Способ диагностики преждевременной недостаточности яичников Российский патент 2021 года по МПК A61B8/08 G01N33/76 

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии и репродуктологии и может быть использовано для диагностики преждевременной недостаточности яичников у женщин репродуктивного возраста. Способ диагностики преждевременной недостаточности яичников у женщин в возрасте до 40 лет на основе оценки морфофункционального состояния овариального резерва, отличающийся тем, что проводят измерение фолликулостимулирующего гормона в сыворотке крови на 2-3 день менструального цикла, считают количество антральных фолликулов при проведении ультразвукового исследования яичников на 1-7 дни менструального цикла и вычисление нового индекса P=F/G, где Р - индекс морфо-функционального состояния овариального резерва, F - суммарное количество антральных фолликулов во всем объеме яичников, G -концентрация ФСГ в сыворотке крови в мМЕд/мл, при значениях которого менее 2,2 диагностируют снижение ОР и преждевременную недостаточность яичников.

Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) у женщин до 40 лет ассоциирована с несвойственным возрасту ускоренным процессом истощения овариального пула в результате нарушения физиологических механизмов роста и созревания фолликулов, что клинически проявляется снижением у них овариального резерва (ОР) [1]. Ведущими звеньями в патогенезе развития ПНЯ являются: врожденное снижение запаса примордиальных фолликулов, нарушение процесса их рекрутирования, ускорение процесса апоптоза и процесса преждевременной лютеинизации фолликулов [2].

Частота встречаемости этой патологии к 2019 году достигла 3,7% [3] в сравнении с результатами, представленными ранее в исследования SWAN от 2002 года в котором распространенность ПНЯ составляла 1% [4]. Одним из основных подходов к решению проблемы диагностики ПНЯ является поиск надежных маркеров снижения ОР, рассматриваемого как основная конечная причина стойкой эстрогенной депривации [5]. На сегодняшний день наиболее широко используемыми критериями снижения овариального резерва являются возраст, уровни ФСГ и антимюллерова гормона (АМГ), характеризующие гормональную регуляцию в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой (ГГЯ) системе, а также УЗИ признаки, характеризующие структуру фолликулярного аппарата яичников (КАФ) [6].

Клиническая интерпретация значений количественных признаков связана использованием так называемых пороговых значений для диагностики заболевания, разделяющих диапазон изменения признака на несколько субдиапазонов, соответствующих диагностируемым состояниям. В большинстве национальных, европейских и международных рекомендаций приводятся значительно различающиеся значения границ нормы для таких маркеров состояния ОР (пороговые значения), как ФСГ, АМГ и КАФ, которые используются в клинике для диагностики снижения ОР при ПНЯ. В рекомендациях ESHRE приведен пороговый уровень ФСГ, который составляет более 25 мМЕд/мл, а в рекомендациях IMS более 40 мМЕд/мл [1,7].

В обзоре Coenetal (2015) приводятся пороговые значения ключевых маркеров снижения ОР, используемые в разных исследованиях для отделения ПНЯ от нормы, разброс которых составляет для КАФ от 3 до 12 фолликулов, для ФСГ от 7 до 12 IU/l, и для АМГ от 0,7 до 1,1 ng/ml, что несомненно приводит клинициста к проблеме выбора таких пороговых значений для ключевых маркеров снижения ОР, при которых будет достигнута наибольшая диагностическая точность, а также вызывает проблемы при сопоставлении результатов различных исследований. Отметим, что уровень АМГ, до настоящего времени, официально не включен в число диагностических критериев ПНЯ [7].

Достоинство УЗИ состоит в его относительно низкой стоимости, малой инвазивности и доступности применения в клинической практике акушера гинеколога. Общее количество антральных фолликулов (КАФ), определяемых с помощью ультразвуковых методов исследования в обоих яичниках на 1-4 день менструального цикла, тесно коррелирует с пулом примордиальных фолликулом, что позволяет использовать этот показатель для оценки овариального резерва, что подтверждается при гистологическом исследовании биоптата яичников [8]. Этот маркер обладает высокой стабильностью показателей на 1-4 день пролиферативной фазы менструального цикла [10].

Исследование включает в себя подсчет видимых антральных фолликулов, которое проводят с использованием двухмерного (2D) или трехмерного (3D) ультразвукового датчика с минимальной частотой от 5 до 7,5 мГц. Ранее в рутинной практике оценка овариального резерва осуществлялась на основании подсчета количества антральных фолликулов в срезе, однако в настоящее время его подсчет необходимо проводить во всем объеме яичника [10, 11, 12].

