Способ прогнозирования риска отдалённых фатальных сердечных и цереброваскулярных событий после плановой эндоваскулярной реваскуляризации миокарда Российский патент 2019 года по МПК A61B5/00 G01N33/49 

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии. Современные рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в клинической практике говорят о том, что пациенты с документированным ССЗ, в среднем, имеют очень высокий риск рецидивов сердечно-сосудистых событий (ССС) и смертности [1]. Это, однако, не означает, что все пациенты похожи. Фактически, имеется существенный разброс в оцененном 10-летнем риске повторных сосудистых событий, даже если все модифицируемые факторы риска достигают целевых значений [2]. Проведение реваскуляризации миокарда также меняет прогноз у пациентов со стабильной ИБС, чаще всего улучшая, если речь идет о коронарном шунтировании. Отдельным группам больных показано проведение чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ), хотя влияние этих процедур на прогноз все еще вызывает оживленные дискуссии [3]. Эта разнородность стратегий вторичной профилактики актуализирует проблему оценки риска, в частности после процедур эндоваскулярной реваскуляризации миокарда.

Наиболее высокий риск повторных ишемических событий у пациентов после ЧКВ остается в течение года после индексного вмешательства, в последующем их частота снижается и соответствует уровню пациентов со стабильной ИБС. Оценка остаточного риска последующих неблагоприятных сердечно-сосудистых событий должна выполняться пациентам при выписке из стационара или на амбулаторном этапе сразу после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда и основана на предикторах прежде всего повторных ишемических событий. Однако основные причины высокой отдаленной сердечно-сосудистой смертности в этой когорте больных - прогрессирование атеросклероза в нативных коронарных артериях и хроническая сердечная недостаточность, которая у части пациентов, несмотря на выполненную реваскуляризацию миокарда, продолжает прогрессировать. В связи с этим через 1 год после индексного вмешательства при осуществлении амбулаторного наблюдения пациентов необходима рестратификация риска отдаленной сердечно-сосудистой смерти для уточнения групп пациентов, которым необходимо продолжение применения активных стратегий медикаментозной вторичной профилактики длительное время.

Такая поэтапная индивидуализированная оценка риска последующих неблагоприятных ССС у пациентов с предшествующей реваскуляризацией миокарда позволит улучшить тактику амбулаторного ведения выявленных лиц с высоким риском сердечно-сосудистой смерти, усилить мотивацию самих пациентов и применить более интенсивные схемы вторичной профилактической терапии. Терапевтические ресурсы, которые можно применить для пациентов с выявленным высоким риском отдаленной сердечно-сосудистой смерти, могут включать: более низкие целевые значения артериального давления и холестерина, более интенсивное наблюдение, дорогостоящие методы лечения (например, ингибирование PCSK9) или терапию с высоким риском побочных эффектов (например, риск кровотечения при двойной антиагрегантной терапии), активное лечение коморбидных состояний [1].

В проанализированной патентной и научно-медицинской литературе адекватного прототипа предлагаемого способа реклассификации через 1 год после индексного ЧКВ риска отдаленной сердечно-сосудистой смерти для рассматриваемой категории пациентов не обнаружено. Нигде в проанализированной литературе для прогнозирования отдаленных исходов не использовались предлагаемое сочетание предикторов, определяемых при динамическом наблюдении в различные временные точки (до вмешательства и через 1 год после него).

Задачей изобретения является создание простого в использовании и прогностически точного способа оценки индивидуального риска развития отдаленных (более 5 лет после индексного вмешательства) фатальных сердечных и церебро-васкулярных событий. Эта реклассификация риска должна проводится через 1 год после выполнения индексного ЧКВ.

Поставленная задача решается путем определения следующих исходных (перед ЧКВ) клинических характеристик пациента: исходный уровень глюкозы в крови натощак, функциональный класс недостаточности кровообращения по NYHA перед ЧКВ, наличие или отсутствие исходно сопутствующей фибрилляции предсердий, а также двух показателей, которые должны быть оценены через 1 год после вмешательства: уровень креатинина в крови и скорость клубочковой фильтрации, рассчитанная по формуле CKD-EPI.

