КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ БЕНЗОАТНОЕ СОЕДИНЕНИЕ И ДУБИЛЬНУЮ КИСЛОТУ, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЯ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ Российский патент 2021 года по МПК A61K31/192 A61K45/06 A61P25/00 

СВЯЗАННАЯ ЗАЯВКА

По этой заявке испрашивается приоритет временной заявки на патент США 62/371,081, поданной 4 августа 2016, и заявки на патент США 15/655,683, поданной 20 июля 2017, содержание каждой из которых полностью включено в настоящее описание посредством ссылок.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Центральная нервная система (ЦНС) включает головной мозг и спинной мозг. ЦНС уязвима для различных нарушений, которые могут быть вызваны различными факторами, включая травмы, инфекции, дегенерацию, дислокации и/или повреждения, опухоли, нарушения кровообращения и аутоиммунные нарушения. Симптомы расстройства ЦНС зависят от затронутой области нервной системы и причины нарушения.

Разработка эффективных способов лечения расстройств ЦНС отстает от других терапевтических областей вследствие сложности таких нарушений и недостатка эффективной технологии для доставки терапевтических агентов через гематоэнцефалический барьер. Как таковая, разработка новых подходов к лечению расстройств ЦНС представляет большой интерес.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее раскрытие основано, по меньшей мере частично, на неожиданном открытии, что дубильная кислота потенцирует терапевтические эффекты бензоатной соли на симптомы, связанные с расстройствами ЦНС, например, локомоторную активность и сенсорно-двигательную функцию, как наблюдается на мышиной модели заболевания ЦНС.

Соответственно, один аспект настоящего раскрытия относится к композиции (например, фармацевтической композиции или продукту диетического питания), которая включает соединение бензоата и эксципиент, причем эксципиент представляет собой единственную разновидность или смесь множества разновидностей дубильной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.

В некоторых вариантах осуществления соединение бензоата составляет от приблизительно 100 до приблизительно 1200 мг в композиции, и дубильная кислота - от приблизительно 2,0 до приблизительно 1200 мг в композиции. В некоторых вариантах осуществления соединение бензоата и дубильная кислота находятся в отношении от 1:100 до 100:1.

В некоторых вариантах осуществления любая из композиций, описанных здесь, может быть фармацевтической композицией, дополнительно включающей фармацевтически приемлемый носитель. Любая из фармацевтических композиций, описанных здесь, может быть составлена для перорального введения или для парентерального введения.

В других вариантах осуществления композиция может быть продуктом диетического питания (например, нутрицевтической композицией, продуктом лечебного питания или диетическим продуктом), который может включать съедобный носитель. Такие композиции могут быть составлены в форме таблетки, капсулы, жевательной резинки или геля.

В еще одном аспекте настоящее раскрытие относится к способу лечения нарушения центральной нервной системы (ЦНС), включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества любой из композиций, описанных здесь. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество композиции содержит от приблизительно 100 до приблизительно 1000 мг соединения бензоата и от приблизительно 2,5 до приблизительно 1000 мг дубильной кислоты.

Примеры расстройства ЦНС включают, но не ограничены ими, синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), шизофрению, психотические нарушения, большое депрессивное расстройство, болезнь Альцгеймера, боль, депрессии, биполярные расстройства, расстройства пищевого поведения, аддиктивные расстройства, изменения личности, тиковые расстройства, посттравматическое стрессовое расстройство, тревожные расстройства, социальные тревожные расстройства, панические расстройства, расстройства аутического спектра, расстройство Аспергера, синдром хрупкой X-хромосомы (FXS), синдром навязчивых состояний (OCD), нарушения способности к обучению, синдром Туретта, легкое когнитивное расстройство (MCI), умеренную забывчивость, закрытую черепно-мозговую травму, деменцию (например, сосудистую деменцию, лобно-височную деменцию, деменцию с тельцами Леви, сенильную деменцию и легкую деменцию при болезни Альцгеймера), болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, ночной энурез, блефароспазм, неэпилептический припадок, предменструальный синдром и боковой амиотрофический склероз (ALS).

В некоторых вариантах осуществления пациентом является человек, имеющий или подозреваемый в наличии расстройства ЦНС. В некоторых вариантах осуществления пациентом является человек, который был подвергнут или подвергается другому лечению расстройства ЦНС. В некоторых вариантах осуществления пациенту вводят композицию с частотой от четырех раз в день до одного раза в месяц. В некоторых вариантах осуществления композицию вводят системным путем, который может быть пероральным введением или парентеральным введением.

Также в рамки настоящего раскрытия входят (i) любая из композиций, включающих соединение бензоата и дубильную кислоту (например, фармацевтические композиции или продукты диетического питания), описанных здесь, для применения в лечении ЦНС-связанного заболевания/нарушения, такого как описанные здесь, и (ii) применение такой композиции в получении лекарственных средств для применения в лечении любого из заболеваний/нарушений, включая описанные здесь.

Детали одного или более вариантов осуществления изобретения сформулированы в описании ниже. Другие признаки или преимущества настоящего изобретения будут очевидны из следующих чертежей и подробного описания нескольких вариантов осуществления, и также из приложенной формулы изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фигура 1 является диаграммой, показывающей пример схемы эксперимента. Бензоат натрия или дубильную кислоту индивидуально, комбинации бензоата натрия и дубильной кислоты или контрольный носитель вводили каждой мыши пероральным скармливанием за 15 минут до инъекции MK801. Внутрибрюшинные инъекции MK801 вводили каждой мыши за 20 минут до поведенческих тестов.

Фигура 2 является диаграммой, показывающей общее пройденное расстояние в тесте открытого поля мышами, получающими лечение MK801, которым вводили только бензоат натрия или комбинацию бензоата натрия и дубильной кислоты. MK801 вызывал гиперактивность, полностью предотвращаемую бензоатом натрия в дозе 1000 мг/кг, в то время как 200 мг/кг бензоата натрия являются менее эффективными. Однако 60 мг/кг дубильной кислоты улучшают эффекты 200 мг/кг бензоата натрия, тогда как 30 мг/кг дубильной кислоты этого не делают.

Фигура 3 является диаграммой, показывающей процент преимпульсного ингибирования у получающих лечение MK801, которым вводили только бензоат натрия или комбинацию бензоата натрия и дубильной кислоты. MK801 ухудшает преимпульсное ингибирование, которое может быть улучшено бензоатом натрия в дозах 200, 600 или 1000 мг/кг. Одновременно дубильная кислота дополнительно дозозависимым образом улучшает эффект бензоата натрия на преимпульсное ингибирование.

Фигура 4 является диаграммой, показывающей, что дубильная кислота индивидуально демонстрирует минимальное улучшение MK-801-индуцированного преимпульсного ингибирования.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее раскрытие относится к композициям, наборам и способам их применения для улучшения основного функционирования и познавательного поведения у пациента и/или для лечения заболеваний и нарушений, связанных с ЦНС. Композиции, описанные в настоящем раскрытии, включают соединение бензоата (например, бензоатную соль, такую как бензоат лития, бензоат натрия) и эксципиент, причем эксципиент является дубильной кислотой (единственной разновидностью или смесью разных разновидностей дубильной кислоты) или ее фармацевтически приемлемой солью.

Композиции

Один аспект настоящего раскрытия относится к композициям, включающим бензоатное соединение, такое как бензоат натрия или бензоат лития, и эксципиент, причем эксципиент является дубильной кислотой (единственной разновидностью или смесью разных разновидностей дубильной кислоты) или ее фармацевтически приемлемой солью. В некоторых вариантах осуществления композиция является фармацевтической композицией, дополнительно включающей фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах осуществления композиция является нутрицевтическая композицией, продуктом лечебного питания или продуктом диетического питания.

Композиции согласно настоящему раскрытию могут быть использованы в облегчении одного или более симптомов, связанных с заболеванием ЦНС, как описано здесь (например, гиперактивностью и/или сенсорно-двигательным дефицитом), или для лечения целевого заболевания ЦНС. Примеры демонстрируют, что дубильная кислота потенцирует защитные эффекты бензоата на симптомы заболеваний ЦНС, включая локомоторную активность и сенсорно-двигательную функцию. Введение дубильной кислоты в комбинации с бензоатом натрия позволяет сократить количество бензоата натрия, которое может быть введено для оказания терапевтических эффектов. Например, в мышиной модели заболевания ЦНС 60 мг/кг дубильной кислоты и 200 мг/кг бензоата натрия оказывали терапевтические эффекты, подобные оказываемым 1000 мг/кг одного только бензоата натрия (Фигура 2). Кроме того, дубильная кислота дозозависимым образом потенцировала эффекты бензоата натрия (Фигура 2 и Фигура 3). Было замечено, что одна только дубильная кислота оказывает минимальное влияние или не влияет на MK801-индуцированное преимпульсное ингибирование; однако она значительно улучшает терапевтический эффект соединений бензоата натрия при комбинированном использовании.

Соответственно, здесь описаны композиции, включающие соединение бензоата и эксципиент, причем эксципиент является дубильной кислотой (единственной разновидностью или смесью разных разновидностей) или ее фармацевтически приемлемой солью, и их применение для лечения расстройств ЦНС или облегчения одного или более симптомов этого расстройства. Также изобретение относится к совместным применениям соединения бензоата и дубильной кислоты в намеченных целях, где соединение бензоата и дубильная кислота могут быть составлены в отдельных композициях.

Содержание соединения бензоата и дубильной кислоты

Композиции, описанные здесь, включают соединение бензоата и эксципиент, причем эксципиент является дубильной кислотой или ее фармацевтически приемлемой солью. Бензоатное соединение и дубильная кислота могут быть получены химическим синтезом согласно обычной технологии или получены от коммерческого поставщика. Также смесь дубильной кислоты может быть экстрагирована или выделена из подходящего растительного источника. Экстракт или изолят дубильной кислоты может быть подвергнут одной или более процедурам обогащения или очистки, например, фильтрации в геле, фракционированию и хроматографии (например, ВЭЖХ) или их комбинации.

ʺСоединение бензоатаʺ, содержащееся в любой из композиций, описанных здесь, относится к соединению формулы: , в которой R¹ независимо обозначает водород, C_1-3 алкил, галоген, -CN, -NO₂, -N₃, C₂-C₄ алкенил, C₂-C₄ алкинил, -OR, -NH₂ или -SR, причем R обозначает водород, галоген, -CN, -NO₂, -N₃, ацил, C_1-3 алкил, C_2-4 алкенил, C_2-4 алкинил; и а означает 0, 1, 2, 3, 4 или 5. В некоторых вариантах осуществления соединение бензоата или его фармацевтически приемлемая соль является соединением бензоата натрия или соединением бензоата лития. ʺСоединение бензоата натрияʺ, содержащееся в любой из композиций, описанных здесь, относится к соединению формулы: , в которой R¹ независимо обозначает водород, C_1-3 алкил, галоген, -CN, -NO₂, -N₃, C₂-C₄ алкенил, C₂-C₄ алкинил, -OR, -NH₂ или -SR, причем R обозначает водород, галоген, -CN, -NO₂, -N₃, ацил, C_1-3 алкил, C_2-4 алкенил, C_2-4 алкинил; и а означает 0, 1, 2, 3, 4 или 5. В некоторых вариантах осуществления соединение бензоата натрия представляет собой (бензоат натрия). В некоторых вариантах осуществления соединение бензоата лития является бензоатом лития.

ʺC_1-3 алкилʺ относится к радикалу с прямой или разветвленной цепью насыщенной углеводородной группы, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, например, 1-2 атома углерода (ʺC_1-2 алкилʺ) или 1 атом углерода (ʺC₁ алкилʺ). Если не указано иное, каждая алкильная группа может быть независимо не замещена (ʺнезамещенный алкилʺ) или замещена (ʺзамещенный алкилʺ) одним или более заместителями (например, галогеном, таким как F). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа является незамещенным C_1-3 алкилом (например, -CH₃ или -CF₃). «Галоген» относится к фтору (фтор, -F), хлору (хлор, -Cl), брому (бром, -Br) или йоду (йод, -I).

ʺC_2-4 алкенилʺ относится к радикалу с прямой или разветвленной цепью углеводородной группы, имеющей от 2 до 4 атомов углерода, одну или более двойных связей углерод-углерод и не имеющей тройных связей. В некоторых примерах группа C_2-4 алкенила имеет 2, 3 или 4 атома углерода. Если не указано иное, каждая алкенильная группа независимо в случае необходимости замещена, т.е., является незамещенной (ʺнезамещенный алкенилʺ) или замещенной (ʺзамещенный алкенилʺ) одним или более заместителями. В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа является незамещенным C_2-4 алкенилом. В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа является замещенным C_2-4 алкенилом, например, замещена галогеном, таким как F или Cl, или C_1-3 алкилом, таким как -CH₃. В алкенильной группе двойная связь C=C, для которой стереохимия не определена (например, -CH=CHCH₃ или) может быть двойной связью (E)- или (Z)-.

«C_2-4 алкинил» относится к радикалу с прямой или разветвленной цепью углеводородной группы, имеющей от 2 до 4 атомов углерода, одну или более тройных связей углерод-углерод и в случае необходимости одну или более двойных связей. В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа имеет 2, 3 или 4 атома углерода. Если не указано иное, каждая алкинильная группа независимо в случае необходимости замещена, т.е., является незамещенной (ʺнезамещенный алкинилʺ) или замещенной (ʺзамещенный алкинилʺ) одним или более заместителями, например, галогеном, таким как F или Cl, или C_1-3 алкилом, таким как -CH₃.

Дубильная кислота, содержащаяся в любой из композиций, описанных здесь, в качестве эксципиента, относится к смеси полигаллоил глюкоз или полигаллоиловых эфиров хинной кислоты, содержащих 2-12 галлоильных групп. Композиции могут включать смесь дубильной кислоты, имеющей различные числа галлоильных групп, или по существу гомогенную популяцию дубильной кислоты, имеющей определенное число галлоильных групп. Ниже приведен пример структуры молекулы дубильной кислоты, содержащей 10 галлоильных групп, связанных с группой глюкозы.

В некоторых вариантах осуществления содержание дубильной кислоты в композициях, раскрытых здесь, является смесью дубильной кислоты, имеющей различные числа галлоильных групп, например, 2-12, или ее фармацевтически приемлемой соли. В некоторых примерах смесь дубильной кислоты содержит дубильную кислоту, имеющую по меньшей мере 4 галлоильные группы (например, 4-12, 5-12, 6-12, 7-12 или 8-12 галлоильных групп), или ее фармацевтически приемлемую соль. В случае необходимости, дубильная кислота в композиции может быть по существу не содержащей дубильную кислоту, имеющую 4 или менее галлоильных групп. В рамках изобретения, ʺпо существу не содержащаяʺ дубильную кислоту, имеющую 4 или менее галлоильных групп, означает, что общее количество такой дубильной кислоты в композиции составляет не более 10 вес.%. В некоторых примерах общее количество дубильной кислоты, имеющей 4 или менее галлоильных групп в композициях, описанных здесь, может составлять менее 8%, 5%, 2%, 1% или менее.

В других вариантах осуществления содержание дубильной кислоты, содержащейся в композициях, описанных здесь, является по существу гомогенной популяцией. Такая популяция дубильной кислоты может содержать дубильную кислоту, имеющую определенное число галлоильных групп, например, любое число от 2 до 12 (включая 2 и 12), или ее фармацевтически приемлемую соль. В рамках изобретения, термин ʺпо существу гомогеннаяʺ означает, что дубильная кислота, имеющая определенное число галлоильных групп, составляет по меньшей мере 85 вес.% (например, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% или более) общего содержания дубильной кислоты в композиции. В некоторых примерах по существу гомогенная популяция дубильной кислоты содержит дубильную кислоту, имеющую 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 галлоильных групп.

Термин ʺфармацевтически приемлемая сольʺ относится к солям, которые, в рамках здравого медицинского суждения, являются подходящими для использования в контакте с тканями человека и животных без нежелательной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п. и соразмерными с обоснованным отношением преимущества/риска. Фармацевтически приемлемые соли известны в данной области техники. Например, Berge et al. подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, включенном в настоящее описание ссылкой.

Фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных здесь, включают полученные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примерами фармацевтически приемлемых нетоксичных солей присоединения с кислотой являются соли аминогруппы, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или при помощи других способов, известных в данной области техники, таких как ионный обмен.

Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурил сульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и т.п. Соли, полученные из подходящих оснований, включают соли щелочного металла, щелочноземельного металла, аммония и N⁺(C_1-4 алкил)₄^-. Репрезентативные соли щелочного или щелочноземельного металла включают натрий, литий, калий, кальций, магний и т.п. Дополнительные фармацевтически приемлемые соли включают, в соответствующих случаях, нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, сформированные с использованием противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низжий алкил сульфонат и арил сульфонат.

В некоторых вариантах осуществления соединение бензоата может составлять приблизительно от 100 мг до 1200 мг или более в композиции, и дубильная кислота может составлять приблизительно от 2,0 мг до 1200 мг или более в композиции. В некоторых вариантах осуществления соединение бензоата может составлять приблизительно 100 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 400 мг, приблизительно 500 мг, приблизительно 600 мг, приблизительно 700 мг, приблизительно 800 мг, приблизительно 900 мг, приблизительно 1000 мг, приблизительно 1100 мг, и приблизительно 1200 мг или более в композиции, и дубильная кислота может составлять приблизительно 2,0 мг, приблизительно 2,5 мг, приблизительно 5 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 15 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 30 мг, приблизительно 40 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 60 мг, приблизительно 70 мг, приблизительно 80 мг, приблизительно 90 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 400 мг, приблизительно 500 мг, приблизительно 600 мг, приблизительно 700 мг, приблизительно 800 мг, приблизительно 900 мг, приблизительно 1000 мг, приблизительно 1100 мг и приблизительно 1200 мг.

Отношение соединения бензоата к дубильной кислоте может варьировать. В некоторых вариантах осуществления соединение бензоата и дубильная кислота находятся в отношении от 1:100 до 100:1. В некоторых вариантах осуществления соединение бензоата и дубильная кислота находятся в отношении 1:100, 1:90, 1:80, 1:70, 1:60, 1:50, 1:40, 1:30, 1:20, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 20:1, 30:1, 40:1, 50:1, 60:1, 70:1, 80:1, 90:1 или 100:1.

Фармацевтические композиции

В некоторых вариантах осуществления композиции, включающие соединение бензоата и дубильную кислоту, как описано здесь, могут быть смешаны с фармацевтически приемлемым носителем для формирования фармацевтической композиции, которая может использоваться для лечения любого из целевых заболеваний, как описано здесь. «Приемлемый» означает, что носитель должен быть совместимым с активным ингредиентом композиции (и предпочтительно, способным к стабилизации активного ингредиента) и не вредным для пациента, получающего лечение. Фармацевтически приемлемые эксципиенты (носители) включают буферы, которые известны в данной области техники. См., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed. (2000) Lippincott Williams and Wilkins, Ed. K. E. Hoover.

Фармацевтически приемлемые носители включают разбавители, наполнители, соли, буферы, стабилизаторы, солюбилизирующие агенты и другие материалы, которые известны в данной области техники. Примеры фармацевтически приемлемых носителей для пептидов, в частности, описаны в Патенте США № 5,211,657. Такие препараты могут обычно содержать соль, буферные агенты, консерванты, совместимые носители, и в случае необходимости другие терапевтические агенты. Когда они используется в медицине, соли должны быть фармацевтически приемлемыми, но не фармацевтически приемлемые соли могут использоваться для получения фармацевтически приемлемых солей и не исключены из объема изобретения. Такие фармакологически и фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничены ими, полученные из следующих кислот: соляная, бромистоводородная, серная, азотная, фосфорная, малеиновая, уксусная, салициловая, лимонная, муравьиная, малоновая, янтарная и т.п. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли могут быть получены в форме солей щелочного металла или щелочно-земельного металла, таких как соли лития, натрия, калия, магния или кальция.

Фармацевтические композиции, включающие соединение бензоата и дубильную кислоту, как описано здесь, могут включать фармацевтически приемлемые носители, эксципиенты или стабилизаторы в форме лиофилизированных составов или водных растворов. (Remington: The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed. (2000) Lippincott Williams and Wilkins, Ed. K. E. Hoover). Приемлемые носители, эксципиенты или стабилизаторы являются нетоксичными для реципиентов в используемых дозировках и концентрациях и могут включать буферы, такие как фосфат, цитрат и другие органические кислоты; антиоксиданты, включая аскорбиновую кислоту и метионин; консерванты (такие как октадецилдиметилбензил хлорид аммония; хлорид гексония; хлорид бензалкония, хлорид бензетония; фенол, бутиловый спирт или бензиловый спирт; алкил парабены, такие как метил или пропил парабен; катехол; резорцин; циклогексанол; 3-пентанол; и мета-крезол); низкомолекулярные (менее чем приблизительно 10 остатков) полипептиды; белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин или лизин; моносахариды, дисахариды и другие углеводы, включая глюкозу, маннозу или декстраны; хелатирующие агенты, такие как EDTA; сахара, такие как сахароза, маннит, трегалоза или сорбит; формирующие соль противоионы, такие как натрий; комплексные соединения металла (например, комплексы Zn-белок); и/или неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как TWEEN^TM, PLURONICS^TM или полиэтиленгликоль (ПЭГ).

В других примерах фармацевтическая композиция, описанная здесь, может быть составлена в форме длительного высвобождения. Подходящие примеры препаратов длительного высвобождения включают полупроницаемые матриксы твердых гидрофобных полимеров, содержащих дубильную кислоту, причем эти матриксы находятся в форме формованных изделий, например, пленки или микрокапсулы. Примеры матриксов длительного высвобождения включают полиэфиры, гидрогели (например, поли-(2-гидроксиэтилметакрилат), или поли-(виниловый спирт), полилактиды (патент США № 3,773,919), сополимеры L-глутаминовой-кислоты и 7-этил-L-глутамата, неразлагаемый этилен винилацетат, разлагаемые сополимеры гликолевой кислоты и молочной кислоты, такие как DEPOT LUPRON^TM (инъецируемые микросферы, составленные из сополимера гликолевой кислоты и молочной кислоты и лейпролид ацетата), ацетат изобутират сахарозы и поли-D-(-)-3-гидроксимасляная кислота.

Фармацевтические композиции, используемые для введения in vivo, должны быть стерильными. Это легко достигается, например, фильтрацией через мембраны для стерилизующей фильтрации. Терапевтические композиции обычно помещают в контейнер, имеющий стерильный порт доступа, например, мешок для внутривенного раствора или ампулу, имеющую стопор, протыкаемый иглой для подкожной инъекции.

Фармацевтические композиции, описанные здесь, могут находиться в стандартных лекарственных формах, таких как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, растворы или суспензии или суппозитории, для перорального, парентерального или ректального введения или введения ингаляцией или вдуванием.

Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент может быть смешан с фармацевтическим носителем, например, стандартными ингредиентами для таблетирования, такими как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбит, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, дикальций фосфат или камеди и другие фармацевтические разбавители, например, вода, для формирования твердого предварительного состава композиции, содержащего гомогенную смесь соединения согласно настоящему изобретению или его нетоксичной фармацевтически приемлемой соли. При упоминании этих предварительных составов композиций как гомогенных подразумевается, что активный ингредиент гомогенно диспергирован в композиции так, чтобы композиция могла быть легко подразделена на равно эффективные стандартные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Этот твердый предварительный состав композиции затем разделяют на стандартные лекарственные формы описанного выше типа, содержащие от 0,1 до приблизительно 500 мг активного ингредиента согласно настоящему изобретению. Таблетки или пилюли новой композиции могут быть покрыты или иначе составлены для получения лекарственной формы, предоставляющей преимущество длительного действия. Например, таблетка или пилюля могут включать внутреннюю дозировку и внешний компонент дозировки, последний в форме покрытия для первого. Эти два компонента могут быть отделены энтеросолюбильным слоем, служащим для предотвращения разложения в желудке и позволяющим внутреннему компоненту проходить интактным в двенадцатиперстную кишку или задерживающим его высвобождение. Множество материалов может использоваться для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий, включая многие полимерные кислоты и смеси полимерных кислот с такими материалами как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.

Подходящие поверхностно-активные вещества включают, в частности, неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как полиоксиэтиленсорбитаны (например, TweenTM 20, 40, 60, 80 или 85) и другие сорбитаны (например, SpanTM 20, 40, 60, 80 или 85). Композиции с поверхностно-активным веществом включают от 0,05 до 5% поверхностно-активного вещества и могут включать от 0,1 до 2,5%. Следует понимать, что при необходимости могут быть добавлены другие ингредиенты, например, маннит, или другие фармацевтически приемлемые носители.

Подходящие эмульсии могут быть получены с использованием коммерчески доступных жирных эмульсий, таких как Intralipid^TM, Liposyn^TM, Infonutrol^TM, Lipofundin^TM и Lipiphysan^TM. Активный ингредиент может быть либо растворен в заранее перемешанной композиции эмульсии, либо, альтернативно, он может быть растворен в масле (например, соевое масло, сафлоровое масло, хлопковое масло, кунжутное масло, кукурузное масло или миндальное масло), и эмульсия образуется после смешивания с фосфолипидом (например, фосфолипидами яйца, фосфолипидами сои или лецитином сои) и водой. Следует понимать, что другие ингредиенты, например, глицерин или глюкоза, могут быть добавлены для регулировки тоничности эмульсии. Подходящие эмульсии, как правило, содержат 20% масла, например, от 5 до 20%. Жирная эмульсия может включать капельки жира размером от 0,1 до 1,0 мкм, в частности, от 0,1 до 0,5 мкм, и иметь pH в диапазоне от 5,5 до 8,0.

Фармацевтические композиции для ингаляции или вдувания включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых водных или органических растворителях или их смесях и порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты, как изложено выше. В некоторых вариантах осуществления композиции вводят пероральным или назальным респираторным путем для местного или общего действия.

Композиции в предпочтительно стерильных фармацевтически приемлемых растворителях могут быть распылены при помощи газов. Распыляемые растворы можно вдыхать непосредственно из распыляющегося устройства, или распыляющееся устройство может быть присоединено к маске, тенту или дыхательному аппарату с перемежающимся положительным давлением. Раствор, суспензия или порошковые композиции могут быть введены предпочтительно перорально или назально с помощью устройств, доставляющих состав адекватным образом.

В некоторых вариантах осуществления любая из фармацевтических композиций, включающих соединение бензоата и дубильную кислоту, может дополнительно включать дополнительный терапевтический агент в зависимости от намеченных терапевтических использований композиции.

В некоторых примерах дополнительный терапевтический агент является агентом для лечения заболевания ЦНС. Такой терапевтический агент может быть нейролептиками. Примеры нейролептиков включают, но не ограничены ими, бутирофенон (например, галоперидол (HALDOL^TM), фентиазин (например, хлорпромазин (THORAZINE^TM), флуфеназин (PROLIXIN^TM), перфеназин (TRILAFON^TM), прозлорперазин (COMPAZINE^TM), тиоридазин (MELLARIL^TM), трифлуоперазин (STELAZINE^TM), месоридазин, промазин, трифлупромазин (VESPRIN^TM), левомепромазин (NOZINAN^TM), прометазин (PHENERGAN^TM), тиоксантен (например, хлорпротиксен, флупентиксол (DEPIXOL^TM, FLUANXOL^TM), тиотиксен (NAVANE^TM), зуклопентиксол (CLOPIXOL^TM, ACUPHASE^TM), клозапин (CLOZARIL^TM), оланзапин (ZYPREXA^TM), рисперидон (RISPERDAL^TM, RISPERDAL CONSTA^TM), кветиапин (SEROQUEL^TM), зипрасидон (GEODON^TM), амисулприд (SOLIAN^TM), асенапин, палиперидон, арипипразол (ABILIFY^TM), частичные агонисты допамина (BIFEPRUNOX^TM, NORCLOZAPINE^TM (ACP 104)), ламотригин (LAMICTAL^TM), мемантин (AXURA^TM, AKATINOL^TM, NAMENDA^TM, EBIXA^TM, ABIXA^TM), тетрабеназин (NITOMAN^TM, XENAZINE^TM), каннабидиол, LY2140023 и т.п.

Альтернативно, дополнительный терапевтический агент может представлять собой антидепрессант и/или стабилизатор настроения. В некоторых вариантах осуществления антидепрессант включает ингибитор тираминазы (MAOI), трициклический антидепрессант (TCA, такой как IMIPRAMINE^TM), тетрациклический антидепрессант (TeCA), селективный ингибитор обратного захвата серотонина (SSRI), норадренергический и специфический серотонинэргический антидепрессант (NASSA), ингибитор обратного захвата норэпинефрина (норадреналина), ингибитор обратного захвата норэпинефрина-допамина и/или ингибитор обратного захвата серотонина-норэпинефрина (SNRI). Примеры SSRI включают флуоксетин (PROZAC^TM), пароксетин (PAXIL^TM, SEROXAT^TM, эсциталопрам (LEXAPRO^TM, ESIPRAM^TM), циталопрам (CELEXA^TM), сертралин (ZOLOFT^TM), флувоксамин (LUVOX^TM)). Примеры SNRI включают венлафаксин (EFFEXOR^TM), милнаципран и дулоксетин (CYMBALTA^TM). Дополнительный антидепрессант включает норадренергический и специфический серотонинэргический антидепрессант (NASSA) (например, миртазапин (AVANZA^TM, ZISPIN^TM, REMERON^TM) или миансерин), ингибитор обратного захвата норэпинефрина (норадреналина) (NRI) (например, ребоксетин (EDRONAX^TM)), ингибиторы обратного захвата норэпинефрина-допамина (например, бупропион (WELLBUTRIN^TM, ZYBAN^TM)), амитриптилин, нортриптилин, протриптилин, десипрамин, тримипрамин, амоксапин, бупропион, бупропион SR, S-циталопрам, кломипрамин, десипрамин, доксепин, изокарбоксазид, велафаксин XR, транилципромин, тразадон, нефазодон, фенелзин, ламатрогин, литий, топирамат, габапентин, карбамазепин, окскарбазепин, вальпроат, мапротилин, миртазапин, брофаромин, гепирон, моклобемид, изониазид, ипрониазид и т.п.

В других примерах дополнительный терапевтический агент может быть агентом для лечения ADD и/или ADHD. Подходящие лекарственные средства для лечения ADHD включают, но не ограничены ими, статины, амфетамин, модафинил, десоксин, метамфетамин, кокаин, ареколин, дексметилфенидат (Focalin, Focalin XR), декстроамфетамин (Dexedrine, Dexedrine Spansules, Dextroamphetamine ER, Dextrostat), метилфенидат (Concerta, Daytrana, Metadate CD, Metadate ER, Methylin, Methylin ER, Ritalin, Ritalin-LA, Ritalin-SR), лисдексамфетамин димезилат (Vyvanse), смешанные соли амфетамина (Adderall, Adderall XR), атомоксетин (Strattera), клонидин гидрохлорид (Catapres), гуанфацин гидрохлорид (Tenex), ареколин и пемолин.

Далее, дополнительный терапевтический агент может быть агентом для использования в лечении когнитивного нарушения и/или состояния, характеризуемого нейродегенерацией (например, болезнь Альцгеймера или болезнь Паркинсона). Такие терапевтические агенты включают, но не ограничены ими, донепезил (Aricept^TM), такрин, ривастигмин, мемантин (AXURA^TM, AKATINOL^TM, NAMENDA^TM, EBIXA^TM, ABIXA^TM), физостигмин, никотин, ареколин, гуперзин альфа, селегилин, Rilutek^TM (рилузол), витамин C, витамин E, каротиноиды, экстракт Гинкго и т.п.

Примеры дополнительного терапевтического агента включают, но не ограничены ими, карипразин, брекспипразол, бутирофенон, фентиазин, хлорпромазин, флуфеназин, перфеназин, прохлорперазин, тиоридазин, трифлуоперазин, мезоридазин, промазин, трифлупромазин, левомепромазин, прометазин, тиоксантен, хлорпротиксен, флупентиксол, тиотиксен, зуклопентиксол, клозапин, оланзапин, рисперидон, кветиапин, зипрасидон, амисулприд, асенапин, палиперидон, арипипразол, ламотригин, тетрабеназин, каннабидиол, LY2140023, дроперидол, пимозид, бутаперазин, карфеназин, ремоксиприд, пиперацетазин, сулпирид, акампросат, вилазодон, лемовилнаципран, вортиоксетин, флуоксетин, пароксетин, эсциталопром, циталопрам, сертралин, флувоксамин, венлафаксин, милнаципран, дулоксетин, миртазапин, миансерин, ребоксетин, бупропион, амитриптилин, нортриптилин, протриптилин, десипрамин, тримипрамин, амоксапин, кломипрамин, десипрамин, доксепин, изокарбоксазид, транилципромин, тразодон, нефазодон, фенелзин, ламатрогин, литий, топирамат, габапентин, карбамазепин, окскарбазепин, вальпроат, мапротилин, миртазапин, брофаромин, гепирон, моклобемид, изониазид, ипрониазид, статин, амфетамин, модафинил, дезоксин, метамфетамин, кокаин, ареколин, дексметилфенидат, декстроамфетамин, метилфенидат, лисдексамфетамин димезитал, смешанные соли амфетамина, атомоксетин, клонидин гидрохлорид, гуанфацин гидрохлорид, ареколин, пемолин, донепезил, такрин, ривастигмин, мемантин, физостигмин, соли лития, никотин, гуперзин альфа, селегилин, рилузол, витамин C, витамин Е, каротиноиды и экстракт Гинкго.

Продукты диетического питания

В некоторых вариантах осуществления композиции, включающие соединение бензоата и дубильную кислоту, как описано здесь, может представлять собой продукт диетического питания, который может быть любыми видами жидких и твердых/полутвердых материалов, использующихся для питания человека и животных, для улучшения основного поведенческого функционирования и/или когнитивного функционирования, или для облегчения лечения любого из целевых заболеваний, отмеченных здесь (например, расстройства ЦНС, включая описанные здесь). Продуктом диетического питания может быть пищевой продукт (например, напитки на основе чая, сок, кофе, молоко, желе, печенье, хлебные злаки, конфеты, снеки, растительные экстракты, молочные продукты (например, мороженое и йогурт)), пищевая/диетическая добавка или нутрицевтический состав. Продукты диетического питания, описанные здесь, могут дополнительно включать один или более дополнительных терапевтических агентов (например, дополнительный терапевтический агент для лечения заболевания ЦНС), включая описанные здесь.

Продукт диетического питания, описанный здесь, содержащий соединение бензоата и дубильную кислоту (например, бензоат натрия и дубильную кислоту, как описано здесь), может включать один или более съедобных носителей, придающих одно или более преимуществ дубильной кислоте в продукте, как описано здесь. Примеры съедобных носителей включают крахмал, циклодекстрин, мальтодекстрин, метилцеллюлозу, карбонметоксицеллюлозу, ксантановую камедь и их водные растворы. Другие примеры включают растворители, дисперсионные среды, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные средства, противогрибковые агенты), изотонические агенты, агенты, задерживающие абсорбцию, стабилизаторы, гели, связующие, эксципиенты, разрыхлители, лубриканты, подсластители, ароматизаторы, красители, подобные материалы и их комбинации, известные специалисту в данной области техники. В некоторых примерах продукты диетического питания, описанные здесь, могут дополнительно включать нейропротекторные продукты, такие как рыбий жир и/или льняное масло.

В некоторых примерах продуктом диетического питания является нутрицевтическая композиция, относящаяся к композициям, содержащим компоненты источников пищи и сообщающим дополнительную пользу для здоровья в дополнение к основной пищевой ценности продуктов. Нутрицевтическая композиция, как описано здесь, включает содержание дубильной кислоты, описанное здесь (например, смесь дубильной кислоты или по существу гомогенную популяцию дубильной кислоты, как описано здесь) и дополнительные ингредиенты и добавки, промотирующие хорошее здоровье и/или улучшающие стабильность и биоактивность дубильной кислоты.

Действия нутрицевтических композиций могут быть быстрыми или/и кратковременными или могут способствовать достижению долгосрочных медицинских целей, как описано здесь, например, улучшая основное поведенческое функционирование и/или когнитивное функционирование у, например, человека, который имеет или подвергается риску развития заболеваний, связанных с расстройствами ЦНС. Нутрицевтические композиции могут содержаться в съедобном материале, например, как пищевая добавка или фармацевтический состав. Как пищевая добавка, могут быть включены дополнительные питательные вещества, такие как витамины, минералы или аминокислоты. Композиция может также представлять собой напиток или продукт питания, например, чай, безалкогольный напиток, сок, молоко, кофе, печенье, хлебный злак, шоколад и снек. При желании композиция может быть подслащена путем добавления подсластителя, такого как сорбит, мальтит, гидрогенизированный сироп глюкозы и гидрогенизированный гидролизат крахмала, высокофруктозная кукурузная патока, тростниковый сахар, свекловичный сахар, пектин или сукралоза.

Нутрицевтическая композиция, раскрытая здесь, может быть в форме раствора. Например, нутрицевтический состав может находиться в среде, такой как буфер, растворитель, разбавитель, инертный носитель, масло или крем. В некоторых примерах состав присутствует в водном растворе, в случае необходимости содержащем неводный совместный растворитель, такой как спирт. Нутрицевтическая композиция может также быть в форме порошка, пасты, желе, капсулы или таблетки. Лактоза и кукурузный крахмал обычно используются в качестве разбавителей для капсул и в качестве носителей для таблеток. Лубриканты, такие как стеарат магния, как правило добавляют для формирования таблеток.

Продукты диетического питания могут быть составлены для подходящего пути введения, например, перорального введения. Для перорального введения композиция может принимать форму, например, таблетки или капсулы, полученных стандартными средствами с приемлемыми эксципиентами, такими как связующие (например, предварительно желатинированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропил метилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или гидрофосфат кальция); лубриканты (например, стеарат магния, тальк или кварц); разрыхлители (например, картофельный крахмал или гликолят крахмала натрия); или смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия). Таблетки могут быть покрыты способами, известными в данной области техники. Также в рамки изобретения входят пластинки и другие составы для жевания.

В некоторых примерах продукт диетического питания может быть в жидкой форме, и один или более съедобных носители=ей могут быть растворителем или дисперсионной средой, включая, но не ограничиваясь ими, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль), липиды (например, триглицериды, растительные масла, липосомы) или их комбинации. Требуемая текучесть может сохраняться, например, при помощи покрытия, такого как лецитин; поддержанием требуемого размера частиц дисперсии в таких носителях, как, например, жидкий полиол или липиды; при помощи таких сурфактантов, как, например, гидроксипропилцеллюлоза; или комбинациями этого. Во многих случаях будет желательно включение изотонического агента, такого как, например, сахара, хлорид натрия или их комбинации.

Жидкие препараты для перорального введения могут принимать форму, например, растворов, сиропов или суспензий, или они могут быть представлены как сухой продукт для восстановления с водой или другим подходящим носителем перед использованием. В одном варианте осуществления жидкие препараты могут быть составлены для введения с фруктовым соком. Такие жидкие препараты могут быть получены стандартными средствами с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие агенты (например, сироп сорбитола, производные целлюлозы или гидрогенизированные съедобные жиры); эмульгирующие агенты (например, лецитин или гуммиарабик); неводные носители (например, миндальное масло, жирные сложные эфиры, этиловый спирт или фракционированные растительные масла); и консерванты (например, метил или пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота).

В некоторых вариантах осуществления композиция является продуктом лечебного питания. Продуктом лечебного питания является продукт питания, составленный для энтерального потребления или введения. Такой продукт питания обычно используют под наблюдением врача для специфического диетического контроля целевого заболевания, такого как описанные здесь. В некоторых случаях такая композиция лечебного питания специфически составляется и обрабатывается (в противоположность натуральным пищевым продуктам, используемым в естественном состоянии) для пациента (например, человека, страдающего заболеванием или для которого требуется использование продукта в качестве главного активного вещества для облегчения заболевания или состояния через специфический диетический контроль). В некоторых примерах композиция лечебного питания, описанная здесь, не является одной из тех, которые просто рекомендованы врачом как часть полной диеты для лечения симптомов или снижения риска заболевания или состояния.

Любая из композиций лечебного питания, описаных здесь, включающая соединение бензоата и дубильную кислоту и по меньшей мере один носитель (например, описанные здесь), может быть в форме жидкого раствора; порошка, пластинки, вафли, суспензии в подходящей жидкости или в подходящей эмульсии, как детально описано ниже. По меньшей мере один носитель, который может быть натуральным или синтетическим (неприродного происхождения), придает одно или более преимуществ композиции, включающей соединение бензоата и дубильную кислоту, например, стабильность, биодоступность и/или биоактивность. Любой из носителей, описанных здесь, может использоваться для получения композиции лечебного питания. В некоторых вариантах осуществления композиция лечебного питания может дополнительно включать один или более дополнительных ингредиентов, выбранных из группы, включающей, но не ограниченной ими, натуральные ароматизаторы, искусственные ароматизаторы, макро- и микроэлементы, минералы, витамины, овес, орехи, специи, молоко, яйцо, соль, муку, лецитин, ксантановую камедь и/или подсластители. Композиция лечебного питания может быть помещена в подходящий контейнер, который может дополнительно включать по меньшей мере дополнительный терапевтический агент, такой как описанные здесь.

Способ лечения расстройств ЦНС

Другой аспект настоящего раскрытия относится к способу лечения нарушения центральной нервной системы (ЦНС), включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества любой из композиций, описанных здесь. Примеры расстройства ЦНС включают, но не ограничены ими, синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), шизофрению, психотические нарушения, большое депрессивное расстройство, болезнь Альцгеймера, боль, депрессии, биполярные расстройства, расстройства пищевого поведения, аддиктивные расстройства, изменения личности, тиковые расстройства, посттравматическое стрессовое расстройство, тревожные расстройства, социальные тревожные расстройства, панические расстройства, расстройства аутического спектра, расстройство Аспергера, синдром хрупкой X-хромосомы (FXS), синдром навязчивых состояний (OCD), нарушения способности к обучению, синдром Туретта, легкое когнитивное расстройство (MCI), умеренную забывчивость, закрытую черепно-мозговую травму, деменцию (например, сосудистую деменцию, лобно-височную деменцию, деменцию с тельцами Леви, сенильную деменцию и легкую деменцию при болезни Альцгеймера), болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, ночной энурез, блефароспазм, неэпилептический припадок, предменструальный синдром и боковой амиотрофический склероз (ALS).

В других вариантах осуществления расстройство ЦНС относится к расстройствам ЦНС, имеющим симптомы гиперактивности. Примеры расстройств ЦНС, имеющих симптомы гиперактивности, включают, но не ограничены ими, шизофрению, биполярное расстройство, синдром дефицита внимания и гиперактивности, обсессивно-компульсивное расстройство, синдром Туретта, расстройства аутического спектра, синдром хрупкой X-хромосомы, болезнь Паркинсона, деменцию с тельцами Леви и сенильную деменцию.

В других вариантах осуществления расстройство ЦНС относится к расстройствам ЦНС, имеющим сенсорно-двигательный дефицит. Примеры расстройств ЦНС, имеющих сенсорно-двигательный дефицит, включают, но не ограничены ими, шизофрению, большое депрессивное расстройство, биполярное расстройство, синдром дефицита внимания, синдром дефицита внимания и гиперактивности, тиковое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, синдром Туретта, блефароспазм, посттравматическое стрессовое расстройство, паническое расстройство, расстройство Аспергера, болезнь Альцгеймера, легкую деменцию при болезни Альцгеймера, деменцию с тельцами Леви, болезнь Гентингтона, изменения личности, ночной энурез и неэпилептические припадки.

В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является синдромом дефицита внимания и гиперактивности включая синдром дефицита внимания. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является шизофренией. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является психотическим нарушением. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является большим депрессивным расстройством. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является болезнью Альцгеймера. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является болью. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является депрессией, включая дистимию и психический симптомокомплекс, вызванный потерей близкого человека. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является биполярным расстройством, включая биполярные расстройства I и II. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является расстройством пищевого поведения, включая булимию и анорексию. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является аддиктивным расстройством. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является изменением личности, включая параноидальное, шизоидное, шизотипическое, антисоциальное, пограничное, истерическое, нарциссическое, уклоняющееся, иждивенческое и обсессивно-компульсивное изменение личности. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является тиковым расстройством. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является посттравматическим стрессовым расстройством. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является тревожным расстройством, включая панические и фобические расстройства. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является социальным тревожным расстройством. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является паническим расстройством. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является расстройством аутического спектра, включая расстройство Аспергера. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является синдромом хрупкой X-хромосомы. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является обсессивно-компульсивным расстройством. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является нарушением способности к обучению. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является синдромом Туретта. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является легким когнитивным нарушением. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является умеренной забывчивостью. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является закрытой черепно-мозговой травмой. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является деменцией, например, сосудистой деменцией, лобно-височной деменцией, сенильной деменцией, легкой деменцией при болезни Альцгеймера, деменцией с тельцами Леви и т.п. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является болезнью Паркинсона. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является болезнью Гентингтона. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является ночным энурезом. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является блефароспазмом. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является неэпилептическими припадками. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является предменструальным синдромом. В некоторых вариантах осуществления психоневрологическое нарушение является боковым амиотрофическим склерозом.

В некоторых вариантах осуществления пациентом является человек, имеющий или подозреваемый в наличии расстройства ЦНС, описанного здесь.

В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество композиции содержит от приблизительно 100 до приблизительно 1200 мг соединения бензоата и от приблизительно 2,0 до приблизительно 1200 мг дубильной кислоты. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество композиции содержит от приблизительно 100 до приблизительно 1000 мг соединения бензоата и от приблизительно 2,5 до приблизительно 1000 мг дубильной кислоты. В некоторых вариантах осуществления композиция включает от приблизительно 100 до приблизительно 800 мг бензоата натрия и от приблизительно 20 до приблизительно 80 мг дубильной кислоты.

В некоторых вариантах осуществления композицию вводят системным путем. В некоторых вариантах осуществления системный путь является пероральным введением или парентеральным введением.

В некоторых вариантах осуществления пациенту вводят композицию с частотой от четырех раз в сутки до одного раза в месяц.

В некоторых вариантах осуществления пациент получает другое лечение расстройства ЦНС. Терапевтический агент, используемый в другом лечении расстройства ЦНС, выбран из дополнительного терапевтического агента, описанного здесь.

Наборы

Настоящее раскрытие также относится к наборам для применения в улучшении основного поведенческого функционирования и/или когнитивного функционирования, и/или для лечения целевого заболевания, как описано здесь (например, расстройства ЦНС). Такие наборы могут включать один или более контейнеров, содержащих композицию, включающую соединение бензоата и дубильную кислоту, как описано здесь, и в случае необходимости один или более дополнительных терапевтических агентов, как также описано здесь.

В некоторых вариантах осуществления набор может включать инструкции по использованию в соответствии с любым из способов, описанных здесь. Включенные инструкции могут включать, например, описание введения композиции, включающей соединение бензоата и дубильную кислоту, и в случае необходимости описание введения дополнительного терапевтического агента(ов) для улучшения основного поведенческого функционирования и/или когнитивного функционирования, или лечения целевого заболевания, как описано здесь. Набор может дополнительно включать описание выбора человека, подходящего для лечения, на основе идентификации, имеет ли этот человек заболевание или подвергается ли риску развития этого заболевания. В других вариантах осуществления инструкции включают описание введения двух или более агентов раскрытия человеку, имеющему риск развития заболевания или нуждающемуся в улучшении основного поведенческого функционирования и/или когнитивного функционирования.

Инструкции, касающиеся использования композиции, включающей соединение бензоата и дубильную кислоту, для достижения намеченных терапевтических эффектов, обычно включают информацию по введению, схемы введения и путь введения для намеченного лечения. Контейнеры могут быть однодозовыми, оптовыми упаковками (например, многодозовые упаковки) или субъединичными дозами. Инструкции, поставляемые в наборах по изобретению, являются, как правило, письменными инструкциями на этикетке или вкладыше (например, бумажный лист, включенный в набор), но машиночитаемые инструкции (например, инструкции на магнитном или оптическом диск хранения данных) также приемлемы.

Этикетка или вкладыш может указывать, что композиция используется для намеченных терапевтических применений. Инструкции могут быть предоставлены для осуществления любого из способов, описанных здесь.

Наборы по изобретению находятся в подходящей упаковке. Подходящая упаковка включает, но не ограничена ими, пузырьки, бутылки, фляги, гибкую упаковку (например, запечатанные майларовые пленки или полиэтиленовые пакеты) и т.п. Также рассматриваются упаковки для использования в комбинации с определенным устройством, таким как ингалятор, устройство для назального введения (например, распылитель) или устройство для вливания, такое как мининасос. Набор может иметь стерильный порт доступа (например, контейнер может быть мешком для внутривенного введения раствора или пузырьком, имеющим стопор, протыкаемый иглой для подкожной инъекции). Контейнер может также иметь стерильный порт доступа (например, контейнер может быть мешком для внутривенного введения раствора или пузырьком, имеющим стопор, протыкаемый иглой для подкожной инъекции).

Наборы могут в случае необходимости содержать дополнительные компоненты, такие как буферы и интерпретирующая информация. Обычно набор включает контейнер и этикетку или вкладыш на поверхности или связанную(ый) с контейнером. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к промышленным изделиям, включающим содержимое наборов, описанных выше.

Нанесение композиций, включающих соединение бензоата и дубильную кислоту

Настоящее раскрытие относится к способам лечения, снижения риска или задержки начала расстройства ЦНС, у пациента, включающим введение пациенту эффективного количества (например, терапевтически эффективного количества) композиции, включающей соединение бензоата (например, бензоат лития или бензоат натрия) и эксципиент, причем эксципиент является дубильной кислотой или его фармацевтически приемлемой солью.

В рамках изобретения, термин «лечение» относится к нанесению или введению композиции, включающей одно или более активных веществ, пациенту, например, имеющему целевое заболевание или нарушение, симптом заболевания/нарушения или предрасположенность к заболеванию/нарушению, с целью вылечить, излечить, облегчить, уменьшить, обратить, исправить, снизить, улучшить или оказать влияние на нарушение, симптом заболевания или предрасположенность к заболеванию или нарушению.

Облегчение целевого заболевания/нарушения включает задержку развития или прогрессии заболевания или уменьшение серьезности заболевания. Облегчение заболевания не обязательно требует лечебных результатов. В рамках изобретения, «задержка» развития целевого заболевания или нарушения означает отсрочить, препятствовать, замедлять, задерживать, стабилизировать и/или откладывать прогрессию заболевания. Эта задержка может иметь переменные отрезки времени, в зависимости от истории заболевания и/или получающего лечения пациента. Способ, «задерживающий» или уменьшающий развитие заболевания или задерживающий начало заболевания, является способом, уменьшающим вероятность развития одного или более симптомов заболевания в данном временном интервале и/или уменьшающим степень симптомов в данном временном интервале по сравнению с отсутствием использованием способа. Такие сравнения типично основаны на клинических исследованиях с использованием числа пациентов, достаточного для получения статистически значимого результата.

«Развитие» или «прогрессия» заболевания означают начальные проявления и/или следующую прогрессию заболевания. Развитие заболевания может быть поддающимся обнаружению и оцениваемым с использованием стандартных клинических методов, также известных в данной области техники. Однако развитие также относится к прогрессии, которая может быть невыявляемой. В рамках этого раскрытия, развитие или прогрессия относятся к биологическому курсу симптомов. «Развитие» включает возникновение, рецидив и начало. В рамках изобретения «начало» или «возникновение» целевого заболевания или нарушения включают начальное проявление и/или рецидив.

Для достижения любого из намеченных терапевтических эффектов, описанных здесь, эффективное количество композиции, включающей соединение бензоата и дубильную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, может быть введено пациенту подходящим путем.

Термины «лицо», «человек» и «пациент» используются здесь взаимозаменяемо и относятся к млекопитающему, оцениваемому в отношении лечения и/или обработки. Пациент может быть человеком, но также может включать других млекопитающих, особенно млекопитающих, которые могут быть использованы как лабораторные модели для заболевания человека, например, мышь, крысу, кролик, собаку и т.д.

Человеком, нуждающимся в лечении, может быть пациент-человек, имеющий, подвергающийся риску или подозреваемый в наличии целевого заболевания/нарушения ЦНС. Пациент, имеющий целевое заболевание или нарушение, может быть идентифицирован в рамках обычного медицинского обследования, например, лабораторными тестами, функциональными анализами органа и/или поведенческими анализами. У пациента, подозреваемого в наличии любого такого целевого заболевания/нарушения, могут проявиться один или более симптомов заболевания/нарушения. Пациентом, подвергающимся риску развития заболевания/нарушения, может быть пациент, имеющий один или более факторов риска этого заболевания/нарушения, например, наследственный фактор. В некоторых случаях человеком является ребенок, имеющий, подозревающийся в наличии или подвергающийся риску развития расстройства ЦНС, ассоциированного с детским возрастом, например, расстройство дефицита внимания/гиперактивности (ADHD), аутизм, нарушение способности к обучению и расстройство Аспергера.

Человеком, нуждающимся в лечении, может быть пациент-человек, которого лечили или в настоящее время лечат от заболевания/нарушения ЦНС. Например, пациента лечили или в настоящее время лечат от шизофрении, и его можно лечить от шизофрении с использованием композиций, описанных здесь. В другом примере пациента, возможно, лечили или в настоящее время лечат от болезни Альцгеймера, и его можно лечить от болезни Альцгеймера с использованием композиций, описанных здесь. Пациентом, которого лечили от заболевания/нарушения ЦНС, может быть пациент, которого лечили до лечения, описанного здесь (например, за две недели, один месяц, один год или более до лечения, как описано здесь), и может больше не получать лечение к тому времени, когда способ лечения, описанный здесь, будет применен к пациенту. Пациентом, которого лечили от заболевания/нарушения ЦНС, может быть пациент, которого лечили один раз, два или более раз до лечения, как описано здесь. Пациентом, которого в настоящее время лечат от заболевания/нарушения ЦНС, является пациент, который все еще получает такое лечение, когда способ лечения, описанный здесь, применяют к пациенту.

Способы и композиции, описанные здесь, могут использоваться для лечения расстройства ЦНС, включая, но не ограничиваясь ими, расстройства ЦНС, имеющие симптомы гиперактивности, и расстройства ЦНС, включающие сенсорно-двигательный дефицит. Примеры расстройства ЦНС, которые могут быть вылечены способами и композициями, описанными здесь, включают синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), шизофрению, психотические нарушения, большое депрессивное расстройство, болезнь Альцгеймера, боль, депрессии, биполярные расстройства, расстройства пищевого поведения, аддиктивные расстройства, изменения личности, тиковые расстройства, посттравматическое стрессовое расстройство, тревожные расстройства, социальные тревожные расстройства, панические расстройства, расстройства аутического спектра, расстройство Аспергера, синдром хрупкой Х хромосомы (FXS), синдром навязчивых состояний (OCD), нарушения способности к обучению, синдром Туретта, легкое когнитивное расстройство (MCI), умеренную забывчивость, закрытую черепно-мозговую травму, деменцию (например, сосудистую деменцию, лобно-височную деменцию, легкую деменцию Альцгеймера, деменцию с тельцами Леви (DLB), сенильную деменцию и т.п.), болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, ночной энурез, блефароспазм, неэпилептический припадок, предменструальный синдром и боковой амиотрофический склероз (ALS).

Примеры расстройств ЦНС, имеющих симптомы гиперактивности, включают, но не ограничены ими, шизофрению, биполярное расстройство, синдром дефицита внимания и гиперактивности, обсессивно-компульсивное расстройство, синдром Туретта, расстройства аутического спектра, синдром хрупкой X-хромосомы, болезнь Паркинсона, деменцию с тельцами Леви и сенильную деменцию.

Примеры расстройств ЦНС, имеющих сенсорно-двигательный дефицит, включают, но не ограничены ими, шизофрению, большое депрессивное расстройство, биполярное расстройство, синдром дефицита внимания, синдром дефицита внимания и гиперактивности, тиковое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, синдром Туретта, блефароспазм, посттравматическое стрессовое расстройство, паническое расстройство, расстройство Аспергера, болезнь Альцгеймера, легкую деменцию Альцгеймера, деменцию с тельцами Леви, болезнь Гентингтона, изменения личности, ночной энурез и неэпилептические припадки.

В рамках изобретения, термин «изменения личности» относится к психическим расстройствам, характеризующимся недостаточно адаптируемыми структурами поведения, познания и внутреннего опыта, демонстрируемыми через многие контексты и заметно отклоняющимися от принятых в человеческой культуре. Эти структуры развиваются рано, являются негибкими и связаны со значительными страданиями или инвалидностью. Например, изменения личности могут включать, но не ограничиваются ими, параноидальное, шизоидное, шизотипическое, антисоциальное, пограничное, истерическое, нарциссическое, уклоняющееся, зависимое и обсессивно-компульсивное изменение личности.

ʺТерапевтически эффективное количествоʺ композиции, включающей соединение бензоата и дубильную кислоту, описанной здесь, является количеством, достаточным для того, чтобы предоставить терапевтическое преимущество в лечении состояния или задержке или минимизации одного или более симптомов, связанных с этим состоянием. Терапевтически эффективное количество композиции, включающей соединение бензоата и дубильную кислоту, означает количество терапевтического агента, индивидуально или в комбинации с другими терапевтическими средствами, которое предоставляет терапевтическое преимущество в лечении этого состояния. Термин ʺтерапевтически эффективное количествоʺ может охватывать количество, улучшающе общую терапию, уменьшающе или устраняющее симптомы, признаки или причины состояния и/или улучшающее терапевтическую эффективность другого терапевтического агента.

В рамках изобретения, ʺэффективное количествоʺ относится к количеству каждого активного вещества (например, соединения бензоата и дубильной кислоты, как описано здесь), требуемого для терапевтического эффекта на пациента, индивидуально или в комбинации с одним или более другими активными веществами, такими как один или более дополнительных терапевтических агентов, описанных здесь. В некоторых вариантах осуществления терапевтический эффект является улучшением функционирования рецептора NMDA и/или улучшением основного поведенческого функционирования и/или улучшением когнитивного функционирования. В некоторых вариантах осуществления терапевтический эффект облегчает один или более симптомов, связанных с любым из расстройств ЦНС, описанных здесь.

Определение того, обеспечивает ли количество композиции, как описано здесь, терапевтический эффект очевидно для специалиста в данной области техники. Эффективные количества варьируют, что очевидно для специалиста в данной области техники, в зависимости от конкретного подвергаемого лечению состояния, серьезности состояния, параметров конкретного пациента, включая возраст, физическое состояние, размер тела, пол и массу тела, продолжительность лечения, природу параллельной терапии (если таковые имеются), конкретный путь введения и подобные факторы в рамках знаний и опыта практикующего медицинского работника. Эти факторы известны специалисту в данной области техники и могут быть определены обычным экспериментированием. Обычно является предпочтительным использованием максимальной дозы отдельных компонентов или их комбинаций, т.е., самой высокой безопасной дозы согласно здравому медицинскому суждению.

Эмпирические соображения, такие как период полужизни, обычно будут способствовать определению дозировки. Частота введения может быть определена и отрегулирована в течение терапии и обычно, но не обязательно, на основе лечения и/или супрессии и/или улучшения и/или задержки целевого заболевания/нарушения. Также могут быть подходящими составы длительного непрерывного высвобождения композиции, как описано здесь. Различные составы и устройства для достижения длительного высвобождения известны в данной области техники.

Обычно для введения любой из композиций, пример суточной дозы композиций по изобретению может составлять приблизительно от 100 мг до 1200 мг или более соединения бензоата и приблизительно от 2,0 мг до 1200 мг или более дубильной кислоты, в зависимости от упомянутых выше факторов. Для повторных введений в течение нескольких дней или дольше, в зависимости от состояния, лечение продолжают, пока не происходит желаемое подавление симптомов или пока не будут достигнуты достаточные терапевтические уровни для облегчения целевого заболевания или нарушения или его симптома. Пример режима введения включает введение одной или более начальных доз в подходящем интервале за подходящий период. Если необходимо, многократные поддерживающие дозы могут быть даны пациенту с подходящим интервалом за подходящий промежуток времени. Однако другие режимы введения могут быть использованы в зависимости от структуры фармакокинетического действия, которого практик хочет достигнуть. Например, рассматривается введение от одного до четырех раз в сутки или в течение месяца. В некоторых вариантах осуществления может использоваться введение в пределах от приблизительно 100 мг до приблизительно 1200 мг соединения бензоата (например, приблизительно 100 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 400 мг, приблизительно 500 мг, приблизительно 600 мг, приблизительно 700 мг, приблизительно 800 мг, приблизительно 900 мг, приблизительно 1000 мг, приблизительно 1100 мг и приблизительно 1200 мг) и от приблизительно 2,0 мг до приблизительно 1200 мг дубильной кислоты (например, приблизительно 2,0 мг, приблизительно 2,5 мг, приблизительно 5 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 15 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 30 мг, приблизительно 40 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 60 мг, приблизительно 70 мг, приблизительно 80 мг, приблизительно 90 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 400 мг, приблизительно 500 мг, приблизительно 600 мг, приблизительно 700 мг, приблизительно 800 мг, приблизительно 900 мг, приблизительно 1000 мг, приблизительно 1100 мг и приблизительно 1200 мг). В некоторых вариантах осуществления частота введения может составлять один раз в день, два раза в день, один раз в два дня, один раз в неделю, один раз в 2 недели или один раз в 4 недели. Режим введения может варьировать в течение времени.

В некоторых вариантах осуществления, для взрослого пациента с нормальной массой тела могут быть введены дозы в пределах от приблизительно 100 до приблизительно 1200 мг соединения бензоата и от приблизительно 2,0 до приблизительно 1200 мг дубильной кислоты. В некоторых вариантах осуществления для взрослого пациента с нормальной массой тела могут быть введены дозы в пределах от приблизительно 100 до приблизительно 1000 мг соединения бензоата и от приблизительно 2,5 до приблизительно 1000 мг дубильной кислоты. В некоторых вариантах осуществления для взрослого пациента с нормальной массой тела могут быть введены дозы в пределах от приблизительно 100 мг/кг до 500 мг/кг соединения бензоата и от приблизительно 5 мг/кг до 50 мг/кг дубильной кислоты. Конкретный режим введения, т.е., доза, выбор времени и повторяемость, зависить от конкретного человека и истории болезни этого человека, а также свойств отдельных агентов (таких как период полужизни агента и другие соображения, известные в данной области техники).

В целях настоящего раскрытия подходящая дозировка композиции, включающей соединение бензоата и дубильную кислоту, как описано здесь, будет зависеть от конкретного соединения бензоата, дубильной кислоты или смеси дубильной кислоты и/или другого используемого активного ингредиента, типа и серьезности заболевания/нарушения, того, вводят ли композицию в профилактических или терапевтических целях, предыдущей терапии, истории болезни пациента и реакции на антагонист и усмотрения лечащего врача. Как правило, клинический специалист вводит композицию, пока не будет достигнута дозировка, который обеспечивает достижение желаемого результата.

Стандартные способы, известные специалисту в области медицины, могут использоваться для введения композиции (например, фармацевтической композиции или нутрицевтической композиции) пациенту, в зависимости от типа заболевания, подвергаемого лечению, или места заболевания. Эта композиция может также быть введена другими стандартными путями, например, перорально, парентерально, распылением ингаляцией, топически, ректально, назально, буккально, вагинально или через имплантированный резервуар. Термин «парентеральный» в рамках изобретения включает подкожную, внутрикожную, внутривенную, внутримышечную, внутрисуставную, внутриартериальную, внутрисиновиальную, надчревную, внутриоболочковую, внутриочаговую и внутричерепную инъекцию или инфузию. Кроме того, она может быть введена пациенту путем инъекции депо, таким как использование 1-, 3- или 6-месячных инъецируемых или биоразлагаемых материалов и способов депо. В некоторых примерах фармацевтическую композицию вводят интраокулярно или в стекловидное тело.

Инъецируемые композиции могут содержать различные носители, такие как растительные масла, диметиллактамид, диметилформамид, этиллактат, этилкарбонат, изопропилмиристат, этанол и полиолы (глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль и т.п.). Для внутривенной инъекции водорастворимые антитела могут быть введены капельным способом, посредством которого вливают фармацевтический состав, содержащий соединение бензоата и дубильную кислоту и физиологически приемлемый эксципиент. Физиологически приемлемые эксципиенты могут включать, например, 5%-ю декстрозу, 0,9% солевой раствор, раствор Рингера или другие подходящие эксципиенты. Внутримышечные препараты, например, стерильный состав подходящей формы растворимой соли соединения бензоата или дубильной кислоты, могут быть растворены и введены в фармацевтическом эксципиенте, таком как вода для инъекции, 0,9% солевой раствор или 5% раствор глюкозы.

В одном варианте осуществления композицию, включающую соединение бензоата и дубильную кислоту, вводят сайт-специфическим или нацеливаемым способом местной доставки. Примеры сайт-специфических или нацеливаемых способов местной доставки включают различные имплантируемые депо-источники композиций или катетеры для местной доставки, такие как инфузионные катетеры, полостные катетеры или игольчатые катетеры, синтетические трансплантаты, адвентициальные обертки, шунты и стенты или другие имплантируемые устройства, сайт-специфические носители, непосредственные инъекции или непосредственные нанесения. См., например, Публикацию PCT WO00/53211 и патент США № 5,981,568.

Также в рамки настоящего раскрытия входят комбинированные применения соединения бензоата, как описано здесь, и дубильной кислоты для лечения расстройства ЦНС или облегчения его симптома. Соединение бензоата и дубильная кислота могут быть составлены в отдельных композициях и могут быть введены пациенту последовательно или параллельно, например, в дозах соединения бензоата и дубильной кислоты и/или отношениях соединения/дубильной кислоты бензоата, как описано здесь.

Эффективность лечения целевого заболевания/нарушения может быть оценена способами, известными в данной области техники.

Комбинированная терапия

Изобретение также относится к комбинированным терапиям с использованием любой из композиций, включающих соединение бензоата и дубильную кислоту, описанные здесь, и дополнительный терапевтический агент, такой как описанные здесь. Термин комбинированная терапия, в рамках изобретения, охватывает последовательное введение этих агентов (например, композиции, включающей соединение бензоата и дубильную кислоту и средство анти-ЦНС), т.е., в котором каждый терапевтический агент вводят в разное время, а также введение этих терапевтических агентов или по меньшей мере двух из агентов по существу одновременно. Последовательное или по существу одновременное введение каждого агента может быть осуществлено любым подходящим путем, включая, но не ограничиваясь ими, пероральный путь, внутривенный путь, внутримышечный, подкожный пути и прямую абсорбцию через ткани слизистой оболочки. Агенты могут быть введены одним и тем же путем или разными путями. Например, первый агент (например, композиция, включающая соединение бензоата и дубильную кислоту) может быть введен перорально, и дополнительный агент (например, агент анти-ЦНС) может быть введен внутривенно.

В рамках изобретения, термин «последовательный» означает, если не указано иное, характеризуемый регулярной последовательностью или порядком, например, если режим введения включает введение композиции, включающей соединение бензоата и дубильную кислоту и вещество анти-ЦНС, последовательный режим введения может включать введение композиции, включающей соединение бензоата и дубильную кислоту, до, одновременно, по существу одновременно или после введения агента анти-ЦНС, но оба агента вводят в регулярной последовательности или порядке. Термин «отдельный» означает, если не указано иное, отдельно один от другого. Термин «одновременно» означает, если не указано иное, происходящий или осуществляемый одновременно, т.е., агенты по изобретению вводят одновременно. Термин ʺпо существу одновременноʺ означает, что агенты вводят в течение нескольких минут друг после друга (например, в течение 10 минут друг после друга), и охватывает совместное введение, а также последовательное введение, но если введение является последовательным, оно отделено только коротким периодом (например, временем, которое заняло бы у врача для введения двух агентов по-отдельности). В рамках изобретения параллельное введение и по существу одновременное введение используются взаимозаменяемо. Последовательное введение относится к разделенному по времени введению агентов, описанных здесь.

Комбинированная терапия может также охватывать введение агентов, описанных здесь (например, композиции, включающей соединение бензоата и дубильную кислоту и агент анти-ЦНС), в дальнейшей комбинации с другими биологически активными ингредиентами (например, другим агентом анти-ЦНС) и немедикаментозными методами лечения (например, хирургией).

Следует понимать, что любая комбинация композиции, включающей соединение бензоата и дубильную кислоту, и дополнительного терапевтического агента (например, агента анти-ЦНС) может использоваться в любой последовательности для лечения целевого заболевания. Комбинации, описанные здесь, могут быть выбраны на основе многих факторов, включающих, но не ограниченных ими, эффективность увеличения функционирования рецептора NMDA, улучшение основного поведенческого функционирования, улучшение когнитивного функционирования и/или облегчение по меньшей мере одного симптома, связанного с целевым заболеванием, или эффективность смягчения побочных эффектов другого агента комбинации. Например, комбинированная терапия, описанная здесь, может уменьшать любой из побочных эффектов, связанных с каждым индивидуальным членом комбинации, например, побочный эффект, связанный с дополнительным терапевтическим агентом.

Общие методы

В практике настоящего изобретения используют, если не указано иное, стандартные методы молекулярной биологии (включая рекомбинантные методы), микробиологии, цитобиологии, биохимии и иммунологии, которые являются известными в данной области техники. Такие методы полностью объяснены в литературе, такой как Current protocol in Neuroscience (Developmental Editor: Eric Prager, Online ISBN: 9780471142300, DOI: 10.1002/0471142301). Molecular Cloning: A Laboratory Manual, second edition (Sambrook, et al., 1989) Cold Spring Harbor Press; Oligonucleotide Synthesis (M. J. Gait, ed., 1984); Methods in Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook (J. E. Cellis, ed., 1998) Academic Press; Animal Cell Culture (R. I. Freshney, ed., 1987); Introduction to Cell and Tissue Culture (J. P. Mather and P. E. Roberts, 1998) Plenum Press; Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J. B. Griffiths, and D. G. Newell, eds., 1993-8) J. Wiley and Sons; Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.); Handbook of Experimental Immunology (D. M. Weir and C. C. Blackwell, eds.); Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J. M. Miller and M. P. Calos, eds., 1987); Current Protocols in Molecular Biology (F. M. Ausubel, et al., eds., 1987); PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis, et al., eds., 1994); Current Protocols in Immunology (J. E. Coligan et al., eds., 1991); Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999); Immunobiology (C. A. Janeway and P. Travers, 1997); Antibodies (P. Finch, 1997); Antibodies: a practical approach (D. Catty., ed., IRL Press, 1988-1989); Monoclonal antibodies: a practical approach (P. Shepherd and C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000); Using antibodies: a laboratory manual (E. Harlow and D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999); The Antibodies (M. Zanetti and J. D. Capra, eds., Harwood Academic Publishers, 1995).

Без дальнейших уточнений считается, что специалист в данной области техники, на основе приведенного выше описания, может использовать настоящее изобретение в его полном объеме. Конкретные варианты осуществления, описанные здесь, должны, поэтому, быть истолкованы как просто иллюстративные и не ограничивающие остальную часть раскрытия каким-либо образом. Все публикации, процитированные здесь, включены посредством ссылок для целей или объектов, указанных здесь.

ПРИМЕРЫ

Чтобы настоящее раскрытие могло быть понято более полно, приводятся следующие примеры. Примеры, описанные в этой заявке, предлагаются для иллюстрации композиций, включающих комбинации бензоата натрия и дубильной кислоты, и их использование не должно быть ни в каком случае истолковано как ограничение их объема.

Пример 1: Спасительный/защитный эффекты комбинаций дубильной кислоты и соединения бензоата на MK801-обработанных мышах

Цель этого эксперимента состояла в том, чтобы оценить потенциальные механизмы действия композиций, включающих бензоат натрия и дубильную кислоту, в облегчении симптомов расстройств ЦНС с использованием модели мыши, имеющей такие симптомы, индуцированные MK801, известным антагонистом рецептора NMDA (Kovacic et al., Oxid Med Cell Longev, 3(1):13-22 [2010]). Известно, что MK801 индуцирует гипофункцию рецептора NMDA, и соответственно, MK801 и композиции, включающие бензоат натрия и/или дубильную кислоту, вводили мышам внутрибрюшинной (i.p.) инъекцией или оральным путем перед поведенческими тестами (т.е., открытое поле и преимпульсное ингибирование), соответственно.

Гипофункция рецептора NMDA, индуцированная MK801, продуцирует симптомы заболеваний центральной нервной системы, включая стереотипические поведения, ангедонию, дефициты изучения и памяти, ухудшение рабочей памяти и патологии сенсорно-двигательной функции (Furuya et al., Eur J Pharmacol, 364(2-3):133-140 [1999]; McLamb et al., Pharmacol Biochem Behav, 37(1):41-45 [1990]; Vardigan et al., Pharmacol Biochem Behav, 95(2):223-229 [2010]; White et al., Pharmacol Biochem Behav, 59(3):613-617 [1998]; Wu et al., Psychopharmacology (Berl), 177(3):256-263 [2005]). Такие симптомы связаны с различными расстройствами ЦНС, включая синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), шизофрению, психотические нарушения, большое депрессивное расстройство, болезнь Альцгеймера, боль, депрессии, биполярные расстройства, расстройства пищевого поведения, аддиктивные расстройства, изменения личности, тиковые расстройства, посттравматическое стрессовое расстройство, тревожные расстройства, социальные тревожные расстройства, панические расстройства, расстройства аутического спектра, расстройство Аспергера, синдром хрупкой Х хромосомы (FXS), синдром навязчивых состояний (OCD), нарушение способности к обучению, синдром Туретта, легкое когнитивное расстройство (MCI), умеренную забывчивость, закрытую черепно-мозговую травму, деменцию (например, сосудистую деменцию, лобно-височную деменцию, деменцию с тельцами Леви, сенильную деменцию и легкую деменцию Альцгеймера), болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, ночной энурез, блефароспазм, неэпилептический припадок, предменструальный синдром и боковой амиотрофический склероз (ALS).

Пример схемы эксперимента проиллюстрирован на Фигуре 1.

Материалы и методы

Животное и условия содержания

Самцов мыши C57BL/6J размещали группами (3-5 мышей на клетку) с пищей и вода, доступной ad libitum, в полисульфоновых вентилируемых клетках (Alternative Design, Арканзас, США) в вивариях. Колонию держали при 12/12 ч цикле свет/темнота при температуре 22 ± 2 °C, и все поведенческие исследования проводили во время темного цикла. Все животные, используемые в этом исследовании, были взрослыми мышами (возрастом по меньшей мере 2,5 месяца).

Введение лекарственного средства

Контингент 1

Мышей рандомизированно разделяли на шесть описанных ниже групп:

Группа 1: Носитель+Контрольный солевой раствор

Группа 2: носитель+MK801

Группа 3: Бензоат натрия (1000 мг/кг)+MK801

Группа 4: Бензоат натрия (200 мг/кг)+MK801

Группа 5: Бензоат натрия (200 мг/кг)+Дубильная кислота (30 мг/кг)+MK801

Группа 6: Бензоат натрия (200 мг/кг)+Дубильная кислота (60 мг/кг)+MK801.

Каждая мышь в Группах 2-6 получала однократное введение MK801, растворенного в нормальном солевом растворе (0,1 мг/кг, i.p.), за 20 минут до поведенческих тестов. Каждая мышь в Группах 3-6 получала однократное введение бензоата натрия или бензоата натрия в комбинации с дубильной кислотой (растворенных в PBS, 30 или 60 мг/кг), пероральным скармливанием за 20 минут до введения MK801.

Контингент 2

Мышей рандомизированно разделяли на десять описанных ниже групп:

Группа 7: Носитель+Контрольный солевой раствор

Группа 8: носитель+MK801

Группа 9: Бензоат натрия (1000 мг/кг)+MK801

Группа 10: Бензоат натрия (200 мг/кг)+MK801

Группа 11: Бензоат натрия (600 мг/кг)+MK801

Группа 12: Бензоат натрия (200 мг/кг)+Дубильная кислота (30 мг/кг)+MK801

Группа 13: Бензоат натрия (200 мг/кг)+Дубильная кислота (60 мг/кг)+MK801

Группа 14: Бензоат натрия (600 мг/кг)+Дубильная кислота (10 мг/кг)+MK801

Группа 15: Бензоат натрия (600 мг/кг)+Дубильная кислота (30 мг/кг)+MK801

Группа 16: Бензоат натрия (600 мг/кг)+Дубильная кислота (60 мг/кг)+MK801.

Каждая мышь в Группах 8-16 получала однократное введение MK801, растворенного в нормальном солевом растворе (0,1 мг/кг, i.p.), за 20 минут до поведенческих тестов. Каждая мышь в Группах 9-16 получала однократное введение бензоата натрия или бензоата натрия в комбинации с дубильной кислотой (растворенных в PBS, 10, 30 или 60 мг/кг), пероральным скармливанием за 20 минут до введения MK801.

Контингент 3

Мышей рандомизированно разделяли на пять описанных ниже групп:

Группа 17: PBS+Контрольный солевой раствор

Группа 18: PBS+MK801

Группа 19: Дубильная кислота_10 мг/кг+MK801

Группа 20: Дубильная кислота_30 мг/кг+MK801

Группа 21: Дубильная кислота_100 мг/кг+MK801.

Каждая мышь в Группах 18-21 получала однократное введение MK 801 (антагонист рецептора NMDA, растворенный в нормальном солевом растворе (0,1 мг/кг, i.p.), за 20 минут до поведенческих тестов. С другой стороны, каждая мышь в Группах 19-21 получала однократное введение дубильной кислоты (растворенной в 30% PEG400 в PBS 10, 30 или 100 мг/кг), пероральным скармливанием за 20 минут до введения MK801.

Исследование эффектов введений комбинаций бензоата натрия и дубильной кислоты на MK801-обработанных мышей

Все мыши контингента 1 в этом исследовании были оценены в испытании с открытым полем, как описано здесь. Мыши контингентов 2 и 3 в этом исследовании были оценены анализом преимпульсного ингибирования, как описано здесь.

Спонтанная локомоторная активность, определенная в тесте открытого поля

Тест открытого поля является обычным измерением индуцированного исследовательского поведения и общей активности как у мышей, так и у крыс. В этом исследовании мышей помещали в клетку из плексигласа (37,5 см х 21,5 см х 18 см) при интенсивности света менее 50-65 люкс. Их спонтанную локомоторную активность измеряли в течение 60 минут с помощью системы видеонаблюдения EthoVision (Noldus Information Technology, Нидерланды). Расстояние, пройденное каждой мышью, было измерено как индекс локомоторной активности. Он генерирует гиперактивность, часто применяющуюся как модели животных, включая, но не ограничиваясь ими, шизофрению, биполярное расстройство, синдром дефицита внимания и гиперактивности, обсессивно-компульсивное расстройство, синдром Туретта, расстройства аутического спектра, синдром хрупкой X-хромосомы, болезнь Паркинсона, деменцию с тельцами Леви и сенильную деменцию (см. Rubia et al., 2010; Sheppard and Bradshaw, 1999; Bent et al., 2014; Powell and Miyakawa, 2006; Nestler and Hyman, 2010; et al., 2008; Gobira et al., 2013; Lai et al., 2014; Maio et al., 2014; Sontag et al., 2010; Ding et al., 2014; Walitza et al., 2007; Finestone et al., 1982; Golimstok et al., 2011).

Сенсорно-двигательная функция, определенная анализом преимпульсного ингибирования

Процессы подпорогового внимания имеют тенденцию быть автоматическими и быстрыми и протекать за пределами сознательного восприятия, тогда как процессы преднамеренного внимания имеют ограниченные ресурсы, требуют больших усилий и протекают более медленно. Обычным способом измерения процесса подпорогового внимания является преимпульсное ингибирование. Эта парадигма обычно исследовалась на мышиных моделях нескольких психических заболеваний, включая, но не ограничиваясь ими, шизофрению, большое депрессивное расстройство, биполярное расстройство, синдром дефицита внимания, синдром дефицита внимания и гиперактивности, тиковое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, синдром Туретта, блефароспазм, посттравматическое стрессовое расстройство, паническое расстройство, расстройство Аспергера, болезнь Альцгеймера, легкую деменцию Альцгеймера, деменцию с тельцами Леви, болезнь Гентингтона, изменения личности, ночной энурез и неэпилептические припадки (см. McAlonan et al., 2002; Braff et al., 2001; Giakoumaki et al., 2007; Ueki et al., 2006; Perriol et al., 2005; Ludewig et al., 2002; Castellanos et al., 1996; Cadenhead et al., 2000; Matsuo et al., 2017; Lai et al., 2014; McCool et al., 2003; Arguello & Gogos, 2006), поскольку этот дефицит проявляется подобно соответствующему симптому у человека.

Преимпульсное ингибирование использовали в качестве индекса сенсорно-двигательной функции с использованием пугающего аппарат SR-LAB (San Diego Instruments, Сан-Диего, Калифорния, США). Раздражитель, вызывающий испуг, составлял 40 мс, взрыв белого шума 120 дБ. В преимпульсном (рр)+испытании 20 мс преимпульсные стимулы в виде белого шума 82 дБ (pp10) или 90 дБ (pp18) генерировали в течение 100 мс перед 40 мс импульсом 120 дБ. Испытания были представлены псевдорандомизированно и разделены интервалом между тестами 15 с в среднем (варьирующими от 10 до 20 с) при фоновом шуме 72 дБ. Процент преимпульсного ингибирования оценивали следующей формулой: PPI %=100 × [(счет PA) - (Счет рр-P)]/(счет PA), где счет PA был средним числом значения PA в средних блоках.

Результаты

Эффекты комбинаций бензоата натрия и дубильной кислоты на передвижение MK801-обработанных мышей

В этом примере тест открытого поля использовали для исследования эффектов комбинации бензоата натрия и дубильной кислоты на общую подвижности мышей контингента 1 с MK801-индуцированной двигательной гиперактивностью. Введение бензоата натрия в дозах 1000 мг/кг спасала/защищала мышей от MK801-индуцированной двигательной гиперактивности более чем 200 мг/кг (Фигура 2). Введение бензоата натрия в дозе 200 мг/кг в комбинации с дубильной кислотой в дозе 60 мг/кг обеспечивало явные спасительные эффекты, подобные 1000 мг/кг бензоата натрия индивидуально (Фигура 2). Таким образом, данные демонстрируют, что дубильная кислота потенцирует спасительный/защитный эффект бензоата натрия на MK801-индуцированную двигательную гиперактивность у мышей.

