Способ прогнозирования эффективности анти-VEGF-терапии у пациентов с миопической хориоретинальной неоваскуляризацией Российский патент 2021 года по МПК A61B5/00 A61F9/00 

Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для прогнозирования благоприятного и неблагоприятного течения миопической хориоретинальной неоваскуляризации у женщин.

Миопическая хориоидальная неоваскуляризация (мХНВ) является одним из самых серьезных осложнений патологической миопии, приводящим к стойкому нарушению зрительных функций у лиц молодого, трудоспособного возраста. Распространенность мХНВ с поражением обоих глаз - около 35%. Миопическая ХНВ встречается преимущественно у женщин и чаще всего заканчивается снижением центрального зрения, что определяет социальную значимость поиска решения проблемы.

Общепринятым методом лечения мХНВ является своевременное интравитреальное введение ингибиторов ангиогенеза (анти-VEGF). При этом, с одной стороны, наблюдается характерная ответная реакция на антиангиогенную терапию в виде значительного повышения зрительных функций при минимальной кратности интравитреальных инъекций, длительная стабилизация процесса, низкая частота рецидивов. С другой стороны, применение анти-VEGF не приносит клинически значимого эффекта, в некоторых случаях происходит поражение парного глаза. На данный момент отсутствуют единые схемы лечения и диагностические критерии, определяющие прогноз мХНВ, так же не установлены факторы, обусловливающие эффективность и резистентность анти-VEGF-терапии.

Наиболее близким аналогом предлагаемого изобретения является работа Kobayashi K, в которой был проведен иммуногистохимический анализ мХНВ с моноклональным антителом к рецептору эстрогена. Результат анализа выявил наличие эстрогеновых рецепторов в ткани субретинальной мембраны, и был сделан вывод о том, что эстроген может выполнять важные функции в образовании мХНВ. [Kobayashi K, Mandai М, Suzuma I, et al. Expression Of Estrogen Receptor In The Choroidalneovascular Membranes In Highly Myopic Eyes. Retina 2002; 22:418-422].

Известна также работа Long Q с соавт. [Long Q, Ye J, Li Y, et al. C-reactive protein and complement components in patients with pathological myopia. Optom Vis Sci. 2013; 90:501-506], в которой была описана связь формирования мХНВ с системными факторами риска. Исследование показало связь с определенными воспалительными маркерами, такими как высокочувствительный С-реактивный белок и факторы комплемента С3 и СН50. Представленные в работе данные подтверждают гипотезу о том, что иммунологические / воспалительные маркеры, а именно hs-CRP, С3 и СН50, могут играть важную роль в развитии патологической миопии, и что уровень С3 может быть прогностическим фактором риска образования мХНВ.

Однако в указанных работах не установлены факторы, обусловливающие эффективность и резистентность анти-VEGF-терапии, возможность формирования рецидивов и развития патологического процесса на парном глазу. Кроме того, не исследовался гормональный статус, липидный профиль и их влияние на эффективность лечения ингибиторами ангиогенеза.

Задачей предполагаемого изобретения является разработка прогностических критериев, определяющих благоприятное и неблагоприятное течение патологического процесса на основании сравнительного анализа исходного состояния пациенток и отдаленных результатов лечения.

Техническим результатом является повышение достоверности прогнозирования эффективности назначения гормональной анти-VEGF-терапии у пациентов с мХНВ за счет построения прогностической модели, включающей офтальмологическую оценку и изучение соматического статуса.

Новым в достижении технического результата является то, что у всех пациентов, кроме офтальмологического обследования, изучают соматический статус, а именно концентрацию гормонов: пролактина, фолликул о стимулирующего гормона (ФСГ), прогестерона, эстрадиола, кортизола, липидограммы второго уровня с определением липопротеина (а). Выбор данного набора биохимических показателей обусловлен тем, что в подавляющем большинстве случаев (92,8%), мХНВ развивается у женщин репродуктивного возраста с нарушением менструально-овариального цикла по типу опсо- и аменореи.

Преимуществами предлагаемого способа являются выявление групп риска на этапе диагностики, возможность ориентировать пациентов в отношении необходимости и последовательности применения анти-VEGF-терапии, выработки тактики ведения пациентов, а также возможность прогнозирования эффективности анти-VEGF-терапии.

Предлагаемый способ осуществляется следующим образом:

1. Пациенту выполняют стандартное офтальмологическое исследование (визометрия, рефрактометрия, биометрия с оценкой длины глазного яблока, биомикроскопия, офтальмоскопия)

2. Исследуют центральные отделы сетчатки с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ) (RTVue XR Avanti - Optovue, США), протокол сканирования Retina Map. Проводят оценку толщины сетчатки от ретинального пигментного эпителия до внутренней пограничной мембраны.

3. Далее проводят исследование с помощью оптической когерентной томографии в режиме ангиографии (ОКТА) (RTVue XR Avanti - Optovue, США), оценивают перфузию в поверхностном, глубоком сосудистых сплетениях.

