СПОСОБ ОЦЕНКИ РИСКА РАЗВИТИЯ БАКТЕРИЦИДНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ В ПЕРИОД СИНДРОМА ОТМЕНЫ ОПИОИДОВ Российский патент 2021 года по МПК G01N33/48 

Изобретение относится к области медицины, а именно к инфектологии, и может быть использовано для оценки риска развития бактериальных осложнений у больных ВИЧ-инфекцией в период синдрома отмены опиоидов при мониторировании течения синдрома отмены опиоидов (СОО) на этапе детоксикационной терапии и реабилитации в стационаре.

В эпидемиологической структуре путей передачи ВИЧ-инфекции в РФ инъекционное употребление наркотиков, остается одним из ведущих [Справка. ВИЧ-инфекция в Российской Федерации в 2019 г. / Федеральный научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом ФБУН Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, 2018. - 2 с.]. Пораженность ВИЧ-инфекцией у потребителей инъекционных наркотиков продолжает расти [Доклад о наркоситуации в Российской Федерации в 2018 году. Государственный антинаркотический комитет. М. - 2019. - 49 с.], а охват антиретровирусной терапией и уровень приверженности этой группы пациентов диспансерному наблюдению и лечению остаются недостаточными. В РФ число зарегистрированных больных с синдромом зависимости от опиоидов в 2017 г. составило 177 711 чел. (121 на 100 тыс. населения), до 25% больных зависимостью от опиоидов инфицированы ВИЧ [Киржанова, В.В. Деятельность наркологической службы в Российской Федерации в 2017-2018 годах: Аналитический обзор / Киржанова В.В., Григорова Н.И., Киржанов В.Н., Сидорюк О.В. - М.: ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.П. Сербского» Минздрава России, 2020. - 188 с].

Синдром отмены опиоидов является частым состоянием, сопряженным с течением зависимости, несущим негативные последствия для иммунной регуляции, особенно у больных ВИЧ-инфекцией [GovitrapongP, etal. Alterationsofimmunefunctionsinheroinaddictsandheroinwithdrawalsubjects. JPharmacolExpTher. (1998) 286:883-9]. После абстинентных состояний нередко развиваются или обостряются различные оппортунистические инфекции [Петросян Т.Р. ВИЧ-инфекция и наркопотребление / Т.Р. Петросян, М.З. Шахмарданов // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2018. №2]. Однако подходы, которые могли бы помочь более точной оценке иммунологических отклонений и прогнозированию развития данных осложнений у ВИЧ-позитивных пациентов на фоне СОО на сегодняшний день разработаны недостаточно.

Иммунный статус принято рассматривать как комплексный показатель состояния иммунной системы, при этом известен стандартный способ клинико-лабораторной оценки иммунного статуса ВИЧ-инфицированных пациентов по абсолютному и относительному количеству CD4-лимфоцитов периферической крови, определяемому методом проточной цитофлуориметрии, а также клинической картине течения болезни (наличие вторичных заболеваний и состояний, сопряженных с иммунодефицитом) [Инфекционные болезни: национальное руководство / Под ред. Н.Д. Ющука, Ю.Я. Венгерова - 2 изд. переработанное и дополненное М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019. - 1104 с.]. Данный способ является ориентировочным и позволяет прогнозировать течение и исходы непосредственно ВИЧ-инфекции, без учета вклада сопутствующей патологии. Недостатком этого способа, в свете рассматриваемой проблемы, является то, что он не дает представления о нарушениях иммунной регуляции, развивающихся у больных ВИЧ-инфекцией на фоне течения синдрома отмены опиоидов, и, следовательно, не позволяет оценить их выраженность и последствия.

