Способ прогнозирования неблагоприятного ответа на анти-VEGF терапию при макулярной неоваскуляризации по индексу массы тела Российский патент 2024 года по МПК A61B5/107 A61F9/00 

Изобретение относится к медицине, а именно, к офтальмологии и может быть использовано для прогнозирования неблагоприятного ответа на анти-VEGF терапию при макулярной неоваскуляризации.

Выявление модифицируемых факторов риска неблагоприятного ответа на анти-VEGF терапию неоваскулярной формы возрастной макулярной неоваскуляризации (ВМД; синоним: макулярная неоваскуляризация, МНВ) имеет чрезвычайно важное значение в практической офтальмологии, поскольку раскрывает возможность повышения шансов пациента на лучший исход лечения. Модифицируемые факторы риска - ценные действенные инструменты, пополняющие диагностический и лечебный арсенал. Информация о них важна не только при лечении МНВ, но и может стать мотивацией пациента для перехода к здоровому образу жизни и снижению риска развития заболевания.

Анти-VEGF терапия МНВ находит все большее распространение в офтальмологии, увеличивается количество исследований, касающихся не только эффективности, но что не менее важно, прогнозирования благоприятного\неблагоприятного ответа на анти-VEGF терапию, что определяет выбор тактики лечения.

Большинство авторов предлагают для прогнозирования ответа больных с МНВ на антиангиогенную терапию традиционно использовать оптическую когерентную томографию сетчатки (ОКТ).

Известен способ прогнозирования риска развития субретинального фиброза, отражающего неблагоприятный исход у пациентов с экссудативной формой возрастной макулярной дегенерации (ВМД) на фоне анти-VEGF-терапии, при котором проводят оптическую когерентную томографию (ОКТ) с определением вариабельности - отклонения величины центральной толщины сетчатки от исходной, флюктуацию - как длину перпендикулярной линии, проведенной от слоя ретинального пигментного эпителя (РПЭ) до внутренней пограничной мембраны в зоне фовеа и в двух парафовеолярных зонах. Вариабельность и флюктуацию определяют в процессе лечения. При значении вариабельности 452 мкм и более, флюктуации в центральной зоне 208,5 и более, в парафовеолярной зоне 285 и более прогнозируют риск развития субретинального фиброза (RU 2793419, 03.04.23). Способ принят за ближайший аналог.

Недостатком способа является то, что вариабельность и флюктуацию определяют в процессе лечения, а не до его начала, кроме того, имеется недоучет влияния системных факторов на эффективность лечения, которые теоретически могут сами определять и степень флюктуаций толщины сетчатки и процесс эффективности лечения в целом.

Установлено, что ответ на лечение анти-VEGF препаратами зависит от множества причин, а не только от характеристики очага неоваскуляризации, типа МНВ, флюктуации ОКТ-параметров центральной зоны, продолжительности заболевания, регулярности введения препарата и др. Более того, морфологический и функциональный ответы на антиангиогенную терапию не обязательно коррелируют. Рядом исследований было установлено, что одним из факторов риска развития МНВ является ожирение.

Связь ожирения с повышением вероятности развития ВМД, включая ее позднюю форму - макулярную неоваскуляризации - МНВ, изучали в популяционных исследованиях, проходящих в разных странах и на разных контингентах (Blue Mountains Eye Study, Rotterdam Eye study, POLA, Los Angeles Latinos Eye Study, Reykjavik Eye Study, Beijing eye study, Copenhagen City Eye Study, Andhra Pradesh Eye Disease Study, Hisayama. [Seddon, J.M., Cote, J, Davis, N, & Rosner, B. Progression of age-related macular degeneration: association with body mass index, waist circumference, and waist-hip ratio. Arch. Ophthalmol. 2003; 121: 785-972.]

Однако истинный характер причинно-следственной связи между ожирением и МНВ так и не был раскрыт до конца. Отсутствуют исследования, посвященные оценке ожирения в качестве фактора риска плохого ответа на лечение больных с МНВ. Это и стало задачей настоящего исследования.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка способа прогнозирования неблагоприятного ответа на антиангиогенную терапию при МНВ с помощью оценки системного фактора риска в виде ожирения.

