Способ прогнозирования перинатального инфицирования вирусом гепатита В у детей Российский патент 2021 года по МПК G01N33/569 G01N33/68 

Изобретение относится к области медицины, а именно к инфекционным болезням и педиатрии, и может найти применение в широкой клинической практике педиатров и инфекционистов для прогнозирования перинатального инфицирования вирусом гепатита В у детей.

Актуальность HBV-инфекции у детей сохраняется, поскольку имеет место высокая инфицированность вирусным гепатитом В (ВГВ) женщин детородного возраста, а значит, и возможность передачи инфекции от матери к ребенку. Исход заболевания находится в прямой зависимости от сроков инфицирования, так формирование хронического гепатита В (ХГВ) при перинатальном контакте у детей достигает 90%.

Учитывая возможность и внутриутробного, и интранатального инфицирования, в настоящий момент считается целесообразным проведение профилактических мероприятий как во время родов, так и во время беременности. Отсутствие единой общепринятой эффективной стратегии по выявлению женщин высокого риска ХГВ для проведения прицельного скрининга, привело к принятию стратегии тотального скрининга на ГВ во время беременности в большинстве развитых стран.

Одним из факторов передачи инфекции плоду является высокий уровень HBV DNA в крови матери, в этом случае риск инфицирования высок даже при своевременной вакцинации, эти женщины должны рассматриваться как кандидаты на лечение. Для противовирусной терапии (ПВТ) беременных с ХГВ, EASL и APASL рекомендует препараты, относящиеся по классификации безопасности лекарственных средств FDA к категории В (не показали риска для плода) - телбивудин и тенофовир, начиная со 28-32 недель беременности для предотвращения передачи инфекции в сочетании с неонатальной иммунопрофилактикой. Противовирусная терапия у беременных остается сложной задачей и требует индивидуальной и детальной оценки рисков лекарственного воздействия на плод в сопоставлении с преимуществами лечения.

Основным способом профилактики ВГВ является вакцинация. В России плановая вакцинация против ВГВ в рамках национального календаря прививок введена в 2000 г. Помимо вакцинации с целью профилактики применяются специфические иммуноглобулины против ГВ. Глобальное внедрение стратегии профилактики с использованием вакцины и иммуноглобулина против ГВ привело к снижению риска передачи вируса от матери к ребенку более чем на 90%. Тем не менее, до 30% детей, рожденных от матерей с высокой виремией, оказываются резистентными к проводимой иммунопрофилактике и случаи перинатального инфицирования детей вирусом ГВ продолжают иметь место, несмотря на вакцинацию.

Диагностика ХГВ у взрослых сегодня достаточно хорошо разработана, однако у детей раннего возраста имеются иммунологические особенности, в связи с которыми в крови ребенка могут длительно циркулировать материнские антитела и антигены, до 2-3 мес., поэтому существует риск заражения ребенка, несмотря на введение вакцины.

Обращает внимание сложность выделения приоритетных прогностических факторов, что обусловлено разнородностью клинико-лабораторных критериев у матери и ребенка. Комплексный учет всех факторов риска развития HBV-инфекции у ребенка позволит выбрать оптимальную лечебную тактику для матери во время беременности. Известен способ диагностики возможности заражения новорожденных вирусными гепатитами В и С у беременных женщин, больных этими инфекциями или носителями вирусов [Фигурнов В.А., Фигурнова Е.В., Арсенова Т.В. / Способ диагностики возможности заражения новорожденных вирусными гепатитами В и С у беременных женщин, больных этой инфекцией или носителей вирусов. Патент 201402214/15 от 2014 г], но он касается только выявления в крови роженицы, пуповинной крови, околоплодных водах и грудном молоке РНК или ДНК вирусов гепатитов В и С и не учитывает анамнестических данных матери, а также не предусматривает расчета простой формулы для прогнозирования инфицирования.

