Способ дифференциальной диагностики друз при возрастной макулярной дистрофии Российский патент 2021 года по МПК A61B3/13 

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для обнаружения друз при возрастной макулярной дистрофии (ВМД).

ВМД является хроническим прогрессирующим дегенеративным заболеванием сетчатки, характеризующимся потерей центрального зрения и представляющим одну из основных причин слепоты у лиц старше 50 лет [Lim LS, Mitchell Р, Seddon JM, Holz FG, Wong TY. Age-related macular degeneration. Lancet. 2012; 379(9827):1728-1738]. Ранняя ВМД характеризуется изменениями пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) и появлением друз - метаболических отложений в и вокруг мембраны Бруха (МБ) и ПЭС [Okubo A, Rosa RH, Jr, Bunce CV, et al. The relationships of age changes in retinal pigment epithelium and Bruch's membrane. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1999; 40:443-449]. На основании морфологии и местоположения были описаны различные типы друз, включая нодулярные друзы (НД), мягкие друзы (МД) и субретинальные друзеноидные депозиты, или ретикулярные псевдодрузы (РПД) [Sarks J, Sarks S, Killingsworth M. Evolution of soft drusen in age-related macular degeneration. Eye. 1994; 8:269-83]. НД, также известные как твердые или малые друзы, имеют мелкие размеры (<63 мкм), четкие границы, расположены ниже ПЭС [Spaide RF, Curcio СА. Drusen characterization with multimodal imaging. Retina. 2010; 30:1441-1454. doi: 10.1097/IАЕ.0b013е3181ее5се8]. МД имеют большие размеры (>63 мкм), нечеткие границы и прогностически связаны с дальнейшим прогрессированием ВМД [Roquet W, Roudot-Thoraval F, Coscas G, Soubrane G. Clinical features of drusenoid pigment epithelial detachment in age related macular degeneration. Br J Ophthalmol. 2004; 88:638-642.]. РПД расположены между ПЭС и зоной эллипсоида фоторецепторов [Rabiolo A, Sacconi R, Cicinelli MV, Querques L, Bandello F, Querques G. Spotlight on reticular pseudodrusen. Clin Ophthalmol. 2017; 11:1701-1718], как правило они располагаются ближе к сосудистым аркадам, более распространены в пожилом возрасте [Zweifel SA, Spaide RF, Curcio CA, et al. Reticular pseudodrusen are subretinal drusenoid deposits. Ophthalmology. 2010; 117:303-12.e.1] и являются известным фактором риска ВМД, связанным с частым развитием географической атрофии (ГА) [Arnold JJ, Sarks SH, Killingsworth MC, Sarks JP. Reticular pseudodrusen. A risk factor in age-related maculopathy. Retina. 1995; 15(3):183-191].

В течение многих лет цветная фотография глазного дна (ЦФГД) была золотым стандартом для визуализации друз при сухой форме ВМД [Spaide RF, Curcio СA. Drusen characterization with multimodal imaging. Retina]. В основе интерпретации данных при этом методе исследования лежит анализ изменения пигментации глазного дна, вызванном накоплением холестерина, липофусцина и других продуктов метаболизма, с целью определения типа друз [Curcio CA, Johnson М, Huang J-D, Rudolf М. Aging, age-related macular degeneration, and the Response-to-Retention of apolipoprotein B-containing lipoproteins. Prog Ret Eye Res. Gliem M, PL, Finger RP, McGuinness MB, Holz FG, Charbel Issa P. Quantitative fundus autofluorescence in early and intermediate age-related macular degeneration. JAMA Ophthalmol. 2016; 134:817-24. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2016.1475]. На ЦФГД НД наблюдаются в виде плотно упакованных включений белого цвета, в то время, как мягкие друзы наблюдаются в виде менее контрастных структур бело-желтых цвета с большим диаметром [Preece SJ, Claridge Е. Monte Carlo modelling of the spectral reflectance of the human eye. Phys Med Biol. 2002; 47:2863-77]. РПД имеют слегка бледно-голубой оттенок из-за их локализации выше ПЭС [Rudolf М, Malek G, Messinger JD, et al. Sub-retinal drusenoid deposits in human retina: organization and composition. Exp Eye Res. 2008; 87:402-408]. Несмотря на широкое поле зрения, доступное при цветном фотографировании глазного дна, данный метод исследования имеет ряд недостатков, а именно неоднородное освещение фотграфируемой области и плохая контрастность изображения препятствуют точному определению границ друз [Duanggate С., Uyyanovara В. A review of automatic detection and segmentation from retinal images. The 3rd Int Symp Biomed Eng (isbme) 2008:222-225].