Техническим результатом предлагаемого способа является определение адекватной и своевременной персонализированной комплексной терапевтической стратегии МНВ с помощью анти-VEGF препаратов, направленной на повышение эффективности лечения.

Технический результат достигается за счет выявления фактора риска неблагоприятного ответа на анти-VEGF терапию - ожирения - до начала лечения.

При проведении нашего исследования особое внимание уделяли возможным системным факторам риска МНВ, в частности, в качестве такового мы считали ожирение. Мы рассчитывали по формуле Кетле индекс массы тела (ИМТ) пациента и его градации: ожирению присваивали код 0 при нормальном весе (ИМТ<25) или код 1 при ИМТ≥30 кг/м²; кроме того, выделяли 0,5 градацию ожирения; 1-3 - степень ожирения.

Проведенное исследование носило ретроспективный когортный дизайн, включало 84 пациента (29 мужчин, 55 женщин; 92 глаза) с впервые выявленным диагнозом МНВ и признаками активности заболевания в возрасте 52-97 лет (Мср=73,4±8,5 лет).

Продолжительность исследования составила 12 месяцев.

Данные позволили выявить статистически подтвержденные закономерности, раскрывающие связь ответа на лечение с ожирением. В частности, в небольшой группе глаз с морфоструктурным ухудшением состояния сетчатки, несмотря на проводимое лечение, в 5 случаях из 7 (71,4%) событие ассоциировалось с ожирением 1-2 степени. В этой же подгруппе усредненный ИМТ достоверно превышал аналогичный показатель группы истинных респондентов; для сравнения: 31,5±0,8 против 28,6±1,1 (р=0,040).

В аспекте объяснения причин связи ожирения с ВМД, предложена гипотеза, согласно которой у лиц с ожирением повышены провоспалительные факторы, такие как компоненты комплемента и цитокины [25]. Эти провоспалительные молекулы поддерживают воспаление в тканях глаза и нарушают функции ретинального пигментного эпителия, способствуя развитию ВМД и переходу ее в МНВ. У людей с ожирением также снижено потребление важных питательных веществ, которые, как считается, защищают от ВМД [Clemons, Т.Е., Milton, R.С., Klein, R, Seddon, J.М, & Ferris, F.L. III. Risk factors for the incidence of Advanced Age-Related Macular Degeneration in the Age-Related Eye Disease Study (AREDS) AREDS report Ophalmology. 2005; 112(19): 533-539.]. Известно также, что жировая ткань является главным местом хранения защищающих сетчатку каротиноидов, которые, по мере увеличения массы тела, все больше будут поглощаться адипоцитами. Как следствие, меньшее количество этих каротиноидов будет поступать в макулу [Nolan JM, Stack J, O'Connell E, Beatty S. The relationships between macular pigment optical density and its constituent carotenoids in diet and serum. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 2007; 48(2): 571-582]. Отсюда снижение барьерных функций на глазах пациентов с ожирением и повышенная их чувствительность к фотострессам и окислительным стрессам [Klein BE, Klein R, Lee KE, et al. Measures of obesity and age-related eye diseases. Ophthalmic Epidemiol. 2001; 8: 251-262].

Мы предположили, что провоспалительные факторы, депонированные в жировой ткани, при ожирении могут смещать ангиогенный фенотип МНВ от ключевого молекулярного драйвера - сосудистого фактора роста эндотелия VEGF в сторону провоспалительных молекул. В таких условиях анти-VEGF-зависимые препараты 1 линии могут оказаться неэффективными. Для проверки гипотезы были предприняты настоящие исследования.

Выявление прогностически неблагоприятных, модифицируемых факторов позволяет обеспечить персонализированный подход, поскольку могут быть даны более точные ответы пациенту относительно их прогноза и мотивировать больных к снижению массы тела.

Способ осуществляют следующим образом.

Пациенту перед проведением анти-VEGF терапии по формуле Кетле высчитывают индекс массы тела (ИМТ) и при его величине более 29,1 прогнозируют неблагоприятный ответ на анти-VEGF терапию.

Клинический пример 1.

Пациент В., 65 лет. У пациента диагностирована МНВ 1 типа.

Visus до ИВВ OD: О/Зр (б/к): 0.4, н/к

По данным ОКТ толщина сетчатки в центре ЦТР=580 мкм.

ОКТ OD - профиль макулярной области сетчатки деформирован, визуализируется отек сетчатки с утолщением комплекса «пигментный эпителий-мембрана Бруха», экссудативная отслойка пигментного эпителия.

Офтальмоскопия макулярной области: неоднородный сероватый очаг, проминирующий в стекловидное тело, с кровоизлияниями в сетчатку. Пациенту показано лечение анти-VEGF препаратом.

Пациенту измерили вес и рост. Рассчитали ИМТ по формуле Кетле: 35,5

Показатели указывают на возможный неблагоприятный ответ на анти-VEGF терапию. Однако пациент был госпитализирован в плановом порядке. Ему на операционном столе ввели интравитреально анти-VEGF препарат Эйлеа в соответствии с инструкцией к препарату.

После лечения: Visus после 3 ИВВ OD: 0/4 р (б/к).

ЦТР=480 мкм (толщина сетчатки уменьшилась, но не достигла нормы).

Отек сетчатки уменьшился по высоте и площади, однако не достиг нормы. А через 4 недели снова отмечали повышение экссудации и отслойки ретинального пигментного эпителия. Таким образом, лечение в целом, оказалось малоэффективным, что подтвердило прогноз, касающийся неблагоприятного ответа на анти-VEGF терапию.

Клинический пример 2. Пациентка М. 76 лет. Диагностирована МНВ 2 типа на левом глазу.

Visus до ИВВ OS: О/Зр (б/к): 0.3 н/к

ЦТР=753 мкм.

ОКТ OS: - профиль макулярной области грубо деформирован, куполообразно приподнят за счет отслойки пигментного эпителия, интраретинальный отек сетчатки, множественные кисты в наружном и внутреннем плексиформном слое.

Офтальмоскопически в макуле просматривается сероватый очаг, проминирующий в стекловидное тело, с кровоизлияниями по краю.

На этапе госпитализации измерили вес и рост, рассчитали ИМТ по формуле Кетле: 28,6. Показатель ИМТ укладывался в параметры, ассоциированные с благоприятным исходом лечения.

Пациенту на операционном столе ввели интравитреально анти-VEGF препарат Ранибизумаб в соответствии с инструкцией к препарату.

Visus после 3 ИВВ OS: О/Зр (б/к): 0.7 н/к

ЦТР=398 мкм (уменьшилась почти вдвое).

Офтальмоскопически очаг в макулярной области уменьшился по площади и высоте. Намечена вторая инъекция в фиксированные сроки, поскольку прогнозировался благоприятный ответ на анти-VEGF терапию.

Клинические наблюдения подтвердили работоспособность способа.

Таким образом, предложенный способ прогнозирования позволяет выявить прогностически неблагоприятный фактор, связанный с ожирением, и обеспечить персонализированный подход к показаниям для проведения лечения анти-VEGF препаратом.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для прогнозирования неблагоприятного ответа на анти-VEGF терапию у пациентов с макулярной неоваскуляризацией. Для этого перед проведением анти-VEGF терапии по формуле Кетле рассчитывают индекс массы тела (ИМТ). При его величине более 29,1 прогнозируют неблагоприятный ответ на анти-VEGF терапию. Изобретение обеспечивает персонализированный подход к показаниям для проведения лечения анти-VEGF препаратом, что повышает эффективность лечения данной патологии. 2 пр.

Способ прогнозирования неблагоприятного ответа на анти-VEGF терапию при макулярной неоваскуляризации, характеризующийся тем, что пациенту перед проведением анти-VEGF терапии по формуле Кетле высчитывают индекс массы тела (ИМТ) и при его величине более 29,1 прогнозируют неблагоприятный ответ на анти-VEGF терапию.