Из тестов аналитического уровня, используемых для оценки иммунного статуса, у больных ВИЧ-инфекцией известна возможность определения концентрации растворимого рецептора CD14 (solubleCD14, sCD14), как биомаркера, отражающего эндотоксин-опосредованную активацию моноцитов. Ранее биoмapкeр sCD14 показал себя эффективным предиктором прогрессирования заболевания, смертности, а также ответа на антиретровирусную терапию [Хасанова, Г.Р. Клинико-патогенетические аспекты системного воспалительного ответа у больных ВИЧ-инфекцией: дис.… д-ра мед. наук: 14.01.09 / Хасанова Гульшат Рашатовна. - Казань, 2014. -292 с].

Ближайшим аналогом заявляемого способа оценки риска развития бактериальных осложнений у больных ВИЧ-инфекцией в период СОО, является предложенный и внедренный нами ранее способ мониторирования концентрации sCD14 у пациентов, систематически употребляющих опиоиды, в динамике диспансерного наблюдения по ВИЧ-инфекции [Холодная, А.Н. Клинико-патогенетические аспекты влияния опиатов на бактериальную транслокацию у больных ВИЧ-инфекцией. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата мед. наук: 14.01.09 / Холодная Анастасия Николаевна. - Санкт-Петербург, 2019. - 19 с.]. Эта диагностическая модель позволяла рекомендовать больным ВИЧ-инфекцией с сопутствующей зависимостью от опиоидов приоритетное раннее назначение АРВТ и обосновывать включение в схемы амбулаторного лечения препаратов, направленных на восстановление барьерной функции слизистой оболочки кишечника. Использование этой модели оценки влияния опиоидов на течение ВИЧ-инфекции стало возможным после того, как у больных ВИЧ-инфекцией нами впервые было установлено дополнительное усиление моноцитарной активации, индуцированной эндотоксином, на фоне систематического употребления опиоидов, ассоциированное, кроме того, с повышенной интенсивностью хронического системного воспаления [Холодная, А.Н. Определение маркеров бактериальной транслокации из кишечника и хронического системного воспаления у больных ВИЧ-инфекцией с опиатной зависимостью / А.Н. Холодная, Д.А. Лиознов, С.Л. Николаенко, Е.А. Блохина, Т.С. Ярославцева, Е.М. Крупицкий // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. - 2019. - Т. 8, N 3. - С. 7-13].

Недостатком существующей модели являлось отсутствие представлений о характере отклонений изучаемого показателя у ВИЧ- позитивных пациентов, переносящих синдром отмены опиоидов и, следовательно, о диагностической ценности и оптимальных подходах к его мониторированию у данной категории больных.

Техническим результатом изобретения является возможность более точного определения иммунного статуса больных ВИЧ-инфекцией, проходящих детоксикационную терапию по поводу СОО в отделениях наркологического профиля, расширение возможностей прогнозирования бактериальных осложнений в постабстинентном периоде.

Указанный технический результат достигается в способе оценки риска развития бактериальных осложнений у больных ВИЧ-инфекцией в период синдрома отмены опиоидов, включающем определение уровня эндотоксин-опосредованной активации моноцитов, в котором двукратно измеряют концентрацию растворимого рецептора CD 14 в плазме крови: во время клинического пика синдрома отмены на 3-5 день и при переходе в постабстинентное состояние на 10-14 день и при снижении концентрации растворимого рецептора CD 14 в плазме крови ниже 1388 нг/мл хотя бы в одном из двух определенийоценивают снижение эндотоксин-опосредованной иммунной активации и повышенный риск развития бактериальных осложнений.

Средняя продолжительность госпитализации на наркологической койке составляет 13 дней [Киржанова В.В. Деятельность наркологической службы в Российской Федерации в 2017-2018 годах: Аналитический обзор / Киржанова В.В., Григорова Н.И., Киржанов В.Н., Сидорюк О.В. - М.: ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.П. Сербского» Минздрава России, 2020. - 188 с. ], что обеспечивает возможность широкой реализации алгоритма.