При проведении флюоресцеиновой ангиографии (ФА) обнаруживается бóльшее количество НД, чем на фотографии глазного дна [Dysli С, Fink R, Wolf S, Zinkernagel MS. Fluorescence Lifetimes of Drusen in Age-Related Macular Degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017 Sep l;58(11):4856-4862. doi: 10.1167/iovs. 17-22184.]. При этом результаты интерпретации только ФА изображений не достоверны, так как не все друзы флюоресцируют [Khan KN, Mahroo OA, Khan RS, et al. Differentiating drusen: drusen and drusen-like appearances associated with ageing, age-related macular degeneration, inherited eye disease and other pathological processes. Prog Retinal Eye Res. 2016; 53: 70-106.], и как следствие, изображения ФА анализируют совместно с цветной фотографией глазного дна. К тому же ФА является инвазивной процедурой, требующей внутривенной инъекции флуоресцирующего вещества, что приводит к повышению риска осложнений в виде аллергических реакций [Zhao R., Camino A., Wang J., Hagag A. M., Lu Y., Bailey S.Т., Flaxel C.J., Hwang T.S., Huang D., Li D., Jia Y., "Automated drusen detection in dry age-related macular degeneration by multiple-depth, en face optical coherence tomography," Biomed. Opt. Express 8(11), 5049-5064 (2017). 10.1364/BOE.8.005049].

Альтернативным и менее инвазивным методом обнаружения друз является исследование аутофлюоресценции глазного дна (АФ). Метод основан на коротковолновом возбуждении флуорофора - N-ретинилиден-N-ретинилэтаноламина (А2Е), обнаруженного в липофусцине [Delori FC, Fleckner MR, Goger DG, et al. Autofluorescence distribution associated with drusen in age-related macular degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci.], и обнаружении последующей флуоресценции с помощью конфокального сканирующего лазерного офтальмоскопа. При данной методике обнаруживаются МД и РПД, однако вторые не могут быть визуализированы в центральной зоне из-за блокировки свечением макулярного пигмента [De Bats F, Mathis T, Mauget-Faysse M, Joubert F, Denis P, Kodjikian L. Prevalence of reticular pseudodrusen in age-related macular degeneration using multimodal imaging. Retina 2016; 36(1): 46-52].

Еще одним методом диагностики друз при ВМД является сканирующая лазерная офтальмоскопия (СЛО), при котором обнаруживается большее количество друз, чем при цветном фотографировании глазного дна благодаря более глубокому проникновению луча с уменьшенным рассеянием [Angelica Ly, Lisa Nivison-Smith, Nagi Assaad, and Michael Kalloniatiscorresponding author. Infrared reflectance imaging in age-related macular degeneration. Ophthalmic Physiol Opt. 2016 May; 36(3): 303-316].

Все вышеперечисленные технологии имеют двухмерный характер, в получаемом изображении происходит наложение одних структур на другие, что не позволяет анализировать друзы в осевом измерении на разной глубине в ткани сетчатки, к тому же в качестве критериев отнесения друз к тому или иному типу используются, в основном, такие характеристики, как размытость/четкость, цвет, оттенок, которые могут быть искажаться в зависимости от состояния оптических сред пациента.

