КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ КРОМОГЛИЦИЕВУЮ КИСЛОТУ, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕРМАТИТА Российский патент 2021 года по МПК A61K31/352 A61K31/164 A61K36/47 A61K8/49 A61K8/9789 A61P17/00 A61P17/06 A61Q19/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к дерматологическому применению новых композиций, содержащих кромоглициевую кислоту или ее производные.

Уровень техники

Дерматит - острая или хроническая воспалительная реакция кожи, которая может быть отмечена различными степенями тяжести. Дерматит представляет собой заболевание, в котором участвуют конституциональные факторы, например, повышенная иммунная чувствительность и генетические изменения, а также различные факторы воздействия, которые вызывают или способствуют сохранению и усилению симптомов.

Вообще, в начале дерматита может наблюдаться отечная эритема, которая сопровождается эритематозными поражениями с папулами и серозными папулами, с последующим образованием пузырьков, пустул, эрозий, корок и шелушения. Если дерматит острый, эти состояния могут естественным образом возвращаться в исходное состояние с течением времени. Однако весь этот процесс обычно возобновляется. Когда дерматит становится хроническим, дополнительно может наблюдаться утолщение кожи, лихенификация и пигментация, которые часто связаны с зудом.

Дерматит обычно подразделяется на различные типы, включающие, среди прочих, атопический дерматит, контактный дерматит, себорейный дерматит, экземы, псориаз и т.п.

Современные стандартные способы лечения дерматита включают выявление и предотвращение факторов, которые могут вызывать или усиливать воспаление, а также хороший уход за кожей, почти всегда в сочетании с применением лекарственных средств, подходящих для лечения симптомов заболевания. В качестве указанных лекарственных средств обычно используются стероидные препараты. Однако, несмотря на доказанную клиническую эффективность, препараты на основе стероидов, такие как, например, препараты кортикостероидов для местного применения, вызывают ряд побочных эффектов, таких как чрезмерное истончение кожи, атрофию, так называемое "лунообразное лицо", вызванное отложением жира на лице, а также покраснение кожи, гирсутизм и растяжки. Кроме того, когда пациент подвергается длительному применению стероидов, организм обычно развивает устойчивость к этим лекарственным средствам, при этом даже могут наблюдаться случаи, когда симптомы дерматита возвращаются в более агрессивной форме.

Различные типы нестероидных терапий против дерматита известны и используются в настоящее время. В частности, в уровне техники предложено применение кромоглициевой кислоты или ее производных.

Кромоглициевая кислота является стабилизатором тучных клеток и обычно доступна в продаже в форме натриевой соли (кромогликата натрия). Наиболее распространенными способами применения этого лекарственного средства является лечение астмы и конъюнктивита.

В документе WO 99/60997 A1 описаны лекарственные формы, содержащие кромогликат натрия, включающие амфотерное поверхностно-активное вещество и алкоксилированный цетиловый спирт в качестве важных компонентов для лечения атопического дерматита.

В документе EP 0084190 A2 описана композиция, содержащая кромоглициевую кислоту или ее соли, а также гидрофильньный макромолекулярный материал. Композиция может применяться при лечении ран и повреждений кожи, при которых образуются выделения, таких как повреждения, которые образуются при дерматите.

В документе EP 1040826 A1 раскрыты сложные эфиры кромоглициевой кислоты, которые могут применяться при лечении случаев дерматита, при котором развивается аллергический процесс.

Несмотря на существование различных композиций на основе кромоглициевой кислоты, которые предложены в уровне техники для лечения дерматита, сохраняется потребность в разработке новых альтернативных дерматологических композиций, которые позволят обогатить доступный арсенал лечения.

Сущность изобретения

Авторами настоящего изобретения была открыта комбинация ингредиентов, включающих кромоглициевую кислоту или ее производное, которая подходит для лечения дерматита. Кроме того, было обнаружено, что компоненты комбинации неожиданно действуют синергически, обеспечивая, таким образом, наиболее эффективное и/или безопасное лечение дерматита.

Таким образом, в первом аспекте изобретение относится к комбинации, содержащей:

a) соединение формулы (I)

(I)

где

каждый R₁ независимо выбран из H или вместе с группой -O-C(O)-, с которой он связан, образует сложноэфирную группу или карбоксиангидридную группу; и

R₂ выбран из H или вместе с атомом кислорода, с которым он связан, образует эфирную, сложноэфирную, карбаматную или карбонатную группу;

или его соль или сольват;

b) смолу Croton lechleri; и

c) пантенол.

Во втором аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей комбинацию первого аспекта изобретения и фармацевтически приемлемый носитель.

Другой аспект настоящего изобретения относится к комбинации первого аспекта изобретения или к композиции второго аспекта изобретения для применения в качестве лекарственного препарата, в частности для применения при лечении или профилактике дерматита.

Другим объектом изобретения является применение комбинации первого аспекта изобретения или композиции второго аспекта изобретения для производства лекарственного средства, в частности лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики дерматита.

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ лечения дерматита, который включает: a) предоставление субъекта, который требует лечения или профилактики дерматита; и b) введение указанному субъекту комбинации первого аспекта изобретения или композиции второго аспекта изобретения.

Еще одним объектом настоящего изобретения является косметическое (нетерапевтическое) применение комбинации первого аспекта изобретения или композиции второго аспекта изобретения при лечении кожи для облегчения эффектов, вызванных дерматитом.

Краткое описание чертежей

На Фигуре 1 показаны изменения толщины уха в ходе фазы сенсибилизации и в ходе последующей фазы лечения в анализе, описанном в Примере 2. Каждое значение соответствует группе мышей и представляет собой среднюю толщину уха, зарегистрированную на основе толщины всех ушей, полученной в указанной группе.

На Фигуре 2 показаны изменения толщины уха в ходе фазы сенсибилизации и в ходе последующей фазы лечения в анализе, описанном в Примере 3. Каждое значение соответствует группе мышей и представляет собой среднюю толщину уха, зарегистрированную на основе толщины всех ушей, полученной в указанной группе.

На Фигуре 3 показаны изменения уровней PAR2 в ткани уха мышей после лечения композициями настоящего изобретения.

На Фигуре 4 показаны изменения уровней TRVP4 в ткани уха мышей после лечения композициями настоящего изобретения.

На Фигуре 5 показаны изменения уровней ФНО-альфа в ткани уха мышей после лечения композициями настоящего изобретения.

Подробное описание изобретения

Объектом настоящего изобретения является комбинация, содержащая:

a) Соединение формулы (I)

(I)

где

каждый R₁ независимо или одновременно выбран из H или вместе с группой -O-C(O)-, с которой он связан, образует сложноэфирную или карбоксиангидридную группу; и

R₂ выбран из H или вместе с атомом кислорода, с которым он связан, образует эфирную, сложноэфирную, карбаматную или карбонатную группу;

или его соль или сольват;

b) смолу Croton lechleri; и

c) пантенол.

Соединение формулы (I)

Соединение формулы (I), содержащееся в комбинации настоящего изобретения, является кромоглициевой кислотой или ее производным. Кромоглициевая кислота (название по ИЮПАК: 5,5'-(2-гидроксипропан-1,3-диил)бис(окси)бис(4-оксо-4H-хромен-2-карбоновая кислота) является стабилизатором тучных клеток, как правило, известным по применению в лечении астмы и конъюнктивита. Формула соединения является следующей:

Соединения формулы (I) могут быть получены из коммерческих источников или получены с помощью методов химического синтеза, описанных в уровне техники, или их модификаций, которые известны среднему специалисту в данной области. Например, соединения формулы (I) могут быть получены, как описано в заявке на патент EP 1040826 A1.

В варианте осуществления R₁ независимо или одновременно выбран из H или вместе с группой -O-C(O)-, с которой он связан, образует сложноэфирную группу; и R₂ выбран из H или вместе с атомом кислорода, с которым он связан, образует эфирную или сложноэфирную группу.

В варианте осуществления, в любом из предыдущих вариантов осуществления, в соединении формулы (I) или его соли или сольвате указанные эфирные, сложноэфирные, карбоксиангидридные, карбаматные и карбонатные группы являются такими, как определено ниже.

В конкретном варианте R₁ является H или X, где X представляет собой нормальную или разветвленную алкильную группу; предпочтительно он представляет собой нормальную или разветвленную C_1-12 алкильную группу; более предпочтительно он представляет собой нормальную или разветвленную C_1-6 алкильную группу. В предпочтительном варианте осуществления X является метилом; этилом; пропилом или изопропилом; или нормальным или разветвленным бутилом (например, разветвленный бутил является трет-бутилом). В наиболее предпочтительном варианте осуществления X является метилом или этилом, предпочтительно этилом.

В другом варианте осуществления R₁ является H или группой , где Y является H или X, как определено выше. Предпочтительно Y является X, как определено выше. Предпочтительно Y является метилом.

В варианте осуществления R₂ является H или X, где X представляет собой нормальную или разветвленную алкильную группу; предпочтительно он представляет собой нормальную или разветвленную C_1-12 алкильную группу; более предпочтительно он представляет собой нормальную или разветвленную C_1-6 алкильную группу. В предпочтительном варианте осуществления X является метилом; этилом; пропилом или изопропилом; или нормальным или разветвленным бутилом (например, разветвленный бутил является трет-бутилом). В наиболее предпочтительном варианте осуществления X является метилом или этилом, предпочтительно этилом.

В другом варианте осуществления R₂ является H или группой , где Y является таким, как определено выше.

В другом варианте осуществления R₂ является H или группой , где Y является таким, как определено выше.

В другом варианте осуществления R₂ является H или группой , где каждый Y независимо или одновременно является таким, как определено выше.

В другом варианте осуществления R₂ является H или группой , где Y является таким, как определено выше.

В определенном варианте осуществления R₁ является H или X, предпочтительно этилом, и R₂ является .

В другом определенном варианте осуществления R₁ является H или X, при этом X является таким, как определено выше, и R₂ является H.

В еще более предпочтительном варианте осуществления R₁ и R₂ являются H, т.е. соединением формулы (I) является кромоглициевая кислота.

В рамках настоящего изобретения соль соединения формулы (I), предпочтительно кромоглициевой кислоты, является фармацевтически приемлемой солью. Фармацевтически приемлемая соль, как известно, означает любую соль, которая является физиологически переносимой при использовании подходящим способом для лечения, то есть применяется или используется, в частности, людьми и/или млекопитающими. Предпочтительно фармацевтически приемлемая соль является дерматологически приемлемой солью, т.е. она является солью, которая подходит для нанесения на кожу, которая не вызывает проблем, связанных с токсичностью, несовместимостью, раздражением, аллергической реакцией и т.п.

Предпочтительно соль является такой солью, в которой соединение формулы (I) образует анион, предпочтительно, и в соответствующих случаях, при депротонировании по меньшей мере одной карбоксильной и/или гидроксильной группы, а противокатионом является катион щелочного или щелочноземельного металла или аммония. Предпочтительно противокатионом является щелочной металл. Более предпочтительно противокатионом является натрий или калий. Еще более предпочтительно противокатионом является натрий.

Предпочтительно соль является солью кромоглициевой кислоты, в которой одна или обе карбоксильных группы и/или вторичная гидроксильная группа находятся в депротонированном состоянии, и противокатионом является катион щелочного или щелочноземельного металла или аммония. Предпочтительно противокатионом является щелочной металл. Более предпочтительно противокатионом является натрий или калий. Еще более предпочтительно противокатионом является натрий.

Более предпочтительно соль является солью кромоглициевой кислоты, в которой карбоксильные группы находятся в депротонированном состоянии, и противокатионом является катион щелочного или щелочноземельного металла или аммония. Предпочтительно противокатионом является щелочной металл. Более предпочтительно противокатионом является натрий или калий. Еще более предпочтительно противокатионом является натрий.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления соединением формулы (I) является кромогликат натрия, который может быть кромогликатом мононатрия или динатрия, т.е. соль кромоглициевой кислоты, в которой, соответственно, одна или обе карбоксильные группы находятся в депротонированном состоянии, а противокатионом (каждой депротонированной карбоксильной группы) является натрий. Предпочтительно соединением формулы (I) является кромогликат динатрия (DSCG).

Указанные выше соли могут быть получены из коммерческих источников или получены согласно способам, которые известны в области техники, к которой относится изобретение. Например, соли, в которых противокатионом карбоксильных групп является щелочной или щелочноземельный металл, могут быть получены в реакции кромоглициевой кислоты с гидроксидами или алкоголятами щелочных или щелочноземельных металлов в подходящем растворителе.

В рамках настоящего изобретения сольват соединения формулы (I), предпочтительно кромоглициевой кислоты, еще более предпочтительно кромогликата динатрия, является любой формой, в которой указанное соединение связано посредством нековалентной связи с другой молекулой (обычно полярным растворителем), в частности, включающей гидраты и алкоголяты, такие как, например, метанолат. Предпочтительным сольватом является гидрат.

Смола Croton lechleri

Кротон Лехлера (Croton lechleri) является научным названием дерева, называемого "sangre de drago" (драконова кровь), которое относится к семейству Молочайные (Euphorbiaceae). Смолу выделяют из указанного дерева, при этом наиболее активными компонентами указанной смолы являются проантоцианидины и алкалоид таспин. Другими компонентами смолы являются лигнаны, полиненасыщенные жирные кислоты, пигменты и флавоноиды.

Свойства и традиционные применения смолы C. lechleri описаны в обзорной статье K. Jones, Review of Sangre de Drago (Croton lechleri) - A South American Tree Sap in the Treatment of Diarrhea, Inflammation, Insect Bites, Viral Infections, and Wounds: Traditional Uses to Clinical Research, J. Altern. Complem. Med., 2003, 9(6), 877-896.

Смолу C. lechleri можно найти в продаже, например, в форме водно-гликолевого раствора (в воде и пропиленгликоле) под названием Dragon's Blood, выпускаемого компанией Cobiosa, в котором содержание смолы составляет от 1% до 5% по весу.

Поэтому в варианте осуществления смола C. lechleri, содержащаяся в комбинации изобретения, представляет собой водно-гликолевый раствор, предпочтительно на основе воды и пропиленгликоля. Предпочтительно такой водно-гликолевый раствор содержит смолу в своем составе в количестве от 1% до 5% по весу.

Пантенол

Пантенол является соединением, которое относится к группе витамина B и превращается в пантотеновую кислоту (витамин B₅) в коже, таким образом, его также называют провитамином B₅.

Указанное соединение известно в косметической промышленности, поскольку его в течение многих лет использовали в качестве увлажняющего кожу компонента.

Пантенол - химическое соединение, которое содержит хиральный атом углерода, таким образом, он существует в двух энантиомерных формах, из которых состоит, при этом биологически активным является только D-пантенол (декспантенол). Тем не менее, оба энантиомера демонстрируют увлажняющую активность, поэтому и D-пантенол, и рацемическая смесь, включающая D-пантенол и L-пантенол, могут использоваться в косметических композициях.

В предпочтительном варианте осуществления в комбинации изобретения пантенол выбран из D-пантенола и рацемической смеси, при этом предпочтительно используется D-пантенол.

Комбинации

В варианте осуществления соотношение смолы Croton lechleri и пантенола составляет от 1:500 до 1:2, выраженное в отношении вес:вес, предпочтительно от 1:200 до 1:10, в частности от 1:100 до 1:20, наиболее предпочтительно от 1:50 до 1:30, и особенно от 1:50 до 1:40, более конкретно от 1:45 до 1:44.

Комбинация веса смолы Croton lechleri и пантенола формирует вес B. В предпочтительном варианте осуществления весовое соотношение соединения формулы (I) (или его соли или сольвата), предпочтительно кромоглициевой кислоты (или ее соли или сольвата), предпочтительно кромогликата динатрия (или его сольвата), и веса B составляет 2,5:2,045 или больше ("больше" означает, что увеличивают вес соединения формулы (I) или уменьшают вес B), 4,5:2,045 или больше, или 4,9:2,045 или больше. В частности, соотношение составляет от 2,5:2,045 до 10:2,045, от 4,5:2,045 до 10:2,045 или от 4,9:2,045 до 10:2,045. В частности, соотношение составляет от 2,5:2,045 до 5,5:2,045, от 4,5:2,045 до 5,5:2,045 или от 4,9:2,045 до 5,5:2,045. В частности, соотношение составляет от 2,5:2,045 до 5,1:2,045, от 4,5:2,045 до 5,1:2,045 или от 4,9:2,045 до 5,1:2,045.

В предпочтительном варианте осуществления весовое соотношение веса соединения формулы (I) (или его соли или сольвата), предпочтительно кромоглициевой кислоты (или ее соли или сольвата), предпочтительно кромогликата динатрия (или его сольвата), и веса пантенола составляет 2,5:2,000 или больше ("больше" означает, что увеличивают вес соединения формулы (I) или уменьшают вес пантенола), 4,5:2,000 или больше или 4,9:2,000 или больше. В частности, соотношение составляет от 2,5:2,000 до 10:2,000, от 4,5:2,000 до 10:2,000 или от 4,9:2,000 до 10:2.000. В частности, соотношение составляет от 2,5:2,000 до 5,5:2,000, от 4,5:2,000 до 5,5:2,000 или от 4,9:2,000 до 5.5:2.000. В частности, соотношение составляет 2,5:2,000 до 5,1:2,000, от 4,5:2,000 до 5,1:2,000 или от 4,9:2,000 до 5,1:2,000.

В предпочтительном варианте осуществления весовое соотношение веса соединения формулы (I) (или его соли или сольвата), предпочтительно кромоглициевой кислоты (или ее соли или сольвата), предпочтительно кромогликата динатрия (или его сольвата), и веса смолы Croton lechleri составляет 2,5:0,045 или больше ("больше" означает, что увеличивают вес соединения формулы (I) или уменьшают вес смолы Croton lechleri), 4,5:0,045 или больше; или 4,9:0,045 или больше. В частности, соотношение составляет от 2,5:0,045 до 10:0,045, от 4,5:0,045 до 10:0,045 или от 4,9:0,045 до 10:0,045. В частности, соотношение составляет от 2,5:0,045 до 5,5:0,045, от 4,5:0,045 до 5,5:0,045 или от 4,9:0,045 до 5,5:0,045. В частности, соотношение составляет от 2,5:0,045 до 5,1:0,045, от 4,5:0,045 до 5,1:0,045 или от 4,9:0,045 до 5,1:0,045.

В конкретном варианте комбинация изобретения состоит по существу из:

a) по меньшей мере одного соединения формулы (I) (или его соли или сольвата), предпочтительно кромоглициевой кислоты (или ее соли или сольвата), предпочтительно кромогликата динатрия (или его сольвата);

b) смолы Croton lechleri;

c) пантенола.

Согласно данному варианту осуществления, комбинация не может содержать дополнительные компоненты, которые являются активными ингредиентами против дерматита.

В конкретном варианте комбинация изобретения состоит из:

a) по меньшей мере одного соединения формулы (I) (или его соли или сольвата), предпочтительно кромоглициевой кислоты (или ее соли или сольвата), предпочтительно кромогликата динатрия (или его сольвата);

b) смолы Croton lechleri;

c) пантенола.

Комбинации настоящего изобретения могут содержать дополнительные компоненты.

В конкретном варианте осуществления комбинация согласно изобретению содержит гель алоэ вера. Гель алоэ вера получают из суккулента Алоэ настоящего (Aloe barbadensis) семейства Асфоделовые (Asphodelaceae). Листья указанного растения состоят из трех слоев: наружного кожистого защитного слоя, под которым находится волокнистый слой, и гелевой сердцевины, в которой хранятся запасы воды и которая используется для изготовления дерматологических и косметических средств. Гель алоэ вера, выделяемый из растения, с содержанием твердого вещества около 0,5% по весу, называемый гелем 1:1, можно найти в продаже. Его также можно найти в форме концентрированного геля, из которого было удалено некоторое количество воды. Например, концентрат геля алоэ вера 2:1 имеет содержание твердого вещества около 1% по весу; концентрат геля алоэ вера 10:1 имеет содержание твердого вещества около 5% по весу; концентрат геля алоэ вера 40:1 имеет содержание твердого вещества около 20% по весу. Также можно найти высушенные распылением продукты 100:1 и 200:1, которые позволяют восстановить исходный гель при смешивании одной части указанного продукта и 99 частей воды или 1 части указанного продукта и 199 частей воды соответственно.

В рамках изобретения предпочтительно используется такой концентрат геля алоэ вера 10:1, что комбинация 1 части указанного геля с 9 частями воды дает исходный гель растения.

В другом конкретном варианте комбинация изобретения содержит масло шиповника.

Шиповник - растение, которое относится к семейству Розовые (Rosaceae), которое включает три вида: Rosa moschata, Rosa canina и Rosa rubiginosa. Это - кустарник с тонкими, гибкими ветвями со множеством шипов, который может вырасти до высоты более 2 метров. Сегодня его можно встретить во многих областях планеты, особенно в регионах с умеренным климатом. Масло выделяют из семян, которые содержатся в его плодах.

В варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации, как определено выше, которая дополнительно содержит:

d) гель алоэ вера и/или масло шиповника.

В конкретном варианте комбинация изобретения состоит по существу из:

a) по меньшей мере одного соединения формулы (I) (или его соли или сольвата), предпочтительно кромоглициевой кислоты (или ее соли или сольвата), предпочтительно кромогликата динатрия (или его сольвата);

b) смолы Croton lechleri;

c) пантенола; и

d) геля алоэ вера и/или масла шиповника.

Согласно данному варианту осуществления комбинация не может содержать дополнительные компоненты, которые являются активными ингредиентами против дерматита.

В конкретном варианте комбинация изобретения состоит из:

a) по меньшей мере одного соединения формулы (I) (или его соли или сольвата), предпочтительно кромоглициевой кислоты (или ее соли или сольвата), предпочтительно кромогликата динатрия (или его сольвата);

b) смолы Croton lechleri;

c) пантенола; и

d) геля алоэ вера и/или масла шиповника.

В предпочтительном варианте осуществления весовое соотношение веса соединения формулы (I) (или его соли или сольвата), предпочтительно кромоглициевой кислоты (или ее соли или сольвата), предпочтительно кромогликата динатрия (или его сольвата), и веса геля алоэ вера (предпочтительно концентрата 10:1) составляет 2,5:3,000 или больше ("больше" означает, что увеличивают вес соединения формулы (I) или уменьшают вес геля алоэ вера), 4,5:3,000 или больше или 4,9:3,000 или больше. В частности, соотношение составляет от 2,5:3,000 до 10:3,000, от 4,5:3,000 до 10:3,000 или от 4,9:3,000 до 10:3,000. В частности, соотношение составляет от 2,5:3,000 до 5,5:3,000, от 4,5:3,000 до 5,5:3,000 или от 4,9:3,000 до 5,5:3,000. В частности, соотношение составляет от 2,5:3,000 до 5,1:3,000, от 4,5:3,000 до 5,1:3,000 или от 4,9:3,000 до 5,1:3,000.

В предпочтительном варианте осуществления весовое соотношение веса соединения формулы (I) (или его соли или сольвата), предпочтительно кромоглициевой кислоты (или ее соли или сольвата), предпочтительно кромогликата динатрия (или его сольвата), и веса масла шиповника составляет 2,5:0,500 или больше ("больше" означает, что увеличивают вес соединения формулы (I) или уменьшают вес масла шиповника), 4,5:0,500 или больше или 4,9:0,500 или больше. В частности, соотношение составляет от 2,5:0,500 до 10:0,500, от 4,5:0,500 до 10:0,500, или от 4,9:0,500 до 10:0,500. В частности, соотношение составляет от 2,5:0,500 до 5,5:0,500, от 4,5:0,500 до 5,5:0,500, или от 4,9:0,500 до 5,5:0,500. В частности, соотношение составляет от 2,5:0,500 до 5,1:0,500, от 4,5:0,500 до 5,1:0,500 или от 4,9:0,500 до 5,1:0,500.

Композиции

Другим объектом изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию изобретения и фармацевтически приемлемого носителя. Фармацевтически приемлемый носитель, как известно, означает носитель, который является физиологически переносимым при использовании подходящим способом для лечения, которое применяют или используют, в частности, у людей и/или млекопитающих, т.е. носитель, который не демонстрирует проблем, связанных с токсичностью, несовместимостью, раздражением, аллергической реакцией и т.п., и какой-либо несовместимости с компонентами комбинации согласно изобретению. Предпочтительно, фармацевтическая композиция является дерматологической композицией, и фармацевтически приемлемый носитель является дерматологически приемлемым носителем. Дерматологическая композиция, как известно, означает фармацевтическую композицию, подходящую для лечения и/или предотвращения кожных заболеваний, и дерматологически приемлемый носитель, как известно, означает носитель, подходящий для нанесения на кожу, который не вызывает проблем, связанных с токсичностью, несовместимостью, раздражением, аллергической реакцией и т.п. на коже.

В предпочтительном варианте осуществления композиции изобретения содержат:

- от 4,7% до 27% по весу комбинации изобретения; и

- от 95,3% до 73% по весу фармацевтически приемлемого носителя;

где проценты компонентов регулируют так, чтобы баланс составлял 100%.

Предпочтительно вес комбинации изобретения по отношению к общей массе композиции составляет от 5 до 20%, в частности от 7 до 15%, в частности от 10 и 11%, и еще более конкретно от 10,5 до 10,6%.

В варианте осуществления вес соединения формулы (I) (или его соли или сольвата), предпочтительно кромоглициевой кислоты (или ее соли или сольвата), предпочтительно кромогликата динатрия (или его сольвата), составляет от 0,01%, 0,1%, 1% до 30% относительно общей массы композиции. В другом варианте осуществления он составляет от 0,01%, 0,1%, 1% до 20%. В другом варианте осуществления он составляет от 0,01%, 0,1%, 1% до 10%.

В предпочтительном варианте осуществления вес соединения формулы (I) (или его соли или сольвата), предпочтительно кромоглициевой кислоты (или ее соли или сольвата), предпочтительно кромогликата динатрия (или его сольвата), составляет 2,5%, 3%, 3,5%, 4% или 4,5% или больше относительно общей массы композиции. В другом предпочтительном варианте осуществления вес составляет от 2,5%, 3%, 3,5%, 4% или 4,5% до 10% относительно общей массы композиции. В более конкретном варианте вес составляет от 2,5%, 3%, 3,5%, 4% или 4,5% до 8%. В еще более конкретном варианте вес составляет от 2,5%, 3%, 3,5%, 4% или 4,5% до 7%. В еще более конкретном варианте вес составляет от 2,5%, 3%, 3,5%, 4% или 4,5% до 6%. В еще более конкретном варианте вес составляет от 2,5%, 3%, 3,5%, 4% или 4,5% до 5,5%. В еще более конкретном варианте вес составляет от 2,5%, 3%, 3,5%, 4% или 4,5% до 5,1%. В еще более конкретном варианте вес составляет от 2,5%, 3%, 3,5%, 4% или 4,5% до 5%. В еще более конкретном варианте вес составляет от 4,5% до 5,5%. В еще более конкретном варианте вес составляет от 4,9% до 5,1%.

Как указано выше, вес смолы Croton lechleri плюс вес пантенола, предпочтительно D-пантенола, является весом B. В варианте осуществления вес B составляет 0,2-12% по отношению к общей массе композиции, предпочтительно 1-9%, более предпочтительно 1-3%, еще более предпочтительно 1,5-2,5%, еще более предпочтительно 2,0-2,1%. Для каждого из этих весов весовое соотношение смолы Croton lechleri и пантенола, предпочтительно D-пантенола, составляет от 1:500 до 1:2, выраженное как вес:вес, предпочтительно от 1:200 до 1:10, в частности от 1:100 до 1:20, наиболее предпочтительно от 1:50 до 1:30, и в особенности от 1:50 до 1:40, более конкретно от 1:45 до 1:44.

В другом варианте осуществления вес геля алоэ вера, предпочтительно концентрата геля алоэ вера 10:1, изменяется в пределах от 2% до 4%, предпочтительно от 2,5% до 3,5%, в частности от 2,9% до 3,1% по отношению к общей массе композиции, или он составляет 3,0%.

В другом варианте осуществления вес масла шиповника изменяется в пределах от 0,01% до 1%, предпочтительно от 0,1% до 1%, в частности от 0,3% до 0,8%, и в частности от 0,4% до 0,6%, более конкретно от 0,45% до 5,5%, в особенности от 0,49% до 0,51% по отношению к общей массе композиции, или он составляет 0,50%.

Предпочтительно компоненты комбинации согласно изобретению растворены, эмульгированы, диспергированы или суспендированы в фармацевтически приемлемом носителе. Указанный носитель выбран из воды, неводного смешивающегося с водой носителя, например, этанола, изопропанола, и неводного несмешивающегося с водой носителя, например, парафинового масла. Предпочтительно композиции согласно изобретению содержат воду в качестве фармацевтически приемлемого носителя.

В других вариантах осуществления композиции согласно изобретению дополнительно содержат по меньшей мере один дополнительный дерматологический или косметический активный ингредиент.

В конкретном варианте вес всех дополнительных дерматологических и косметических активных ингредиентов составляет от 5 до 40% по отношению к общей массе композиции.

В частности, композиция изобретения содержит:

- от 4,7% до 27% по весу комбинации изобретения;

- от 5% до 40% по весу дополнительных дерматологических и косметических активных ингредиентов (т.е. общего веса дополнительных активных дерматологических и косметических ингредиентов); и

- от 33% до 90,3% по весу фармацевтически приемлемого носителя;

где проценты компонентов регулируют таким образом, чтобы баланс составлял 100%.

В более конкретных вариантах осуществления вес комбинации изобретения является таким, как определено выше.

В более конкретном варианте осуществления вес дополнительных активных дерматологических и косметических ингредиентов составляет от 10% до 35%, в частности от 15% до 30%, в частности от 20% до 25% по отношению к общей массе композиции.

В варианте осуществления дополнительным дерматологически активным ингредиентом является стероид, более предпочтительно кортикостероид. В более конкретном варианте осуществления кортикостероид выбран из преднизолона, гидрокортизона бутирата, дексаметазона валерата, бетаметазона дипропионата, клобетазола пропионата и клобетазона бутирата.

В другом варианте осуществления указанным дополнительным дерматологически активным ингредиентом является антигистаминное средство. В более конкретном варианте антигистаминное средство выбрано из дифенгидрамина гидрохлорида, меквитазина, прометазина гидрохлорида и хлорфенирамина малеата.

В другом варианте осуществления указанным дополнительным дерматологически активным ингредиентом является противоаллергическое средство. В более конкретном варианте противоаллергическое средство выбрано из траниласта, кетотифена фумарата, оксатомида, азеластина гидрохлорида.

В другом варианте осуществления указанным дополнительным дерматологически активным ингредиентом является антибактериальное средство, предпочтительно антибактериальное средство, применяемое для лечения акне. В более конкретном варианте антибактериальным средством является клиндамицина фосфат или тетрациклин.

В варианте осуществления указанный косметический компонент выбран, по меньшей мере, из: увлажняющего вещества, эмульгирующего вещества, смягчающего вещества, силикона, комплексообразователя, консерванта и регулятора pH.

Увлажняющие вещества являются веществами, которые увлажняют и смягчают кожу. В рамках настоящего изобретения увлажняющие вещества могут быть выбраны, помимо прочего, из глицерина, пропиленгликоля, гликолей, полиэтиленгликолей и их смесей.

В варианте осуществления содержание увлажняющего вещества составляет от 5 до 10% по весу по отношению к общей массе композиции.

Эмульгирующие вещества способствуют образованию гомогенных смесей несмешивающихся жидкостей вследствие изменения поверхностного натяжения. В рамках настоящего изобретения эмульгирующие вещества могут быть выбраны, помимо прочего, из полисорбатов, сложных эфиров сорбитана, жирных спиртов, этоксилированных жирных спиртов, жирных кислот и их смесей, таких как пчелиный воск.

В варианте осуществления содержание эмульгирующего вещества составляет от 5 до 10% по весу по отношению к общей массе композиции.

Смягчающие вещества способствуют оптимизации органолептических и дерматологических свойств композиции. В рамках настоящего изобретения смягчающие вещества могут быть выбраны, помимо прочего, из алканов и сложных эфиров, таких как глицериды, сложные эфиры пропиленгликоля, сложные алкилэфиры, простые эфиры, гликоли и их смеси.

Общее количество смягчающих веществ составляет от 8 до 12% по весу по отношению к общей массе композиции.

В композициях настоящего изобретения также используются силиконы, при этом указанные силиконы могут быть идентифицированы в качестве одного из типов смягчающих веществ, в рамках настоящего изобретения они представлены отдельно от смягчающих веществ. В рамках настоящего изобретения силиконы могут быть выбраны, помимо прочего, из полидиалкилсилоксанов, полидиарилсилоксанов и полиалкиларилсилоксанов, таких как диметикон, гексаметилциклотрисилоксан, фенилдиметикон, циклометикон, гексаметилциклотрисилоксан, полидиметилсилоксан, или, например, полиметилфенилсилоксан.

Общее количество силиконов составляет от 1 до 3% по весу по отношению к общей массе композиции.

Комплексообразователи образуют комплексы и нейтрализуют ионы металлов, которые могут влиять на стабильность и/или внешний вид композиции. Комплексообразователи могут быть монодентатными и мультидентатными. В рамках настоящего изобретения комплексообразователи могут быть выбраны, помимо прочего, из этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА), нитрилотриуксусной кислоты (НТА), гидроксиэтилэтилендиаминтриуксусной кислоты (ГЭДТА), диэтилентриаминпентауксусной кислоты (ДТПА), диэтанолглицина (ДЭГ), этанолдиглицина (ЭДГ), лимонной кислоты, фосфорной кислоты и винной кислоты или их солей и их смесей.

Общее количество комплексообразователей составляет от 0,01 до 1% по весу по отношению к общей массе композиции.

Консерванты останавливают или снижают до минимального уровня разложение компонентов композиции, вызванное присутствием различных типов микроорганизмов. В рамках настоящего изобретения консерванты могут быть выбраны, помимо прочего, из феноксиэтанола, трополона, хлорфенезина, этилгексилглицерина, изотиазолинона, диазолидинилмочевины, имидазолидинилмочевины и парабенов, а также их смесей.

Общее количество консервантов составляет от 0,5 до 1,5% по весу по отношению к общей массе композиции.

Регуляторы pH устанавливают и/или поддерживают pH композиции на требуемом уровне. В рамках настоящего изобретения регуляторы pH могут быть выбраны, помимо прочего, из лимонной кислоты, уксусной кислоты, фосфорной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, угольной кислоты, аммония/аммиака, гидроксида натрия и их смесей.

Общее количество регуляторов pH составляет от 0,01 до 1% по весу по отношению к общей массе композиции.

Композиции настоящего изобретения содержат воду и липофильную фазу, при этом они обычно представлены в форме эмульсий или дисперсий, например, типа "масло в воде (O/W)" или "вода в масле (W/O)", множественные эмульсии (W/O/W) или эмульсии типа PIT, как описано в патенте Испании ES 2169908 T3, или в виде микроэмульсий. Они также могут быть представлены в форме суспензии. Предпочтительно они находятся в форме эмульсии. Еще более предпочтительно они находятся в форме эмульсии типа "масло в воде (O/W)".

Композиции настоящего изобретения представлены в различных лекарственных формах, предпочтительно дерматологических лекарственных формах, еще более предпочтительно дерматологических формах для наружного применения, еще более предпочтительно дерматологических формах для наружного применения на коже. Например, композиции представлены в форме крема, успокаивающего средства, мази, бальзама, лосьона, молочка, геля, пены, желе и т.д.

Если композиции изготовлены с низкой вязкостью, их могут также наносить путем распыления, т.е. в таких случаях композиции могут быть представлены в форме спрея, например, спрея или аэрозоля. В предпочтительном варианте осуществления композиции представляют собой эмульсию для распыления.

Композиции также могут быть включены в губки, ленты, пластыри, повязки или бандажи. В конкретном варианте осуществления композиции представлены в форме пластыря, предпочтительно трансдермального пластыря.

Предпочтительно композиции изобретения находятся в форме крема, лосьона, молочка или эмульсии для распыления. Еще более предпочтительно они находятся в форме крема, лосьона или молочка. Еще более предпочтительно они находятся в форме крема.

Способ изготовления

Композиции изобретения могут быть изготовлены в соответствии со стандартными способами, применяемыми в косметической/фармацевтической промышленности для изготовления лосьонов, молочка, крема и эмульсий для распыления. Изготовление эмульсий описано, например, в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000 [ISBN: 0-683-306472].

Способ изготовления композиции изобретения может быть, например, следующим.

В аппарат, оборудованный перемешивающим устройством, дозируют гидрофильные компоненты, такие как воду, глицерин или пантенол, и плавят при температуре, составляющей от 70°C до 85°C, предпочтительно от 75°C до 80°C. В другую емкость дозируют липофильные компоненты и эмульгаторы и нагревают при температуре, составляющей от 70°C до 85°C, предпочтительно от 75°C до 80°C. Затем из липофильной массы и гидрофильньных компонентов приготавливают эмульсию при надлежащем перемешивании. Наконец, полученную эмульсию охлаждают до температуры, составляющей от 35°C до 45°C, предпочтительно 40°C (+/-2°C).

Во время изготовления эмульсии в другой емкости нагревают воду при температуре от 35°C до 45°C, предпочтительно 40°C (+/-2°C), и затем соединение формулы (I), предпочтительно кромоглициевую кислоту или ее соль, еще более предпочтительно кромогликат динатрия, медленно добавляют до его полного растворения, поддерживая температуру при 35-45°C, предпочтительно 40°C (+/-2°C).

Затем раствор соединения формулы (I) добавляют при перемешивании и поддержании температуры от 35°C до 45°C, предпочтительно 40°C (+/-2°C) к эмульсии, которая была изготовлена в это же время. Смесь гомогенизируют, при этом поддерживают температуру от 35°C до 45°C, предпочтительно 40°C (+/-2°C).

Затем к гомогенизированной смеси добавляют смолу Croton lechleri. В тех случаях, когда используют гель алоэ вера и/или масло шиповника, следующее последовательно добавляют к охлажденной смеси, и предпочтительно в следующем порядке: i) смола Croton lechleri; ii) гель алоэ вера; iii) масло шиповника. В обоих случаях также добавляют любой другой компонент, который может быть чувствителен к высоким температурам. Затем, во всех случаях, полученную смесь гомогенизируют с получением композиции изобретения. Во время этой фазы добавления и гомогенизации температуру также поддерживают при 35-45°C, предпочтительно 40°C (+/-2°C).

Наконец, проверяют, что вязкость и pH соответствуют требуемым значениям. Если они не соответствуют требуемым значениям, вязкость можно регулировать с помощью стандартных в данной области способов. С другой стороны, при необходимости, pH композиции также можно регулировать с помощью стандартных в данной области способов, например, путем добавления лимонной кислоты, соляной кислоты или гидроксида натрия.

После проверки этих показателей и, при необходимости, их регулировки, композиция готова к упаковыванию.

Применимость

Комбинации изобретения или композиции, содержащие комбинацию согласно настоящему изобретению, могут применяться в качестве фармацевтической композиции, предпочтительно дерматологической композиции, для лечения или предотвращения дерматита.

Такжы было отмечено, что комбинации изобретения могут регулировать различные молекулярные маркеры, связанные с дерматитом. В частности, было обнаружено, что комбинации изобретения индуцируют синтез нейропротекторных докозаноидов, нейропротектина D1 и их изомеров; они снижают продукцию маркеров зуда PAR2 (активируемого протеазой рецептора 2) и TRPV1 и 4 (ваниллоидного рецептора с транзиторным рецепторным потенциалом 1 и 4); и они уменьшают продукцию маркеров воспаления ЦОГ-2 (циклооксигеназы-2) и ФНО-альфа (фактора некроза опухоли альфа). В частности, эти биомолекулярные эффекты могут наблюдаться или особенно выражены, когда весовое соотношение между весом соединения формулы (I) (или его соли или сольвата), предпочтительно кромоглициевой кислоты (или ее соли или сольвата), предпочтительно кромогликата динатрия (или его сольвата), и весом B предпочтительно составляет 2,5:2,045 или больше, более предпочтительно 4,5:2,045 или больше; или когда масса соединения формулы (I) (или его соли или сольвата), предпочтительно кромоглициевой кислоты (или ее соли или сольвата), предпочтительно кромогликата динатрия (или его сольвата), предпочтительно составляет 2,5% или больше по отношению к общей массе композиции, предпочтительно 4,5% или больше.

Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинациям настоящего изобретения для применения при лечении или профилактике дерматита посредством модуляции PAR2, более конкретно посредством снижения экспрессии/уровней PAR2. Корреляция между маркером PAR2 и дерматитом широко задокументирована в уровне техники, например, в Zhu et al., Int Immunopharmacol, 2015, 28:507-512; в Zhu et al., Int Immunopharmacol 2009, 9:1332-1336; или в Carvalho et al., Exp Dermatol, 2010, 19:117-122. В этом смысле, в варианте осуществления комбинации настоящего изобретения могут применяться при лечении или профилактике зуда и/или воспаления, связанного с дерматитом, и в более конкретном варианте осуществления комбинации настоящего изобретения могут применяться при лечении или профилактике зуда и/или воспаления, связанного с дерматитом, посредством модуляции, в частности снижения экспрессии/уровня, PAR2.

Аналогичным образом, в другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинациям настоящего изобретения для применения при лечении или профилактике дерматита посредством модуляции TRPV4, в частности посредством снижения экспрессии/уровней TRPV4. Корреляция между маркером TRPV4 и дерматитом широко задокументирована в уровне техники, например, в White et al., Physiol Rev, 2016, 96:911-973; или в Poole et al., J Biol Chem, 2013, 22, 288:5790-5802. В этом смысле, в более конкретном варианте осуществления, комбинации настоящего изобретения могут применяться для лечения или профилактики зуда и/или воспаления, связанных с дерматитом, посредством модуляции, в частности снижения экспрессии/уровней, TRPV4.

В более конкретном варианте комбинации настоящего изобретения могут применяться при лечении или профилактике зуда и/или воспаления, связанных с дерматитом, посредством модуляции, в частности снижения экспрессии/уровней, PAR2 и TRPV4.

Аналогичным образом, в другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинациям настоящего изобретения для применения при лечении или профилактике дерматита посредством модуляции ФНО-альфа, в частности посредством снижения экспрессии/уровней ФНО-альфа. Корреляция между маркером ФНО-альфа и дерматитом широко задокументирована в уровне техники, например, в Dinarello, Chest, 2000, Aug 118(2):503-8; или в Danso et al. J Invest Dermatol, 2014, Jul 134(7):1941-50. В этом смысле, в более конкретном варианте осуществления комбинации настоящего изобретения могут применяться при лечении или профилактике воспаления, связанного с дерматитом, посредством модуляции, в частности снижения экспрессии/уровней, ФНО-альфа.

В варианте осуществления зуд или воспаление, связанные с дерматитом, являются, соответственно, зудом или воспалением у субъектов, страдающих дерматитом (лечение), или, соответственно, зудом или воспалением у субъектов, у которых может возникнуть дерматит (профилактика).

Кроме того, как указано выше, было обнаружено, что компоненты комбинации неожиданно действуют синергическим образом. В частности, было отмечено, что соединение формулы (I) (или его соль или сольват), предпочтительно кромоглициевая кислота (или ее соль или сольват), предпочтительно кромогликат динатрия (или его сольват), действует синергетически с остальными компонентами комбинации, в особенности со смолой Croton lechleri и пантенолом. В этом отношении благодаря синергическому эффекту более низкая доза соединения формулы (I), или смолы Croton lechleri и пантенола может требоваться (по сравнению с общим количеством, используемым в монотерапии) для получения такой же или даже более высокой эффективности, чем сумма эффективностей соответствующих монотерапий, при этом возможные токсические побочные эффекты, которые могут наблюдаться в монотерапии, могут быть снижены или даже предотвращены. В качестве альтернативы, если доза соединения формулы (I) и смолы Croton lechleri и пантенола совпадает с количествами, используемыми в монотерапии, можно ожидать увеличения эффективности комбинации, которая превышает сумму эффективностей монотерапий.

Таким образом, в варианте осуществления комбинации изобретения или композиции изобретения являются синергическими комбинациями или композициями.

Аналогичным образом, изобретение относится к соединению формулы (I) (или его соли или сольвату), предпочтительно кромоглициевой кислоте (или ее соли или сольвату), предпочтительно кромогликату динатрия (или его сольвату), для применения при лечении дерматита, которое включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его соли или сольвата в комбинации, предпочтительно в синергической комбинации, с терапевтически эффективным количеством смолы Croton lechleri и пантенола. Аналогичным образом, изобретение относится к соединению формулы (I) (или его соли или сольвату), предпочтительно кромоглициевой кислоте (или ее соли или сольвату), предпочтительно кромогликату динатрия (или его сольвату), для применения при лечении дерматита, которое включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его соли или сольвата в комбинации, предпочтительно в синергической комбинации, с терапевтически эффективным количеством смолы Croton lechleri и пантенола, и дополнительно с терапевтически эффективным количеством геля алоэ вера и/или масла шиповника.

В предпочтительном варианте осуществления композиции изобретения применяют наружно, предпочтительно путем нанесения на кожу. Наружное применение могут производить на пораженных участках или на непораженных участках (профилактика).

В рамках настоящего изобретения термин дерматит обычно включает любую воспалительную реакцию кожи.

В более конкретном варианте осуществления дерматит относится или связан с атопическим дерматитом, контактным дерматитом, себорейным дерматитом, герпетиформным дерматитом, стазисным дерматитом, нейродермитом, травматическим дерматитом, периоральным дерматитом, эксфолиативным дерматитом, термическим дерматитом (дерматит при ожогах или обморожении), лучевым (рентгеновским) дерматитом, экземами, псориазом, дерматитом при васкулите, синдромом Бехчета, пузырчаткой, крапивницей, пигментной крапивницей, гангренозной пиодермией, язвами, ожогами, ужалениями/укусами насекомых, герпетическими инфекциями, рассеянным склерозом (системной склеродермией), очаговой склеродермией (кольцевидной или локализованной склеродермией) или кожным узелковым фиброзом.

В еще более конкретном варианте осуществления дерматит относится к атопическому дерматиту, контактному дерматиту, себорейному дерматиту, герпетиформному дерматиту, стазисному дерматиту, нейродермиту, травматическому дерматиту, экземам или псориазу.

В предпочтительном варианте осуществления дерматит относится к атопическому дерматиту или контактному дерматиту. Еще более предпочтительно дерматит является атопическим дерматитом.

В варианте осуществления дерматит является хроническим. В другом варианте осуществления дерматит является острым.

Следует понимать, что в рамках изобретения лечение дерматита предусмотрено как у людей, так и у животных (ветеринарное применение). В конкретном варианте осуществления субъект, пораженный дерматитом, является животным, например, кошкой, собакой или лошадью. В предпочтительном варианте осуществления субъект, пораженный дерматитом, является человеком.

Следует понимать, что в рамках настоящего изобретения количества комбинаций изобретения или композиций, которые применяются для лечения или профилактики дерматита или для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики дерматита, означают терапевтически эффективные количества. Под терапевтически эффективным количеством понимают такое количество, которое обеспечивает улучшение или предотвращение, которое можно обнаружить в физиологии пациента, то есть по состоянию кожи пациента, которому вводят или будут вводить комбинацию или композицию изобретения.

Количества комбинаций изобретения или композиций, содержащих комбинацию согласно настоящему изобретению, которые предполагают вводить, будут изменяться в зависимости от ряда факторов. Например, доза будет изменяться в зависимости от конкретного дерматита, подлежащего лечению, в частности, она будет изменяться в зависимости от тяжести или степени пораженного участка. Медицинскому эксперту будет известно, как учитывать различные факторы для определения конкретной дозы, подходящей для данного пациента.

В конкретном варианте осуществления композиции, содержащие комбинацию согласно настоящему изобретению, помещены в контейнеры, например, упаковки, которые обеспечивают доставку заданного количества композиции при одном нажатии. Предпочтительно контейнер доставляет от 1,0 до 0,1 мл, более конкретно от 0,7 до 0,2 мл, еще более конкретно от 0,45 до 0,55 мл при одном нажатии. Предпочтительно содержащаяся композиция находится в форме крема.

Схема применения комбинаций изобретения или композиций, содержащих комбинацию согласно настоящему изобретению, аналогично будет изменяться в зависимости от различных указанных факторов. Медицинскому эксперту будет известно, как определить схему применения, подходящую для данного пациента.

В конкретном варианте осуществления комбинации изобретения или композиции, содержащие комбинацию согласно настоящему изобретению, вводят в течение времени, необходимого для исчезновения дерматита или для того, чтобы дерматит не поддавался обнаружению. В более конкретном варианте осуществления их вводят в течение одного или двух месяцев. В другом более конкретном варианте осуществления их вводят в течение одной, двух или трех недель. В другом более конкретном варианте осуществления их вводят в течение 1-6 дней, предпочтительно в течение 6-4 дней, более предпочтительно в течение 5 дней.

В конкретном варианте осуществления комбинации изобретения или композиции, содержащие комбинацию согласно настоящему изобретению, вводят один, два или три раза в день; один, два или три раза в два дня; или один, два или три раза в неделю. Предпочтительно их вводят два раза в день.

В еще более конкретном варианте их вводят два раза в день в любой из вышеуказанных периодов, предпочтительно в течение одного или двух месяцев.

В еще более конкретном варианте их вводят три раза в день в течение 1-6 дней, предпочтительно в течение пяти дней.

Схема применения не должна обязательно оставаться одной и той же в течение всего лечения, при этом следует понимать, что могут использовать разную частоту введения, например, сначало более частое введение, а затем менее частое введение.

Согласно настоящему изобретению компоненты комбинации изобретения:

a) соединение формулы (I) (или его соль или сольват), предпочтительно кромоглициевая кислота (или ее соль или сольват), предпочтительно кромогликат динатрия (или его сольват);

b) смола Croton lechleri;

c) пантенол;

и, в соответствующих случаях,

d) гель алоэ вера; и/или масло шиповника,

могут быть предоставлены в одной фармацевтической композиции, как описано выше, или в отдельных композициях для введения в одно время или в разное время. Если указанные компоненты вводят в разное время, их нужно вводить в достаточно близкое время, например, их нужно вводить в один день или в течение двух дней, чтобы гарантировать сохранение терапевтической эффективности, и в особенности синергического ответа. Если компоненты вводят в отдельных композициях, эти композиции изготавливают и являются одного типа, как было описано выше.

С другой стороны, комбинации изобретения или композиции, содержащие комбинацию согласно настоящему изобретению, могут применяться косметически для лечения дерматита или уменьшения эффектов, вызванных дерматитом, например, они могут применяться в качестве средств для регенерации кожи, увлажнителей или антиоксидантов. В одном варианте осуществления косметическое применение начинают после того, как воспаление уменьшилось (пациент больше не страдает от воспаления), но его последствия продолжаются (например, раны). Косметическое применение включает нанесение на кожу косметически эффективного количества композиции или комбинации изобретения. Следует понимать, что в рамках изобретения такие косметические применения предусмотрены как у людей, так и у животных. В конкретном варианте осуществления субъект является животным, например, кошкой, собакой или лошадью. В предпочтительном варианте субъектом является человек.

Примеры

Пример 1: Получение композиции с 5% кромогликата динатрия (5% DSCG)

Указанные проценты соответствуют весовому процентному содержанию каждого компонента в полученной готовой композиции.

В аппарат, оборудованный предварительно простерилизованным перемешивающим устройством, добавляли воду (q.s.f.), динатриевую соль ЭДТА (0,2%), пропиленгликоль (5%), глицерин (3%) и D-пантенол (2%), перемешивали и нагревали при 75°C-80°C. В другую отдельную подготовленную емкость добавляли Стеарет-2 (3,5%), стеариловый спирт (3,5%), Стеарет-21 (3%), цетеарил-этилгексаноат (5,7%), парафиновое масло (3%), пчелиный воск (0,5%), диметикон (0,8%), феноксиэтанол (0,67%), стеароксидиметикон (0,5%), кокоглицериды (0,5%), изопропил-миристат (0,3%), стеариновую кислоту (0,2%) и этилгексилглицерин (0,075%), перемешивали и нагревали при 75°C-80°C. Затем из липофильной массы и гидрофильньных компонентов приготавливали эмульсию при надлежащем перемешивании. Наконец, полученную эмульсию охлаждали до 40°C (+/-2°C).

Одновременно с выполнением способа получения эмульсии, в другой, но аналогичным образом подготовленной, емкости нагревали воду (10%) при температуре 40°C (+/-2°C), после чего медленно добавляли кромогликат динатрия (5%), предотвращая образование комков, до его полного растворения. Образовывался гель.

Затем водный раствор кромогликата динатрия добавляли при перемешивании к эмульсии, которая была получена одновременно. Смесь гомогенизировали. Во время этой фазы добавления и гомогенизации поддерживали температуру 40°C (+/-2°C).

Затем смолу Croton lechleri (0,045%), пропандиол (1,48%), гель алоэ вера (10:1 концентрат) (3%), масло шиповника (0,5%) и имидазолинилмочевину (0,25%) последовательно добавляли к гомогенизированной смеси в указанном порядке. После этого полученную смесь гомогенизировали с получением композиции изобретения. Во время этой фазы добавления и гомогенизации поддерживали температуру 40°C (+/-2°C). Наконец, pH регулировали добавлением NaOH (0,5%).

Пример 2: Исследование лечения дерматита in vivo

Следующие композиции тестировали в модели дерматита на мышах:

Группа мышей Наносимая композиция C нет DC нет D 5% DSCG D 2% DSCG D Без DSCG D 2% DSCG (без CL/P)

где

C=контроль (мыши без дерматита);

DC=контроль дерматита (сенсибилизированные мыши, не получавшие лечения);

D=дерматит (сенсибилизированные мыши, получавшие лечение).

Композиция с 5% DSCG - композиция, приготовленная согласно Примеру 1.

Композиция с 2% DSCG - композиция, приготовленная согласно способу получения Примера 1, но в которой добавленное количество кромогликата динатрия составляло только 2% по весу по отношению к общей массе композиции.

Композиция без DSCG является сравнительной композицией, приготовленной согласно способу получения Примера 1, но в котором был исключен этап добавления кромогликата динатрия, поэтому композиция не содержала кромогликата динатрия.

Композиция с 2% DSCG (без CL/P) является композицией, приготовленной согласно способу получения Примера 1, но в котором шаг исключен этап добавления смолы Croton lechleri и пантенола, и в которой добавленное количество кромогликата динатрия составляло только 2% по весу по отношению к общей массе композиции.

Модель дерматита на животных

Для индукции атопического дерматита у мышей использовали следующую методику сенсибилизации. 2,4-динитрофторбензол (DNFB) наносили на наружную поверхность обоих ушей мышей линии BALB/c каждые 2 дня. Через 19 дней нанесения DNFB прекращали. Было отмечено, что толщина уха увеличивалась в течение фазы сенсибилизации с исходных 0,20 мм до приблизительно 0,48 мм (увеличение на 0,28 мм или 100%) в 18.

Лечение

После прекращения нанесения DNFB начинали наносить различные композиции (кремы). В качестве контроля использовали две группы мышей: первую группу "C", которая не была сенсибилизирована и не обработана каким-либо препаратом, и вторую группу "CD", используемую в качестве контроля дерматита, которая был сенсибилизирована, но не обработана композицией.

Тестируемые композиции (5% DSCG, 2% DSCG, без DSCG, 2% DSCG (без CL/P)) наносили на уши соответствующей группы мышей в течение 7 дней, и собирали уши.

Все группы мышей состояли из 6 мышей (12 ушей).

Результаты

Как и следовало ожидать, в группе C не наблюдали значимых изменений толщины ушей (Фигура 1). В группе DC после прекращения нанесения DNFB толщина уха продолжала увеличиваться в течение 5 дней, достигнув 0,68 мм, после чего толщина начала уменьшаться. В других случаях, когда одну из тестируемых композиций наносили после прекращения нанесения DNFB, наблюдали два различных показателя. В группах, получавших композиции с 2% DSCG, без DSCG и с 2% DSCG (без CL/P), толщина уха переставала увеличиваться и оставалась относительно постоянной в течение 3 дней, при этом в течение следующих 3 дней наблюдали уменьшение толщины уха до достижения толщины уха приблизительно 0,30 мм (уменьшение на 0,18 мм или 64%) через 6 дней. В группе, получавшей композицию с 5% DSCG, наблюдали неожиданный синергический эффект, который включал уменьшение толщины ушей с момента нанесения композиции и более быстрое и выраженное уменьшение с достижением толщины 0,27 мм (уменьшение на 0,21 мм или 75%) через 6 дней.

Пример 3: Исследование II лечения дерматита in vivo

Модель дерматита на животных

Для индукции атопического дерматита у мышей использовали следующую методику сенсибилизации. 2,4-динитрофторбензол (DNFB) наносили на наружную поверхность обоих ушей мышей линии BALB/c. Нанесение DNFB прекращали, когда толщина уха достигала 0,55 мм.

Лечение

После прекращения нанесения DNFB начинали наносить композиции с 5% DSCG и 2% DSCG (кремы). В качестве контроля использовали две группы мышей: первую группу "C", которая не была сенсибилизирована и не обработана каким-либо препаратом, и вторую группу "CD", используемую в качестве контроля дерматита, которая был сенсибилизирована, но не обработана композицией.

Тестируемые композиции (5% DSCG, 2% DSCG) наносили, соответственно, в двух группах мышей в течение 9 дней и уши собирали.

Все группы мышей состояли из 4 мышей (8 ушей).

Результаты

Как и следовало ожидать, в группе C не наблюдали значимых изменений толщины ушей (Фигура 2). В группах, получавших композиции, после трех дней лечения композициями толщина уха быстро уменьшалась, тогда как в группе DC толщина уха оставалась приблизительно 0,57 мм. Через 8 дней лечения толщина уха в группе 5% DSCG уменьшалась до 0,25 мм; в группе 2% DSCG она уменьшалась до 0,28 мм; в группе DC она уменьшалась до 0,42 мм.

Пример 4: Исследование III лечения дерматита in vivo

Использовали методику, аналогичную методике примера 2, в которой фаза сенсибилизации длилась 7 дней (первая неделя), а композиции наносили в течение второй недели. Опять же, наблюдали аналогичные результаты, особенно в отношении синергической активности композиции с 5% DSCG при дерматите. Результаты, наблюдаемые для различных протестированных композиций, представлены ниже в числовом выражении:

Композиция Уменьшение толщины уха Без DSCG 2% DSCG (без CL/P) 5% DSCG

Теоретическая аддитивная активность композиции с 5% DSCG являлась уменьшением на 17 мм (7 мм, которые можно было отнести к смоле Croton lechleri и пантенолу, и 10 мм, которые можно было связать с DSCG [2,5×4 мм]). Однако наблюдали, что уменьшение неожиданно было больше, в частности 20 мм, демонстрируя синергический эффект, наблюдаемый при применении комбинации настоящего изобретения.

Пример 5: Исследование профилактики дерматита in vivo

Анализ проводили согласно Примеру 2 с некоторыми модификациями. В частности, композиции наносили в то же время, что и 2,4-динитрофторбензол (DNFB). Было отмечено, что композиции с 5% DSCG и 2% DSCG могли предотвращать утолщение уха по сравнению с контрольной группой дерматита. Кроме того, было снова отмечено, что действие композиции с 5% DSCG было синергическим. Было отмечено, что композиция с 5% DSCG обладала высокой способностью предотвращать зуд и воспаление.

Пример 6: Исследование уровней PAR2, TRPV4 и ФНО-альфа

Ткань ушей, полученную после анализа в Примере 4, измельчали и гомогенизировали (стеклом по стеклу) при 4°C с использованием буфера RIPA (Thermo-Fisher Scientific), содержащего смесь ингибиторов протеаз и фосфатаз (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN). Образцы обрабатывали ультразвуком и центрифугировали 10 минут при 14000 g. Концентрацию белка определяли с помощью анализа Брэдфорда (Bio-Rad, Hercules, CA). Супернатант использовали для электрофореза в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия (ДСН-ПААГЭ), а осадок хранили при -20°C. Равные количества обработанного кипячением белка (по 20 мкг на дорожку) разбавляли буфером с ДСН, наносили на предварительно залитые гели BioRad Criterion (4-12%) для ДСН-ПААГЭ (BioRad, Hercules, CA) и подвергали электрофорезу при 125В в течение 1,5 часа на льду. Белки исследовали после переноса на поливинилидендифторидные (ПВДФ) мембраны при использовании системы BioRad Criterion TransBlot. Блоттинг проводили на системе Trans-blot turbo (BioRad) согласно инструкциям производителя. Удерживание в геле оценивали с помощью окрашивания кумасси синим (Pierce, Rockford, IL). Неспецифическое связывание блокировали в течение 1 часа при комнатной температуре с помощью блокирующего раствора SuperBlock (Thermo-Fisher Scientific). Мембраны инкубировали в TTBS в течение ночи при 4°C с первичными антителами, специфичными к PAR2, TRPV4 и ФНО-α. Связанное первичное антитело детектировали с помощью HRP-конъюгированного вторичного антитела при 55, 98 и 17 кДа, соответственно. Полосы белков исследовали с помощью цифрового сканера Fujifilm LAS-3000 согласно инструкциям производителя и анализировали количественно при использовании программы ImageQuant TL (GE Healthcare). Мембраны отделяли на 30 минут, снова тестировали на GAPDH (38 кДа, моноклональное мышиное IgG антитело) в качестве контроля нанесения (EMD Millipore) и детектировали HRP-антителом против мышиного IgG (Santa Cruz).

Результаты показаны на Фигурах 3 (PAR2), 4 (TRPV4) и 5 (ФНО-альфа). Явное снижение уровней этих трех маркеров наблюдали в образцах, полученных из ушей, которые обрабатывали комбинациями изобретения, а в частности композицией с 5% DSCG, для которой, опять же, показан синергический эффект при уменьшении уровней PAR2 более чем в три раза (с 22% до 69%), при увеличении DSCG только в 2,5 раза (с 2% до 5%).

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к комбинации для лечения дерматита. Комбинация для лечения дерматита, содержащая:

a) соединение формулы (I)

,

(I)

где каждый R₁ является H; и R₂ является H; или его соль или сольват, где соль является такой солью, в которой соединение формулы (I) образует анион, а противокатионом является катион щелочного или щелочноземельного металла; b) смолу Croton lechleri; c) пантенол; d) гель алоэ вера и e) масло шиповника, где весовое соотношение соединения формулы (I) или его соли или сольвата и веса смолы Croton lechleri составляет от 2,5:0,045 до 10:0,045; где весовое соотношение соединения формулы (I) или его соли или сольвата и веса пантенола составляет от 2,5:2,000 до 10:2,000; где весовое соотношение соединения формулы (I) или его соли или сольвата и веса геля алоэ вера составляет от 2,5:3,000 до 10:3,000; где весовое соотношение соединения формулы (I) или его соли или сольвата и веса масла шиповника составляет от 2,5:0,500 до 10:0,500. Фармацевтическая композиция для лечения или предотвращения дерматита. Применение комбинации для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики дерматита. Применение композиции для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики дерматита. Применение комбинации для лечения или профилактики дерматита. Применение композиции для лечения или профилактики дерматита. Косметическое применение комбинации для лечения косметических эффектов, вызванных дерматитом. Косметическое применение композиции для лечения косметических эффектов, вызванных дерматитом. Вышеописанная комбинация обладает синергетической активностью и эффективна для лечения дерматита. 8 н. и 16 з.п. ф-лы, 5 ил., 6 пр.

1. Комбинация для лечения дерматита, содержащая:

a) соединение формулы (I)

(I)

где

каждый R₁ является H; и

R₂ является H;

или его соль или сольват,

где соль является такой солью, в которой соединение формулы (I) образует анион, а противокатионом является катион щелочного или щелочноземельного металла;

b) смолу Croton lechleri;

c) пантенол;

d) гель алоэ вера и

e) масло шиповника,

где весовое соотношение соединения формулы (I) или его соли или сольвата и веса смолы Croton lechleri составляет от 2,5:0,045 до 10:0,045;

где весовое соотношение соединения формулы (I) или его соли или сольвата и веса пантенола составляет от 2,5:2,000 до 10:2,000;

где весовое соотношение соединения формулы (I) или его соли или сольвата и веса геля алоэ вера составляет от 2,5:3,000 до 10:3,000;

где весовое соотношение соединения формулы (I) или его соли или сольвата и веса масла шиповника составляет от 2,5:0,500 до 10:0,500.

2. Комбинация по п. 1, где соединением формулы (I) является кромогликат динатрия или его сольват.

3. Фармацевтическая композиция для лечения или предотвращения дерматита, содержащая:

a) от 4,7% до 27% по весу комбинации, определенной в любом из пп. 1, 2; и

b) от 95,3% до 73% по весу фармацевтически приемлемого носителя;

где проценты комбинации и фармацевтически приемлемого носителя регулируют так, чтобы баланс составлял 100%.

4. Фармацевтическая композиция по п. 3, где комбинация содержит от 2,5% до 10% по весу соединения формулы (I) по отношению к общей массе фармацевтической композиции.

5. Фармацевтическая композиция по п. 4, где комбинация содержит от 4,5% до 5,5% по весу соединения формулы (I) по отношению к общей массе фармацевтической композиции.

6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 3-5, дополнительно содержащая по меньшей мере один активный ингредиент, который выбран из кортикостероидов, антигистаминных средств, противоаллергических средств и антибактериальных средств.

7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 3-8, где фармацевтическая композиция является эмульсией типа "масло в воде".

8. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 3-7, где фармацевтическая композиция является кремом, лосьоном или молочком.

9. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 3-8, где фармацевтическая композиция дополнительно содержит консервант.

10. Фармацевтическая композиция по п. 9, где консервант присутствует в количестве от 0,5 до 1,5% по весу по отношению к общей массе фармацевтической композиции.

11. Применение комбинации по любому из пп. 1, 2 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики дерматита.

12. Применение по п. 11, где дерматит является атопическим дерматитом.

13. Применение по п. 11, где дерматит относится к зуду и/или воспалению, связанному с дерматитом.

14. Применение композиции по любому из пп. 3-10 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики дерматита.

15. Применение по п. 14, где дерматит является атопическим дерматитом.

16. Применение по п. 14, где дерматит относится к зуду и/или воспалению, связанному с дерматитом.

17. Применение комбинации по любому из пп. 1, 2 для лечения или профилактики дерматита.

18. Применение по п. 17, где дерматит является атопическим дерматитом.

19. Применение по п. 17, где дерматит относится к зуду и/или воспалению, связанному с дерматитом.

20. Применение композиции по любому из пп. 3-10 для лечения или профилактики дерматита.

21. Применение по п. 20, где дерматит является атопическим дерматитом.

22. Применение по п. 20, где дерматит относится к зуду и/или воспалению, связанному с дерматитом.

23. Косметическое применение комбинации по любому из пп. 1, 2 для лечения косметических эффектов, вызванных дерматитом.

24. Косметическое применение композиции по любому из п. 3-10 для лечения косметических эффектов, вызванных дерматитом.