Аналитический этап. Лабораторное определение концентрации sCD14 включает применение метода иммуноферментного анализа с использованием стандартного оснащения иммунохимического отделения клинико-диагностической лаборатории и набора реагентов для количественного определения sCD14 в плазме крови. Постаналитический этап подразумевает оценку результатов проведенного обследования. Оценивается концентрация показателя по сравнению со средними значениями, регистрируемыми у пациентов, систематически употребляющими наркотики (1616-2909 нг/мл [Холодная А.Н. Клинико-патогенетические аспекты влияния опиатов на бактериальную транслокацию у больных ВИЧ-инфекцией. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата мед. наук: 14.01.09 / Холодная Анастасия Николаевна. -Санкт-Петербург, 2019. - 19 с. ]), и изменения в динамике между двумя точками обследования.

В отличие от известного способа клинико-лабораторной оценки иммунного статуса у больных с ВИЧ-инфекцией, предлагаемый подход позволяет получать дополнительную диагностическую информацию, отражающую иммунологические отклонения на фоне текущего синдрома отмены опиоидов и принимать решения о необходимости активного скрининга бактериальных осложнений и оппортунистических инфекций в раннем постабстинентном периоде. Кроме того, получаемые результаты могут служить обоснованием для включения в схемы лечения пациентов с СОО терапии, направленной на снижение концентрации эндотоксина.

Изобретение основано на результатах исследования, в которое были включены 168 АРВТ-наивных больных ВИЧ-инфекцией с сопутствующим диагнозом «психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением опиоидов, синдром зависимости и синдром отмены», согласно критериям МКБ-10 (F11.2 и F11.30). Участники были распределены в две группы:

1) больные с синдромом отмены опиоидов (53 человека) - пациенты, прекратившие систематическое употребление опиоидов и поступившие в наркологический стационар с клиническими симптомами СОО.

2) активные потребители опиоидов (115 человек) - пациенты, систематически употребляющие опиоиды, не прекращавшие употребления в течение последних 30 дней и не имеющие клинических признаков СОО на момент включения.

В качестве контрольной группы в исследование включены больные ВИЧ-инфекцией, отрицающие факт употребления опиоидов в анамнезе (43 человека).

Другими критериями включения были: возраст 18 лет и старше. Критерии невключения в исследование: признаки острых или обострения хронических инфекционных заболеваний; выраженные когнитивные расстройства, проявляющиеся неспособностью участника дать информированное согласие на участие.

У всех участников оценивали социо-демографические показатели, анамнестические и клинико-лабораторные характеристики течения ВИЧ-инфекции. В группе пациентов с СОО определяли степень тяжести синдрома отмены по клинической шкале COWS (Wesson D., 2003).

Концентрацию растворимого рецептора CD14 в плазме крови у больных с СОО определяли дважды: 1-ый раз - на пике синдрома отмены опиоидов (3-5 день), 2-ой раз - в момент перехода в постабстинентное состояние (10-14 день). У активных потребителей опиоидов и в контрольной группе пациентов концентрацию sCD14 определяли однократно при включении в исследование. Определение концентрации sCD14 в плазме крови проводили с помощью диагностических коммерческих наборов фирмы R&D SystemsInc (Human CD14 Quantikine ELISA Kit).

Как среди больных с СОО, так и в группе активных потребителей опиоидов преобладали мужчины (88,7% и 70,4%, соответственно). Средний возраст обследованных пациентов составил 33,9 лет (SD4,5) без значимых различий между группами. Известная продолжительность течения ВИЧ-инфекции не различалась значимо между группами пациентов с сопутствующей зависимостью от опиоидов. Не было выявлено значимых различий между всеми тремя группами по вирусной нагрузке ВИЧ в плазме крови. Среднее количество CD4-лимфоцитов периферической крови ни в одной из групп не достигало уровня тяжелого иммунодефицита, хотя у больных с СОО и было ниже (272,1 кл/мкл (SD154,1)) по отношению к группам активных потребителей (497,7кл/мкл (SD272)) и пациентов, не имеющих опыта употребления опиоидов в анамнезе (571,4 кл/мкл (SD261,7), р<0,0001). При этом не обнаружено значимых корреляций между количеством CD4-клеток и концентрацией sCD14 ни в одном из повторных определений у больных с СОО.