Эффекты комбинаций бензоата натрия и дубильной кислоты на сенсорно-двигательную функцию MK801-обработанных мышей

В этом примере анализ преимпульсного ингибирования использовался для исследования эффектов комбинации бензоата натрия и дубильной кислоты на сенсорно-двигательную функцию MK801-обработанных мышей контингента 2. 200 мг/кг или 600 мг/кг одного бензоата натрия не показывали особых эффектов на MK801-нарушенное PPI. По сравнению с группами, обработанными только 1000 мг/кг бензоата натрия, увеличивающиеся дозы дубильной кислоты 30, 60 мг/кг и 10, 30, 60 мг/кг, соответственно, для групп 600 мг/кг и 200 мг/кг показали значительно более высокие проценты преимпульсного ингибирования (Фигура 3). Подобные результаты были получены с преимпульсными интенсивностями 82 дБ и 90 дБ (Фигура 3). Далее, было замечено, что одна только дубильная кислота показала минимальный эффект на MK801-индуцированную двигательную гиперактивность у мышей. См. обсуждения ниже. Таким образом, данные демонстрируют, что дубильная кислота дозозависимо потенцирует спасительный/защитный эффект бензоата натрия на MK801-индуцированные дефициты преимпульсного ингибирования у мышей.

Эффекты дубильной кислоты на сенсорно-двигательную функцию MK801-обработанных мышей

В этом примере анализ преимпульсного ингибирования использовался для исследования эффектов дубильной кислоты на сенсорно-двигательную функцию MK801-обработанных мышей контингента 3. 10, 30, 100 мг/кг дубильной кислоты показали минимальные эффекты на MK801-нарушенное PPI. Подобные результаты были получены с преимпульсными интенсивностями 82 дБ и 90 дБ (Фигура 4). Таким образом, данные демонстрируют, что дубильная кислота не имеет спасительного/защитного эффекта на MK801-индуцированные дефициты преимпульсного ингибирования у мышей.

ЭКВИВАЛЕНТЫ И ОБЪЕМ

В формуле изобретения формы едиснтвенного числа означают один или больше чем один, если не указано иное или если иное не очевидно из контекста. Пункты или описания, включающие «или» между одним или более членами группы, считают удовлетворенными, если один, больше чем один или все члены группы присутствуют, используются или иначе относятся к данному продукту или способу, если не указано иное или если иное не очевидно из контекста. Изобретение включает варианты осуществления, в которых точно один член группы присутствует, используется или иначе относится к данному продукту или способу. Изобретение включает варианты осуществления, в которых больше чем один или все члены группы присутствуют, используются или иначе относятся к данному продукту или способу.

Кроме того, изобретение охватывает все варианты, комбинации и перестановки, в которых одно или более ограничений, элементов, пунктов и описательных терминов из одного или более пунктов формулы изобретения вводятся в другой пункт. Например, любой пункт, зависимый от другого пункта, может быть изменен путем включения одного или более ограничений, имеющихся в любом другом пункте, зависимом от того же основного пункта. Если элементы представлены как списки, например, в формате группы Маркуша, каждая подгруппа элементов также раскрыта, и любой элемент(ы) может быть исключен из группы. Следует понимать, что, в целом, если изобретение или аспекты изобретения относится/относятся к включению определенных элементов и/или признаков, некоторые варианты осуществления изобретения или аспекты изобретения состоят или состоят по существу из таких элементов и/или признаков. В целях простоты эти варианты осуществления не были специфично сформулированы здесь in haec verba. Также следует отметить, что термины «включающие» и «содержащие» являются открытыми и допускают включение дополнительных элементов или стадий. Если приведены диапазоны, включены их граничные значения. Кроме того, если не указано иное или иное не очевидно из контекста и понимания специалиста в данной области техники, значения, выраженные как диапазоны, могут принимать любое определенное значение или поддиапазон в установленных диапазонах в различных вариантах осуществления изобретения до десятой от единицы нижней границы диапазона, если из контекста ясно не следует иное.

В этой заявке имеются ссылки на различные выданные патенты, опубликованные заявки на патенты, журнальные статьи и другие публикации, которые все включены в настоящее описание путем ссылки. Если будет конфликт между какой-либо из включенных ссылок и настоящим описанием, то описание должно превалировать. Кроме того, любой частный вариант осуществления настоящего изобретения, попадающий в предшествующий уровень техники, может быть явно исключен из одного или более пунктов формулы изобретения. Поскольку такие варианты осуществления считаются известными специалисту, они могут быть исключены, даже если исключение не сформулировано здесь явно. Любой частный вариант осуществления изобретения может быть исключен из любого пункта формулы изобретения, по любой причине, связанной или нет с существованием предшествующего уровня техники.

Специалисту будет понятно, или он будет в состоянии установить, используя не более, чем обычное экспериментирование, множество эквивалентов частных вариантов осуществления, описанных здесь. Объем настоящих вариантов осуществления, описанных здесь, не может быть ограничен приведенным выше описанием, а определяется приложенной формулой изобретения. Специалисту будет понятно, что различные изменения и модификации этого описания могут быть сделаны без отхода от духа или объема настоящего изобретения, определенного в следующей формуле изобретения.

Группа изобретений относится к лечению нарушения центральной нервной системы. Композиция для лечения нарушения центральной нервной системы (ЦНС) включает соединение бензоата и дубильную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, где соединение бензоата представляет собой бензоат натрия или бензоат лития, где терапевтически эффективное количество соединения бензоата составляет от 100 до 1200 мг в композиции и где соединение бензоата и дубильная кислота находятся в соотношении от 60:1 до 3:1 по массе в композиции. Также раскрыт способ лечения нарушения центральной нервной системы (ЦНС) у пациента. Группа изобретений обеспечивает снижение гиперактивности и восстановление сенсорно-двигательного дефицита у субъекта. 2 н. и 21 з.п. ф-лы, 4 ил., 1 пр.

1. Композиция для лечения нарушения центральной нервной системы (ЦНС), включающая соединение бензоата и дубильную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, где соединение бензоата представляет собой бензоат натрия или бензоат лития, где терапевтически эффективное количество соединения бензоата составляет от 100 до 1200 мг в композиции и где соединение бензоата и дубильная кислота находятся в соотношении от 60:1 до 3:1 по массе в композиции.

2. Композиция по п.1, в которой соединение бензоата является соединением бензоата натрия.

3. Композиция по п.1, в которой соединение бензоата является бензоатом лития.

4. Композиция по п.1, в которой соединение бензоата присутствует в композиции в количестве от 100 до 500 мг.

5. Композиция по п.4, в которой соединение бензоата присутствует в композиции в количестве от 100 до 500 мг и дубильная кислота присутствует в композиции в количестве от 5 до 50 мг.

6. Композиция по любому из пп. 1-5, дополнительно включающая дополнительный терапевтический агент для лечения нарушения центральной нервной системы (ЦНС).

7. Композиция по п.6, в которой дополнительный терапевтический агент для лечения расстройства ЦНС выбран из группы, состоящей из карипразина, брекспипразола, бутирофенона, фентиазина, флуфеназина, перфеназина, прохлорперазина, тиоридазина, трифлуоперазина, мезоридазина, промазина, трифлупромазина, прометазина, тиоксантена, хлорпротиксена, флупентиксола, тиотиксена, клозапина, оланзапина, рисперидона, кветиапина, зипрасидона, амисулприда, асенапина, палиперидона, арипипразола, ламотригина, дроперидола, пимозида, бутаперазина, карфеназина, эмоксиприда, пиперацетазина, сулпирида, акампрозата, тетрабеназина, вилазодона, левомилнаципрана, флуоксетина, пароксетина, эсциталопрама, циталопрама, сертралина, флувоксамина, венлафаксина, милнаципрама, дулоксетина, миртазапина, миансерина, ребоксетина, бупропиона, амитриптилина, нортриптилина, протриптилина, десипрамина, тримипрамина, амоксапина, кломипрамина, доксепина, транилципромина, селегилина, тразодона, нефазодона, фенелзина, ламатрогина, солей лития, топирамата, габапентина, карбамазепина, оксакарбазепина, вальпроата, мапротилина, миртазапина, брофаромина, моклобемида, изониазида, ипрониазида, амфетамина, смешанных солей амфетамина, модафинила, десоксина, метамфетамина, кокаина, ареколина, дексметилфенидата, декстроамфетамина, метилфенидата, лисдексамфетамин димезилата, атомоксетина, клонидина, гуанфацина, ареколина, пемолина, донепезила, такрина, ривастигмина, мемантина, физостигмина, ареколина, селегилина, рилузола, дубильной кислоты и экстракта Гинкго.

8. Композиция по любому из пп. 1-7, составленная для перорального введения или парентерального введения.

9. Композиция по любому из пп. 1-8, причем композиция является таблеткой, капсулой, жевательной резинкой или гелем.

10. Композиция по любому из пп. 1-9, причем композиция является фармацевтической композицией, дополнительно включающей фармацевтически приемлемый носитель.

11. Композиция по любому из пп. 1-10, причем композиция является нутрицевтической композицией, продуктом лечебного питания или продуктом диетического питания.

12. Способ лечения нарушения центральной нервной системы (ЦНС) у пациента, имеющего или подозреваемого в наличии нарушения центральной нервной системы (ЦНС), включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества композиции по любому из пп. 1-11, где композиция снижает гиперактивность или восстанавливает сенсорно-двигательный дефицит у субъекта.

13. Способ по п.12, в котором расстройство ЦНС выбрано из группы, состоящей из синдрома дефицита внимания и гиперактивности, шизофрении, большого депрессивного расстройства, болезни Альцгеймера, биполярных расстройств, изменений личности, тиковых расстройств, посттравматического стрессового расстройства, панических расстройств, расстройств аутического спектра, расстройства Аспергера, синдрома хрупкой X-хромосомы, синдрома навязчивых состояний, синдрома Туретта, деменции, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, ночного энуреза, блефароспазма и неэпилептического припадка.

14. Способ по п.13, в котором расстройство ЦНС является расстройством ЦНС с симптомом гиперактивности, выбранным из группы, состоящей из шизофрении, биполярного расстройства, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, обсессивно-компульсивного расстройства, синдрома Туретта, расстройств аутического спектра, синдрома хрупкой X-хромосомы, болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви и сенильной деменции.

15. Способ по п.13, в котором расстройство ЦНС является расстройством ЦНС с сенсорно-двигательным дефицитом, выбранным из группы, состоящей из шизофрении, большого депрессивного расстройства, биполярного расстройства, синдрома дефицита внимания, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, тиковых расстройств, обсессивно-компульсивного расстройства, синдрома Туретта, блефароспазма, посттравматического стрессового расстройства, панического расстройства, расстройства Аспергера, болезни Альцгеймера, легкой деменции Альцгеймера, деменции с тельцами Леви, болезни Гентингтона, изменений личности, ночного энуреза и неэпилептических припадков.

16. Способ по любому из пп. 13-15, в котором пациентом является человек, имеющий расстройство ЦНС.

17. Способ по любому из пп. 13-16, в котором терапевтически эффективное количество композиции содержит от 100 до 1200 мг соединения бензоата и от 2 до 400 мг дубильной кислоты.

18. Способ по п.17, в котором терапевтически эффективное количество композиции содержит от 100 до 500 мг соединения бензоата и от 2,5 до 100 мг дубильной кислоты.

19. Способ по п.18, в котором терапевтически эффективное количество композиции содержит от 100 до 500 мг соединения бензоата и от 5 до 50 мг дубильной кислоты.

20. Способ по любому из пп. 13-19, в котором композицию вводят пациенту системным путем.

21. Способ по п.20, в котором системный путь представляет собой пероральное введение или парентеральное введение.

22. Способ по любому из пп. 13-21, в котором композицию вводят пациенту от четырех раз в сутки до одного раза в месяц.

23. Способ по любому из пп. 13-22, в котором пациент получает другое лечение расстройства ЦНС.