Настоящее изобретение касается нового терапевтического применения, включая введение низких дозировок высокоактивного лиганда H3-гистаминового рецептора.

В WO 2006/117609 описаны неимидазольные лиганды H3-гистаминового рецептора, имеющие формулу:

и их применение для лечения и/или предотвращения заболеваний ЦНС, таких как болезнь Альцгеймера; нарушение внимания; инсомния и нарушение запоминания; когнитивные расстройства в психиатрических патологиях; возрастные нарушения; депрессивные или астенические состояния; болезнь Паркинсона; синдром обструктивного апноэ во сне; деменция с тельцами Леви; сосудистая деменция; головокружение; укачивание; злоупотребление алкоголем и другими веществами; хроническая боль; ожирение; диабет и метаболический синдром; нарушения сна; стресс; психотропные нарушения; конвульсии; депрессия; нарколепсия; нарушения гипоталамо-гипофизной секреции, мозгового кровообращения и/или в иммунной системе; и/или для облегчения работы по ночам или для адаптации к смене часового пояса у здоровых людей.

В WO 2006/117609 описано, что указанные лиганды, в целом, подходят для введения людям в единичных дозированных формах, обычно от 0,1 мг до 1000 мг в сутки, предпочтительно от 1 до 500 мг с введением от одного до четырех раз в сутки, и еще более предпочтительно - от 10 мг до 300 мг два раза в сутки.

Сходным образом, питолизант, другой неимидазольный Н3-антагонист, одобренный для лечения нарколепсии, продается в единичных дозированных формах (таблетки с покрытием), содержащих 4,5 мг и 18 мг. Оптимальная одобренная терапевтическая дозировка может составлять до 36 мг в сутки.

В целом, является желательным выявление потенциальных лекарственных препаратов, обладающих максимально возможной активностью. Более высокая активность обычно ассоциируется с высокой селективностью к мишени, низкими рисками связывания с нецелевыми мишенями и, благодаря этому, более высокой безопасностью при клиническом применении.

Таким образом, является желательным выявление потенциальных лекарственных препаратов, обладающих максимально возможной активностью, при этом характеризующихся как можно более низкой эффективной дозировкой.

Среди H3-лигандов, раскрытых в WO 2006/117609, и вопреки раскрытым дозировкам H3-лигандов, авторы настоящего изобретения обнаружили, что (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид, имеющий формулу:

(A)

именуемый в настоящем тексте “соединение (A)”,

неожиданно демонстрирует выдающийся профиль, позволяющий использовать весьма низкие эффективные дозировки.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение касается (3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксида, имеющего формулу (A):

(A)

или его фармацевтически приемлемых солей и/или сольватов указанного соединения (A) или его солей, для применения для лечения и/или предотвращения у людей заболеваний, выбранных из следующих: болезнь Альцгеймера; нарушение внимания; инсомния и нарушение запоминания; когнитивные расстройства в психиатрических патологиях; когнитивные расстройства, расстройства настроения и концентрации, в особенности у пожилых пациентов; депрессивные или астенические состояния; болезнь Паркинсона; синдром обструктивного апноэ во сне; деменция с тельцами Леви; сосудистая деменция; головокружение; укачивание; ожирение; диабет и метаболический синдром; нарушения сна; стресс; психотропные нарушения; эпилепсия; депрессия; нарколепсия с катаплексией или без неё; злоупотребление веществами, в частности злоупотребление алкоголем, предотвращение синдрома отмены при злоупотреблении веществами; когнитивные нарушения при аутизме; хроническая боль и хроническая усталость; постинсультная усталость; расстройства настроения, концентрации и когнитивные расстройства, нарушения внимания и концентрации при СДВГ (синдром дефицита внимания и гиперактивности) у детей или взрослых или после инсульта; нарушения гипоталамо-гипофизной секреции, мозгового кровообращения и/или в иммунной системе; избыточная дневная сонливость, такая как избыточная дневная сонливость и усталость, связанная с болезнью Альцгеймера, синдром обструктивного апноэ во сне или деменция; и/или для облегчения работы по ночам или для адаптации к смене часового пояса у здоровых людей.

где указанное применение включает введение (A) человеку в дозировке от 10 до 90 мкг в сутки (в пересчете на соединение (A) в форме свободного основания).

В настоящем изобретении раскрыт также способ предотвращения и/или лечения перечисленных выше заболеваний, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, соединения (A) в дозировке от 10 до 90 мкг в сутки (в пересчете на соединение (A) в форме свободного основания), с фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным веществом.