Затем вероятность развития отдаленных фатальных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий после плановых чрескожных коронарных вмешательств определяют по формуле:

Р=e^F/(1+e^F), где Р - вероятность развития отдаленных фатальных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий после плановых чрескожных коронарных вмешательств;

е - основание натурального логарифма (е=2,7183);

F - расчетное значение функции, равное

F_(х)=b₀+b₁⋅x₁+b₂⋅x₂+b₃⋅х₃+b₄⋅x₄+b₅⋅x₅, где

x₁ - уровень сывороточного креатинина через 1 год после индексного ЧКВ в мкмоль/л;

x₂ - исходный уровень глюкозы в крови натощак в ммоль/л;

х₃ - СКФ через 1 год после индексного ЧКВ, рассчитанная по формуле CKD-EPI в мл/мин/1,73 м²;

x₄ - функциональный класс недостаточности кровообращения по классификации NYHA перед индексным ЧКВ;

x₅ - исходное наличие у пациента фибрилляции предсердий: 2 - нет; 1 - да.

b₀ - свободный член уравнения, константа (b₀=-18,534);

b₁, b₂, b₃, b₄; b₆ представляют собой коэффициенты и имеют следующие значения:

b₁=0,132; b₂=-2,621; b₃=0,339; b₄=-2,887; b₅=3,763

и при значении р<0,71 прогнозируют высокий риск развития фатальных сердечнососудистых и цереброваскулярных событий в срок от 1 года до 6 лет после плановых чрескожных коронарных вмешательств, а при значении р≥0,71 течение заболевания в этот период благоприятное.

Для решения поставленной задачи обследовано 150 пациентов, которые были направлены на плановое ЧКВ по поводу стабильной ИБС. Через 1 год после вмешательства все пациенты прошли плановое клиническое амбулаторное обследование. Отдаленные исходы вмешательств были оценены через 6 лет после индексного ЧКВ путем анализа медицинской документации и телефонного интервью. Первичной конечной точкой исследования была смерть от сердечно-сосудистых причин. Клиническая характеристика пациентов представлена в таблице 1.

где: ИМТ - индекс массы тела, АГ - артериальная гипертензия, СД - сахарный диабет, ТИА - транзиторная ишемическая атака, ФП - фибрилляция предсердий, ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких, ПИКС - постинфарктный кардиосклероз, ХСН - хроническая сердечная недостаточность, МФА - мультифокальный атеросклероз, СРБ - С-реактивный белок, СОЭ - скорость оседания эритроцитов, СКФ - скорость клубочковой фильтрации.

Функциональный класс хронической сердечной недостаточности определяли по Нью-Йоркской классификации (NYHA, 1964 г) (таблица 2) [4].

Методом расчета СКФ была рекомендованная в настоящее время для пациентов после ЧКВ формула CKD-EPI (англ. Chronic Kidney Disease Epidemiology - Исследование эпидемиологии хронических болезней почек) [5], которая имеет минимальные отличия от измеренной «золотым методом» СКФ:

СКФ по CKD-EPI=141 * мин (Креатинин в сыворотке крови / каппа, 1) альфа * макс

(Креатинин в сыворотке крови/каппа, 1) 1.209 * 0.993 Возраст * Пол * Раса

Для женщин используются следующие значения: Пол=1.018; альфа=-0.329; каппа=0.7.

Для мужчин используются следующие значения: Пол=1; альфа=-0.411; каппа=0.9.

Например формула CKD-EPI для пациентов европеоидной расы:

Женщины

Креатинин <0,7 мг/дл; рСКФ=144×(креатинин/0,7)-0,329×(0,993) возраст

Креатинин >0,7 мг/дл; рСКФ=144×(креатинин/0,7)-1,209×(0,993) возраст

Мужчины

Креатинин >0,9 мг/дл; рСКФ=141×(креатинин/0,9)-1,209×(0,993) возраст

Для расчета СКФ по формуле CKD-EPI можно воспользоваться калькуляторами, представленными в интернете (http://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator.cfm http://nkdep.nih.gov/professionals/gfr_calculators/index.htm), специальными приложениями для мобильных устройств (QxMDCalculator).

Для расчета индивидуального риска развития фатальных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий в отдаленный период после чрескожного коронарного вмешательства была создана математическая модель. Полученная модель построена с помощью логистического регрессионного анализа с пошаговым включением предикторов. Для оценки качества построенной модели был использован ROC-анализ. Значение показателя площади под кривой AUC (Area Under Curve) составило 0,976 [95%ДИ 0,000-1,000]. Для определения оптимального порога отсечения был выбран критерий «максимальной суммарной чувствительности и специфичности». В результате чувствительность составила 0,979, специфичность - 0,900 при пороге отсечения Р=0,71.