Измерение базального уровня ФСГ в раннюю фолликулярную фазу было предложено более 30 лет назад в качестве инструмента прогнозирования ответа яичников в программах стимуляции суперовуляции [13]. ФСГ секретируется в ядрах передней доли гипофиза и способствует росту и созреванию фолликулов от вторичной до доминантной стадии. ФСГ является наиболее часто используемым тестом для определения функционального состояния яичников и косвенным маркером объема овариального резерва. Повышение базального уровня ФСГ обусловлено снижением отрицательной обратной связи, в результате недостаточной продукции эстрогенов, ингибина и активинов, в результате чего формируется гипергонадотропное состояние [14].

Использование математических методов для оценки комплекса гормональных и ультразвуковых показателей, в ряде случаев позволило получить новые правила для диагностики снижения овариального резерва [5, 6].

Из анализа научно-медицинской и патентной литературы нами выявлены следующие технические решения.

- Известен способ диагностики преждевременной недостаточности яичников у женщин репродуктивного возраста с олигоменореей (Патент РФ№2326386,01.12.2006), который включает эхографическое, гормональное и генетическое исследование. При выявлении наличия одного из аллелей DRB1*01, DRB*04, DRB1*03, DQB1*302, DQB1*501 HLA II класса, флюктуирующего уровня фолликулостимулирующего гормона на фоне еще сохраненного ритма менструации или при первых задержках менструации, и при объеме яичников менее 5 см, числе антральных фолликулов менее 10, повышении пульсационного индекса более 1,1 и индекса резистентности больше-меньше 0,71 в воротах и паренхиме более 0,9 и 0,55 соответственно, сосудистого кровотока яичников прогнозируют преждевременную недостаточность яичников.

Недостатками данного технического решения являются: 1. Правило ориентировано только на пациенток с олигоменореей, что заранее исключает возможность диагностики ранних форм ПНЯ у пациенток с регулярным менструальным циклом (МЦ) и без установленного бесплодия. 2. Включение пациенток с наличием одного из аллелей DRB1*01, DRB*04, DRB1*03, DQB1*302, DQB1*501 HLA II класса, что в значительной степени увеличивает время и стоимость данной методики. 3. Метод включает определение числа антральных фолликулов в срезе, в то время как предлагаемый нами подход использует общее количество антральных фолликулов во всем объеме яичников. 4. Метод предполагает использование допплерометрии интраовариального кровотока в двухмерном режиме, в то время как предлагаемый нами подход позволяет не рассчитывать этот трудоемкий и дорогостоящий показатель.

- Известен способ доклинической диагностики преждевременного истощения яичников у женщин репродуктивного возраста (Патент РФ№2016132659, 08.08.2016), для этого при трансвагинальном ультразвуковом исследовании яичников на 5-7 день менструального цикла осуществляют подсчет антральных фолликулов, и при выявлении суммарного количества антральных фолликулов в обоих яичниках 6 и менее дополнительно назначают исследование уровня АМГ иммуноферментным методом и вычисляют коэффициент P=(F*G):V, где Р - коэффициент преждевременного истощения яичников, F - число антральных фолликулов, G - концентрация АМГ в сыворотке крови в абсолютных единицах, V- возраст женщины в годах, и при получении значения Р, равного 0,33 и менее, диагностируют преждевременное истощение яичников и осуществляют перевод пациентки в центры репродукции для проведения программ ВРТ. Способ позволяет на доклинической стадии выявить молодых женщин, угрожаемых по преждевременному истощению яичников, устранить необоснованное медикаментозное воздействие на организм пациенток с отсутствием перспективы естественного зачатия при снижении затрат на лечение бесплодия. Недостатками данного технического решения являются: 1. Метод основан на основании использовании уровней АМГ, маркера, который в настоящее время не введен в качестве диагностического критерия ПНЯ. 2. Метод разработан на основании использования возраста пациенток, в то время как предлагаемый нами метод не включает в себя возраст.3. Метод основан на основании использовании уровней АМГ, использование которого экономически невыгодно из-за его высокой стоимости.