Ближайшим аналогом заявляемого изобретения является способ дифференциальной диагностики друз при ВМД с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ). В отличие от всех двухмерных методов, перечисленных выше, ОКТ позволяет проводить анализ ткани сетчатки в глубину [Ma J., Desai R., Nesper P., Gill M., Fawzi A., Skondra D., Ophthalmol. Eye Dis.9, 1179172116686075 (2017).10.1177/1179172116686075].

Обнаруженные с помощью ОКТ ИД и МД имеют классическую субпигментную локализацию и определяются по волнообразному контуру слоя ПЭС [Roisman L, Zhang Q, Wang RK, et al. Optical coherence tomography angiography of asymptomatic neovascularization in intermediate age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2016; 123:1309-1319.]. РПД на ОКТ проявляются в виде гиперэхогенных отложений над сохранным ПЭС [Zhao R., Camino A., Wang J., Hagag A.M., Lu Y., Bailey S.Т., Flaxel C.J., Hwang T.S., Huang D., Li D., Jia Y., "Automated drusen detection in dry age-related macular degeneration by multiple-depth, en face optical coherence tomography," Biomed. Opt. Express 8(11), 5049-5064 (2017).10.1364/BOE.8.005049].

Недостатком способа является то, что он не позволяет одномоментно визуализировать область поражения различными типами друз по отдельности, а только на уровне среза В-скана (сагиттальный срез).

Задачей, решаемой изобретением, является создание эффективного способа дифференциальной диагностики друз при ВМД за счет их одномоментной визуализации при проведении диагностического исследования.

Для решения этой задачи мы предлагаем способ дифференциальной диагностики друз при возрастной макулярной дистрофии с использованием ангио-ОКТ в режиме En Face, отличающийся тем, что получают 3D-изображение макулярной области сетчатки размером 6X6 мм², затем получают В-сканы сетчатки в областях обнаружения друз, в этих же областях получают С-сканы (фронтальный срез), совмещают изображения В- и С-сканов, на совмещенных изображениях определяют наружную область - от ретинального пигментного эпителия до мембраны Бруха и внутреннюю область - от эллипсоидной зоны до зоны сочленения фоторецепторов, и при наличии на С-сканах наружной области темных очагов, а на С-сканах внутренней области светлых очагов с темным контуром диагностируют МД, при наличии на С-сканах наружной области очагов в виде мелких объемных структур, а на С-сканах внутренней области отсутствие изменений -диагностируют РПД.

Техническим результатом, достигаемым при использовании изобретения, является высокая информативность и достоверность способа диагностики и определения различных типов друз при ВМД, при невысокой трудоемкости диагностики.

Технический результат достигается за счет того, что при проведении ангио-ОКТ в режиме En Face, производят одномоментный анализ В-сканов и С-сканов, что позволяет не только определять местоположение друз, но и производить их дифференциальную диагностику, основываясь на их расположении в определенных слоях сетчатки.

Раскрытие сущности изобретения

Способ осуществляется следующим образом. Пациенту с подозрением на наличие друз проводят ангио-ОКТ в режиме En Face на спектральном оптическом когерентном томографе Spectralis HRA+OCT (Heidelberg Engineering, Inc., Германия). Расширение зрачка не требуется. Сканирование макулярной области осуществляется по протоколу 20° × 20° (~5.8 mm × 5.8 mm) с усреднением в 7 сканов и разрешением 5,7 мкм / пиксель (512 А-сканов × 512 В-сканов). Далее получают С-сканы сетчатки и совмещают их с полученными В-сканами. На совмещенном изображении В-скана и С-скана определяют две области сетчатки: наружная область - от ретинального пигментного эпителия до мембраны Бруха (PRE-BM), внутренняя область -от эллипсоидной зоны до зоны сочленения фоторецепторов (PR1-PR2). В здоровых глазах эти две области имеют равномерную рефлективность. В глазах с ВМД могут быть обнаружены НД, МД и РПД. При наличии НД на С-сканах наружной области обнаруживается гипорефлективные очаги, а на С-сканах внутренней области, в той же самой проекции изменений не наблюдается. При наличии МД на С-сканах наружной области обнаруживаются темные очаги, а на С-сканах внутренней области, в той же самой проекции, визуализируются в виде более светлых очагов с темным контуром. При наличии РПД на С-сканах внутренней области изменений не наблюдается, а на С-сканах наружной области - визуализируются очаги в виде мелких объемных структур.