Существенные признаки, характеризующие изобретение, проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники и не являющиеся очевидными для специалиста. Идентичной совокупности признаков не обнаружено в патентной и научно-медицинской литературе.

Предлагаемый способ позволяет прогнозировать наступление фатальных сердечнососудистых и цереброваскулярных событий в срок от 1 до 6 лет после плановой эндоваскулярной реваскуляризации миокарда и может быть использован в практическом здравоохранении для реклассификации риска через 1 год после ЧКВ и формирования групп больных, требующих применения более активных стратегий последующего наблюдения и лечения.

Исходя из вышеизложенного следует считать предлагаемый в качестве изобретения способ соответствующим условиям патентоспособности «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».

Способ осуществляют следующим образом: на госпитальном этапе перед выпиской из стационара после планового эндоваскулярного вмешательства на коронарных артериях у пациентов оценивается наличие или отсутствие следующих клинических характеристик: функциональный класс недостаточности кровообращения по классификации NYHA перед ЧКВ, исходный уровень тощаковой глюкозы в крови в ммоль/л, исходное наличие у пациента фибрилляции предсердий. После выписки из стационара пациенты наблюдаются акмбулаторно в соответствии с существующими рекомендациями по вторичной профилактике и имеющимся у них остаточным риском развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Через 1 год после ЧКВ у пациентов амбулаторно оцениваются следующие показатели функции почек: уровень сывороточного креатинина в мкмоль/л и СКФ, рассчитанная по формуле CKD-EPI в мл/мин/1,73 м2. Далее проводится реклассификация риска отдаленных фатальных ССС с использованием выше указанных исходных и динамических показателей.

Неблагоприятное течение заболевания, т.е. высокий риск развития сердечнососудистой смерти прогнозируется при значении Р<0,71. При значении Р≥0,71 течение заболевания в сроки от 1 до 6 лет благоприятное. Неблагоприятный прогноз течения заболевания через 1 год после выполненного ЧКВ может быть учтен при назначении последующей медикаментозной терапии и организации последующего диспансерного наблюдения пациента.

Пример 1. Пациентка У., 58 лет, обследовалась и лечилась в отделении реабилитации НИИ кардиологии с диагнозом ИБС: стенокардия напряжения III функциональный класс. Постинфарктный кардиосклероз (2011 год в области передней стенки левого желудочка). Хроническая сердечная недостаточность II функциональный класс по NYHA. Фоновой патологией у пациентки был сахарный диабет 2 типа, диабетическая нефропатия, хроническая болезнь почек 2 стадии, выраженное ожирение, а сопутствующей - бронхиальная астма средней степени тяжести. Фракция выброса ЛЖ при ЭхоКГ от октября 2011 года 56%. Уровень глюкозы в крови перед ЧКВ был 6,8 ммоль/л. Нарушений ритма сердца на момент пребывания в стационаре у пациентки не было. При коронарографии выявлена хроническая окклюзия передней нисходящей артерии (ПНА). 26.10.2011 года ей выполнена механическая реканализация и стентирование ПНА стентом Promus. Вмешательство выполнено без осложнений, послеоперационный период протекал гладко. После выписки из отделения пациентка наблюдалась амбулаторно в поликлиническом отделе НИИ кардиологии. Через 1 год при выполнении контрольной ангиографии выявлено прогрессирование атеросклероза в нативных артериях, выполнено повторное стентирование огибающей артерии. Функция почек в течение года наблюдения оставалась стабильной, креатинин в крови был 91 мкмоль/л, а СКФ по формуле CKD-EPI - 61 мл/мин/1,73 м2. При реклассификации риска сердечно-сосудистой смерти через год после индексного вмешательства было получено значение вероятности Р=0,132 (Р<0,71), то есть высокий риск развития фатальных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий в срок от 1 года до 6 лет после плановых чрескожных коронарных вмешательств), то есть прогноз был неблагоприятным. Пациентке продлена агрессивная медикаментозная терапия (длительный курс двойной антиагрегантной терапии, высокие дозы статинов, сахароснижающие, гипотензивные препараты), а также были даны рекомендации по модификации образа жизни и снижению веса тела. В последующем по ОМС пациентка наблюдалась у терапевта и кардиолога по месту жительства. В июне 2016 г (то есть через 5 лет после индексного вмешательства) со слов родственников стало известно о том, что пациентка умерла от повторного инфаркта миокарда, то есть прогнозирование, выполненное в 2012 году через 1 год после индексного ЧКВ, оказалось верным.