Пациенты группы СОО преимущественно употребляли героин или героин в сочетании с метадоном (62%), реже только метадон (38%). Средний стаж употребления опиоидов составил 17,7 лет (SD3,7).

Течение СОО средней тяжести по шкале COWS (13 - 24 балла) зафиксировано у двух пациентов, у 10 больных диагностирована легкая степень тяжести (5-12 баллов), у остальных 41 пациентов - очень легкая (<5 баллов).

Никто из пациентов помимо стандартной специфической детоксикационной терапии не получал патогенетического лечения направленного на усиление элиминации психоактивного вещества (объемные инфузии кристаллоидных растворов) и уменьшение его адсорбции (энтерособренты).

У пациентов в периоде максимальной выраженности клинической картины СОО концентрация sCD14 оказалась значимо более низкой (разность средних (PC) 50,7 нг/мл [95%-й ДИ: 612,8; 1007,2], р<0,0001) по сравнению с больными активно употребляющими опиоиды (2191,5 нг/мл (SD598,8)). Также концентрация sCD14 в группе СОО оказалась ниже в сравнении с таковой у пациентов, ранее никогда не употреблявших опиоиды (PC -23,8 нг/мл [95%-й ДИ: -327,7; -730], р<0,0001). Таким образом, средняя концентрация sCD14 в группе СОО (1541,7 нг/мл (SD849,4)), была самой низкой в выборке.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что на фоне синдрома отмены опиоидов эндотоксин-опосредованный иммунный ответ у больных ВИЧ-инфекцией менее выражен, чем на фоне их активного употребления. Это позволяет говорить о сниженной чувствительности моноцитов к активирующим сигналам, подтверждением чего служит и тот факт, что у больных с СОО концентрация sCD14 оказалась более низкой, в том числе, в сравнении с контрольной группой ВИЧ-инфицированных, не употреблявших опиоиды. Снижение концентрации sCD14 на фоне СОО ниже средних значений в группе пациентов, ранее не употреблявших опиоиды (1388-2492 нг/мл) можно, таким образом, считать проявлением дезадаптации иммунорегуляторных процессов, а значение 1388 нг/мл принять за пороговое.

Разность средних концентраций sCD14 у пациентов между пиком синдрома отмены 1541,7 (SD849,4) и его окончанием 1359,1 (SD682) составила -96,9 нг/мл [95%-й ДИ: 11,06; -204,8], что отражает тенденцию к дальнейшему снижению эндотоксин-опосредованной иммунной активации на фоне переносимого СОО.

Следовательно, пациенты с регистрируемым на фоне СОО значимым снижением концентрации sCD14 могут рассматриваться в качестве группы риска по развитию бактериальных осложнений в раннем постабстинентном периоде и требуют в этой связи продолжения динамического контроля стандартных клинико-лабораторных показателей на этапе становления ремиссии. Также целесообразным для этой категории пациентов является назначение препаратов, способствующих увеличению адсорбции эндотоксина в желудочно-кишечном тракте (энтеросорбенты) и стабилизирующих защитные свойства слизистой оболочки кишечника (цитопротекторы).

Способ осуществляют, например, следующим образом.

Лабораторное определение концентрации sCD14 включает применение метода иммуноферментного анализа с использованием стандартного оснащения иммунохимического отделения клинико-диагностической лаборатории и набора реагентов для количественного определения sCD14 в плазме крови. Двукратно измеряют концентрацию растворимого рецептора CD14 в плазме крови: во время клинического пика синдрома отмены на 3-5 день и при переходе в постабстинентное состояние на 10-14 день и при снижении концентрации растворимого рецептора CD14 в плазмекрови ниже 1388 нг/мл оценивают снижение эндотоксин-опосредованной иммунной активации и повышенный риск развития бактериальных осложнений.

