 или 3, где такой субъект страдает резистентной эпилепсией.

9. Применение пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1 или 2, где таким субъектом является ребенок.

10. Применение пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1 или 2, где таким субъектом является взрослый.

11. Применение пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1 или 2, где пробенецид или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально или в виде инъекции.

12. Способ лечения неврологического нарушения, ассоциированного с клиническими или электрографическими судорогами, у нуждающегося в таком лечении субъекта, при этом вводят этому субъекту фармацевтическую композицию или лекарственное средство, по существу состоящее из пробенецида или его фармацевтически приемлемой соли и по крайней мере одного фармацевтически приемлемого носителя, при этом пробенецид или его фармацевтически приемлемую соль вводят в суточной дозе от 1 до 100 мг/кг.