В одном варианте осуществления применение нацелено на лечение и/или предотвращение нарушений сна, таких как бессонница, нарушений инициирования и поддержания сна, фрагментации сна, парасомнии; нарушения фазы быстрого движения глаз во сне, нарушение дыхания во сне, суточная аритмия, нарколепсия с катаплексией или без неё, избыточная дневная сонливость (включая «приступы непреодолимого сна»), такая как усталость или избыточная дневная сонливость, связанная с болезнью Паркинсона, обструктивным апноэ во сне или деменцией. Другим применением является лечение и/или предотвращение злоупотребления веществами, в частности злоупотребления алкоголем. Другое применение предназначено для лечения и/или профилактики настроения, когнитивных нарушений и когнитивных расстройств, вызванных инсультом. Другое применение - для лечения и/или предотвращения нарушения внимания и концентрации при СДВГ или после инсульта.

В одном варианте осуществления соединение (A) находится в форме соответствующего основания, как показано в формуле (A). В альтернативном варианте соединение (A) может находиться в форме его фармацевтически приемлемых солей, таких как гидрохлорид, оксалат, дигидрохлорид, гидробромид, дигидробромид, нафталин-1,5-дисульфонат, сульфат, этан-1,2-дисульфонат, цикламат, толуолсульфонат, паратолуолсульфонат, тиоцианат, нитрат, метансульфонат, додецилсульфат, нафталин-2-сульфонат, бензолсульфонат, дихлорацетат, глицерофосфат, 2-гидроксиэтансульфонат, аспартат, малеат, фосфат, этансульфонат, камфор-10-сульфонат, глутамат, альгинат, памоат, 2-оксо-глутарат, 1-гидрокси-2-нафтоат, малонат, гентизат, салицилат, тартрат, фумарат, галактарат, цитрат, глюкуронат, лактобионат, 4-аминосалицилат, гликолят, сесквигликолят, глюкогептаноат, пироглутамат, манделат, малат, гиппурат, формиат, глюконат, лактат, олеат, аскорбат, бензоат, сукцинат, 4-ацетамидобензоат, глутарат, циннамат, адипат, себакат, камфорат, ацетат, капроат, никотинат, изобутират, пропионат, карат, лаурат, пальмитат, стеарат, ундецен-10-оат, каприлат, оротат, карбонат, 5-сульфосалицилат, 1-гидрокси-2-нафтоат, 3-гидрокси-2-нафтоат; и/или сольватов, таких как гидраты, этанолят, гемиэтанолят.

Соответственно, термин “соединение (A)” при использовании в настоящем изобретении относится также к его фармацевтически приемлемым солям и/или к сольватам указанного соединения, имеющего формулу (A), или его солей, если специально не указано иное. В частности, необходимо особо отметить дигидрохлоридную соль этого соединения.

Термин “соединение (A) в форме свободного основания” относится к изображенному выше соединению (A).

В одном варианте осуществления соединение (A) может находиться в форме следующих фармацевтически приемлемых солей:

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид дигидрохлорид тетрагидрат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид оксалат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид L-тартрат и его тригидрат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид памоат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид фумарат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид пара-толуолсульфонат и его сестерцигидрат (2,5)

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид 1,5-нафталиндисульфонат и его гемиэтанолят моногидрат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид фосфат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид бромгидрат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид 1,2-этандисульфонат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид сульфат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид дибромгидрат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид оротат и его дигидрат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид 5-сульфосалицилат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид 1-гидрокси-2-нафтоат и его моногидрат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид 3-гидрокси-2-нафтоат;

(3S)-4-{4-[3-(3-метилпиперидин-1-ил)пропокси]фенил}пиридин 1-оксид (сескви)гликолят и его моногидрат.

В одном варианте осуществления соединение находится в форме тетрагидрата дигидрохлорида соединения (A).

Тетрагидрат соединения (A) устойчив при относительной влажности от по меньшей мере 30% до 70%, что является улучшенным свойством в сравнении с гигроскопичной природой ранее описанного дигидрохлорида. Тетрагидрат соединения (A) устойчив также при температурах в диапазоне от 20°C до 40°C.

Тетрагидрат соединения (A) имеет одно или больше из перечисленных ниже отличительных свойств:

В одном варианте осуществления тетрагидратная форма соединения (A) имеет пик плавления около 191°C при измерении методом капиллярной трубки.

В другом варианте осуществления анализ методом дифференциальной сканирующей калориметрии показывает два эндотермических события с температурой начала около 53°C и 83°C, которые соответствуют потере четырех молекул воды; последнее событие наблюдается с температурой начала около 191°C.

В другом варианте осуществления содержание воды в тетрагидрате соединения (A) составляет от 14 до 16%, обычно около 15,3±0,7вес.%.