4. Структура хориоидеи оценивается в протоколе Cross Line, выполненном через центр фовеа в горизонтальном и вертикальном меридианах. Измерения проводят в пяти точках по стандартной методике от наружной границы пигментного эпителия до внутренней границы склеры в проекции фовеа, парафовеа и перифовеа с шагом в 500 мкм с назальной и темпоральной сторон.

5. Оценку архитектоники и толщины хориоидеи проводят на 3D сканах и En Face. Площадь мХНВ измеряют вручную, используя встроенные возможности прибора ОКТА.

6. Проводят изучение гормонов: кортизола, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), пролактина, эстрадиола, прогестерона, с целью оценки уровня стрессорных реакций и гормональных изменений, определяющих нарушение репродуктивных функций.

7. Изучают липидограмму второго уровня с определением липопротеина (а), который является показателем генетической предрасположенности к макро- и микрососудистым заболеваниям.

(У женщин забор крови для исследования проводят из локтевой вены в период менструального цикла с 5 по 9 день).

8. Далее при построении прогностической модели всех пациенток делят на две группы, в зависимости от характера течения патологического процесса (табл. 1).

На основе полученных данных, используя таблицу 2, делают прогноз, является ли течение мХНВ благоприятным, либо неблагоприятным.

Способ поясняется следующими клиническими примерами.

Пример 1. Пациентка Г., 33 года, обратилась с жалобами на снижение зрения и появление метаморфопсий в правом глазу. Женщине было проведено стандартное офтальмологическое обследование:

Vis OD 0,020 sph-13,25 = 0,5

OS 0,01 н.к.(не коррегирует)

ПЗО OD 27,79 мм.

OS 27,46 мм.

Далее были проведены дополнительные методы обследования. Оптическая когерентная томография в режиме Cross line (фиг. 1), Angio retina (фиг. 2). Проведено измерение толщины хориоидеи по стандартной методике в пяти точках. Толщина хориоидеи составила 115,1 мкм (фиг. 1).

Заключение. Миопическая деформация макулярного профиля. В области fovea визуализируется субретинальный очаг с нечеткими границами, с хорошо визуализирующейся структурой сосудистых петель, окаймленных темным ореолом, по типу "sea fan".

Из анамнеза, у женщины преобладают нарушения менструально-овариального цикла по типу олигоменореи. Далее были проанализированы данные лабораторных исследований:

Липопротеин(а): 20,4 г/л

Пролактин: 861 мМЕ/мл

ФСГ: 12,6 мМЕ/мл

Прогестерон: 1,0 нмоль/л

Эстрадиол: 39,7 нмоль/л

Кортизол: 1479 нмоль/л

Отмечено незначительное повышение липопротеин(а), пролактина, ФСГ, кортизола. Снижение прогестерона и эстрадиола.

Таким образом, умеренное уменьшение толщины хориоидеи, формирование субретинальной неоваскулярной мембраны по 2 типу паттерна "sea fan", умеренное повышение липопротеина (а) в рамках референтных значений позволило говорить о благоприятном течении мХНВ, пациентке рекомендовали проведение 1-3 инъекций анти- VEGF препаратом.

После получения 1 инъекции, активность неоваскулярной мембраны подавлена, в течение года рецидив заболевания отсутствовал.

Пример 2. Пациентка С., 27 лет, обратилась с жалобами на снижение зрения и появление метаморфопсий в левом глазу. Женщине было поведено стандартное офтальмологическое обследование:

Vis OD 0,010 sph-15,0 cyl -1,75 = 0,40

OS 0,010 sph -16,0 cyl -0,75ax 30 = 0,2

ПЗО OD 29,09

OS 29,06

Далее были проведены дополнительные методы обследования. Оптическая когерентная томография в режиме Cross line (фиг. 3), Angio retina (фиг. 4). Проведено измерение толщины хориоидеи по стандартной методике в пяти точках. Толщина хориоидеи 50 мкм (фиг. 4).

Заключение. Миопическая деформация макулярного профиля. В области fovea визуализируется субретинальный очаг с нечеткими границами, с плотной сосудистой сетью, со слабым ореолом по периферии очага в виде " tree-in-bud".

Из анамнеза, у женщины преобладают нарушения менструально-овариального цикла по типу аменореи. Далее были проанализированы данные лабораторных исследований:

Липопротеин(а): 64,4

Пролактин: 1320 мМЕ/мл

ФСГ: 20,3 мМЕ/мл

Прогестерон: 0,8 нмоль/л

Эстрадиол: 38,4 нмоль/л

Кортизол: 3207 нмоль/л

Отмечено повышение липопротеин(а), пролактина, ФСГ, кортизола выше референтных значений в 2 раза. Снижение прогестероны и эстрадиола в 2 раза.

Таким образом, критическое уменьшение толщины хориоидеи, формирование субретинальной неоваскулярной мембраны по 3 типу паттерна "tree-in-bud", многократное превышение концентрации липопротеина(а), пролактина, ФСГ, кортизола, снижение прогестерона и эстрадиола свидетельствовало о неблагоприятном течении патологического процесса и резистентности анти-VEGF терапии.

В течение года пациентке проведено 6 инъекций анти-VEGF препарата, активность субретинальной неоваскулярной мембраны сохранялась, произошло формирование очага мХНВ на парном глазу. Пациентка была направлена к гинекологу-эндокринологу для назначения гормонально-заместительной терапии. После 7 инъекции в больной глаз и 1 инъекции в парный глаз, на фоне стабилизации гормонального профиля, достигнута стабилизация патологического процесса.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии. Осуществляют офтальмологическое обследование с использованием оптической когерентной томографии. При этом оценивают: толщину сетчатки от ретинального пигментного эпителия до внутренней пограничной мембраны, структуру хориоидеи в протоколе Cross Line, выполненном через центр фовеа в горизонтальном и вертикальном меридианах. Измерения проводят в пяти точках от наружной границы пигментного эпителия до внутренней границы склеры в проекции фовеа, парафовеа и перифовеа с шагом в 500 мкм с назальной и темпоральной сторон. Проводят исследование с помощью оптической когерентной томографии в режиме ангиографии и оценивают перфузию в поверхностном, глубоком сосудистых сплетениях, архитектонику и толщину хориоидеи на 3D сканах и En Face. Измеряют площадь миопической хориоретинальной неоваскуляризации (мХНВ), исследуют концентрацию гормонов путем забора крови с 5 по 9 день менструального цикла: кортизола, фолликулостимулирующего гормона, пролактина, эстрадиола, прогестерона. Исследуют липидограмму с определением липопротеина (а), и при определении аксиальной длины глазного яблока 24.0-28.0 мм, толщины хориоидеи > 50 мкм, типе субретинальной неоваскулярной мембраны «sea fun», липопротеин (а) 14-30 мг/дл, гормонов пролактина > 800 мМЕ/мл, ФСГ > 11,3 мМЕ, кортизола > 1000 нмоль/л, прогестерона < 1,5 нмоль/л, эстрадиола < 50 нмоль/л прогнозируют благоприятное течение мХНВ и назначают 1-3 интравитреальных инъекций анти-VEGF препарата. При определении аксиальной длины глазного яблока > 28 мм, толщины хориоидеи < 50 мкм, типе субретинальной неоваскулярной мембраны «tree-in-bud», липопротеин (а) 31-50 мг/дл, гормонов пролактина > 1000 мМЕ/мл, ФСГ > 11,3 мМЕ, кортизола > нормы в 2 раза гмоль/л, прогестерона < 1 нмоль/л, эстрадиола < 50 нмоль/л, прогнозируют неблагоприятное течение мХНВ и назначают более 3-х интравитреальных инъекций анти-VEGF препарата. Способ позволяет повысить достоверность прогнозирования эффективности назначения гормональной анти-VEGF-терапии у пациентов с мХНВ за счет построения прогностической модели, включающей офтальмологическую оценку и изучение соматического статуса. 2 пр., 2 табл., 4 ил.

Способ выбора тактики анти-VEGF-терапии в зависимости от течения миопической хориоретинальной неоваскуляризации (мХНВ), включающий офтальмологическое обследование с использованием оптической когерентной томографии, при этом оценивают: толщину сетчатки от ретинального пигментного эпителия до внутренней пограничной мембраны, структуру хориоидеи в протоколе Cross Line, выполненном через центр фовеа в горизонтальном и вертикальном меридианах, при этом измерения проводят в пяти точках от наружной границы пигментного эпителия до внутренней границы склеры в проекции фовеа, парафовеа и перифовеа с шагом в 500 мкм с назальной и темпоральной сторон, проводят исследование с помощью оптической когерентной томографии в режиме ангиографии и оценивают перфузию в поверхностном, глубоком сосудистых сплетениях, архитектонику и толщину хориоидеи на 3D сканах и En Face, измеряют площадь мХНВ, исследуют концентрацию гормонов путем забора крови с 5 по 9 день менструального цикла: кортизола, фолликулостимулирующего гормона, пролактина, эстрадиола, прогестерона, исследуют липидограмму с определением липопротеина (а), и при определении аксиальной длины глазного яблока 24.0-28.0 мм, толщины хориоидеи > 50 мкм, типе субретинальной неоваскулярной мембраны «sea fun», липопротеин (а) 14-30 мг/дл, гормонов пролактина > 800 мМЕ/мл, ФСГ > 11,3 мМЕ, кортизола > 1000 нмоль/л, прогестерона < 1,5 нмоль/л, эстрадиола < 50 нмоль/л прогнозируют благоприятное течение мХНВ и назначают 1-3 интравитреальных инъекций анти-VEGF препарата, а при определении аксиальной длины глазного яблока > 28 мм, толщины хориоидеи < 50 мкм, типе субретинальной неоваскулярной мембраны «tree-in-bud», липопротеин (а) 31-50 мг/дл, гормонов пролактина > 1000 мМЕ/мл, ФСГ > 11,3 мМЕ, кортизола > нормы в 2 раза гмоль/л, прогестерона < 1 нмоль/л, эстрадиола < 50 нмоль/л, прогнозируют неблагоприятное течение мХНВ и назначают более 3-х интравитреальных инъекций анти-VEGF препарата.