Краткое описание поясняющих материалов.

Рис.1. Схематическое представление наружной (розовый пунктир) и внутренней (голубой пунктир) плит по отношению к струткурам сетчатки, определяемых на ОКТ, и трех видов друз в каждой плите. Норма (А), НД (В) наблюдается только в наружной плите, МД (С) наблюдается в обоих плитах в одной и тойже проекции, РПД (D) - представлены только в наружной плите. ELM - Наружная пограничная мембрана. EZ - Эллипсоидная зона. IZ - Зона сочленения колбочек с пигментным эпителием. RPE+BM - Комплекс «пигментный эпителий - мембрана Бруха».

Рис. 2. Мультимодальная диагностика глазного дна пациентки X. с друзами: СЛО в режиме MultiColor (А), СЛО в режиме Инфракрасного отображения (В), коротковолновой АФ (С), В-сканы ОКТ ниже (D) и выше (Е) фовеа, проходящие через массивы друз.

Рис. 3. Ангио-ОКТ пациентки X. в режиме En Face. В-скан сетчатки (С) с схематичным выделением двух плит С-сканов: наружной (А) и внутренней (В). Зелеленые стрелки - РПД. Красные стрелки - МД.

Рис. 4. Мультимодальная диагностика глазного дна пациентки С.с друзами: СЛО в режиме MultiColor (А), СЛО в режиме Инфракрасного отображения (В), коротковолновой АФ (С), В-сканы ОКТ ниже (D) и выше (Е) фовеа, проходящие через массивы друз.

Рис. 5. Ангио-ОКТ пациентки С. в режиме En Face. В-скан сетчатки (С) с схематичным выделением двух плит С-сканов: наружной (А) и внутренней (В). Зелеленые стрелки - РПД.

Способ иллюстрируется следующим клиническими примерами:

Пример 1. Пациентка X., 69 лет. Диагноз: OD - Возрастная макулярная дистрофия, сухая форма. Артифакия. Острота зрения OD=1,0. При офтальмоскопии OD с трехзеркальной линзой Гольдмана в макулярной области выявлены множественные образования, разнообразьте по форме, размеру и цвету. При проведении СЛО в режиме MultiColor (рис. 2А) визуализируются участки с нечеткими границами диссеминированными по всей площади с различными оттенками желто-зелено-голубого цвета, в режиме инфракрасного отображения (рис. 2В) наблюдаются участки затемнения однородной структуры. На изображении коротковолновой АФ (рис. 2С) отображается меньшее количество включений в центре. По данным ОКТ на срезе через нижнюю часть сетчатки (рис. 2Б) мы наблюдаем картину с гиперэхогенными включениями, лежащими под ПЭС по ходу нижней сосудистой аркады, и гиперэхогенные включения над ПЭС по ходу верхней сосудистой аркады (рие.2Е). Исходя из этих данным мы можем определить, что у пациента имеются, как МД, так и РПД. При проведении исследования Ангио-ОКТ в режиме En Face в наружной области (Рис. 3.А) мы видим гипоэхогенные включения в нижней части изображения, и в той же самой проекции на С-сканах внутренней области (Рис. 3В) можно наблюдать гиперэхогенные включения с темным контуром, на В-скане (Рис. 3С) данные изменения соответствуют МД (Рис. 3, красные стрелки). Одновременно с этим в верхней части внутренней области (Рис. 3В) мы наблюдаем очаги в виде мелких объемных структур без каких-либо изменений в наружной области в той же самой проекции (Рис. 3А), на В-скане (Рис. 3С) данные изменения соответствуют РПД (Рис. 3, зеленые стрелки).