- Известен способ отбора пациенток с синдромом слабого ответа яичников, нуждающихся в переводе на программу лечения с использованием донорских ооцитов, путем исследования гормонов крови, отличающийся тем, что у пациентки на 2-3-й дни менструального цикла, предшествующие проведению гонадотропной стимуляции, исследуют в сыворотке крови уровень антимюллерова гормона (АМГ) и, если уровень АМГ составит 0,1-0,5 нг/мл, дополнительно определяют концентрацию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), выраженную в мМЕ/мл, рассчитывают соотношение ФСГ/АМГ и, если величина полученного соотношения равна или превышает 51, производят коррекцию лечения и перевод пациентки на программу лечения с использованием донорских ооцитов.

Недостатками данного технического решения являются:

1. Способ применим только к пациенткам, участвующим в программе ВРТ. 2. Способ применим только к пациенткам, у которых уровень АМГ менее 0,5, и позволяет прогнозировать неблагоприятный исход программы ВРТ, тогда как наш способ решает проблему диагностики сниженного овариального резерва и рассчитан на всех пациенток репродуктивного возраста с характерной для ПНЯ клинико-анамнестической картиной и при этом использует весь диапазон абсолютных значений ФСГ и КАФ при любых значениях АМГ. 3. Метод основан на основании использования уровней АМГ, что экономически невыгодно из-за его высокой стоимости.

В нашем исследовании поставленная задача диагностики сниженного ОР и преждевременной недостаточности яичников у пациенток репродуктивного возраста решается предложенным нами способом оценки морфофункционального состояния ОР, включающим измерение ФСГ в сыворотке крови на 2-3 день менструального цикла, подсчет количества антральных фолликулов при проведении ультразвукового исследования яичников на 1-7 дни менструального цикла, а также вычисление нового индекса P=F/G (где Р - индекс морфо-функционального состояния OP, F - суммарное КАФ во всем объеме яичников, G - концентрация ФСГ в сыворотке крови в мМЕд/мл), при значениях которого менее 2,2 диагностируется сниженный ОР и преждевременная недостаточность яичников.

Техническим результатом, является диагностика у женщины снижения овариального резерва, представляющего собой конечную причину преждевременной недостаточности яичников. Выбор исследуемых признаков не является случайным. Собственные исследования, проведенные нами с 2016 по 2019 год, были посвящены изучению уровня трех ключевых маркеров овариального резерва: ФСГ, АМГ и КАФ у женщин до 40 лет. В исследование были включены 168 женщин, проходивших обследование и/или лечение в отделении гинекологической эндокринологии ФГБУ НМИЦАГиП им. В.И. Кулакова МЗ РФ, в возрасте от 18 до 39 лет (32 [26;37] лет). В основную группу (группа 1) вошли 132 женщины, включенные нами в группу риска ПНЯ, которые предъявляли жалобы на бесплодие неясного генеза, олигоменорею, а также на незначительное укорочение или удлинение менструального цикла в рамках его регулярности или, периодическое появление аномальных маточных кровотечений (АМК) при отсутствии патологии эндометрия, наличие функциональных кист яичников (ФК) в анамнезе. Группу сравнения составили 36 женщин с регулярным ритмом менструаций, обратившихся в Центр для проведения профилактического осмотра. Всем пациенткам, включенным в исследование (168 женщин) на 2-3 день менструального цикла было проведено исследование уровня ФСГ иммуноферментным методом и трансвагинальное ультразвуковое исследование яичников для подсчета полного (суммарного) количества антральных фолликулов в двух яичниках (КАФ), которое (пациенткам с регулярным МЦ УЗИ проводилось на 1-7 день менструального цикла).

Морфофункциональное состояние яичников оценивалось на основании анализа эхограмм, полученных на аппарате VOLUSON-E8 (GE Kretz, Zipf, Австрия) по стандартной методике с использованием трансвагинального датчика (3,3-10,0 МГц) на 1-7 день менструального цикла. Подсчитывали КАФ в объеме обоих яичников. Определение в сыворотке крови содержания ФСГ, производили иммунохемилюминисцентным методом на автоматических анализаторах Immulite 2000, Immulite 1000 (Siemens, США) с использованием реагентов тех же фирм в сыворотке крови.

Отметим, что пороговые значения (cut-off values) количественных признаков, используемые для выделения диапазона значений, соответствующего норме или определенному диагностируемому состоянию, существенно упрощают для клиницистов интерпретацию результатов измерения при диагностике отклонений от нормы этих показателей.

