Способ прогнозирования неблагоприятного ответа на анти-VEGF терапию при макулярной неоваскуляризации по показателям артериального давления Российский патент 2024 года по МПК A61B5/107 A61F9/00 

Изобретение относится к медицине, а именно, к офтальмологии и может быть использовано для прогнозирования неблагоприятного ответа на анти-VEGF терапию при макулярной неоваскуляризации.

Выявление модифицируемых факторов риска неблагоприятного ответа на анти-VEGF терапию неоваскулярной формы возрастной макулярной неоваскуляризации (ВМД; синоним: макулярная неоваскуляризация, МНВ) имеет чрезвычайно важное значение в практической офтальмологии, поскольку раскрывает возможность повышения шансов пациента на лучший исход лечения. Модифицируемые факторы риска - ценные действенные инструменты, пополняющие диагностический и лечебный арсенал. Информация о них важна не только при лечении МНВ, но и может стать мотивацией пациента для перехода к здоровому образу жизни и снижению риска развития заболевания.

Анти-VEGF терапия МНВ находит все большее распространение в офтальмологии, увеличивается количество исследований, касающихся не только эффективности, но что не менее важно, прогнозирования благоприятного\неблагоприятного ответа на анти-VEGF терапию, что определяет выбор тактики лечения.

Большинство авторов предлагают для прогнозирования ответа больных с МНВ на антиангиогенную терапию традиционно использовать оптическую когерентную томографию сетчатки (ОКТ).

Известен способ прогнозирования развития субретинального фиброза при МНВ при анти VEGF терапии, при котором определяют величину вариабельности толщины сетчатки методом ОКТ. [Evans RN, Reeves ВС, Maguire MG, Martin DF, Muldrew A, Peto T, Rogers C, Chakravarthy U. Associations of Variation in Retinal Thickness With Visual Acuity and Anatomic Outcomes in Eyes With Neovascular Age-Related Macular Degeneration Lesions Treated With Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Agents. JAMA Ophthalmol. 2020 Oct 1;138(10):1043-1051. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2020.3001. Erratum in: JAMA Ophthalmol. 2020 Oct 1; 138(10): 1109].

Известен способ того же назначения, при котором проводят оптическую когерентную томографию (ОКТ) с определением вариабельности -отклонения величины центральной толщины сетчатки от исходной, флюктуацию - как длину перпендикулярной линии, проведенной от слоя ретинального пигментного эпителя (РПЭ) до внутренней пограничной мембраны в зоне фовеа и в двух парафовеолярных зонах. Вариабельность и флюктуацию определяют в процессе лечения. При значении вариабельности 452 мкм и более, флюктуации в центральной зоне 208,5 и более, в парафовеолярной зоне 285 и более прогнозируют риск развития субретинального фиброза (RU 2793419, 03.04.23). Способ принят за ближайший аналог.

Недостатком способа является то, что вариабельность и флюктуацию определяют в процессе лечения, а не до его начала, кроме того, имеется недоучет влияния системных факторов на эффективность лечения, которые теоретически могут сами определять и степень флюктуаций толщины сетчатки и процесс эффективности лечения в целом.

Установлено, что ответ на лечение анти-VEGF препаратами зависит от множества причин, а не только от характеристики очага неоваскуляризации, типа МНВ, флюктуации ОКТ-параметров центральной зоны, продолжительности заболевания, регулярности введения препарата и др. Более того, морфологический и функциональный ответы на антиангиогенную терапию не обязательно коррелируют.

Известно, что системная артериальная гипертензия и ВМД часто сопутствуют друг другу. Так, связь между системной гипертензией и ВМД подтвердили популяционные перекрестные исследования и исследования типа «случай-контроль» и 10-летнее исследование Beaver Dam Eye (BDES) [Klein R, Klein BEK, Tomany SC, Cruickshanks KJ. The association of cardiovascular disease with the long-term incidence of age-related maculopathy: the Beaver Dam Eye Study. Ophthalmology. 2003;110(4):636-43. Sperduto RD, Hiller R. Systemic hypertension and age-related maculopathy in the Framingham Study. Archives of ophthalmology. 1986; 104(2):216-9. van Leeuwen R, Ikram MK, Vingerling JR, Witteman JCM, Hofman A, de Jong PTVM. Blood pressure, atherosclerosis, and the incidence of age-related maculopathy: the Rotterdam Study. Investigative ophthalmology & visual science. 2003;44(9):3771-7.] При этом, если связь между системной артериальной гипертонией и ВМД изучали, то сведения о наличии связи артериальной гипертонии с ответом на лечение анти-VEGF препаратами не обнаружены.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка способа прогнозирования неблагоприятного ответа на антиангиогенную терапию при МНВ с помощью оценки системных факторов.

Техническим результатом предлагаемого способа является определение адекватной и своевременной персонализированной комплексной терапевтической стратегии МНВ с помощью анти-VEGF препаратов, направленной на повышение эффективности лечения.

Технический результат достигается за счет выявления определенных показателей артериального давления до начала лечения анти-VEGF препаратами.

При проведении нашего исследования особое внимание уделяли возможным системным факторам риска МНВ. В связи с этим тщательно анализировали анамнестические данные. Учитывали перенесенные инфаркты миокарда, инсульты, тромбоэмболии, атеросклероз, гипертоническую болезнь, заболевания желудочно-кишечного тракта, мочевыделительной системы, легочные заболевания, гиперхолестеринемию, сахарный диабет, гипотиреоз, диффузно-токсический зоб, тиреоидит и другие аутоиммунные и наследственные заболевания. В исходную базу данных вносили систолическое и диастолическое артериальное давление, рассчитывали пульсовое давление, Проведенное исследование носило ретроспективный когортный дизайн, включало 84 пациента (29 мужчин, 55 женщин; 92 глаза) с впервые выявленным диагнозом МНВ и признаками активности заболевания в возрасте 52-97 лет (Мср=73,4±8,5 лет). Продолжительность исследования составила 12 месяцев. В результате лечения были обнаружены коэффициенты корреляции показателей систолического и диастолического артериального давления с типом фармакологического ответа и степень их достоверности; распределение показателей систолического (САД), диастолического (ДАД), пульсового (САД) артериального давления в подгруппах с различным ответом на лечение.

Полученные данные позволили сделать заключение о том, что достоверно чаще плохой ответ на лечение ассоциируется с повышенными показателями САД и ДАД (р=0,05). Повышение САД у больных с артериальной гипертензией и МНВ сопровождается повышением глазного перфузионного давления, что, по-видимому, создает плохие условия для всасывания ангиостатика и обусловливает плохой ответ на лечение.

Нами были установлены показатели оптимальных значений САД и ДАД, ассоциированные с хорошим ответом, что является ценной информацией, имеющей важное практическое значение для офтальмологов.

Наиболее благоприятные значения САД, ассоциированные с идеальной респонденцией, не превышают 138 мм рт.ст., а ДАД - не превышают 80 мм рт.ст., что следует принять за допустимые параметры АД у больных МНВ при отборе на лечение ангиостатиками при измерении АД в течение одной недели ежедневно три раза в день.

Выявление прогностически неблагоприятных, модифицируемых факторов позволяет обеспечить персонализированный подход, поскольку могут быть даны более точные ответы пациенту относительно их прогноза и мотивировать больных к выполнению предписаний терапевта/кардиолога.

Способ осуществляют следующим образом. У пациента, которому предполагают проводить лечение ангиостатиком, в течение одной недели ежедневно три раза в день измеряют АД. При систолическом давлении более 138 мм рт.ст. и диастолическом давлении более 80 мм рт.ст. хотя бы при одном измерении прогнозируют неблагоприятный ответ на анти-VEGF терапию.

Клинический пример 1.

Пациент В., 84 лет. У пациента диагностирована активная МНВ 1 типа.

Visus до ИВВ OD: О/Зр (б/к): 0.2 эксцентрично н/к

По данным ОКТ толщина сетчатки в центре ЦТР=740 мкм (выраженный отек сетчатки).

ОКТ OD - профиль макулярной области сетчатки деформирован за счет отека нейроэпителия, имеет место утолщение комплекса «пигментный эпителий-мембрана Бруха», грубые дефекты в слое пигментного эпителия.

Офтальмоскопия макулярной области: неоднородный по цвету очаг, проминирующий в стекловидное тело, около 1,5 pD, по краю отложения липидов в форме "звезды", сетчатка неравномерно утолщена. Пациенту показано лечение анти-VEGF препаратом.

В течение одной недели ежедневно три раза в день осуществляли измерение артериального давления. Показатели АД не превышали показатели САД - 128 мм рт.ст.; ДАД - 78 мм рт.ст. Показатели указывают на возможный благоприятный ответ на анти-VEGF терапию. Пациент госпитализирован в плановом порядке. Пациенту на операционном столе ввели интравитреально Ранибизумаб в соответствии с инструкцией к препарату.

После лечения: Visus после 3 ИВВ OD: 0/5 р (б/к).

ЦТР=367 мкм (толщина сетчатки уменьшилась, но не достигла нормы).

Отек сетчатки уменьшился по высоте и площади. Лечение оказалось эффективным. Отпущен под наблюдение. Ожидает следующей загрузочной инъекции по плану. Контролирует АД.

Клинический пример 2. Пациентка М. 76 лет. Диагностирована МНВ 2 типа на левом глазу.

Visus до ИВВ OS: О/Зр (б/к): 0.2 н/к ЦТР=653 мкм.

ОКТ OS: - профиль макулярной области грубо деформирован, куполообразно приподнят за счет отслойки пигментного эпителия, локальной отслойки нейроэпителия, множественных кист в наружном и внутреннем плексиформном слое. Множественные гиперрефлективные включения в толще сетчатки.

Офтальмоскопически макулярная область серого цвета, очаг размером около 1 dd диска, проминирующий в стекловидное тело. Штрихообразные кровоизлияния в сетчатку.

В течение одной недели ежедневно три раза в день осуществляли измерение артериального давления. Показатели АД: при каждом измерении САД превышал 150 мм ртст.; ДАД - превышал 90 мм рт.ст.

Пациенту предложена консультация кардиолога для коррекции медикаментозной терапии. Однако пациент настаивал на выполнении инъекции ангиостатика.

Пациенту на операционном столе ввели интравитреально Ранибизумаб в соответствии с инструкцией к препарату, несмотря на неблагоприятный прогноз на анти-VEGF-терапию. Тем не менее, выполнена инъекция Ранибизумаба, после чего в фиксированные сроки мониторинга обнаружено ухудшение по данным ОКТ. Хотя острота зрения осталась стабильной на уровне 0,2.

Visus после 3 ИВВ OS: О/Зр (б/к): 0.2 н/к

ЦТР=698 мкм (утолщилась сетчатка за счет нарастающего отека) Офтальмоскопически макулярная область: серого цвета очаг около 1,5 dd диска, проминирующий в стекловидное тело, парафовеолярно отложение фибрина. Таким образом, прогностически неблагоприятные высокие показатели САД и ДАД указывали на необходимость более тщательной медикаментозной коррекции АД перед проведением антиангиогенной терапии. Несоблюдение этого правила, привело к потере времени и ухудшению исхода МНВ.

Клинический пример 3.

Пациентка Н., 79 лет. Диагноз; МНВ 1 типа.

Visus до ИВВ OS: О/Зр (б/к): 0.16 sph:+1.0 cyl: -1.25 ах: 120 О/Зр (с/к): 0.5

ОКТ OS - профиль макулярной зоны сглажен, субфовеально протяженная невысокая отслойка пигментного эпителия сетчатки, с неоднородным содержимым, над которой плоская отслойка нейроэпителия с отечными внутренними сегментами фоторецепторов.

Офтальмоскопически макулярная область: очаг, серого цвета, диаметром 3,5 ДД, с грубой гиперпигментацией, расположенной россыпью, незначительно проминирующий в стекловидное тело, по краю очага мягкие сливные друзы.

В течение одной недели ежедневно три раза в день осуществляли измерение артериального давления. Показатели АД: САД - 160 мм рт ст.; ДАД - 95 мм рт.ст., что прогностически соответствуют неблагоприятному ответу на лечение).

Пациенту предложена консультация кардиолога для коррекции медикаментозной терапии, которую пациент прошел. Начал применять новые препараты в соответствии с назначением врача. В течение одной недели вновь ежедневно три раза в день осуществляли измерение артериального давления. Показатели АД: САД - 125 мм рт.ст, САД - 75 мм рт.ст). Был госпитализирован в плановом порядке на ИВИ ангиостатика.

Выполнены 3 загрузочных инъекции Ранибизумаба в фиксированном режиме.

Получен в целом благоприятный ответ на лечение. Функции пациента после лечения повысились:

Visus после 3 ИВВ OS: О/Зр (б/к): 0,1 sph: +2,25 cyl: -1,25 ах: 86 О/Зр (с/к): 0,7.

ОС - наблюдали положительную динамику в виде формирования нормального контура фовеа, резорбции субретинальной жидкости, прилегания отслойки пигментного эпителия.

Офтальмоскопически макулярная область: слегка проминирующий в стекловидное тело, остаточный очаг сероватого цвета с грубым перераспределением пигмента по поверхности. Клинический пример 4.

Пациентка М., 76 лет. Диагностирована активная МНВ 1 типа.

Visus до ИВВ OD: О/Зр (б/к): 0.3 эксцентрично н/к

По данным ОКТ толщина сетчатки в центре ЦТР=760 мкм (выраженный отек сетчатки).

ОКТ OD - профиль макулярной области сетчатки деформирован за счет отека нейроэпителия, утолщен комплекс «пигментный эпителий-мембрана Бруха», грубые дефекты в слое пигментного эпителия.

Офтальмоскопически виден неоднородный очаг в макуле, проминирующий в стекловидное тело, около 1,0 pD, с штрихообразными кровоизлияниями, сетчатка неравномерно утолщена. Пациенту показано лечение анти-VEGF препаратом.

В течение одной недели ежедневно три раза в день осуществляли измерение артериального давления. Показатели АД не превышали показатели САД - дважды за неделю превысили 150 мм рт.ст.; ДАД - стабильно не превышали 80 мм рт.ст. Показатели указывают на возможный неблагоприятный ответ на анти-VEGF терапию. Пациент отказался от проведения коррекции АД в терапевтическом стационаре, настоял на госпитализации в стационар офтальмологического профиля в плановом порядке. Пациенту на операционном столе ввели интравитреально Ранибизумаб в соответствии с инструкцией к препарату.

После лечения: Visus после 3 ИВВ OD: O/5 р (б/к).

ЦТР=685 мкм (толщина сетчатки уменьшилась незначимо и не достигла нормы).

Лечение оказалось малоэффективным. Отпущен под наблюдение. Ожидает следующей загрузочной инъекции по плану. Параллельно проходит лечение у кардиолога для достижения контроля АД.

Таким образом, предложенный способ позволяет выявить прогностически неблагоприятные модифицируемые факторы и обеспечить персонализированный подход к показаниям для проведения лечения анти-VEGF препаратом.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для прогнозирования риска развития неблагоприятного ответа на анти-VEGF-терапию при макулярной неоваскуляризации. Для этого в течение одной недели ежедневно три раза в день измеряют артериальное давление. При систолическом давлении более 138 мм рт.ст. и диастолическом давлении более 80 мм. рт.ст. хотя бы при одном измерении прогнозируют неблагоприятный ответ на анти-VEGF терапию. Изобретение обеспечивает возможность повышения эффективности анти-VEGF терапии при макулярной неоваскуляризации, за счет персонализированного подхода к показаниям для проведения антиангиогенной терапии. 4 пр.

Способ прогнозирования неблагоприятного ответа на анти-VEGF терапию при макулярной неоваскуляризации, отличающийся тем, что в течение одной недели ежедневно три раза в день осуществляют измерение артериального давления и при систолическом давлении более 138 мм рт.ст. и диастолическом давлении более 80 мм рт.ст. хотя бы при одном измерении прогнозируют неблагоприятный ответ на анти-VEGF терапию.