В одном варианте осуществления тетрагидратная форма соединения (A) имеет одну или больше из приведенных ниже линий в порошковой рентгеновской дифрактограмме (XRPD):

Угол
(2-Тета°) Значение d
(Ангстрем) Интенсивность
(импульсы) Относительная интенсивность
(%) 5,1 17,5 476 20,9 9,7 9,1 998 43,8 10,2 8,7 438 19,2 11,1 8,0 312 13,7 12,5 7,1 2276 100 13,1 6,8 517 22,7 14,6 6,1 700 30,8 15,2 5,8 624 27,4 15,8 5,6 375 16,5 16,5 5,4 1051 46,2 17,4 5,1 275 12,1 18,2 4,9 553 24,3 19,0 4,7 698 30,7 19,5 4,6 969 42,6 20,5 4,3 555 24,4 21,0 4,2 374 16,4 22,0 4,1 1000 43,9 22,5 3,9 446 19,6 23,7 3,8 467 20,5 24,3 3,7 588 25,8 24,8 3,6 1386 60,9 25,2 3,5 408 17,9 26,2 3,4 1352 59,4 26,7 3,3 370 16,3 27,2 3,3 292 12,8 27,5 3,2 336 14,8 28,4 3,1 1058 46,5 29,5 3,0 527 23,2

Более конкретно, следующие пики:

2-тета
(°) d
(ангстрем) 9,7 9,1 12,5 7,1 14,6 6,1 15,2 5,8 16,5 5,4 19,0 4,7 19,5 4,6 22,0 4,1 24,3 3,7 24,8 3,6 26,2 3,4 28,4 3,1

Было показано, что тетрагидратная форма дигидрохлоридной соли соединения (A) очень устойчива.

Тетрагидрат дигидрохлорида соединения (A) можно получить обычными методами, такими осаждение из растворителя при концентрировании, добавлении антирастворителя и/или понижении температуры.

В одном варианте осуществления тетрагидрат дигидрохлоридной соли соединения (A) можно получить способом, включающим следующие стадии:

- растворение дигидрохлорида (A) в воде;

- упаривание до выделения твердого вещества; и

- сушка полученного твердого вещества до финального содержания воды 15,3±0,7вес.%.

В альтернативном варианте тетрагидрат дигидрохлорида соединения (A) можно получить следующим образом:

- добавление водной соляной кислоты к основанию (A);

- добавление ацетона;

- добавление затравочных кристаллов и образование твердого вещества;

- фильтрование; и

- сушка полученного твердого вещества до финального содержания воды 15,3±0,7вес.%.

В одном варианте осуществления суточная дозировка соединения (A) для введения человеку составляет от 20 до 50 мкг в сутки, предпочтительно от 30 до 45 мкг свободного основания в сутки (в пересчете на соединение (A) в форме свободного основания).

В другом варианте осуществления способ по настоящему изобретению может включать введение указанных дозировок соединения (A) с частотой от одного раза в 3 дня, одного раза в 2 дня (qod) до одного раза в сутки (qd). Предпочтительно введение осуществляется один раз в сутки.

Следует понимать, что дозировка по настоящему изобретению представляет собой суммарную дозировку всех доз, вводимых в течение суток.

Идентификация пациентов, нуждающихся в лечении описанных в настоящем тексте заболеваний и патологических состояний, находится в рамках знаний и способностей квалифицированного специалиста в данной области. Квалифицированный клиницист может легко выявить с применением клинических тестов, физического обследования, генетических тестов и медицинской/наследственной истории, тех субъектов, которые нуждаются в таком лечении.

Актуальный уровень дозировок соединения, имеющего формулу (А) по настоящему изобретению, может варьироваться таким образом, чтобы получить количество действующего вещества, которое эффективно для достижения желаемого терапевтического ответа для конкретной композиции и способа введения. Выбираемый уровень дозировки, таким образом, зависит от целевого терапевтического эффекта, способа введения, от желаемой длительности лечения и других факторов, например состояния пациента.

Терапевтически эффективное количество может быть легко определено лечащим врачом с применением общеизвестных методик, а также на основе результатов, полученных при аналогичных обстоятельствах. При определении терапевтически эффективного количества квалифицированный диагност рассматривает несколько факторов, включая (но не ограничиваясь только ими) вид субъекта; его вес, возраст и общее состояние здоровья; конкретное заболевание, которым страдает субъект; степень выраженности или тяжести заболевания; отклик конкретного субъекта; конкретное применяемое соединение; путь введения; характеристики биодоступности вводимого препарата; выбранный режим дозирования; применение сопутствующих лекарственных препаратов, и другие имеющие значение обстоятельства.

Количество соединения (A), которое требуется для достижения желаемого биологического эффекта, варьируется в зависимости от ряда факторов, включая дозировку применяемого лекарственного средства, тип заболевания, тяжесть течения заболевания и пациента и путь введения.