С другой стороны, большинство лабораторных показателей зависит от возраста пациента, что при большом диапазоне возрастных изменений таких показателей делает в принципе невозможным использование универсальных пороговых значений единых для всех возрастов, применение которых приводит к ошибкам в диагностике [15]. Подтверждением назревшей проблемы является появившееся в последнее время большое количество работ, посвященных сравнению полученных разными авторами пороговых значений для ключевых характеристик состояния репродуктивной системы, в частности АМГ, ФСГ и КАФ, используемых при оценке овариального резерва при диагностике ПНЯ. Сравнение таких исследований показало, что используемые в них пороговые значения могут различаться в несколько раз [16, 17].

Тем не менее, среди проблем, обсуждаемых сегодня в большом количестве работ, продолжает сохранять актуальность поиск универсальных пороговых значений для каждого из маркеров овариального резерва, отделяющих норму от патологии [18].

Существует еще одна проблема, связанная с часто наблюдаемыми разнонаправленными показаниями ключевых маркеров овариального резерва (например, пары маркеров ФСГ - АМГ или АМГ - КАФ): при низком АМГ - нормальный уровень ФСГ или КАФ и наоборот.В исследованиях [19-22] было показано, что частота рассогласования (несоответствия) между оценками уровней АМГ и ФСГ или АМГ - КАФ при бинарной оценке «норма/не норма» с увеличением возраста увеличивается, но в среднем выявляется у каждой 5-й женщины с нарушениями РФ.

Расхождение в оценке значений ключевых маркеров ПНЯ создает трудности для диагностики. При наличии таких рассогласований в показаниях ключевых диагностических признаков естественно возникает проблема выбора приоритетного маркера (КАФ, ФСГ или АМГ), на отклонения от нормы которого надо ориентироваться независимо от значений остальных маркеров при выявлении сниженного ОР и при установлении диагноза.

Таким образом, создание новых алгоритмов оценки состояния овариального резерва сохраняет свою актуальность, особенно, если он позволит избежать проблем, связанных с поиском единых пороговых значений ключевых маркеров морфофункционального состояния ОР и с рассогласованием значений нескольких одновременно измеренных признаков и, связанной с этим, необходимостью выбора приоритетного отклонения от нормы при принятии диагностического решения.

Мы предложили новый индекс, оценивающий морфофункциональное состояние овариального резерва, способ диагностики преждевременной недостаточности яичников у женщин в возрасте до 40 лет на основе оценки морфофункционального состояния овариального резерва, отличающийся тем, что проводят измерение фолликулостимулирующего гормона в сыворотке крови на 2-3 день менструального цикла, считают количество антральных фолликулов при проведении ультразвукового исследования яичников на 1-7 дни менструального цикла и вычисление нового индекса P=F/G, где Р - индекс морфо-функционального состояния овариального резерва, F -суммарное количество антральных фолликулов во всем объеме яичников, G - концентрация ФСГ в сыворотке крови в мМЕд/мл, при значениях которого менее 2,2 диагностируют снижение ОР и преждевременную недостаточность яичников с чувствительностью 99,2% (95,9% - 99,9%) и специфичностью 91,7% (77,5%-98,3%), при диагностической точности 97,6% (94,0% - 99,4%).

Из числа признаков, входящих в новый индекс, КАФ характеризует морфологическую структуру яичников, то есть количество антральных фолликулов, растущих в очередном цикле, а уровень ФСГ отражает участие гипоталамо-гипофизарной системы в регуляции этого роста, то есть функциональную состоятельность фолликулярной системы яичников и ее регуляцию со стороны ГГ системы, причем, значения предлагаемого нового индекса, являющегося отношением значения КАФ к значению ФСГ (КАФ/ФСГ), будут тем ниже, чем меньше КАФ и чем выше уровень ФСГ.

В новом объединенном признаке не используются пороговые значения КАФ и ФСГ и при высокой диагностической точности нового признака снижается влияние возможного рассогласования в значениях КАФ и ФСГ. Мы назвали новый признак «морфофункциональным индексом» состояния овариального резерва (МФИ), поскольку он учитывает не только его количественный состав, но также функциональное состояние, то есть способность суммарного количества антральных фолликулов через АМГ и другие гормоны влиять на уровень ФСГ (отрицательная обратная связь).

Подробное описание способа и примеры его клинического выполнения.