Известен способ прогнозирования риска инфицирования ребенка с учетом анамнеза, клинических симптомов, однако это касается в основном герпесвирусных инфекций [Современные аспекты диагностики, лечения и прогноза течения гепатитов у детей раннего возраста: Монография / Р.А. Ушакова, О.П. Ковтун, Я.Б. Бейкин; ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России. - Екатеринбург: Изд-во УГМУ, 2018. - 220 с]. Авторы предлагают прогноз путем сопоставления многочисленных клинико-лабораторных признаков, в основном уже новорожденного ребенка. У детей отмечали степень доношенности, гипоксию, затяжную желтуху, признаки холестаза и цитолиза. Акушерский анамнез отмечал многие неблагоприятные признаки течения беременности, такие как отеки, мастит, нефрит, хроническая плацентарная недостаточность, угроза выкидыша, гипоксия плода, однако не выделял конкретные показатели, позволяющие быстро рассчитать риск инфицирования ГВ, для своевременного назначения противовирусной терапии. Недостатком данного подхода является то, что обследования касались в основном герпесвирусных инфекций. Прогноз касался только развития гепатита у уже родившихся детей, не учитывая факторов матери до рождения. К тому же предлагаемые алгоритмы многокомпонентны и малодоступны для широкого пользования в повседневной практике.

Существует способ прогнозирования, упоминающий риски развития инфекции при выявлении в крови HBeAg и ДНК HBV, не касающийся акушерского анамнеза. Авторы указывают на существование линейной корреляция между неудачной иммунопрофилактикой и уровнем виремии у матери. Однако, в основном, он касается проведению противовирусной терапии беременным с ХГВ, расчетов риска инфицирования не проводит. [Богомолов П.О., Мациевич М.В., Кокина К.Ю., Воронкова Н.В., Кузьмина О.С., Буеверов А.О. / Хронический гепатит В у беременных: тактика назначения противовирусной терапии - Альманах клинической медицины. 2015 Август-сентябрь; 40: 126-131].

Наиболее близким к предлагаемому является способ определения факторов риска, влияющих на частоту вертикальной передачи вируса ГВ. [Белопольская М.А. Вертикальная передача гепатита В: опасности реальные и мнимые / Журнал инфектологии. Т 7, №1, 2015 - С. 18-25]. Он включает комплексное обследование, включающее акушерский анамнез матери, данные, указывающие на длительность и выраженность контакта новорожденного с цервикальным секретом и материнской кровью во время родов, выявление в крови HBeAg, высокого уровня ДНК HBV, состояние плаценты, нарушение целостности маточно-плацентарного барьера, проведение ПВТ во время беременности. Однако, он не учитывает факторы, выявляемые не во время родов, а до них, у беременной женщины, позволяющие рассчитать возможность инфицирования ребенка вирусом ГВ еще внутриутробно. Данный способ не обеспечивает точность своевременного прогноза риска инфицирования ребенка до его появления на свет, несмотря на то, что учитывая полученные данные, дает показания для начала ПВТ.

С целью устранения вышеуказанных недостатков авторы предлагают принципиально новый способ прогнозирования перинатального инфицирования вирусом гепатита В у детей.

Технический результат настоящего изобретения заключается в повышении точности прогноза передачи НВ-вируса от матери ребенку за счет учета комплекса неблагоприятных факторов у матери, базирующихся на анамнестических, клинических, серологических, вирусологических данных.

Результат достигается тем, что путем комплексного обследования матери, выявляют ряд неблагоприятных факторов: беременность по счету, факт инфицирования предыдущих детей, обострение урогенитальных инфекций во время беременности, наличие HBeAg, наличие ДНК HBV, противовирусная терапия во время беременности, полученные значения вносят в формулы расчета линейной дискриминантной функции:

ЛДФ1 (отсутствие инфицирования)

=-63,5+22,8×Х1+35,3×Х2-4,5×Х3+7,3×Х4+3,7×Х5+11,1×Х6,

ЛДФ2 (высокий риск инфицирования)

=-72,9+24,3×Х1+34,2×Х2-5,6×Х3+11,7×Х4+6,8×Х5+7,2×Х6.

где:

X1 - беременность по счету: первая - 3, вторая - 2, третья - 1

Х2 - были ли уже инфицированные дети при прежних беременностях: нет - 1, да - 2

Х3 - обострение сопутствующих урогенитальных инфекций во время беременности: нет - 1, да - 2

Х4 - выявление HbeAg во время беременности: нет - 1, да - 2

Х5 - выявление ДНК HBV во время беременности: отрицательно - 1, менее 10⁵ МЕ/мл - 2, более 10⁵ МЕ/мл - 3

Х6 - противовирусная терапия во время беременности: нет - 1, да - 2

сравнивают значения показателей ЛДФ1 и ЛДФ2 и при ЛДФ1>ЛДФ2 - прогнозируют отсутствие инфицирования, а при ЛДФ2>ЛДФ1 - высокий риск инфицирования

Для расчета математической формулы были взяты наиболее значимые статистические показатели, несложные для обсчета, но достаточно специфичные.

В результате многолетнего опыта работы в области диагностики и терапии детей с ВГВ, и анализа результатов, авторы обнаружили, что разработка способа прогнозирования перинатального инфицирования вирусом гепатита В у детей дает возможность своевременной оптимизации тактики ведения беременных, что имеет социальное значение.

Занимаясь профессионально на протяжении многих лет изучением вопросов диагностики, профилактики и лечения НВ-вирусной инфекции у детей, рожденных от матерей с ХГВ, авторы обнаружили, что значимую роль в патогенезе передачи и развития ХГВ играет комплексная оценка показателей, базирующихся на анамнестических, клинических, серологических, вирусологических исследованиях.

Авторы обнаружили, что ряд неблагоприятных факторов, определяемых у беременной женщины, а именно: какая беременность по счету, факт инфицирования предыдущих детей, обострение урогенитальных инфекций, наличие HBeAg, наличие ДНК HBV более 10⁵ МЕ/мл, ПВТ во время беременности, в 85%-90% случаев предрасполагает к перинатальной передаче ребенку НВ-вируса, с возможной последующей хронизацией процесса в 90% случаев.

Нами доказано, что активная фаза HBV-инфекции у беременной женщины (наличие HBeAg и ДНК HBV более 10⁵ МЕ/мл) отличается высокой частотой персистенции вируса в крови и передачей его ребенку, поэтому авторами рекомендовано у матери учитывать эти показатели для прогноза возможности инфицирования.

Данные многих авторов указывают, что выявление высоких уровней НВ-вируса в крови беременной, более 10⁷ МЕ/мл, повод начать ПВТ. Однако, по нашим наблюдениям, вирусная нагрузка 10⁵ МЕ/мл, уже может стать весомым фактором, способствующим передаче инфекции. Также результаты наших исследований показали, что частота инфицирования ребенка вирусом ГВ выше при первой беременности, чем при второй или третьей.

Авторы впервые обнаружили, что только совокупность комплексной оценки анамнестических, клинических, серологических, вирусологических показателей обеспечивает четкий прогноз перинатального инфицирования у детей. В анамнезе матери учитывались следующие показатели: беременность по счету, наличие уже инфицированных детей на момент беременности, обострения урогенитальных инфекций во время беременности, патология беременности, сопутствующие хронические вирусные инфекции, выявление HBeAg, выявление ДНК HBV, проведение ПВТ.

При математическом анализе выявилось, что наиболее значимыми признаками, определяющими возможность инфицирования были: какая по счету беременность, наличие уже инфицированных детей, выявление у матери обострения урогенитальных инфекций во время беременности, наличие HBeAg, ДНК HBV более 10⁵ МЕ/мл, проведение ПВТ.

Авторами обнаружено, что использование метода позволяет еще до рождения ребенка прогнозировать инфицирование гепатитом В с развитием хронического гепатита для начала своевременной терапии.

В доступной нам литературе подобных способов прогнозирования перинатального инфицирования вирусом гепатита В у детей не обнаружено, а совокупность предложенных признаков, новизна, эффективность позволяет нам представить способ, как заявочный материал на изобретение.

Способ осуществляется следующим образом. При обращении в женскую консультацию беременной женщины с ХГВ проводится комплексное обследование, включающее сбор акушерского анамнеза у матери, а именно, какая у нее беременность по счету, имеются ли у нее уже инфицированные дети, есть ли у нее урогенитальные или другие хронические инфекции, с обострениями во время беременности, выявлялся ли у нее во время беременности HBeAg и ДНК HBV, проводилась ли ей ПВТ.

Нами было проведено клинико-анамнестическое и лабораторное обследование 23 матерей с ХГВ и рожденных ими детей в возрасте от 1 до 6 месяцев. Были собраны данные течения беременности у матери, были выполнены лабораторные анализы. Дети были разделены на 2 группы - инфицированные и неинфицированные (10 и 13 человек).

В анамнезе матери учитывались следующие показатели: какая у нее беременность по счету, наличие уже инфицированных детей на момент беременности, обострение урогенитальных инфекций во время беременности, выявление HBeAg, выявление ДНК HBV, получала ли она ПВТ. Анализ анамнестических данных матерей показал, что в группе тех, чьи дети были инфицированы, чаще (в 60% случаев), это происходило во время 1 беременности, обострения урогенитальных инфекций во время беременности выявлялись у 60% матерей, наличие HBeAg - 80% и ДНК HBV - 70%, противовирусная терапия проводилась у 20%. Тогда, как в группе матерей, чьи дети не были инфицированы, эти показатели были существенно ниже. На основе факторов риска, выявленных у матерей, с помощью дискриминантного анализа разработана математико-статистическая модель прогноза вероятности перинатального инфицирования. Перечень факторов, значения их коэффициентов и уровень значимости приведены в табл. 1.

Расчет возможного инфицирования ребенка рассчитывается по формулам:

ЛДФ1 (вероятность инфицирования низкая)

=-63,5+22,8×Х1+35,3×Х2-4,5×Х3+7,3×Х4+3,7×Х5+11,1×Х6,

ЛДФ2 (вероятность инфицирования высокая)

=-72,9+24,3×Х1+34,2×Х2-5,6×Х3+11,7×Х4+6,8×Х5+7,2×Х6.

Подставляя в уравнения значения признаков, выявленных у матери во время беременности, решаются уравнения. Ожидаемого новорожденного ребенка следует отнести в ту группу, для которой ЛДФ оказалась большей: ЛДФ1>ЛДФ2 - инфицирование отсутствует, ЛДФ2>ЛДФ1 - риск инфицирования высокий.

Выработанная модель статистически значимая (р<0,001) обладает достаточной высокой чувствительностью (90,0%) и специфичностью (84,0%). В целом ее классификационная способность составила 87,3%.

Разработанная математическая модель включает данные, доступные для выявления и специфичные для расчета прогноза перинатального инфицирования вирусом гепатита В у детей. Формула проста в использовании и может быть применена не только в специализированном инфекционном стационаре, но и в учреждениях, где работают сотрудники других медицинских профессий, таких как гинекологи, семейные врачи, терапевты.

Прогнозируемый высокий риск перинатального инфицирования беременной женщиной с ХГВ может быть определен уже в женской консультации и явиться основанием для назначения противовирусной терапии в последнем триместре и стать первым этапом перинатальной профилактики HBV-инфекции.

Эффективность данного способа прогнозирования может быть подтверждена следующими примерами.

Пример 1.

Ребенок М.Ф. 2 мес., мать С.Г., 29 лет, у матери ХГВ. Беременность 2, инфицированных других детей у нее нет, 1-я беременность закончилась абортом. Во время беременности было обострение урогенитальной инфекции смешанной этиологии (хламидийной + микоплазменной), получала антибиотикотерапию. Гепатит В у мамы выявлен в 25 лет, при обследовании для операции по прерыванию беременности, однако ПВТ она никогда не получала. Во время беременности в крови определялась гиперферментемия (АЛТ до 100 ед/л), положительный HBeAg и ДНК HBV 4,8 на 10⁵ МЕ/мл. От ПВТ мама отказалась. Для расчета риска прогнозирования заражения матерью новорожденного в формулы были подставлены полученные результаты, значения ЛДФ2 (49,7) оказались выше ЛДФ1 (45,2). Следовательно, риск перинатального инфицирования высокий, что впоследствии подтвердилось наличием НВ-вирусной инфекции у ребенка. После динамического наблюдения в течение 6 месяцев у ребенка был диагностирован ХГВ.

Пример 2.

Ребенок К.А. 3 мес., рожден от матери М.А., 31 год, с ХГВ. Беременность 2, есть ребенок от первой беременности, 5 лет, инфицирован НВ-вирусом, выставлен диагноз ХГВ. Гепатит В у мамы выявлен во время 1 беременности, ПВТ не получала. Беременность протекала гладко, сопутствующих хронических вирусных и урогенитальных инфекций у матери не было. Во время беременности в крови HBeAg не выявлялся, однако определялась ДНК HBV 2,6 на 10³ МЕ/мл. Для расчета риска прогнозирования возможности инфицирования ВГВ новорожденного в формулы были подставлены полученные результаты, ЛДФ1 (74) больше ЛДФ2 (71). Следовательно, инфицирование отсутствует или риск перинатального инфицирования низкий, и ребеночек родился здоровым.

Пример 3.

Ребенок С.П. 3 мес., мать Е.П., 24 года, у матери ХГВ. Беременность 1, инфицированных других детей поэтому у нее нет. Гепатит В выявлен при первичном обращении в женскую консультацию. ПВТ не получала. Во время беременности - обострение урогенитальной инфекции микоплазменной этиологии, получала антибиотикотерапию. Во время беременности в крови уровни ферментов в норме, положительный HBeAg и ДНК HBV 1,4 на 10⁶ МЕ/мл. Для расчета риска прогнозирования возможности заражения матерью новорожденного в формулы были подставлены полученные результаты, значения ЛДФ2 (67,2) оказались больше ЛДФ1 (64,3). Следовательно, риск перинатального инфицирования высокий. В дальнейшем факт заражения гепатитом В подтвердился.

Применение предлагаемого авторами способа позволяет увеличить точность прогнозирования развития гепатита В у детей, рожденных от матерей с НВ-вирусной инфекцией. Лечение хронического гепатита В требует значительных материальных и нематериальных затрат, связанных с необходимостью многолетней непрерывной терапии и регулярных дорогостоящих обследований. Своевременное прогнозирование развития гепатита В у детей позволяет на ранних сроках назначить противовирусную терапию и снизить частоту хронизации. Тем самым решаются одновременно важные экономические и медико-социальные проблемы - снижение экономических затрат на терапию заболевания и улучшение качества жизни переболевших детей.

Изобретение относится к области медицины, в частности к инфекционным болезням и педиатрии, и предназначено для прогнозирования перинатального инфицирования вирусом гепатита В у детей. Выявляют ряд неблагоприятных факторов у матери: беременность по счету, факт инфицирования предыдущих детей, обострение урогенитальных инфекций во время беременности, наличие HBeAg, наличие ДНК HBV, противовирусная терапия во время беременности. Полученные значения вносят в формулы расчета линейной дискриминантной функции: ЛДФ1=-63,5+22,8×X1+35,3×X2-4,5×X3+7,3×X4+3,7×X5+11,1×Х6, ЛДФ2=-72,9+24,3×Х1+34,2×Х2-5,6×Х3+11,7×Х4+6,8×Х5+7,2×Х6. При ЛДФ1>ЛДФ2 прогнозируют отсутствие инфицирования. При ЛДФ2>ЛДФ1 прогнозируют высокий риск инфицирования. Изобретение обеспечивает повышение точности прогноза передачи вируса гепатита В от матери ребенку. 1 табл., 3 пр.

Способ прогнозирования перинатального инфицирования вирусом гепатита В у детей, включающий комплексное обследование матери, отличающийся тем, что выявляют ряд неблагоприятных факторов у матери: беременность по счету, факт инфицирования предыдущих детей, обострение урогенитальных инфекций во время беременности, наличие HBeAg, наличие ДНК HBV, противовирусная терапия во время беременности, полученные значения вносят в формулы расчета линейной дискриминантной функции:

ЛДФ1 (отсутствие инфицирования)

=-63,5+22,8×X1+35,3×X2-4,5×X3+7,3×X4+3,7×X5+11,1×Х6,

ЛДФ2 (высокий риск инфицирования)

=-72,9+24,3×Х1+34,2×Х2-5,6×Х3+11,7×Х4+6,8×Х5+7,2×Х6,

где:

X1 - беременность по счету: первая - 3, вторая - 2, третья - 1,

Х2 - были ли уже инфицированные дети при прежних беременностях: нет - 1, да - 2,

Х3 - обострение сопутствующих урогенитальных инфекций во время беременности: нет - 1, да - 2,

Х4 - выявление HbeAg во время беременности: нет - 1, да - 2,

Х5 - выявление ДНК HBV во время беременности: отрицательно - 1, менее 10⁵ МЕ/мл - 2, более 10⁵ МЕ/мл - 3,

Х6 - противовирусная терапия во время беременности: нет - 1, да - 2,

сравнивают значения показателей ЛДФ1 и ЛДФ2 и при ЛДФ1>ЛДФ2 прогнозируют отсутствие инфицирования, а при ЛДФ2>ЛДФ1 - высокий риск инфицирования.