Способ подтверждается следующим клиническим примером.

Больной П. 33 лет поступил в отделение наркологического стационара с жалобами на слабость, общее недомогание, потливость, ломоту в мышцах и суставах, на основании чего диагностирован синдром отмены опиоидов легкой степени тяжести, последнее употребление наркотика (метадон 0,25 г) за 5 дней до госпитализации. ВИЧ-инфекция впервые выявлена 5 лет назад, на диспансерном учете состоит, АРВТ ранее не получал. Систематически употребляет инъекционные наркотики (героин) с 14 лет. Состоит на наркологическом учете с 2010 года. Передозировки героином в анамнезе - 5 раз. Дважды проходил стационарное лечение по поводу зависимости от опиоидов. Максимальная ремиссия опиоидной зависимости после лечения -1 месяц, спонтанные ремиссии отрицает. В ходе текущей госпитализации больной получал детоксикационную терапию согласно стандартным схемам. Определена концентрация sCD14 в плазме в 3-ий и 10 дни госпитализации (1421 нг/мл и 1372 нг/мл, соответственно). На основании значимого снижения показателя, относительно средних регистрируемых у больных на фоне систематического употребления опиоидов значений уже в первом определении, и снижения ниже порогового значения при повторном определении, несмотря на клинически легкую тяжесть течения СОО к терапии подключена «антиэндотоксиновая составляющая»: энтеросорбенты (энтеросгель) и бифидум-содержащие пробиотики, рекомендации по приему препаратов сохранены на весь период прохождения реабилитации (до 30 дней), осуществлялся мониторинг воспалительных изменений в гемограмме, выполнялась ежедневная термометрия. На фоне проводимого лечения, течение раннего постабстинентного периода «гладкое», без признаков развития острых или обострения хронических инфекционных заболеваний.

Заявляемый способ малоинвазивен, подразумевает использование стандартной лабораторной материально-технической базы, позволяет более эффективно выявлять пациентов с повышенным риском развития бактериальных осложнений и определять показания к назначению профилактической терапии, что способствует повышению конечной экономической эффективности лечения, может использоваться в наркологических стационарах и научно-исследовательской практике.

Изобретение относится к области медицины, в частности к инфектологии. Предложен способ оценки риска развития бактериальных осложнений у больных ВИЧ-инфекцией в период синдрома отмены опиоидов. Определяют уровень эндотоксин-опосредованной активации моноцитов. Двукратно измеряют концентрацию растворимого рецептора CD14 в плазме крови: во время клинического пика синдрома отмены на 3-5 день и при переходе в постабстинентное состояние на 10-14 день. При снижении концентрации CD14 в плазме крови ниже 1388 нг/мл хотя бы в одном из двух определений оценивают снижение эндотоксин-опосредованной иммунной активации и повышенный риск развития бактериальных осложнений. Изобретение обеспечивает возможность более точного определения иммунного статуса больных ВИЧ-инфекцией, проходящих детоксикационную терапию по поводу синдрома отмены опиоидов в отделениях наркологического профиля; расширение возможностей прогнозирования бактериальных осложнений в постабстинентном периоде. 1 пр.

Способ оценки риска развития бактериальных осложнений у больных ВИЧ-инфекцией в период синдрома отмены опиоидов, включающий определение уровня эндотоксин-опосредованной активации моноцитов, отличающийся тем, что двукратно измеряют концентрацию растворимого рецептора CD14 в плазме крови: во время клинического пика синдрома отмены на 3-5 день и при переходе в постабстинентное состояние на 10-14 день и при снижении концентрации растворимого рецептора CD14 в плазме крови ниже 1388 нг/мл хотя бы в одном из двух определений оценивают снижение эндотоксин-опосредованной иммунной активации и повышенный риск развития бактериальных осложнений.