Способ осуществляют следующим образом. У женщин до 40 лет, обратившихся в женские консультации, центры планирования семьи, центры репродукции с различными проблемами (профилактический осмотр, нарушения менструального цикла, планирование беременности, консультация по методам контрацепции, первичным или вторичным бесплодием и др. жалобами). Способ диагностики преждевременной недостаточности яичников у женщин в возрасте до 40 лет на основе оценки морфофункционального состояния овариального резерва, отличающийся тем, что проводят измерение фолликулостимулирующего гормона в сыворотке крови на 2-3 день менструального цикла, считают количество антральных фолликулов при проведении ультразвукового исследования яичников на 1-7 дни менструального цикла и вычисление нового индекса P=F/G, где Р - индекс морфо-функционального состояния овариального резерва, F - суммарное количество антральных фолликулов во всем объеме яичников, G - концентрация ФСГ в сыворотке крови в мМЕд/мл, при значениях которого менее 2,2 диагностируют снижение ОР и преждевременную недостаточность яичников. Предлагаемая методика позволяет выявлять ПНЯ на разных стадиях развития заболевания, что должно позволить врачу своевременно спланировать индивидуализированный протокол лечения, направленный на реализацию сохранившегося у пациентки репродуктивного потенциала.

Работоспособность заявляемого способа подтверждается следующими клиническими примерами:

Пример 1.

Больная О-ва, 23 года, в июне 2017 г. обратилась ФГБУ НМИЦАГиП им. В.И. Кулакова МЗ РФ с жалобами оскуднение и укорочение менструального цикла. Из анамнеза известно, что в детстве детскими инфекциями не болела. Операций на яичниках и гонадотоксического лечения пациентке не проводили. Менархе с 11 лет, менструации были обильные по 5-6 дней, через 30 дней в последние 2 года отмечено укорочение цикла до 26 дней по 3 дня. В анамнезе у матери пациентки менопауза наступила в 39 лет. В настоящее время пациентка не планирует беременность и использует методы контрацепции (презерватив). В ходе проводимого комплексного обследования пациентке было предложено оценить овариальный резерв с использованием трансвагинального ультразвукового исследования. При проведении трансвагинального исследования на 3 день МЦ было зарегистрировано 5 антральных фолликулов в правом яичнике и 5 антральных фолликулов - в левом (F=10). Было предложено исследовать уровень ФСГ. Содержание ФСГ в сыворотке крови пациентки от оказалось равным 10 мМЕд/мл (G=10). Исходя из полученных значений, значение индекса оказалось равным 1 (Р=10/10=1), то есть меньше порогового значения 2,2, что позволило диагностировать у данной пациентки преждевременную недостаточность яичников и назначить заместительную гормональную терапию, а также направить пациентку в отделение репродукции для консультации и возможного дальнейшего сохранения репродуктивного потенциала методом криокосервации ооцитов.

Пример 2.

Больная Ж-ва, 29 лет, в июле 2017 г. обратилась в ФГБУ НМИЦАГиП им. В.И. Кулакова МЗ РФ с целью прегравидарной подготовки. Из анамнеза известно, что в детстве пациентка перенесла ветряную оспу, в 2015 году был диагностирован бактериальный вагиноз (проводилось лечение с контролем излеченности). Оперативные вмешательства на яичниках отрицает. Менархе с 13 лет. Менструации регулярные через 27-28 дней по 4-5 дней. Пациентка в браке 1 год, в настоящее время планирует детей, не использует методы контрацепции (до планирования беременности принимала комбинированные оральные контрацептивы на протяжении 7 лет). Инфекционный статус обоих супругов без особенностей. В рамках проводимого обследования пациентке было предложено оценить овариальный резерв с использованием трансвагинального ультразвукового исследования. При проведении трансвагинального исследования на 5 день МЦ (01.08.2017) было зарегистрировано 14 антральных фолликулов в правом яичнике и 17 антральных фолликулов - в левом левом (F=31). Было предложено исследовать уровень ФСГ. Содержание ФСГ в сыворотке крови пациентки от 08.10.2016 оказалось равным 5,2 мМЕд/мл (G=5,2). Исходя из полученных значений, вычислили коэффициент P=F/G. Р=31/5,2=5,96, что позволило исключить пациентку из группы женщин с преждевременной недостаточностью яичников. При дальнейшем обследовании у супруга была выявлена астенотератозооспермия в спермограмме, урологом-андрологом назначено лечение. 07.11.2018 диагностирована клиническая беременность, завершившаяся родами в 36-37 недель.