Говоря в общем, предпочтительная дозировка вводимого лекарственного средства будет зависеть от таких переменных, как тип и степень развития заболевания или нарушения, общее состояние здоровья конкретного пациента, относительная биологическая эффективность выбранного соединения, применение адъювантов и путь введения. Суточная дозировка соединения (A) обычно меньше 90 мкг (в пересчете на свободное основание) в сутки на пациента.

Согласно другому варианту осуществления способ по настоящему изобретению включает также введение одного или более других действующих веществ, выбранных из антипаркинсонических лекарственных средств, таких как леводопа, ропинорол, лизурид, бромокриптин, прамиксепол, или выбранных из противонарколептических или предполагаемых противонарколептических лекарственных средств из другого класса, включая модафинил.

Соединение (A) можно вводить в состав фармацевтических композиций путем смешивания с одним или больше фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.

Композиции можно вводить в виде однократных дозированных форм и можно готовить любым из способов, хорошо известных в фармацевтике, например как описано в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20^th ed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000.

Соединение (A) можно вводить различными способами, такими как пероральный; парентеральный, включая подкожное, внутримышечное, внутривенное введение; сублингвально, наружно; местно; внутритрахейно; интраназально; чрезкожно или ректально, при этом действующее вещество комбинируют с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом или растворителем в составе фармацевтической композиции.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение также касается фармацевтической композиции, содержащей соединение (A) и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество или растворитель, для применения в лечении и/или предотвращении перечисленных выше нарушений, где соединение (A) вводят в дозировке от 10 до 70 мкг в сутки (в пересчете на соединение (A) в форме свободного основания).

В случае наружного применения композиции по настоящему изобретению могут применяться в виду кремов, гелей, мазей или лосьонов.

В частности, препараты, подходящие для парентерального введения, являются стерильными и включают эмульсии, суспензии, водные и неводные растворы для инъекций, которые могут содержать суспендирующие агенты, загустители и антиоксиданты, буферные добавки, бактериостатические добавки и вещества, делающие препараты изотоничными, они имеют надлежащим образом отрегулированный рН, подходящий для крови реципиента.

Согласно настоящему изобретению предпочтительно применяют соединения или композиции для перорального введения в виде подходящих препаратов. Препараты, подходящие для перорального приема пациентом, включают единичные дозированные формы, такие как капсулы, например мягкие или твердые желатиновые капсулы, таблетки, каждая из которых содержит определенное количество соединения, имеющего формулу (А). Они также включают порошки, гранулы, растворы или суспензии в водном или неводном растворителе, или эмульсии типа масло-в-воде или вода-в-масле.

Термин “фармацевтические” или “фармацевтически приемлемые” относится к молекулам и композициям, которые не вызывают побочной, аллергической или другой нежелательной реакции при введении животному или человеку.

При использовании в настоящем изобретении термин “фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, растворитель или носитель” включает, в частности, разбавители, адъюванты, вспомогательные вещества или растворители. Применение таких ингредиентов для фармацевтически активных субстанций хорошо известно в данной области.

В контексте настоящего изобретения термин “лечение” означает обращение, облегчение, подавление развития или профилактику расстройства или патологического состояния, к которому применяется данный термин, или одного или более симптомов такого расстройства или патологического состояния.

Термин “терапевтически эффективное количество” означает количество соединения/лекарственного средства по настоящему изобретению, эффективное для достижения желаемого терапевтического эффекта.

Согласно настоящему изобретению термин “пациент” или “пациент, нуждающийся в этом” относится к человеку или млекопитающему, не являющемуся человеком, страдающему или подверженному перечисленным выше заболеваниям. Предпочтительно пациентом является человек.

Соединение (A) можно вводить в однократных дозированных формах, где термин «однократная доза» означает единичную дозу, которую можно вводить пациенту и которую можно легко производить и упаковывать, при этом она остается физически и химически стабильной однократной дозированной формой, содержащей активное соединение в чистом виде или в составе фармацевтически приемлемой композиции.

Подходящие однократные дозированные формы включают формы для перорального приема, сублингвального, буккального, внутритрахейного, внутриглазного, интраназального введения, для введения в виде ингаляции, для наружного, чрезкожного, подкожного, внутримышечного или внутривенного введения, а также для ректального введения и введения в виде имплантов.

Суточную дозировку от 10 до 90 мкг согласно настоящему изобретению можно достичь путем введения половины однократной дозированной формы, введения одной однократной дозированной формы или двух или более однократных дозированных форм, в соответствии с доступными на рынке однократными дозированными формами, необходимой суточной дозировкой и частотой введения, предписанной лечащим врачом.

Некоторые соли соединения (A) являются новыми. В другом варианте осуществления настоящее изобретение касается также следующих соединений: