Способ выявления ранних изменений хрящевой ткани на дорентгенологических стадиях остеоартроза коленного сустава Российский патент 2021 года по МПК G01N33/48 

Изобретение относится к медицине, а именно к травматологии и ортопедии, ревматологии. Данное техническое решение может быть использовано при выявлении дегенеративно-дистрофических изменений хрящевой ткани коленного сустава, характерных для ранних проявлений первичного остеоартроза.

Основным на сегодняшний день методом выявления остеоартроза является рентгенологическое обследование наряду с оценкой жалоб и анамнестических данных пациентов, а также объективных клинических признаков патологиии коленного сустава и оценочных функциональных шкал [Клинические рекомендации по диагностике и лечению остеоартроза, утв. 05.10.2013г. Пленумом Ассоциации Ревматологов России (Association of Rheumatologists of Russia) - (АРР) совместно с профильной комиссией МЗ РФ по специальности «ревматология», Электронный ресурс: https://cyberleninka.ru/article/n/validatsiya-russkoyazychnoy-shkaly-oprosnika-urovnya-boli-v-plechevom-sustave-dlya-vyyavleniya-patsientov-s-subakromialnym impidzhment/pdf].

Однако рентгенологические методы обладают ограниченными разрешающими способностями при выявлении ранних стадий дегенеративно-дистрофических изменений хрящевой ткани коленного сустава, которые обнаруживаются позднее, чем появляются жалобы пациентов на боль, хруст, ограничение функции и т.п.

Известны также более чувствительные и специфичные способы лучевой диагностики, основанные на использовании цифровой обработки полученных сканов изображений, позволяющих с большей прецизионностью выялять минимальные изменения структуры хрящевой ткани коленного сустава и количественно их оценивать [патент RU на изобретение №2644542]. Рентгенограмму оцифровывают, выбирают зону интереса в области субхондральной кости медиального большеберцового плато, которое переводят в бинарный вид, рассчитывают фрактальный размер методом квадратов, при полученных значениях от 1,726 до 1,739 определяют остеоартроз I стадии, при полученных значениях от 1,740 до 1,767 - остеоартроз II стадии, при полученных значениях от 1,768 до 1,772 – III стадии, а при значениях в диапазоне от 1,773 до 1,787 – IV стадии. Значения фрактального размера от 1,700 до 1,725 соответствуют норме.

Однако применение в виде исходного изображения рентгенограммы в одной или нескольких проекциях, даже с измерением изменений фрактальных размеров после оцифровки, позволяет оценивать лишь изменения формы и толщины хрящевой выстилки и прилежащей субхондральной кости без объективизации структурных нарушений имеющихся анатомических образований коленного сустава.

Известен способ оценки степени гидратации суставного гиалинового хряща при его дегенерации, основанный на оценке анизотропии распределения коллагена II типа и выявлении нарушений структуры протеогликано-коллагеновых комплексов, ассоциированных с увеличением объема свободной жидкости и снижением параметров вязкости, путем измерения времени Т2-релаксации в ходе выполнения магнитно-резонансной томографии [Беляева И.Б., Мазуров В.И., Трофимов Е.А., Трофимова А.С. // Эффективная фармакотерапия 2018. №33. С. 64-69].

Однако применение методик оценки степени гидратации суставного гиалинового хряща не позволяет патогномонично определить значимость морфологических изменений в качестве этиологического фактора развития остеоартроза, так как в этом случае оценивается лишь локальный характер патологического процесса без учета системности его патогенетических механизмов.

В настоящее время наряду с существующими возможностями локальной оценки состояния хрящевой ткани патологически измененного сустава разработан целый ряд методов определения ранних биохимических маркеров остеоартроза, позволяющих выявлять основные звенья нарушения метаболизма в скелетных соединительных тканях, отражающих наличие системных воспалительных проявлений, протеолитической активности, деструкции суставного гиалинового хряща и субхондрального ремоделирования [Щёкотова А.П., Невзорова М.С., Боталов Н.С., Чепкасова Н.И. //Современные проблемы науки и образования. 2019].

Однако на сегодняшний день известно несколько молекулярных подтипов остеоартроза, что не позволяет однозначно трактовать изменения рада биохимических маркеров в пользу того или иного подтипа.

Наиболее близким аналогом к заявляемому изобретению является «Способ дифференциальной диагностики стадий гонартроза» [патент RU на изобретение №2588372]. Согласно данному способу исследуют концентрацию мочевой кислоты в плазме крови, а в мононуклеарнй фракции крови пациента - активность миелопероксидазы (МПО), в у.е./мин·мг, а также активность ксантиноксидоредуктазы (КОР), в МЕ/г. Затем рассчитывают суммарный коэффициент диагностики K по разработанной формуле. При выполнении условия 3.1≤K<3.4 диагностируют I стадию гонартроза по шкале Kellgren-Lawrence. При выполнении условия 3.4≤K<3.9 диагностируют II стадию гонартроза по шкале Kellgren-Lawrence. При выполнении условия 3.9≤K<5.2 диагностируют III стадию гонартроза по шкале Kellgren-Lawrence. При выполнении условия K≥5.2 диагностируют IV стадию гонартроза по шкале Kellgren-Lawrence.

Недостатком данного способа является отсутствие методов объективизации содержания структурных метаболитов хрящевой ткани, что позволило бы оценить состояние ремоделирования хрящевой ткани – основного плацдарма патологических изменений при ранних проявлениях остеоатроза.

Задачей заявляемого изобретения является выявление ранних изменений хрящевой ткани на дорентгенологических стадиях остеоартроза коленного сустава за счет количественной совокупной оценки его локальных и системных проявлений, объективно характеризующих процессы ремоделирования суставного гиалинового хряща.

Сущность заявляемого изобретения заключается в том, что в способе выявления ранних изменений хрящевой ткани на дорентгенологических стадиях остеоартроза коленного сустава, включающем определение в биологических жидкостях биомаркеров с дальнейшим оцениванием суммарного коэффициента диагностики, в качестве биомаркеров однократно определяют COMP в сыворотке крови и CTX-II в моче с расчетом индивидуальных коэффициентов С_COMP и С_CTX-II как частного от деления абсолютной величины концентрации последних у обследуемого С_COMPres и С_CTX-IIres на медианное значение этих же показателей, оцениваемых у группы здоровых лиц С_COMPnorm и С_CTX-IInorm, дополнительно проводят магнитно-резонансную томографию в режиме Т2-релаксометрии с определением коэффициента С_RELAX, равного отношению среднего времени Т2-релаксации измеренного в нагружаемых участках t_stress к среднему времени Т2-релаксации в интактных участках суставного гиалинового хряща t_intact в проекции медиальных мыщелков большеберцовых костей у обследуемого, оценивают суммарный коэффициент диагностики С, равный сумме коэффициентов С_COMP, С_CTX-II и С_RELAX и при С<4,27 диагностируют отсутствие остеоартроза, при С ≥4,27 – его наличие.

Технический результат заявляемого изобретения.

Совокупность количественного определения локальных – времени релаксации и системных – биомаркеров предикторов остеоартроза позволяет объективизировать процессы ремоделирования суставного гиалинового хряща по величине итогового коэффициента диагностики С, достоверно оценивая факт наличия или отсутствия патологического процесса на его дорентгенологических стадиях при наличии у пациента неспецифических симптомов патологии коленного сустава и модифицируемых факторов риска. Использование дополнительного режима магнитно-резонансной томографии, а именно Т2-релаксометрии для диагностики локальных изменений суставного гиалинового хряща на дорентгенологических стадиях остеоартроза, позволяет достаточно точно выявить проблемные зоны при их наличии, а также визуализировать интактные участки суставного хряща за счет повышения разрешающих способностей цветового картирования по сравнению с рентгенографией и возможности трехмерной реконструкции не только его структуры, но и прилежащей субхондральной кости. Применение определения маркеров ремоделирования скелетных соединительных тканей в биологических жидкостях пациентов с дорентгенологическими проявлениями остеоартроза коленного сустава (COMP и CTX-II) позволяет на системном уровне выявить деструкцию молекул коллагена II типа в составе экстрацеллюлярного матрикса суставного гиалинового хряща. Определение уровней COMP и CTX-II в сыворотке крови является потенциальным прогностическим маркером при заболеваниях суставов, повышенные концентрации которого прямо коррелируют с прогрессирующей деструкцией суставного гиалинового хряща, наблюдаемой при Т2- картировании.

Способ выявления ранних изменений хрящевой ткани на дорентгенологических стадиях остеоартроза коленного сустава осуществляют следующим образом.

Пациентам, обратившимся в медицинскую организацию с жалобами на боль, хруст, ограничение функции и т.п., имеющим в анамнезе сведения о модифицируемых факторах риска возникновения остеоартроза коленных суставов (пожилой возраст, избыточная масса тела, снижение уровня половых гормонов и др.) при отсутствии дегенеративно-дистрофических изменений хрящевой ткани, визуализируемых при выполнении рентгенологического иссследования в стандартных проекциях дополнительно выполняют следующие мероприятия:

- определение методом твердофазного иммуноферментного анализа содержания в сыворотке крови олигомерного матриксного белка хряща (Human Cartilage Oligomeric Protein, COMP) - внеклеточного белка тромбоспондина, являющегося неколлагеновым гликопротеином, участвующим в стабилизации третичной структуры молекул коллагена – С_COMPres;

- исследование уровня содержания в моче С-терминальных телопептидов коллагена II типа (CTX-II) с целью объективизации уровня суточных потерь фрагментов коллагена II типа, в значительной мере подверженных колебаниям циркадных ритмов, определяют объем суточного диуреза и осуществляют его перерасчет в соответствии с полученными данными – С_CTX-IIres;

- количественную оценку степени гидратации экстрацеллюлярного матрикса хряща и анизотропии коллагена.

Для осуществления последнего выполняют магнитно-резонансную томорафию в режиме Т2-релаксометрии с проведением сопоставительного анализа уровней сигнала Т2-релаксации. Для выбора зон измерений (интереса) – (ROI) выбирают не менее трех точек в проекции медиальных мыщелков бедренных костей, подвергающихся наибольшей нагрузке и не менее трех точек измерения хрящевой ткани коленных суставов в проекции медиальных мыщелков бедренных костей наименее нагружаемых зон. Для корректного определения топографии расположения зон интереса (ROI) по рентгенограммам, выполненным во фронтальной плоскости, проводят оценку наличия/отсутствия деформации оси нижних конечностей и особенностей ее расположения. В качестве основного инструмента, служащего для определения правильности выбора измерений используют цветовые карты Т2 релаксомерии Relax MAP. Вычисляют среднее время Т2- релаксации, измеренного в нагружаемых участках t_stress, к среднему времени Т2-релаксации в интактных участках суставного гиалинового хряща t_intact.

Вычисляют коэффициенты С_COMP и С_CTX-II как частное от деления абсолютной величины концентрации последних у обследуемого С_COMPres и С_CTX-IIres на медианное значение этих же показателей, оцениваемых у группы здоровых лиц С_COMPnorm и С_CTX-Iinorm, ранее обследованных с целью определения средних популяционных значений нормы данных показателей. Группа здоровых лиц должна включать выборку в объеме не менее 20 значений.

Определяют коэффициент С_RELAX, равный отношению среднего времени Т2- релаксации измеренного в нагружаемых участках t_stress к среднему времени Т2-релаксации в интактных участках суставного гиалинового хряща t_intact в проекции медиальных мыщелков большеберцовых костей у обследуемого.

Рассчитывают суммарный коэффициент диагностики С, равный сумме коэффициентов С_COMP, С_CTX-II и С_RELAX.

При С<4,27 диагностируют отсутствие остеоартроза, при С ≥4,27 – его наличие.

Пример №1.

Пациентка М., 51 год. ИМТ- 31. Менопауза – 3 года. Отчетливых жалоб на болезненность в области коленных суставов не предъявляет. При опросе и осмотре отмечает некоторые признаки функциональной недостаточности при занятиях спортом, связанных с избыточной осевой нагрузкой на коленные суставы, а также при длительной ходьбе на значительные расстояния (свыше 8 км).

Рентгенография коленных суставов не выявила признаков наличия остеоартроза.

Дополнительно у пациентки произвели забор биологических жидкостей: крови из периферической вены в объеме 5 мл, мочи суточной порции в объеме 5мл. Однократно определили в сыворотке крови концентрацию С_COMPres и в моче уровень содержания С_CTX-IIres. Вычислили индивидуальные коэффициенты С_COMP и С_CTX-II как частное от деления абсолютной величины концентрации последних у обследуемого С_COMPres и С_CTX-IIres на медианное значение этих же показателей, оцениваемых у группы здоровых лиц С_COMPnorm и С_CTX-Iinorm.

Провели магнитно-резонансную томографию в режиме Т2-релаксометрии с определением коэффициента С_RELAX, равного отношению среднего времени Т2- релаксации измеренного в нагружаемых участках t_stress к среднему времени Т2-релаксации в интактных участках суставного гиалинового хряща t_intact в проекции медиальных мыщелков большеберцовых костей у пациентки:

Оценивают суммарный коэффициент диагностики С, равный сумме коэффициентов С_COMP, С_CTX-II и С_RELAX.

При С =2,91 диагностируют отсутствие остеоартроза коленного сустава.

В дальнейшем при выполнении дополнительных интраскопических исследований были обнаружены признаки эпикондилита слева, что и было причиной жалоб. Было назначено медикаментозное лечение с положительным результатом.

Пример №2.

Пациент Р., 56 лет. ИМТ – 27. Жалобы на болезненность в области правого коленного сустава. При опросе и осмотре отмечает некоторые признаки функциональной недостаточности при повседневной физической нагрузке.

Рентгенография коленных суставов не выявила признаков наличия остеоартроза.

Дополнительно у пациентки произвели забор биологических жидкостей: крови из периферической вены в объеме 5 мл, мочи суточной порции в объеме 5 мл. Однократно определили в сыворотке крови концентрацию С_COMPres и в моче уровень содержания С_CTX-IIres. Вычислили индивидуальные коэффициенты С_COMP и С_CTX-II как частное от деления абсолютной величины концентрации последних у обследуемого С_COMPres и С_CTX-IIres на медианное значение этих же показателей, оцениваемых у группы здоровых лиц С_COMPnorm и С_CTX-IInorm.

Провели магнитно-резонансную томографию в режиме Т2-релаксометрии с определением коэффициента С_RELAX, равного отношению среднего времени Т2- релаксации измеренного в нагружаемых участках t_stress к среднему времени Т2-релаксации в интактных участках суставного гиалинового хряща t_intact в проекции медиальных мыщелков большеберцовых костей у пациента:

Оценивают суммарный коэффициент диагностики С, равный сумме коэффициентов С_COMP, С_CTX-II и С_RELAX

При С=4,27 диагностируют наличие ранних изменений хрящевой ткани, соответствующих остеоартрозу коленного сустава.

В дальнейшем при выполнении дополнительных интраскопических исследований признаков другой патологий области коленного сустава обнаружено не было, клинические проявления были связаны с остеоартрозом, назначено медикаментозное лечение, имеющее положительный результат в отдаленном периоде. Рекомендовано динамическое наблюдение.

Пример №3.

Пациент М., 61 год. ИМТ – 33. Жалобы на болезненность и отечность в области левого коленного сустава. При опросе и осмотре отмечает признаки функциональной недостаточности при повседневной физической нагрузке.

Рентгенография коленных суставов не выявила признаков наличия остеоартроза.

Дополнительно у пациента произвели забор биологических жидкостей: крови из периферической вены в объеме 5 мл, мочи суточной порции в объеме 5 мл. Однократно определили в сыворотке крови концентрацию С_COMPres и в моче уровень содержания С_CTX-IIres. Вычислили индивидуальные коэффициенты С_COMP и С_CTX-II как частное от деления абсолютной величины концентрации последних у обследуемого С_COMPres и С_CTX-IIres на медианное значение этих же показателей, оцениваемых у группы здоровых лиц С_COMPnorm и С_CTX-Iinorm.

Провели магнитно-резонансную томографию в режиме Т2-релаксометрии с определением коэффициента С_RELAX, равного отношению среднего времени Т2- релаксации измеренного в нагружаемых участках t_stress к среднему времени Т2-релаксации в интактных участках суставного гиалинового хряща t_intact в проекции медиальных мыщелков большеберцовых костей у пациента:

Оценивают суммарный коэффициент диагностики С, равный сумме коэффициентов С_COMP, С_CTX-II и С_RELAX

При С=5,12 диагностируют наличие ранних изменений хрящевой ткани, соответствующих остеоартрозу коленного сустава.

В дальнейшем при выполнении дополнительных интраскопических исследований признаков другой патологий области левого коленного сустава обнаружено не было, клинические проявления были связаны с остеоартрозом, назначено медикаментозное лечение, имеющее положительный результат в отдаленном периоде. Рекомендовано динамическое наблюдение.

Изобретение относится к медицине, а именно к травматологии и ортопедии, ревматологии, и касается способа выявления ранних изменений хрящевой ткани на дорентгенологических стадиях остеоартроза коленного сустава. Сущность способа: однократно определяют концентрацию COMP в сыворотке крови и содержание уровня CTX-II в моче с расчетом индивидуальных коэффициентов С_COMP и С_CTX-II как частного от деления абсолютной величины концентрации последних у обследуемого С_COMPres и С_CTX-IIres на медианное значение этих же показателей, оцениваемых у группы здоровых лиц С_COMPnorm и С_CTX-IInorm. Дополнительно проводят магнитно-резонансную томографию в режиме Т2-релаксометрии с определением коэффициента С_RELAX, равного отношению среднего времени Т2-релаксации, измеренного в нагружаемых участках t_stress, к среднему времени Т2-релаксации в интактных участках суставного гиалинового хряща t_intact в проекции медиальных мыщелков большеберцовых костей у обследуемого. Затем рассчитывают суммарный коэффициент диагностики С, равный сумме коэффициентов С_COMP, С_CTX-II и С_RELAX. При С<4,27 диагностируют отсутствие остеоартроза, при С ≥4,27 – его наличие. Использование данного изобретения позволит выявлять ранние изменения хрящевой ткани на дорентгенологических стадиях остеоартроза коленного сустава за счет количественной совокупной оценки его локальных и системных проявлений, объективно характеризующих процессы ремоделирования суставного гиалинового хряща. 3 пр.

Способ выявления ранних изменений хрящевой ткани на дорентгенологических стадиях остеоартроза коленного сустава, включающий определение в биологических жидкостях биомаркеров с дальнейшим оцениванием суммарного коэффициента диагностики, отличающийся тем, что в качестве биомаркеров однократно определяют COMP в сыворотке крови и CTX-II в моче с расчетом индивидуальных коэффициентов С_COMP и С_CTX-II как частного от деления абсолютной величины концентрации последних у обследуемого С_COMPres и С_CTX-IIres на медианное значение этих же показателей, оцениваемых у группы здоровых лиц С_COMPnorm и С_CTX-IInorm, дополнительно проводят магнитно-резонансную томографию в режиме Т2-релаксометрии с определением коэффициента С_RELAX, равного отношению среднего времени Т2-релаксации, измеренного в нагружаемых участках t_stress, к среднему времени Т2-релаксации в интактных участках суставного гиалинового хряща t_intact в проекции медиальных мыщелков большеберцовых костей у обследуемого, оценивают суммарный коэффициент диагностики С, равный сумме коэффициентов С_COMP, С_CTX-II и С_RELAX, и при С<4,27 диагностируют отсутствие остеоартроза, при С ≥4,27 – его наличие.