Пример 3.

Больная О-на, 37 лет, в апреле 2018 г. обратилась в ФГБУ НМИЦАГиП им. В.И. Кулакова МЗ РФ с жалобами на периодически возникающие задержки менструального цикла и вторичное бесплодие. Из анамнеза известно, что в детстве пациентка перенесла инфекционный паротит. Оперативные вмешательства на яичниках отрицает. Менархе с 13 лет. Менструации регулярные через 29 дней по 5-7 дней. В последнее время (с 2016 г.) - менструации через 24 дня по 3 дня. Отмечает задержки менструального цикла до 45 дней в течении последнего года (3 эпизода в год). Пациентка в браке 7 лет, планирует беременность и не использует барьерные методы контрацепции на протяжении последних 5 лет. Инфекционный статус обоих супругов без особенностей. Спермограмма супруга без патологических изменений. Пациентке было предложено оценить овариальный резерв с использованием трансвагинального ультразвукового исследования. При проведении трансвагинального исследования на 7 день МЦ (19.05.2018) было зарегистрировано 2 антральных фолликула в правом яичнике и 3 антральных фолликула - в левом (F=5). Было предложено исследовать уровень ФСГ. Содержание ФСГ в сыворотке крови пациентки от 8.10.2016 оказалось равным 19 мМЕд/мл (G=19). Исходя из полученных значений, вычислили коэффициент P=F/G. Р=5/19=0,26, что позволило диагностировать у данной пациентки преждевременную недостаточность яичников и назначить заместительную гормональную терапию, а также направить пациентку в отделение репродукции для консультации и обосновало необходимость срочного использования репродуктивных технологий (стимуляция суперовуляции в программе ЭКО).

Пример 4.

Больная М-н, 29 лет, в сентябре 2016 г. обратилась в ФГБУ НМИЦАГиП им. В.И. Кулакова МЗ РФ с жалобами на первичное бесплодие в течение 5 лет. Из анамнеза известно, что в детстве пациентка перенесла ветрянную оспу. Операций на яичниках и гонадотоксического лечения пациентке не проводили. Менархе с 14 лет. Менструации до 27 лет регулярные, умеренные через 26-28 дней по 3 дня, после 27 лет наблюдается стойкая аменорея. Пациентка в браке 5 лет. Инфекционный статус обоих супругов без особенностей. Спермограмма в пределах нормы. В рамках проводимого обследования пациентке было предложено оценить овариальный резерв с использованием трансвагинального ультразвукового исследования. При проведении трансвагинального исследования было зарегистрировано отсутствие антральных фолликула в правом яичнике и 1 антральный фолликула - в левом (F=1). Было предложено исследовать уровень ФСГ. Содержание ФСГ в сыворотке крови пациентки от 8.10.2016 оказалось равным 64 мМЕд/мл (G=64). Исходя из полученных значений, вычислили коэффициент P=F/G. Р=1/64=0,014, что позволило диагностировать у данной пациентки преждевременную недостаточность яичников и назначить заместительную гормональную терапию, и предложить для реализации репродуктивной функции программу донации ооцитов.

Анализ представленных данных позволил нам предложить новый индекс для оценки морфо-функционального состояния овариального резерва, снижение значений которого ниже порогового уровня позволяет выделить из группы обследованных женщин до 40 лет пациенток с преждевременной недостаточностью яичников, что позволит врачу своевременно приступить к решению репродуктивных задач пациентки, а также назначить ЗГТ с целью профилактики болезней старения и улучшения качества жизни.

Таким образом, заявленный способ позволяет:

- выявлять пациенток до 40 лет с преждевременной недостаточностью яичников;

- своевременно информировать женщин с преждевременной недостаточностью яичников, о необходимости скорректировать свои репродуктивные планы с целью их реализации в ближайшее время.

- незамедлительно рекомендовать женщинам с преждевременной недостаточностью яичников, консультации в отделении репродукции;

- помочь женщинам составить индивидуальный репродуктивный план;

- своевременно назначить лечение женщинам с преждевременной недостаточностью яичников.

Заявляемый способ доклинической диагностики преждевременной недостаточности яичников у женщин до 40 лет, апробированный на большом объеме пациентов, показал высокую диагностическую точность, низкую стоимость при использовании и может быть рекомендован к широкому клиническому применению в женских консультациях, гинекологических отделениях, центрах планирования семьи и центрах репродукции.