Пример 2. Пациент Г., 60 лет, обследовался и лечился в отделении реабилитации НИИ кардиологии с диагнозом ИБС: стенокардия напряжения III функционального класса. Постинфарктный кардиосклероз (2010 год в области задней стенки левого желудочка). Хроническая сердечная недостаточность II функциональный класс по NYHA. Фоновой патологией у пациента была гипертоническая болезнь, дислипидемия, а сопутствующим заболеванием - псориаз. Фракция выброса ЛЖ при ЭхоКГ от января 2011 года 52%. Уровень глюкозы в крови перед ЧКВ был 5,5 ммоль/л. Нарушений ритма сердца на момент пребывания в стационаре у пациента не было. При коронарографии выявлена хроническая окклюзия правой коронарной артерии (ПКА). 31.01.2011 года ему выполнена механическая реканализация и стентирование ПКА стентом Endeavor Resolute без остаточного стеноза. Вмешательство выполнено без осложнений, послеоперационный период протекал гладко. После выписки из отделения пациент наблюдался амбулаторно в поликлиническом отделе НИИ кардиологии. Через 1 год при обследовании признаков ишемии миокарда на фоне выполнения нагрузочных проб у пациента выявлено не было, в связи с этим контрольная ангиография не проводилась. После оценки функции почек (креатинин в крови был 74 мкмоль/л, а СКФ по формуле CKD-EPI - 95 мл/мин/1,73 м2) пациенту была выполнена реклассификация риска сердечно-сосудистой смерти через год после индексного ЧКВ, было получено значение вероятности Р=0,999 (Р>0,71), то есть низкий риск развития фатальных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий в срок от 1 года до 6 лет после плановых чрескожных коронарных вмешательств), то есть прогноз у пациента был благоприятным. Пациенту рекомендовано продолжить медикаментозное лечение в рамках вторичной профилактики атеросклероза и хронической недостаточности кровообращения, но отменена двойная дезагрегантная терапия (оставлен только аспирин), остальная медикаментозная терапия была ориентировна на достижение целевых значений холестерина, артериального давления. В последующем по ОМС пациент наблюдался у терапевта и кардиолога по месту жительства. При телефонном опросе через 6 лет после индексного ЧКВ было выяснено, что пациент жив, повторных нежелательных сердечно-сосудистых событий (острого коронарного синдрома, ОНМК) у него не было, однако через 2 года после ЧКВ при контрольной ангиографии у него был выявлен рестеноз стента в ПКА и выполнена баллонная дилатация рестеноза стента. Других вмешательств на коронарных артериях и артериях другой локализации у пациента за прошедшее время не было. Таким образом, прогнозирование, выполненное через 1 год после индексного ЧКВ, оказалось верным.

Предлагаемый в качестве изобретения способ апробирован на 65 пациентах, наблюдавшихся после ЧКВ в консультативно-диагностическом отделении НИИ кардиологии Томского НИМЦ и позволяет с высокой точностью реклассифицировать через 1 год после индексного ЧКВ отдаленный прогноз пациентов, что дает возможность выявить группу пациентов с неблагоприятным течением заболевания, которым показана агрессивная тактика лечения и дополнительный контроль. Таким образом, достоверность способа установлена клиническим путем. Особенностью способа является его универсальность, так как он применим для всех пациентов на амбулаторно-поликлиническом этапе после плановой эндоваскулярной реваскуляризации миокарда, а также простота и низкая себестоимость его использования.

Источники информации:

1. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S ea.2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J. 2016 Aug 1; 37 (29):2315-81.

2. Kaasenbrood L, Boekholdt SM, van der Graaf Y ea. Distribution of Estimated 10-Year Risk of Recurrent Vascular Events and Residual Risk in a Secondary Prevention Population. Circulation. 2016 Nov 8; 134 (19):1419-1429.

3. Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS)l; European Association for Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI), Wijns W., Kolh P., Danchin N., Di Mario C., Falk V., Folliguet Т., et al. Guidelines on myocardial revascularization. Guidelines on myocardial revascularization Eur. Heart J 2010; 31:2501-2555. DOI: 10.1093/eurheartj/ehq277.

4. Dolgin M, Association NYH, Fox AC, Gorlin R, Levin RI, New York Heart Association. Criteria Committee. Nomenclature and criteria for diagnosis of diseases of the heart and great vessels. 9th ed. Boston, MA: Lippincott Williams and Wilkins; March 1, 1994. Original source: Criteria Committee, New York Heart Association, Inc. Diseases of the Heart and Blood Vessels. Nomenclature and Criteria for diagnosis, 6th edition Boston, Little, Brown and Co. 1964, p 114.

5. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, et. al. for the CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration). A New Equation to Estimate Glomerular Filtration Rate. Ann Intern Med. 2009 May 5; 150:604-612. PMID: 19414839 PubMed Logo.

Изобретение относится к медицине, кардиологии, оценке индивидуального риска развития отдаленных (более 5 лет после чрескожного коронарного вмешательства, ЧКВ) фатальных сердечных и цереброваскулярных событий. Определяют уровень глюкозы в крови натощак, функциональный класс недостаточности кровообращения (ФКНК) по NYHA перед ЧКВ, наличие или отсутствие исходно сопутствующей фибрилляции предсердий, уровень креатинина в крови и скорость клубочковой фильтрации, рассчитанную по формуле CKD-EPI. Вероятность развития таких отдаленных событий после плановых ЧКВ определяют по формуле: Р=e^F/(1+e^F), где е - основание натурального логарифма (е=2,7183); F - расчетное значение функции. При этом F_(х)=b₀+b₁⋅x₁+b₂⋅x₂+b₃⋅x₃+b₄⋅х₄+b₅⋅x₅, где x₁ - уровень сывороточного креатинина через 1 г после ЧКВ, мкмоль/л; х₂ - исходный уровень глюкозы в крови натощак, ммоль/л; х₃ - СКФ через 1 год после ЧКВ, рассчитанная по формуле CKD-EPI, мл/мин/1,73 м²; x₄ - ФКНК по классификации NYHA перед ЧКВ; х₅ - исходное наличие у пациента фибрилляции предсердий: 2 - нет; 1 - да; b₀ - свободный член уравнения, константа (b₀=-18,534). Коэффициенты имеют следующие значения: b₁=0,132; b₂=-2,621; b₃=0,339; b₄=-2,887; b₅=3,763. При значении Р<0,71 прогнозируют высокий риск развития фатальных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий в течение 6 лет после плановых ЧКВ. При Р>0,71 течение заболевания благоприятное. Способ позволяет через 1 год после ЧКВ прогнозировать наступление фатальных сердечно-сосудистых событий, универсален для всех пациентов на амбулаторно-поликлиническом этапе после плановой эндоваскулярной реваскуляризации миокарда. 2 табл.

Способ прогнозирования риска отдаленных фатальных сердечных и цереброваскулярных событий путем определения таких исходных перед чрескожными коронарными вмешательствами (ЧКВ) клинических характеристик пациента: исходный уровень глюкозы в крови натощак, функциональный класс недостаточности кровообращения по NYHA перед ЧКВ, наличие или отсутствие исходно сопутствующей фибрилляции предсердий, а также двух показателей, которые должны быть оценены через 1 год после вмешательства: уровень креатинина в крови и скорость клубочковой фильтрации, рассчитанная по формуле CKD-EPI, и вероятность развития отдаленных фатальных сердечно-сосудистых событий после ЧКВ определяют по формуле:

где Р - вероятность развития фатальных сердечно-сосудистых событий в течение 6 лет после ЧКВ;

е - основание натурального логарифма (е=2,7183);

F - расчетное значение функции, равное

F_(x)=b₀+b₁⋅x₁+b₂⋅x₂+b₃⋅x₃+b₄⋅x₄+b₅⋅x₅, где

x₁ - уровень сывороточного креатинина через 1 год после ЧКВ, мкмоль/л;

х₂ - исходный уровень глюкозы в крови натощак, ммоль/л;

х₃ - СКФ через 1 год после ЧКВ, рассчитанная по формуле CKD-EPI, мл/мин/1,73 м²;

x₄ - функциональный класс недостаточности кровообращения по классификации NYHA перед ЧКВ;

х₅ - исходное наличие у пациента фибрилляции предсердий: 2 - нет; 1 - да;

b₀ - свободный член уравнения, константа (b₀=-18,534);

b₁, b₂, b₃, b₄, b₅ представляют собой коэффициенты и имеют следующие значения: b₁=0,132; b₂=-2,621; b₃=0,339; b₄=-2,887; b₅=3,763,

и при значении Р<0,71 прогнозируют высокий риск развития фатальных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий в течение 6 лет после плановых чрескожных коронарных вмешательств, а при значении Р>0,71 течение заболевания после эндоваскулярного вмешательства на коронарных артериях благоприятное.