Пример 2. Пациентка С., 68 лет. Диагноз: OS - Возрастная макулярная дистрофия, сухая форма. Артифакия. Острота зрения OS=1,0. При офтальмоскопии OS с трехзеркальной линзой Гольдмана в макулярной области выявлены множественные образования, однотипные по форме, размеру и цвету. При проведении СЛО в режиме MultiColor (рис. 4А) визуализируются участки с четкими границами диссеминированными по всей площади заднего полюса с оттенками зелено-голубого цвета, в режиме Инфракрасного отображения (рис. 4В) наблюдается участки затемнения однородной структуры. На изображении коротковолновой АФ (рис. 4С) отображается меньшее количество включений в центре. По данным ОКТ на срезе через нижнюю часть сетчатки (рис. 4Б) мы наблюдаем картину с гиперэхогенными включениями, лежащими над ПЭС (рис. 4Е). Исходя из этих данных, мы можем определить, что у пациентки имеются РПД. При проведении исследования Ангио-ОКТ в режиме En Face в наружной области (Рис. 5А) мы видим однородного цвета структуру, что говорит об отсутсвии поражений в этой области. Одновременно с этим по всей внутренней области (Рис. 5В) мы наблюдаем очаги в виде мелких объемных структур без каких-либо изменений в наружной области в той же самой проекции (Рис. 5А), на В-скане (Рис. 5С) данные изменения соответствуют РПД (Рис. 5, зеленые стрелки).

Таким образом, способ обнаружения различных типов друз при возрастной макулярной дистрофии с использованием ангио-ОКТ в режиме En Face позволяет определять друзы при ВМД, а также одномоментно визуализировать отдельные типы друз в зависимости от глубины залегания в структурах сетчатки.

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для дифференциальной диагностики друз при возрастной макулярной дистрофии. Проводят ангио-ОКТ в режиме En Face. При этом получают 3D-изображение макулярной области сетчатки размером 6x6 мм². Затем получают В-сканы сетчатки в областях обнаружения друз, в этих же областях получают С-сканы. Совмещают изображения В- и С-сканов. На совмещенном изображении определяют наружную область - от ретинального пигментного эпителия до мембраны Бруха, и внутреннюю область - от эллипсоидной зоны до зоны сочленения фоторецепторов. При наличии на С-сканах наружной области темных очагов, а на С-сканах внутренней области светлых очагов с темным контуром диагностируют мягкие друзы. При наличии на С-сканах наружной области очагов в виде мелких объемных структур, а на С-сканах внутренней области - отсутствие изменений - диагностируют ретикулярные псевдодрузы. Способ обеспечивает дифференциальную диагностику друз при возрастной макулярной дистрофии за счет анализа В-сканов и С-сканов макулярной области сетчатки. 5 ил., 2 пр.

Способ дифференциальной диагностики друз при возрастной макулярной дистрофии с использованием ангио-ОКТ в режиме En Face, отличающийся тем, что получают 3D-изображение макулярной области сетчатки размером 6x6 мм², затем получают В-сканы сетчатки в областях обнаружения друз, в этих же областях получают С-сканы, совмещают изображения В- и С-сканов, на совмещенном изображении определяют наружную область - от ретинального пигментного эпителия до мембраны Бруха и внутреннюю область - от эллипсоидной зоны до зоны сочленения фоторецепторов, и при наличии на С-сканах наружной области темных очагов, а на С-сканах внутренней области светлых очагов с темным контуром диагностируют мягкие друзы, при наличии на С-сканах наружной области очагов в виде мелких объемных структур, а на С-сканах внутренней области - отсутствие изменений - диагностируют ретикулярные псевдодрузы.