Список литературы

1. European Society for Human Reproduction and Embryology (ESHRE) Guideline Group on POI, Webber L., Davies M., и др. ESHRE Guideline: management of women with premature ovarian insufficiency // Human Reproduction (Oxford, England). 2016. №5 (31). C. 926-937.

2. Hsueh AJW, Kawamura K. Hippo signaling disruption and ovarian follicle activation in infertile patients. Fertil Steril. 2020 Sep;l 14(3):458-464. doi: 10.1016/j.fertnstert.2020.07.031. Epub 2020 Aug 8. PMID: 32782158.

3. Golezar S., Ramezani Tehrani F., Khazaei S., и др. The global prevalence of primary ovarian insufficiency and early menopause: a meta-analysis // Climacteric: The Journal of the International Menopause Society. 2019. №4 (22). C. 403-411.

4. J.L. Luborsky, P. Meyer, M.F. Sowers, E.B. Gold, N. Santoro, Premature menopause in a multi-ethnic population study of the menopause transition*. Human Reproduction, Volume 18, Issue 1, January 2003, Pages 199-206

5. Марченко Л.А., Машаева Р.И. Клинико-лабораторные критерии оккультной формы преждевременной недостаточности яичников. Гинекология. 2018, 20 (6), 73-76.

6. Марченко Л.А., Машаева Р.И. Клинико-лабораторная оценка овариального резерва с позиции репродуктолога // Акушерство и Гинекология. 2018. №8. 20-28.

7. Yeganeh L, Boyle JA, Wood A, Teede H, Vincent AJ. Menopause guideline appraisal and algorithm development for premature ovarian insufficiency. Maturitas. 2019 Dec; 130:21-31. doi: 10.1016/j.maturitas.2019.09.009. Epub 2019 Sep 22. PMID: 31706432.

8. Hansen, Karl & Massey, J. & Craig, L. (2007). Antral follicle counts obtained by transvaginal ultrasound and histological examination are correlated with ovarian non-growing follicle number. Fertility and Sterility - FERT STERIL. 88.

10.1016/j.fertnstert.2007.07.266.

9. Fleming R., Seifer D.B., Frattarelli J.L., и др. Assessing ovarian response: antral follicle count versus anti-Mullerian hormone // Reproductive Biomedicine Online. 2015. №4 (31). C. 486-496.

10. Venturella R., Lico D., Sarica А., и др. OvAge: a new methodology to quantify ovarian reserve combining clinical, biochemical and 3D-ultrasonographic parameters // Journal of Ovarian Research. 2015. (8).

11. Jayaprakasan K., Campbell B.K., Clewes J.S., и др. Three-dimensional ultrasound improves the interobserver reliability of antral follicle counts and facilitates increased clinical work flow // Ultrasound in Obstetrics & Gynecology: The Official Journal of the International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. 2008. №4 (31). C. 439-444.

12. Ультразвуковая диагностика в репродуктивной медицине. Достижения в обследовании и лечении бесплодия и вспомогательных репродуктивных технологиях / под ред. Лаурель А. Штадмауэр, Айлэн Тур-Каспа; пер. с англ. под ред. А. И. Гуса. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. - 488 с.

13. Scott R.T., Hofmann G.E., Oehninger S., и др. Intercycle variability of day 3 follicle-stimulating hormone levels and its effect on stimulation quality in in vitro fertilization // Fertility and Sterility. 1990. №2 (54). C. 297-302

14. Navot D., Rosenwaks Z. The use of follicle-stimulating hormone for controlled ovarian hyperstimulation in in vitro fertilization // Journal of in vitro fertilization and embryo transfer: IVF. 1988. №1 (5). C. 3-13.

15. Олимпиева С.П. с соавт. Разработка алгоритма получения референтных пределов для значений активности дисахаридаз и щелочной фосфатазы слизистой оболочки тонкой кишки // Клиническая лабораторная диагностика №9 2008, 49

16. Z. Hiedar, М. Bakhtiyari, F. Foroozanfard & М. Mirzamoradi Age-specific reference values and cut-off points for anti-mullerian hormone in infertile women following a long agonist treatment protocol for IVF // J Endocrinol Invest 41,773-780 (2018). https://doi.org/10.1007/s40618-017-0802-z

17. Lee JY, Ahn S, Lee JR, et al. Reference Values for the Revised Anti-Mullerian Hormone Generation II Assay: Infertile Population-based Study. J Korean Med Sci. 2017; 32(5):825-829. doi:10.3346/jkms.2017.32.5.825

18. Cohen J., Chabbert-Buffet N., Darai E. Diminished ovarian reserve, premature ovarian failure, poor ovarian responder-aplea for universal definitions // Journal of Assisted Reproduction and Genetics. 2015. №12 (32). C. 1709-1712.

19. B. Leader, V.L. Baker Maximizing the clinical utility of antimu''llerian hormone testing in women's health 2014 // Curr Opin Obstet Gynecol; 2014 Aug; 26(4):226-36.

20. Leader_2012_High frequency of discordance between antimtillerian hormone and follicle-stimulating hormone levels// Fertility and Sterility

21. S Selcuk, Z.K. Hastanesi Discordance Rates Between АМН and FSH / J Clin Anal Med 2016;7(5): 621-4)]

22. Zhang et al. Discordance between antral follicle counts and anti-Mullerian hormone levels in women undergoing in vitro fertilization //Reproductive Biology and Endocrinology (2019) 17:51 https://doi.org/10.1186/s12958-019-0497-4

23. DH Barad, A Weghofer, N Gleicher Utility of age-specific serum anti-Mullerian hormone concentrations // Reproductive BioMedicine Online (2011) 22, 284-291.

Список авторов:

1. Машаева Роза Истановна, аспирант отделения гинекологической эндокринологии ФГБУ «НМИЦАГиП им. В.И.Кулакова» Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, г. Москва, ул. академика Опарина, д.4. Тел: +7(909)933-64-76, e-mail: mashaevarosa@gmail.com https://orcid.org/0000-0001-5518-1572

2. Олимпиева София Петровна, старший преподаватель, кандидат биологических наук. Кафедра медицинской кибернетики и информатики медико-биологического факультета ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. Адрес: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1. Тел: +7(905)514-41-42. e-mail: vkilikov@vandex.ru https://orcid.org/0000-0001-5188-8052

3. Марченко Лариса Андреевна, доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник отделения гинекологической эндокринологии ФГБУ «НМИЦАГиП им. В.И.Кулакова» Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, г. Москва, ул. академика Опарина, д.4. Тел: +7(495)438-85-40, e-mail: l.a.marchenko@yandex.ru.

4. Гус Александр Иосифович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением ультразвуковой и функциональной диагностики отдела визуальной диагностики ФГБУ «Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-11-77. Е-mail: a_gus@oparina4.ru

5. Чернуха Галина Евгеньевна - д.м.н., профессор, руководитель отделения гинекологической эндокринологии Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. g chemukha@oparina4.ru.

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии и репродуктологии, и может быть использовано для диагностики преждевременной недостаточности яичников. Проводят измерение фолликулостимулирующего гормона в сыворотке крови на 2-3 день менструального цикла, считают количество антральных фолликулов при проведении ультразвукового исследования яичников на 1-7 дни менструального цикла. Вычисляют новый индекс P=F/G, где Р - индекс морфофункционального состояния овариального резерва, F - суммарное количество антральных фолликулов во всем объеме яичников, G - концентрация ФСГ в сыворотке крови в мМЕд/мл. При значениях индекса менее 2,2 диагностируют снижение овариального резерва и преждевременную недостаточность яичников. Способ обеспечивает возможность диагностики у женщины снижения овариального резерва, представляющего собой конечную причину преждевременной недостаточности яичников за счет оценки комплекса гормональных и ультразвуковых показателей и создания алгоритма оценки состояния овариального резерва с использованием математического метода. 4 пр.

Способ диагностики преждевременной недостаточности яичников, отличающийся тем, что проводят измерение фолликулостимулирующего гормона в сыворотке крови на 2-3 день менструального цикла, считают количество антральных фолликулов при проведении ультразвукового исследования яичников на 1-7 дни менструального цикла и вычисляют новый индекс P=F/G, где Р - индекс морфофункционального состояния овариального резерва, F - суммарное количество антральных фолликулов во всем объеме яичников, G - концентрация ФСГ в сыворотке крови в мМЕд/мл, при значениях которого менее 2,2 диагностируют снижение овариального резерва и преждевременную недостаточность яичников.